JP6727302B2 - N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−n−メチル−3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシベンズアミドの製造方法 - Google Patents
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Description
アルゴン気流下、4−アミノ−3,5−ジクロロピリジン100g(613.5mmol)のテトラヒドロフラン862g(10.0v/w)溶液を8℃に冷却した後、カリウムt−ブトキシド103.54g(922.7mmol)を加え、30分撹拌した。反応混合物を4℃に冷却した後、ヨードメタン113.24g(797.8mmol)を滴下し、2時間撹拌した。ヨードメタン8.79g(61.9mmol)を滴下し、さらに2時間撹拌した。得られた反応混合物に、水501g(5.00v/w)及び酢酸イソプロピル430g(5.00v/w)を加え、6分撹拌した後、有機層を分取した。水層を酢酸イソプロピル255g(3.00v/w)で抽出した。合わせた有機層を水、20質量%食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣にn−ヘプタン50mLを加えた後、氷冷下、1時間撹拌した。析出した固体を濾過し、冷n−ヘプタン75mLで洗浄した。得られた固体を40℃にて通風乾燥し、3,5−ジクロロ−4−(メチルアミノ)ピリジンの粗精製物56.45g(収率52%)を黄褐色針状結晶として得た。
アルゴン気流下、3,5−ジクロロ−4−(メチルアミノ)ピリジンの粗精製物43.3gのメタノール172g溶液を54℃に加熱し、水217gを加えて、40分かけて72℃まで加熱し、2時間かけて25℃まで撹拌しながら冷却した。溶液を25℃で更に2時間撹拌した。析出した固体を濾過し、含水メタノール(メタノール:水=1:2、容積比)で2回洗浄し、通風乾燥して、標題化合物37.15g(純度99.6%)を黄白色針状結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.32(d,J=7Hz,3H)、4.84(brs,1H)、8.15(s,2H).
アルゴン気流下、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ安息香酸45.0g(174.3mmol)のトルエン238g(6.00v/w)溶液に、DMF0.43gを加え、塩化チオニル41.42g(348.6mmol)を滴下した。反応混合物を40℃に加熱し、2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣は、テトラヒドロフラン200g(5.00v/w)を加えて、次の反応に供した。
アルゴン気流下、3,5−ジクロロ−4−(メチルアミノ)ピリジン35.3g(199.4mmol)のテトラヒドロフラン355g(10.00v/w)溶液を、4℃に冷却し、水素化ナトリウム(含量63%、16.46g、433.7mmol)をゆっくりと加えて、約15℃を維持しながら1時間撹拌した。得られた反応混合物を9℃に冷却し、合成例2で調製した3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシベンゾイルクロリドのテトラヒドロフラン溶液(228g、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ安息香酸40g(155mmol)相当)を80分かけて滴下した。滴下後、9℃から室温に昇温させながら、一晩撹拌した。
得られた反応混合物に、35%塩酸40.2g、水401g(10.00v/w)及び酢酸エチル180g(5.00v/w)を加え、10℃にて50分間撹拌した。10w/w%炭酸カリウム水溶液200gを加え、18℃にて更に5分撹拌し、有機層を分取した。得られた有機層を10%食塩水200gで洗浄し、不溶物を濾過して酢酸エチル20mLで洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を常法で精製し、標題化合物52.65g(収率82%、純度99.8%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.32(m,2H)、0.63(m,2H)、1.20(m,1H)、3.31(s,3H)、3.76(d,2H)、6.57(t,1H)、6.90(dd,1H)、6.94(d,1H)、7.08(d,1H)、8.48(s,2H).
窒素気流下、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ安息香酸3.5g(13.6mmol)のトルエン20mL溶液に、DMF36.8μLを加えた後、塩化チオニル2.42g(20.3mmol)を滴下した。滴下後、反応混合物を75℃に加熱し、2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣にDMF8mLを加えて、次の反応に供した。
窒素気流下、4−メチルアミノ−3,5−ジクロロピリジン5.27g(29.8mmol)をDMF(32.4mL)に溶解し、18〜30℃で、カリウムtert−ブトキシド3.33g(29.8mmol)を徐々に加えた。得られた反応混合物に、23〜30℃で、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシベンゾイルクロリドのDMF溶液12.1g(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ安息香酸3.5g、13.6mmolに相当)を75分間かけて滴下した。滴下後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に、水17.5mLを滴下し、濃塩酸を加えてpH2になるように調整した。室温で2日間放置後、析出した固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体をpH10の水酸化ナトリウム水溶液22.4gに懸濁させ30分間撹拌した。得られた固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して3.54g(収率62%、純度99.4%)の標題化合物の粗結晶を得た。得られた粗結晶3.00gを含水イソプロピルアルコールより再結晶して2.14g(回収率71%、純度99.8%)の標題化合物を得た。
Claims (1)
- 式(II)で表される化合物と式(III)で表されるナトリウム塩とを反応させて式(I)で表される化合物を得る工程を含み、
式(IV)で表される化合物と、水素化ナトリウムとを反応させて式(III)で表されるナトリウム塩を得ることを含む、式(I)で表される化合物の製造方法。
[式中、Xがハロゲン原子を示し、Mがナトリウムイオンを示す。]
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