CN102766041B - 一种水杨醛衍生物中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种水杨醛衍生物中间体的制备方法，具体涉及一种3-叔丁基-4-羟基苯甲酸的制备方法。以4-甲基-2-叔丁基苯酚为起始原料，经酚羟基保护和甲基氧化，不经分离提纯，一锅反应制得3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸，其制备技术操作简单，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种水杨醛衍生物中间体的制备方法，具体涉及一种3-叔丁基-4-羟基苯甲酸的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
水杨醛衍生物是重要的有机合成中间体，该类化合物与伯胺合成的类Schiff碱，由于含有多种配位原子，易与过渡金属、非过渡金属和稀土金属生成稳定的金属配合物，一些配合物具有良好的抗癌、抗炎、杀菌、抑霉等生物活性以及较好的载氧和模拟生物酶的催化作用，己被应用于药物等重要领域。
5-叔丁基-3-甲酰基-4-羟基苯甲酸是一种水杨醛衍生物。文献[化学试剂，2006，28(2)，73-74，122]报道了以4-甲基-2-叔丁基苯酚为起始原料合成该化合物的方法，反应式如下：
由上述反应式可看出，以4-甲基-2-叔丁基苯酚为起始原料合成5-叔丁基-3-甲酰基-4-羟基苯甲酸，3-叔丁基-4-羟基苯甲酸是其合成的中间产物，由于酚羟基极易被氧化，所以，3-叔丁基-4-羟基苯甲酸的合成经酚羟基保护，再氧化甲基，最后脱掉保护基团三个单元过程，然而，上述每个单元过程都包括合成、分离和提纯操作。
发明内容
本发明的目的是为了弥补现有技术的不足，提供一种制备5-叔丁基-3-甲酰基-4-羟基苯甲酸的中间产物，即3-叔丁基-4-羟基苯甲酸的方法，其制备技术操作简单，成熟可靠，成本低，可大规模生产也可小批量生产。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
以4-甲基-2-叔丁基苯酚为起始原料，经酚羟基保护和甲基氧化，不经分离提纯，一锅反应制得3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸，3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸再醚键酸解制得3-叔丁基-4-羟基苯甲酸。
本发明3-叔丁基-4-羟基苯甲酸的合成方法，可用以下反应式表示：
4-甲基-2-叔丁基苯酚 3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸 3-叔丁基-4-羟基苯甲酸
本发明3-叔丁基-4-羟基苯甲酸的合成方法，步骤如下：
(1)合成3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸
将0.1mol的4-甲基-2-叔丁基苯酚、40-60mL的高沸点有机溶剂和0.012-0.015mol的氢氧化钾共混，加热回流，在5-6h滴加碳酸二甲酯0.1-0.2mol后，再回流1h，加入质量浓度为15％的高锰酸钾水溶液180-200mL，继续回流至紫色消失，滤液用盐酸酸化，抽滤得3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸；
反应式为：
4-甲基-2-叔丁基苯酚 3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸
所述高沸点有机溶剂为二甘醇二甲醚或二甘醇二***，所述3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸，收率用质量分数表示是81-84％。
(2)合成3-叔丁基-4-羟基苯甲酸
向0.01mol的3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸中，加入质量浓度为40％的氢溴酸25-30mL，加热回流4-5h，冷却至室温，用30-40mL的水稀释，加质量浓度为35％的氢氧化钠水溶液中和，***萃取，有机相用质量浓度为10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用***萃取，混合有机相，旋蒸，重结晶得3-叔丁基-4-羟基苯甲酸；
反应式为：
3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸 3-叔丁基-4-羟基苯甲酸
所述3-叔丁基-4-羟基苯甲酸，收率用质量分数表示是85-87％。
本发明技术上突出的特点是：
(1)由起始原料到化合物3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸的合成，酚羟基的保护和甲基氧化反应，不经分离提纯，一锅反应制得，简化了操作步骤，成本降低，容易实现工业化；
(2)本发明酚羟基的保护涉及的原料之一碳酸二甲酯，1992年，该化合物在欧洲登记为“非毒性化学品”，现已被世界上公认为“绿色化学品”，该化合物以其较强的化学特性，在甲基化应用领域引人注目，它的使用使反应过程更加环保，为下游产品的合成提供了更加友好的品质。
(3)甲基氧化成羧基采用了价廉的高锰酸钾氧化剂，因高锰酸钾的水溶液为碱性，使得酚羟基的保护和甲基氧化，不经分离提纯、一锅反应成为可能，另外，碱性条件下酚甲醚的结构不被破坏，可得到较高产率的3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸。
(4)采用HBr酸解酚中的甲氧基为酚羟基，与常规采用HI酸解甲氧基相比，原料成本显著降低；
(5)反应过程所用的原料均为液体或固体，为常压反应，避免了气体反应所需的高压釜反应器，反应安全易操作。
附图说明
图1为3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸的质谱图；
图2为3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸的1HNMR图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述，但本发明的保护范围不仅局限于实施例，该领域专业人员对本发明技术方案所作的改变，均应属于本发明的保护范围内。
实施例1
(1)合成3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸
将0.1mol的4-甲基-2-叔丁基苯酚、40mL的二甘醇二甲醚和0.012mol的氢氧化钾共混，加热回流，在5h滴加碳酸二甲酯0.1mol后，再回流1h，加入质量浓度为15％的高锰酸钾水溶液180mL，继续回流至紫色消失，滤液用盐酸酸化，抽滤得3--叔丁基-4-甲氧基苯甲酸，收率用质量分数表示是81％；
由图1合成产品的质谱图可看出，其m/z的主峰为207.1040，3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸的摩尔质量为208.11，207.1040的分子离子峰与3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸的分子离子峰(208.11-1.01＝207.10)一致，说明该合成方法得到了目标产品。
(2)合成3-叔丁基-4-羟基苯甲酸
向0.01mol的3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸中，加入质量浓度为40％的氢溴酸25mL，加热回流4h，冷却至室温，用30mL的水稀释，加质量浓度为35％的氢氧化钠水溶液中和，***萃取，有机相用质量浓度为10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用***萃取，混合有机相，旋蒸，重结晶得3-叔丁基-4-羟基苯甲酸，收率用质量分数表示是85％。
实施例2
(1)合成3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸
将0.1mol的4-甲基-2-叔丁基苯酚、50mL的二甘醇二***和0.014mol的氢氧化钾共混，加热回流，在5.5h滴加碳酸二甲酯0.15mol后，再回流1h，加入质量浓度为15％的高锰酸钾水溶液190mL，继续回流至紫色消失，滤液用盐酸酸化，抽滤得3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸，收率用质量分数表示是83％；
由图2合成产品的1HNMR图可看出，化学位移1.341ppm为叔丁基上的9个氢，化学位移为3.879ppm为甲氧基上的3个氢，化学位移为7.054-7.835ppm为苯环上的3个氢，化学位移为12.564ppm为羧基上的1个氢，1HNMR与所要合成的产品的结构一致。
(2)合成3-叔丁基-4-羟基苯甲酸
向0.01mol的3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸中，加入质量浓度为40％的氢溴酸27mL，加热回流4.5h，冷却至室温，用35mL的水稀释，加质量浓度为35％的氢氧化钠水溶液中和，***萃取，有机相用质量浓度为10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用***萃取，混合有机相，旋蒸，重结晶得3-叔丁基-4-羟基苯甲酸，收率用质量分数表示是86％；
实施例3
(1)合成3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸
将0.1mol的4-甲基-2-叔丁基苯酚、60mL的二甘醇二甲醚和0.015mol的氢氧化钾共混，加热回流，在6h滴加碳酸二甲酯0.2mol后，再回流1h，加入质量浓度为15％的高锰酸钾水溶液200mL，继续回流至紫色消失，滤液用盐酸酸化，抽滤得3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸，收率用质量分数表示是84％。
(2)合成3-叔丁基-4-羟基苯甲酸
向0.01mol的3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸中，加入质量浓度为40％的氢溴酸30mL，加热回流5h，冷却至室温，用40mL的水稀释，加质量浓度为35％的氢氧化钠水溶液中和，***萃取，有机相用质量浓度为10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用***萃取，混合有机相，旋蒸，重结晶得3-叔丁基-4-羟基苯甲酸，收率用质量分数表示是87％。
Claims (1)
1.一种水杨醛衍生物中间体的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：
(1)合成3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸
将0.1mol的4-甲基-2-叔丁基苯酚、40-60mL的高沸点有机溶剂和0.012-0.015mol的氢氧化钾共混，加热回流，在5-6h滴加碳酸二甲酯0.1-0.2mol后，再回流1h，加入质量浓度为15％的高锰酸钾水溶液180-200mL，继续回流至紫色消失，滤液用盐酸酸化，抽滤得3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸；3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸收率用质量分数表示是81-84％；
所述高沸点有机溶剂为二甘醇二甲醚或二甘醇二***；
反应式为：
(2)合成3-叔丁基-4-羟基苯甲酸
向0.01mol的3-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸中，加入质量浓度为40％的氢溴酸25-30mL，加热回流4-5h，冷却至室温，用30-40mL的水稀释，加质量浓度为35％的氢氧化钠水溶液中和，***萃取，有机相用质量浓度为10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用***萃取，混合有机相，旋蒸，重结晶得3-叔丁基-4-羟基苯甲酸；3-叔丁基-4-羟基苯甲酸，收率用质量分数表示是85-87％；
反应式为：
。
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