JP6722200B2 - 複素環化合物の合成 - Google Patents
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Description
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下、2015年5月22日に出願された米国仮出願第62/165,808号の利益を主張するものであり、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を提供し、式中、
Qが、FまたはHであり、
P1が、
であり、
R1が、Hまたはハロゲンであり、
nが、0、1、または2であり、
mが、1または2であり、
P2が、−C(O)−R3または−C(O)−OR4であり、
R3が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、1〜3個の置換基で任意に置換され、
R4が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、
C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、1〜3個の置換基で任意に置換される。
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を調製するための方法を提供し、前記方法は、
式(II)の化合物を、
式:
の薬剤と、式(Ia)の化合物を形成するために十分な条件下で、接触させることを含み、式中、
X1が、Sn(Bu)3またはB(OR5)2であり、
L1が、Br、Cl、I、トシル−O−、メシル−O−、トリフルオロメタンスルホニル−O−、−C(O)−O−CF3、または−C(O)−O−CH3C(O)O−であり、
Qが、FまたはHであり、
P2が、−C(O)−R3または−C(O)−OR4であり、
R3が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、1〜3個の置換基で任意に置換され、
R4が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、1〜3個の置換基で任意に置換され、
R5が、H、またはハロゲン、−OH、もしくは−CNで任意に置換され得るC1−6アルキルである。
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を調製するための方法を提供し、前記方法は、
式(Ia)の化合物を、L2−P1と、式(I)の化合物を形成するために十分な条件下で、接触させることを含み、式中、
P1が、9−フルオレニルメトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、
であり、
P2が、−C(O)−R3または−C(O)−OR4であり、
R1が、Hまたはハロゲンであり、
R3が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、1〜3個の置換基で任意に置換され、
R4が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、1〜3個の置換基で任意に置換され、
Qが、HまたはFであり、
L1が、Br、Cl、I、−OSO2−R1、または−C(O)−O−R2であり、R1及びR2が、各々独立して、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたC1−6アルキルであり、
L2が、Br、Cl、I、トシル−O−、メシル−O−、トリフルオロメタンスルホニル−O−、−C(O)−O−CF3、または−C(O)−O−CH3であり、
mが、1または2であり、
nが、1または2である。
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を調製するための方法を提供し、前記方法は、
(1)式(Ib)の化合物を、
式(I)をN脱保護するために十分な条件下で反応させて、
式(III)の化合物を形成することを含み、式中、
Zが、
であり、
R1が、フルオロまたはクロロであり、
Qが、Hまたはフルオロであり、
nが、0、1、または2であり、
mが、1または2であり、
P2が、−C(O)−R3または−C(O)−OR4であり、
R3が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、1〜3個の置換基で任意に置換され、
R4が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、1〜3個の置換基で任意に置換される。
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体の大規模調製のための新規の合成中間体及びプロセスに関し、式中、
Zが、
であり、
Qが、フルオロまたはクロロであり、
R1が、フルオロまたはクロロであり、
mが、1または2であり、
nが、1または2である。
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体の大規模調製に有用な合成方法及び中間体を提供する。
ここで、本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、「a」、「an」、及び「the」という単数形は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の言及を含むということに留意されたい。
一実施形態において、本開示は、式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を提供し、式中、置換基P1、P2、及びQは、本開示に定義されるとおりである。式(I)の別の実施形態において、P1は、Hである。
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体の合成に有用な中間体であり、式中、Z及びQは、本開示に定義されるとおりである。
式(II)の化合物は、公開された米国公開第2014−0094611−A1号(これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されるような方法によって合成することができる。式(a)、(V)、(VI)、及び(VII)の化合物は、公開された米国米国公開第2014−0094611−A1号に記載されるような方法によって合成することができるか、またはそれらは、商業的供給源から直接得ることができるか、またはそれらは、当該技術分野で主値の技術を用いて、市販の出発材料を修飾することによって得ることができる。
(a)
式:P2−Gの薬剤と、式(II)の化合物を形成するために十分な条件下で、接触させることによって合成することができ、
(II)
Gは、Br、Cl、I、トシル−O−、メシル−O−、トリフルオロメタンスルホニル−O−、CF3C(O)O−またはCH3C(O)O−等から選択することができる。
(V)
式(a)の化合物を形成するために十分な条件下で、還元剤と接触させることによって調製され得る。変数、L1及びQは、本明細書に記載される実施形態のいずれかに定義されるとおりである。一実施形態において、L1が、Brであり、Qが、Fである。還元剤は、塩化スズ二水和物(SnCl2・2H2O)であってもよいが、これに限定されない。典型的に、1〜5当量(例えば、1、2、3、4、または5当量)の還元剤が使用される。この反応は、約40〜90℃、好ましくは約50〜70℃、より好ましくは約60℃の温度で行うことができる。反応のための溶媒は、2−メチル−THFまたは1:1の酢酸エチル/THFの混合物であり得る。溶媒の体積は、約5〜100または約7〜80であり得る。一実施形態において、式(V)の化合物は、80体積の1;1の酢酸エチルエチル/THFまたは7体積の2−メチルTHF中の3または4当量のSnCl2で、60℃で処理される。
(VI)
式(VII)の化合物と、
(VII)
式(V)の化合物を形成するために十分な条件下で、AlCl3等の金属ハロゲン化物の存在下で反応させることによって調製することができる。X2は、Br、Cl、I、トシル−O−、メシル−O−、トリフルオロメタンスルホニル−O−、CF3C(O)O−、またはCH3C(O)O−から選択される。変数、L1及びQは、本明細書に記載される実施形態のいずれかに定義されるとおりである。好ましい一実施形態において、X2は、BrまたはClである。一実施形態において、Qは、Fであり、L1は、Brであり、X2は、Clである。反応で使用される溶媒としては、CH3NO2、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジオキサン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、溶媒は、ジクロロメタンである。一実施形態において、溶媒は、ジオキサンである。別の実施形態において、溶媒は、1,4−ジオキサンである。
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を提供し、式中、
Qが、FまたはHであり、
P1が、
であり、
R1が、Hまたはハロゲンであり、
nが、0、1、または2であり、
mが、1または2であり、
P2が、−C(O)−R3または−C(O)−OR4であり、
R3が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、1〜3個のRa基で任意に置換され、
R4が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、1〜3個のRa基で任意に置換され、
各Ra基が、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシ、−CN、−NO2、−OH、−C(O)−O−C1−6アルキル、または−SiMe3であり、Raの脂肪族または芳香族部分が、1〜3個のRb基からでさらに任意に置換され、各Rb基が、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−CN、−NO2、または−OHである。
3−S−フルオロピロリジンスルホニル、または3−フルオロピロリジンスルホニルである。式(I)の化合物の別の実施形態において、P1が、3−R−フルオロピロリジンスルホニルである。式(I)の化合物の別の実施形態において、P1が、エチルメチルスルホニル。
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を調製するための方法を提供し、前記方法は、
式(II)の化合物を、
式:
の薬剤と、式(Ia)の化合物を形成するために十分な条件下で、接触させることを含み、式中、
X1が、Sn(Bu)3またはB(OR5)2であり、
L1が、Br、Cl、I、トシル−O−、メシル−O−、トリフルオロメタンスルホニル−O−、−C(O)−O−CF3または−C(O)−O−CH3C(O)O−であり、
Qが、FまたはHであり、
P2が、−C(O)−R3または−C(O)−OR4であり、
R3が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、1〜3個のRa基で任意に置換され、
R4が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、1〜3個のRa基で任意に置換され、
R5が、H、またはハロゲン、−OH、もしくは−CNで任意に置換され得るC1−6アルキルであり、
各Ra基が、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシ、−CN、−NO2、−OH、−C(O)−O−C1−6アルキル、または−SiMe3であり、Raの脂肪族または芳香族部分が、1〜3個のRb基でさらに任意に置換され、各Rb基が、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−CN、−NO2、または−OHである。
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を調製するための方法を提供し、前記方法は、
式(Ia)の化合物を、L2−P1と、式(I)の化合物を形成するために十分な条件下で、接触させることを含み、式中、
Qが、FまたはHであり、
P2が、−C(O)−R3または−C(O)−OR4であり、
P1が、
であり、
R1が、Hまたはハロゲンであり、
nが、0、1、または2であり、
mが、1または2であり、
R3が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、1〜3個のRa基で任意に置換され、
R4が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、1〜3個のRa基で任意に置換され、
各Ra基が、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシ、−CN、−NO2、−OH、−C(O)−O−C1−6アルキル、または−SiMe3であり、Raの脂肪族または芳香族部分が、1〜3個のRb基からでさらに任意に置換され、各Rb基が、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−CN、−NO2、または−OHである。
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を調製するための方法を提供し、前記方法は、
(1)式(Ib)の化合物を、
式(I)をN脱保護するために十分な条件下で反応させて、
式(III)の化合物を形成することを含み、式中、
Zが、
であり、
R1が、フルオロまたはクロロであり、
Qが、Hまたはフルオロであり、
nが、0、1、または2であり、
mが、1または2であり、
P2が、−C(O)−R3または−C(O)−OR4であり、
R3が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、1〜3個の置換基で任意に置換され、
R4が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、1〜3個の置換基で任意に置換される。
R3が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、1〜3個のRa基で任意に置換され、
R4が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、1〜3個のRa基で任意に置換され、
各Ra基が、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシ、−CN、−NO2、−OH、−C(O)−O−C1−6アルキル、または−SiMe3であり、Raの脂肪族または芳香族部分が、1〜3個のRb基でさらに任意に置換され、各Rb基が、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−CN、−NO2、または−OHである。
本開示の他の実施形態において、Zは、
であり、式中、nは、0、1、または2である。
本開示の他の実施形態において、Zは、
である。
式(Ib)の化合物は、式(Ic)であり、
式中、
Qが、Hまたはフルオロであり、
nが、0、1、または2であり、
P2が、−C(O)−R3または−C(O)−OR4であり、
R3が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、1〜3個の置換基で任意に置換され、
R4が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、1〜3個の置換基で任意に置換される。
R3が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、1〜3個のRa基で任意に置換され、
R4が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、1〜3個のRa基で任意に置換され、
各Ra基が、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシ、−CN、−NO2、−OH、−C(O)−O−C1−6アルキル、または−SiMe3であり、Raの脂肪族または芳香族部分が、1〜3個のRb基でさらに任意に置換され、各Rb基が、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−CN、−NO2、または−OHである。
式(Ib)または式(Ic)の化合物は、式(Id)であり、
式中、
P2が、−C(O)−R3または−C(O)−OR4であり、
R3が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、1〜3個の置換基で任意に置換され、
R4が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、1〜3個の置換基で任意に置換される。
R3が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、1〜3個のRa基で任意に置換され、
R4が、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキル、ヘテロアリール−C1−2アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−2アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、1〜3個のRa基で任意に置換され、
各Ra基が、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシ、−CN、−NO2、−OH、−C(O)−O−C1−6アルキル、または−SiMe3であり、Raの脂肪族または芳香族部分が、1〜3個のRb基でさらに任意に置換され、各Rb基が、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−CN、−NO2、または−OHである。
スキーム1
50リットルのフラスコに、1,2−ジクロロエタン(DCE、20L)、続いて、5−ブロモアザインドール(1)(2kg、10.152モル)を添加して、橙色スラリーを得た。塩化アルミニウム(5.421kg、40.608モル)をフラスコにゆっくりと添加した。初めの1.5kgの添加物が発熱して、濃い溶液を得た。AlCl3の残りを添加して、反応混合物を得た。反応混合物に、1.5時間にわたって、添加漏斗を介して、2,6−ジフルオロ−3−ニトロベンゾイルクロリド2(2.25kg、10.125モル)を添加した。添加中、反応温度は、45℃以下で維持された。添加後、反応混合物を50℃で一晩撹拌し、室温(約22℃)まで冷却し、2つの別々の20Lのフラスコに移した。水(25L)及びアセトニトリル(12L)を50リットルのフラスコに添加し、0℃まで冷却した。反応混合物は、40℃以下の温度を維持しながら、水/アセトニトリル溶液を添加することによって反応停止した。得られた混合物を濾過し、濾液をアセトニトリル:水(1:1、2×4L)、水(4L)、及びアセトニトリル(4L)で洗浄し、続いて、真空中で乾燥させた。化合物3(2.948kg、収率73.4%)を得た。MS(ESI):M+H+=382.9及び383.9。1H NMR(DMSO−d6,δppm):7.55(1H,m),8.47(2H,m),8.53(1H,d,J=2.2Hz),8.65(1H,d,J=2.2Hz),13.25(1H,s)。
スキーム2.
50リットルのフラスコに、2−メチル−テトラヒドロフラン(2−メチル−THF)(36L)、化合物3(2.85kg、7.455モル)、及び塩化スズ(II)(5.03kg、22.365モル)を添加した。混合物を60℃まで加熱した。完了時に、反応物を、炭酸カリウム水溶液(20%)で反応停止した。得られた混合物をセライトで濾過し、固体残渣を、2−メチル−THF及びテトラヒドロフラン(THF)で洗浄した。濾液をNaCl水溶液(15L、10%)で洗浄し、有機層を分離した。有機層を、NaCl水溶液(15L、20%)でさらに洗浄し、回転蒸発器(rotovap)で濃縮して、化合物4(2.536kg、収率96.65%)を得た。MS(ESI):M+H+=353及び354。1H NMR(DMSO−d6,δppm):5.22(2H,s),6.93(2H,m),8.12(1H,s),8.47(1H,d J=2.3Hz),8.54(1H,d J−1.6Hz),13.2(1H,s)。
スキーム3.
実施例2から得られた化合物4(2.5kg、7.114モル)を、50リットルのフラスコに添加し、9.3℃まで冷却した。50リットルのフラスコ中の化合物4に、トリエチルアミン(0.864kg、8.537モル)を添加し、続いて、2時間にわたって、2−メチル−THF(25L)中の4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.087kg、0.7114モル)及び2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(1.34kg、6.40モル)を添加した。反応物を、室温で、メタノール(0.30Lで反応停止し、NaCl水溶液(12.5L、15%)及びセライト(0.5kg)を添加した。混合物を撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、5体積のヘプタンを添加した。得られた溶液を約1時間撹拌し、硫酸ナトリウム(1kg)で乾燥させ、濾過した。化合物5を、真空下で溶媒(3.47kg、収率92.93%)を除去することによって単離した。MS(ESI):M+H+=524、525.8、527.8。1H NMR(DMSO−d6,δppm):5.36(2H,s),7.01(2H,m),7.68(3H,s),8.34(1H,brs),8.61(1H,brs),8.72(1H,d J=2.3Hz)。
8%重炭酸ナトリウム(窒素でパージした)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1g、0.0014モル)を添加した、2メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)(1,720mL)中の化合物5(40g、0.076モル)及び2−シクロプロピルプリミジン−5−イル−5−ボロン酸(化合物A)(23g、0.141モル)。混合物を加熱還流して、化合物6を得、これを単離し、洗浄し、乾燥させた。(27.4g、収率64%)。LCMS:m/z=564.0(M+H)+。1H NMR(DMSO−d6,δppm):9.05(s,2H),9.00(s,1H),8.62(s,1H),8.58(s,1H),7.70(m,3H),7.04(m,2H),5.36(br s,2H),2.30(m,1H),1.16(m,4H)。
化合物6(15g、021モル)、1,4ジオキサン(150ml)、ピリジン(15ml、49.6モル)、及び化合物B(3−R−フルオロピロリジンスルホニルクロリド、11.81g、0.063モル)をフラスコに充填した。反応を室温で撹拌し、次いで、50℃まで加熱し、一晩反応させた。次いで、反応フラスコに、酢酸エチル(60ml)及び水(60ml)を充填させた。有機層を分離し、洗浄し、活性炭(Darco KG−B、2.25g)で処理し、セライトパットを通して濾過して、化合物7(10g、収率67%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,δppm):9.70(s,1H),9.02(s,2H),8.81(m,2H),8.57(m,2H),7.71(m,2H),7.38(m,2H),5.24−5.37(2s,1H),3.31−3.42(m,4H),2.05−2.29(m,3H),1.12(m,4H)。
化合物7(26.9kg)をテトラヒドロフラン(95.8kg)に溶解し、メタノール(50.2kg)中の7Nアンモニアを、反応混合物に添加した。一旦反応がHPLCによって完全であるとみなされると、化合物8を、ジクロロメタンによる溶媒交換によって単離した。化合物8を、テトラヒドロフランに溶解し、濾過し、濃縮し、単離材料を精製し、単離し、WFI(注射用水)(17.8kg、収率87%)に粉砕した。
Claims (16)
- P1が−Hである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
- P2が2,6−ジクロロフェニルカルボニルである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
- P1がHであり、かつ、P2が2,6−ジクロロフェニルカルボニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
- P1が3−R−フルオロピロリジン−1−スルホニルであり、かつ、P2が2,6−ジクロロフェニルカルボニルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
- 化合物L2−P1と、式(Ia)の化合物との前記接触が、ピリジン中、またはジクロロメタン、THF、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン、2−メチル−THF、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒と組み合わせたピリジン中で行われる、請求項6に記載の方法。
- L2がBrである、請求項6または7のいずれか1項に記載の方法。
- P2が2,6−ジクロロフェニルカルボニルである、請求項6〜8のいずれか1項に記載の方法。
- ピリジンと組み合わせられる溶媒がジオキサンである、請求項7〜9のいずれか1項に記載の方法。
- ピリジンと組み合わせられる溶媒がジクロロメタンである、請求項7〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 50〜110℃の温度で行われる、請求項6〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 100℃の温度で行われる、請求項6〜12のいずれか1項に記載の方法。
- ピリジンおよびジオキサン中で行われ、かつ、ジオキサンの体積がピリジンの体積に対して10倍である、請求項13に記載の方法。
- 式(I)の化合物が最初にテトラヒドロフランに溶解される、請求項15に記載の方法。
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