JP6719904B2

JP6719904B2 - 皮膚を色素除去するための、ｃ−キシロシド化合物、その組成物及びその使用

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Publication number: JP6719904B2
Application number: JP2015548722A
Authority: JP
Inventors: マリア・ダルコ; グザヴィエ・マラ; フランソワーズ・ベルネール; カトリーヌ・コエン
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2013-12-18
Publication date: 2020-07-08
Anticipated expiration: 2033-12-18
Also published as: FR3000067A1; EP2935231A1; JP2016503781A; WO2014096699A1; BR112015014312B1; CN105228992A; FR3000067B1; BR112015014312A2; EP2935231B1; KR102211261B1; KR20150099818A; ES2629953T3; CN105228992B

Description

本発明は、皮膚を漂白及び色素除去するための、少なくとも1種のC-キシロシド化合物の化粧用又は医薬用での、特に皮膚科用での使用に関し、また、ある特定の新規なC-キシロシド化合物、同化合物を含有する組成物、並びに皮膚を漂白及び/又は色素除去するためのその使用にも関する。

ヒトの皮膚の色は、多くの因子、とりわけ、年間の季節、人種及び性別に依存し、それは、メラニン形成細胞により生成されるメラニンの性質及び濃度によって主に規定される。メラニン生成細胞は、特定のオルガネラであるメラノソームによりメラニンを合成することに特化した細胞である。加えて、人々の様々な年齢において、皮膚の上、とりわけ手の上に、皮膚に不均質をもたらす、より黒色で且つ/又はより色の濃い斑点の出現に見舞われる人々がいる。こうした斑点はまた、皮膚の表面に局在化したケラチン生成細胞中の高濃度のメラニンにも起因する。

効能が良好である無害な局所的脱色物質の使用は、メラニン形成細胞の超活性に起因する局部的な色素沈着過剰を治療するために最も詳細に探究され、その超活性は、例えば妊娠中又は発情黄体期の避妊中に起きる突発性肝斑(妊娠マスク若しくは肝斑)、又は両性のメラニン形成細胞の超活性及び増殖に起因する局在化した色素沈着過剰、例えば化学線の黒子として知られる老人性色素斑点、及び日光過敏症又は傷害後瘢痕によっておそらくは引き起こされる付随的な色素沈着過剰である。損傷した皮膚を再色素化する能力を失った後者の症状(より白色の外観を皮膚にもたらす瘢痕に帰着しうる瘢痕付与)では、残っている正常な皮膚の領域は、完全に色素除去されて、皮膚に全体的で均一な白色の色調をもたらす。

皮膚の色素沈着の形成、即ちメラニンの形成の機序は、特に複雑であり、概略的に以下の主要なステップを伴う。
チロシン→ドーパ→ドーパキノン→ドーパクロム→メラニン

チロシナーゼ(モノフェノールジヒドロキシルフェニルアラニン:オキシジェンオキシドレダクターゼ/EC1.14.18.1)は、この一連の反応に関与する必須酵素である。チロシナーゼは、詳細には、そのヒドロキシラーゼ活性によって、チロシンをドーパ(ジヒドロキシフェニルアラニン)に変換する反応を触媒し、且つそのオキシダーゼ活性によって、ドーパをドーパキノンに変換する反応を触媒する。このチロシナーゼは、チロシナーゼがある特定の生物的因子の作用下で成熟形態であるときにのみ作用する。

物質は、メラニン形成が行われる場所である表皮メラニン形成細胞の活力に物質が直接作用する場合に、且つ/又は、メラニン形成に関与する酵素のうちの1種を阻害すること、若しくはメラニン合成鎖の化学的化合物のうちの1種の構造上の類似体として入り込んでこの鎖を分断化できてそのために確実に色素除去できることのいずれかにより、メラニン生合成のステップのうちの1つを妨げる場合に、色素除去性であると認められる。

色素除去剤として最も広く使用されている物質は、より詳細には、ヒドロキノン及びその誘導体、とりわけそのエーテル、例えばヒドロキノンモノメチルエーテル及びモノエチルエーテルである。これらの化合物は、ある特定の効能を有するとはいえ、残念なことに、それらの毒性に起因する副作用がないわけではなく、このことが、これらの化合物の使用を難しく又は危険にさえするおそれがある。この毒性は、これらの化合物が、細胞を殺すことによるメラニン形成の基本的機序に介入し、次いでそれらの生物的環境を破壊し、その結果皮膚がそれらを排出することを余儀なくして毒素を生成することがあるという事実から起きる。

したがって、ヒドロキノンは、メラニン形成細胞に細胞毒性である特に刺激的な化合物であり、その全体的又は部分的な置き換えが、多くの作成者によって考えられてきた。

このように、メラニン形成の機序に関与しないが、その活性を妨げることによってチロシナーゼにおいて流れに逆らって作用して、その結果毒性がはるかに低くなる物質が探究されてきた。チロシナーゼの活性の部位に存在する銅を錯体にするコウジ酸が、この酵素の活性化の阻害剤として通常使用されている。残念なことに、この化合物は、溶液中で不安定であり、このことが組成物の製造をいくらか複雑にしている。

C-グリコシドは、EP1774990に、皮膚を色素除去するものとして既に記載されている。

EP1774990 EP2376510 EP1345919 EP0852949 EP669323 米国特許第2463264号米国特許第6225467号 WO2004/085412 WO06/035000 WO06/034982 WO06/034991 WO06/035007 WO2006/034992 WO2006/034985 EP518772 EP518773 FR-A-2734825 仏国特許第2928654号仏国特許第2930644号

「Separation of α,β-anomers of C-glycosides by medium-pressure liquid chromatography」、Sepu、1988年、第6巻(5)、301〜3頁「Reaction of unsubstituted aldoses with p-methoxybenzoylmethylenephosphorane」、Zhurnal Obshchei Khimii、1968年、第38巻(5)、1046〜8頁「Interaction of partially screened aldoses with p-methoxybenzoylmethylenephosphorane」、Zhurnal Obshchei Khimii、1969年、第39巻(1)、119〜22頁「Symmetrical Triazine Derivatives」、IP.COM Journal、IP.COM INC、アメリカ、ニューヨーク州、ウェストヘンリエッタ(2004年9月20日) CTFA(International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook) R. Schmidt、P. Krien及びM. Regnierによる論文、Anal. Biochem.、第235巻(2)、113〜18頁、1996年

その作用が既知の作用剤と同様に効果的であるが、既知の作用剤の欠点をもたない、即ち、皮膚に非刺激性であり、非毒性であり且つ/又は非アレルギー性であり、同時に組成物中で安定であり、又はさもなければより少量で使用できるように強化された作用を有し、それによって、観察される副作用が著しく減少する、特にヒトの皮膚のための新規な漂白剤が、依然として必要とされている。

この観点において、出願人は、驚くべきことに、予想外にも、ある特定のC-キシロシド化合物が、低濃度においてさえ、細胞毒性なく色素除去活性が良好であることを発見した。

したがって、より明確には、本発明の1つの対象は、生理学的に許容される媒体中に、以下の式(I):

{式中、
- 式(I)の化合物は、キシロース誘導体であり、
- Yは、1〜5つの(OR_a)基で任意に置換されているフェニル基又は複素環を示し、
- X=-OR';(=O);NR_bR_c;NHOR_dであり、
- R'は、
^*水素原子
^*飽和の直鎖状C1〜C18アルキル基
^*不飽和の直鎖状C2〜C18アルキル基
^*飽和又は不飽和の分枝状C3〜C18アルキル基
^*飽和又は不飽和の環状C5又はC6基
^*直鎖状若しくは分枝状の飽和若しくは不飽和C2〜C18又は飽和若しくは不飽和の環状C5若しくはC6アシル基
を示し、
R_aは、
- 水素原子
- 直鎖状若しくは分枝状のC1〜C4アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C4炭化水素系基
- 直鎖状若しくは分枝状のC2〜C18アシル、又は直鎖状若しくは分枝状のC2〜C18アルケニルカルボニル基
を示し、
Yが、2〜5つの(OR_a)基で置換されているフェニル基又は複素環を示すとき、2つの隣接したOR_a基は、一緒に二価基-O-CH₂-Oを形成してもよく、
但し、X=OHのとき、該化合物は、このOHを保持する炭素に対してα位であるエチレン性二重結合を含まず、
R_bは、
- 水素原子
- 直鎖状C2〜C18若しくは分枝状C3〜C18アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和のC3〜C4炭化水素系基、又は-CH(Z₁)-CO₂Z₂基
[式中、
Z₁は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状のC1〜C6又は飽和若しくは不飽和の環状C3〜C6アルキル基を示し、前記基は、任意に、=NH、-NH₂、-N(T)₂、=O、-OH、-OT、-SH、-ST、-CO₂T、フェニル、-OH若しくは-OTで置換されたフェニル、

から選択される少なくとも1つの基で置換され且つ/又は-NH-、-N-(COT)-若しくは-S-基(式中、Tは、直鎖状若しくは分枝状のC1〜C6又は環状のC3〜C6アルキル基を示す)で割り込まれ、
Z₂は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状のC1〜C6アルキル基を示す]
を示し、
R_cは、
- 水素原子
- 直鎖状C1〜C4若しくは分枝状C3〜C4アルキル基又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C4炭化水素系基[前記基はフェニル基で任意に置換されている]
を示し、
R_dは、
- 水素原子
- 直鎖状C1〜C18若しくは分枝状C3〜C18アルキル基又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C18炭化水素系基[前記基はフェニル基で任意に置換されている]
を示す}
の化合物、並びに化粧品として許容されるその塩、水和物等のその溶媒和物、及びその立体異性体の少なくとも1種を含む組成物を、皮膚、体毛又は頭髪へ適用することを含む、皮膚、体毛又は頭髪を、色素除去、明色化及び/又は漂白する化粧方法である。

本発明の目的では、用語「複素環」は、O、S及びNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んだ、芳香族基を含めた、飽和又は不飽和の5〜10員の環状の炭化水素系基を示す。好ましくは、複素環は、ピリジン基、ピリミジン基又はインドール基を示し、より優先的にはピリジン又はインドールを示す。

本発明による式(I)の化合物は、ヒトの皮膚を効果的に色素除去及び/又は明色化することができる。該化合物は、褐色がかった色素沈着斑点若しくは老化性斑点を呈する個体の皮膚へ、又は、メラニン形成により引き起こされ、続いて例えば紫外線へ曝露される、褐色がかった色の外観を減らすことを望む個体の皮膚へ、適用することが特に企図されている。

該化合物はまた、体毛、睫毛、頭髪、並びに唇及び/又は爪を、色素除去及び/又は明色化することも可能にしうる。

したがって、本発明の対象はまた、先に記載した組成物を皮膚へ適用することを含む、ヒトの皮膚、体毛及び/又は頭髪を、色素除去、明色化及び/又は漂白する化粧方法でもある。該方法は、褐色がかった色素沈着斑点及び/又は老化性斑点を除去するのに、且つ/又は日焼けした皮膚を明色化するのに、特に好適である。

本発明の対象はまた、先に記載した式(I)の化合物の、皮膚、体毛、睫毛又は頭髪、並び唇及び/又は爪、好ましくは皮膚を、漂白及び/又は色素除去するための作用剤、とりわけ色素沈着斑点又は老化性斑点を除去するための作用剤としての、且つ/又は抗日焼け剤としての、化粧用での使用でもある。

式(I)の化合物のうち、いくつかは、先行技術から公知である。

文献「Separation of α,β-anomers of C-glycosides by medium-pressure liquid chromatography」、Sepu、1988年、第6巻(5)、301〜3頁には、化合物2-デオキシ-2-(2-(4-メトキシフェニル)エチル)-D-グルコース(CAS 121285-89-0)、及び化合物2-デオキシ-2-(2-(4-メトキシフェニル)エチル)-L-グルコース(CAS 121285-90-3)が記載されている。

文献「Reaction of unsubstituted aldoses with p-methoxybenzoylmethylenephosphorane」、Zhurnal Obshchei Khimii、1968年、第38巻(5)、1046〜8頁には、化合物2-デオキシ-2-(2-オキソ-2-(4-メトキシフェニル)エチル)-L-フコース(CAS 20880-40-4)、化合物2-デオキシ-2-(2-オキソ-2-(4-メトキシフェニル)エチル)-D-キシロース(CAS 20869-22-1)、及び化合物2-デオキシ-2-(2-オキソ-2-(4-メトキシフェニル)エチル)-L-キシロース(CAS 20869-24-3)が記載されている。

文献「Interaction of partially screened aldoses with p-methoxybenzoylmethylenephosphorane」、Zhurnal Obshchei Khimii、1969年、第39巻(1)、119〜22頁には、化合物2-デオキシ-2-(2-オキソ-2-(4-メトキシフェニル)エチル)-D-マルトース(CAS 24461-52-7)、及び化合物2-デオキシ-2-(2-オキソ-2-(4-メトキシフェニル)エチル)-L-マルトース(CAS 24461-51-6)が記載されている。

したがって、本発明の対象はまた、以下の式(II)から式(V)の化合物である。
式(II)の化合物:

{式中、
- 式(II)の化合物は、キシロース誘導体であり、
- Yは、1〜5つの(OR_a)基で任意に置換されている複素環を示し、
- X=-OR';(=O);NR_bR_c;NHOR_dであり、
- R'は、
^*水素原子
^*飽和の直鎖状C1〜C18アルキル基
^*不飽和の直鎖状C2〜C18アルキル基
^*飽和又は不飽和の分枝状C3〜C18アルキル基
^*飽和又は不飽和の環状C5又はC6基
^*直鎖状若しくは分枝状の飽和若しくは不飽和C2〜C18又は飽和若しくは不飽和の環状C5若しくはC6アシル基
を示し、
R_aは、
- 水素原子
- 直鎖状若しくは分枝状のC1〜C4アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C4炭化水素系基
- 直鎖状若しくは分枝状のC2〜C18アシル又は直鎖状若しくは分枝状のC2〜C18アルケニルカルボニル基
を示し、
R_bは、
- 水素原子
- 直鎖状C2〜C18若しくは分枝状C3〜C18アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C4炭化水素系基、又は-CH(Z₁)-CO₂Z₂基
[式中、
Z₁は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状のC1〜C6又は飽和若しくは不飽和の環状C3〜C6アルキル基を示し、前記基は、任意に、=NH、-NH₂、-N(T)₂、=O、-OH、-OT、-SH、-ST、-CO₂T、フェニル、-OH若しくは-OTで置換されたフェニル、

から選択される少なくとも1つの基で置換され且つ/又は-NH-、-N-(COT)-若しくは-S-基(式中、Tは、直鎖状又は分枝状のC1〜C6又は環状のC3〜C6アルキル基を示す)で割り込まれ、
Z₂は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状のC1〜C6アルキル基を示す]
を示し、
R_cは、
- 水素原子
- 直鎖状C1〜C4若しくは分枝状C3〜C4アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C4炭化水素系基[前記基はフェニル基で任意に置換されている]
を示し、
R_dは、
- 水素原子
- 直鎖状C1〜C18若しくは分枝状C3〜C18アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和のC3〜C18炭化水素系基[前記基はフェニル基で任意に置換されている]
を示す}
並びに化粧品として許容されるその塩、水和物等のその溶媒和物、及びその立体異性体

本発明の目的では、用語「複素環」は、O、S及びNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んだ、芳香族基を含む飽和又は不飽和の5〜10員の環状の炭化水素系基を示す。好ましくは、複素環は、ピリジン基、ピリミジン基又はインドール基を示し、より優先的にはピリジン又はインドールを示す。

式(III)の新規化合物:

{式中、
- 式(III)の化合物は、キシロース誘導体であり、
- Yは、1〜5つの(OR_a)基で任意に置換されているフェニル基を示し、
- X=-OR';NR_bR_c;NHOR_dであり、
- R'は、
^*水素原子
^*直鎖状若しくは分枝状の飽和若しくは不飽和C1〜C18又は飽和若しくは不飽和の環状C5若しくはC6アルキル基
^*直鎖状若しくは分枝状の飽和若しくは不飽和C1〜C18又は飽和若しくは不飽和の環状C5若しくはC6アシル基
を示し、
- R''は、
^*直鎖状若しくは分枝状の飽和若しくは不飽和C1〜C18又は飽和若しくは不飽和の環状C5若しくはC6アルキル基
^*直鎖状若しくは分枝状の飽和若しくは不飽和C1〜C18又は飽和若しくは不飽和の環状C5若しくはC6アシル基
を示し、
R_aは、
- 水素原子
- 直鎖状若しくは分枝状のC1〜C4アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C4炭化水素系基
- 直鎖状若しくは分枝状のC1〜C18アシル又は直鎖状若しくは分枝状のC2〜C18アルケニルカルボニル基
を示し、
Yが、2〜5つの(OR_a)基で置換されているフェニル基を示すとき、2つの隣接したOR_a基は、一緒に二価基-O-CH₂-Oを形成してもよく、
R_bは、
- 水素原子
- 直鎖状C2〜C18若しくは分枝状C3〜C18アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C4炭化水素系基、又は-CH(Z₁)-CO₂Z₂基
[式中、
Z₁は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状のC1〜C6又は飽和若しくは不飽和の環状C3〜C6アルキル基を示し、前記基は、任意に、=NH、-NH₂、-N(T)₂、=O、-OH、-OT、-SH、-ST、-CO₂T、フェニル、-OH若しくは-OTで置換されたフェニル、

から選択される少なくとも1つの基で置換され且つ/又は-NH-、-N-(COT)-若しくは-S-基(式中、Tは、直鎖状又は分枝状のC1〜C6又は環状のC3〜C6アルキル基を示す)で割り込まれ、
Z₂は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状のC1〜C6アルキル基を示す]
を示し、
R_cは、
- 水素原子
- 直鎖状C1〜C4若しくは分枝状C3〜C4アルキル基又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和のC3〜C4炭化水素系基[前記基はフェニル基で任意に置換されている]
を示し、
R_dは、
- 水素原子
- 直鎖状C1〜C18若しくは分枝状C3〜C18アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和のC3〜C18炭化水素系基[前記基はフェニル基で任意に置換されている]
を示す}
並びに化粧品として許容されるその塩、水和物等のその溶媒和物、及びその立体異性体

式(IV)の新規化合物:

{式中、
- 式(IV)の化合物は、キシロース誘導体であり、
- Yは、1〜5つの(OR_a)基で任意に置換されているフェニル基を示し、
- X=-OH;(=O)であり、
- R'は、
^*直鎖状若しくは分枝状の飽和若しくは不飽和C1〜C18又は飽和若しくは不飽和の環状C5若しくはC6アルキル基
^*直鎖状若しくは分枝状の飽和若しくは不飽和C1〜C18又は飽和若しくは不飽和の環状C5若しくはC6アシル基
を示し、
R_aは、
- 水素原子
- 直鎖状若しくは分枝状のC1〜C4アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C4炭化水素系基
- 直鎖状若しくは分枝状のC1〜C18アシル又は直鎖状若しくは分枝状のC2〜C18アルケニルカルボニル基
を示し、
Yが、2〜5つの(OR_a)基で置換されているフェニル基を示すとき、2つの隣接したOR_a基は、一緒に二価基-O-CH₂-Oを形成してもよく、
但し、X=OHのとき、該化合物は、このOHを保持する炭素に対してα位であるエチレン性二重結合を含まず、
R_bは、
- 水素原子
- 直鎖状C2〜C18若しくは分枝状C3〜C18アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C4炭化水素系基、又は-CH(Z₁)-CO₂Z₂基
[式中
Z₁は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状のC1〜C6又は飽和又は不飽和の環状C3〜C6アルキル基を示し、前記基は、任意に、=NH、-NH₂、-N(T)₂、=O、-OH、-OT、-SH、-ST、-CO₂T、フェニル、-OH若しくは-OTで置換されたフェニル、

から選択される少なくとも1つの基で置換され且つ/又は-NH-、-N-(COT)-若しくは-S-基(式中、Tは、直鎖状又は分枝状のC1〜C6又は環状のC3〜C6アルキル基を示す)で割り込まれ、
Z₂は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状のC1〜C6アルキル基を示す]
を示し、
R_cは、
- 水素原子
- 直鎖状C1〜C4若しくは分枝状C3〜C4アルキル基又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C4炭化水素系基[前記基はフェニル基で任意に置換されている]
を示し、
R_dは、
- 水素原子
- 直鎖状C1〜C18若しくは分枝状C3〜C18アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C18炭化水素系基[前記基はフェニル基で任意に置換されている]
を示す}
並びに化粧品として許容されるその塩、水和物等のその溶媒和物、及びその立体異性体(但し、以下の化合物を除く)

式(V)の新規化合物:

{式中、
- 式(V)の化合物は、キシロース誘導体であり、
- Yは、1〜5つの(OR_a)基で任意に置換されているフェニル基を示し、
- X=-OH;(=O)であり、
- R'は、水素原子を表し、
R_aは、
- 直鎖状若しくは分枝状のC1〜C4アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C4炭化水素系基
- 直鎖状C1〜C18若しくは分枝状C3〜C18アシル又は直鎖状若しくは分枝状のC2〜C18アルケニルカルボニル基
を示し、
但し、X=OHのとき、該化合物は、このOHを保持する炭素に対してα位であるエチレン性二重結合を含まず、
Yが、2〜5つの(OR_a)基で置換されているフェニル基を示すとき、2つの隣接したOR_a基は、一緒に二価基-O-CH₂-Oを形成してもよく、
R_bは、
- 水素原子
- 直鎖状C2〜C18若しくは分枝状C3〜C18アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和のC3〜C4炭化水素系基、又は-CH(Z₁)-CO₂Z₂基
[式中
Z₁は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状のC1〜C6又は飽和又は不飽和の環状のC3〜C6アルキル基を示し、前記基は、任意に、=NH、-NH₂、-N(T)₂、=O、-OH、-OT、-SH、-ST、-CO₂T、フェニル、-OH若しくは-OTで置換されたフェニル、

から選択される少なくとも1つの基で置換され且つ/又は-NH-、-N-(COT)-若しくは-S-基(式中、Tは、直鎖状若しくは分枝状のC1〜C6又は環状のC3〜C6アルキル基を示す)で割り込まれ、
Z₂は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状のC1〜C6アルキル基を示す]
を示し、
R_cは、
- 水素原子
- 直鎖状C1〜C4若しくは分枝状C3〜C4アルキル基又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C4炭化水素系基[前記基はフェニル基で任意に置換されている]
を示し、
R_dは、
- 水素原子
- 直鎖状C1〜C18若しくは分枝状C3〜C18アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C18炭化水素系基[前記基はフェニル基で任意に置換されている]
を示す}
並びに化粧品として許容されるその塩、水和物等のその溶媒和物、及びその立体異性体(但し、以下の化合物を除く)

本発明の対象はまた、とりわけ生理学的に許容される媒体中に、式(II)から式(V)の化合物から選択される少なくとも1種の化合物を含む組成物、とりわけ化粧用組成物でもある。

本発明の関連では、用語「アルキル」は、飽和又は不飽和の炭化水素系鎖を意味する。本発明中での使用に好適であるアルキル基の中でも、具体的に挙げることができるのは、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ドデシル、n-テトラデシル、n-ヘキサデシル、n-ヘプタデシル、n-オクタデシル、アリル及びオレイル基である。

本発明の関連では、用語「環状のアルキル基」は、飽和の環状炭化水素系基若しくはシクロアルキル、又は不飽和の環状炭化水素系基若しくはシクロアルケニルを示す。本発明での使用に好適である環状のアルキル基の中でも、具体的に挙げることができるのは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル基である。

本発明で記載されている化合物の非治療的使用で許容される塩には、前記化合物の従来の非毒性塩、例えば有機酸又は鉱物酸から形成されるものが挙げられる。挙げることができる例には、鉱物酸、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸又はリン酸の塩が含まれる。また挙げることができるのは、1つ又は複数の、カルボン酸基、スルホン酸基又はリン酸基を含んでもよい有機酸の塩でもある。それらは、直鎖状、分枝状若しくは環状の脂肪族酸であってもよく、又はそうでなければ芳香族酸であってもよい。これらの酸はまた、O及びNから選択される1個又は複数のヘテロ原子を、例えばヒドロキシル基の形態で、含んでもよい。具体的に挙げることができるのは、プロピオン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸及びコハク酸である。

式(I)から(V)の化合物が酸基を含むとき、該酸基の中性化は、鉱物性塩基、例えばLiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)₂、NH₄OH、Mg(OH)₂若しくはZn(OH)₂で、又は例えば第一級、第二級若しくは第三級アルキルアミン等の有機塩基、例えばトリエチルアミン若しくはブチルアミンで実施されてもよい。この第一級、第二級又は第三級アルキルアミンは、1個又は複数の窒素原子及び/又は酸素原子を含んでもよく、したがって、例えば、1つ又は複数のアルコール官能基を含んでもよく、具体的に挙げることができるのは、2-アミノ-2-メチルプロパノール、トリエタノールアミン、2-ジメチルアミノプロパノール及び2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオールである。また挙げることができるのは、リジン又は3-(ジメチルアミノ)プロピルアミンである。

本発明中に記載されている化合物の非治療的使用で許容される溶媒和物は、従来型の溶媒和物、例えば、溶媒の存在に起因して前記化合物の調製の最終ステップの間に形成されるものを含む。例として挙げることができるのは、水の存在に起因する溶媒和物、又は直鎖状若しくは分枝状のアルコール、例えばエタノール若しくはイソプロパノールに起因する溶媒和物である。

好ましい式(I)の化合物は、
- 式(I)の化合物が、キシロース誘導体であり、
- Yが、1〜5つの(OR_a)基で任意に置換されているフェニル基又は複素環を示し、
- X=-OR';(=O);NR_bR_c;NHOR_dであり、
- R'が、
^*水素原子
^*直鎖状若しくは分枝状の飽和若しくは不飽和C1〜C12又は飽和の環状C5若しくはC6アルキル基
^*直鎖状若しくは分枝状の飽和若しくは不飽和C1〜C6又は飽和の環状C5若しくはC6アシル基
を示し、
R_aが、
- 水素原子
- 直鎖状又は分枝状のC1〜C4アルキル基
- 直鎖状又は分枝状のC1〜C6アシル基
を示し、
Yが、2〜5つの(OR_a)基で置換されているフェニル基又は複素環を示すとき、2つの隣接したOR_a基が、一緒に二価基-O-CH₂-Oを形成してもよく、
但し、X=OHのとき、該化合物が、このOHを保持する炭素に対してα位であるエチレン性二重結合を含まず、
R_bが、
- 水素原子
- 直鎖状C2〜C12若しくは分枝状C3〜C12アルキル基、又は-CH(Z₁)-CO₂Z₂基
[式中、
Z₁は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状のC1〜C6又は飽和若しくは不飽和の環状C3〜C6アルキル基を示し、前記基は、任意に、=NH、-NH₂、-N(T)₂、=O、-OH、-OT、-SH、-ST、-CO₂T、フェニル、-OH若しくは-OTで置換されたフェニル、

から選択される少なくとも1つの基で置換され且つ/又は-NH-、-N-(COT)-若しくは-S-基(式中、Tは、直鎖状のC1〜C6又は環状のC5〜C6アルキル基を示す)で割り込まれ、
Z₂が、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状のC1〜C6アルキル基を示す]
を示し、
R_cが、
- 水素原子
- 直鎖状C1〜C4若しくは分枝状C3〜C4アルキル基又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和のC3〜C4炭化水素系基[前記基はフェニル基で任意に置換されている]
を示し、
R_dが、
- 水素原子
- 直鎖状C1〜C12若しくは分枝状C3〜C12アルキル基[前記基はフェニル基で任意に置換されている]
もの、並びに化粧品として許容されるその塩、水和物等のその溶媒和物、及びその立体異性体である。

特に好ましい式(II)の化合物は、
- 式(I)の化合物が、キシロース誘導体であり、
- Yが、1〜3つの(OR_a)基で任意に置換されているフェニル基又は複素環を示し、
- X=-OR';(=O);NR_bR_c;NHOR_dであり、
- R'が、
^*水素原子
^*直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和C1〜C4アルキル基
^*直鎖状又は分枝状のC1〜C6アシル基
を示し、
R_aが、
- 水素原子
- 直鎖状又は分枝状のC1〜C4アルキル基
- 直鎖状又は分枝状のC1〜C6アシル基
を示し、
Yが、2〜3つの(OR_a)基で置換されているフェニル基又は複素環を示すとき、2つの隣接したOR_a基が、一緒に二価基-O-CH₂-Oを形成してもよく、
但し、X=OHのとき、該化合物が、このOHを保持する炭素に対してα位であるエチレン性二重結合を含まず、
R_bが、
- 水素原子
- 直鎖状C2〜C8若しくは分枝状C3〜C8アルキル基、又は-CH(Z₁)-CO₂Z₂基
[式中、
Z₁は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状のC1〜C6又は飽和若しくは不飽和の環状C3〜C6アルキル基を示し、前記基は、任意に、=N、-NH₂、-N(T)₂、=O、-OH、-OT、-SH、-ST、-CO₂T、フェニル、-OH若しくは-OTで置換されたフェニル、

から選択される少なくとも1つの基で置換され且つ/又は-NH-、-N-(COT)-若しくは-S-基(式中、Tは、直鎖状のC1〜C6又は環状のC5〜C6アルキル基を示す)で割り込まれ、
Z₂は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状のC1〜C6アルキル基を示す]
を示し、
R_cが、
- 水素原子
- フェニル基で任意に置換されている直鎖状C1〜C4又は分枝状C3〜C4アルキル基
を示し、
- R_dが、
- 水素原子
- 直鎖状C1〜C4若しくは分枝状C3〜C4アルキル基[前記基はフェニル基で任意に置換されている]
を示すもの、並びに化粧品として許容されるその塩、水和物等のその溶媒和物、及びその立体異性体である。

より一層好ましい式(I)の化合物は、以下のものである:
化合物1:(3R,4S,5R)-2-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール

化合物2:4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1-[(3R,4S,5R)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]ブタン-2-オン

化合物3:(3R,4S,5R)-2-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール

化合物4:4-(4-ヒドロキシフェニル)-1-[(3R,4S,5R)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]ブタン-2-オン

化合物5:(3R,4S,5R)-2-[2-(ベンジルアミノ)-4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール

化合物6:エチル{[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1-{[(3R,4S,5R)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]メチル}プロピル]アミノ}(フェニル)アセテート

化合物7:(3E)-4-フェニル-1-[(3R,4S,5R)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]ブタ-3-エン-2-オン

化合物8:(3E)-4-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-[(3R,4S,5R)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]ブタ-3-エン-2-オン

化合物9:(3R,4S,5R)-2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシフェニル)ブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール

化合物10:(3R,4S,5R)-2-[2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール

化合物11:(3R,4S,5R)-2-[2-ヒドロキシ-4-(2,4-ジ-ヒドロキシフェニル)ブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール

化合物12:(3R,4S,5R)-2-[2-ヒドロキシ-4-(3-エトキシ-4-ヒドロキシフェニル)ブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール

化合物13:5,9-アンヒドロ-1,2,4-トリデオキシ-1-ピリジン-3-イル-D-キシロノニトール

化合物14:(3R,4S,5R)-2-[(2E)-2-(メトキシイミノ)-4-フェニルブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール

化合物15:5,9-アンヒドロ-1,2,4-トリデオキシ-7-O-ペンタノイル-1-フェニル-D-キシロノン-3-ウロース

化合物16:5,9-アンヒドロ-1,2,4-トリデオキシ-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル-D-キシロノニトール

化合物5、6、10、11、12、13、14、15及び16は、本発明の別の対象を構成する新規化合物である。

本発明の対象はまた、特に生理学的に許容される媒体中に、化合物5、6、10、11、12、13、14、15及び16から選択される少なくとも1種の化合物を含む組成物、とりわけ化粧用組成物でもある。

化合物13は、好ましい式(II)の化合物である。
化合物5、6及び14は、好ましい式(III)の化合物である。
化合物15は、好ましい式(IV)の化合物である。
化合物16は、好ましい式(V)の化合物である。

式(I)の化合物は、特許出願EP2376510に提示されている一般手順に従って合成することができる。

a)新規化合物の一般的な合成方法
式(II)の化合物の一般的な合成方法

その合成が特許出願EP1345919に記載されているC-グリコシドAを、有機塩基(例えばNaOMe)の存在下、この有機塩基と相溶性である極性溶媒(例えばMeOH)中でアルデヒド1〜2当量と反応させる。反応媒体を、室温で1〜20時間撹拌してアルドール化生成物Bを形成する。
次いで生成物Bを、連続した2回の還元に供する。1回目は、Cを得るための、接触水素化(例えばPd/C/H2)による二重結合の還元であり、2回目は、Dを得るための、水素化物(例えばNaBH4)を用いたカルボニルの還元である。Dはまた、2つの還元ステップを合わせることによる、Bからの1つのステップにおいても得ることができる(例えばRu/C/H2)。
化合物Eは、アセトニトリル等の溶媒中での、アルコキシアミンNH2-ORと化合物Cとの単純な反応を介して得ることができる。化合物Fは、標準の還元的アルキル化を介して得ることができる。

化合物Gは、化合物Cの環のOH官能基のうちの1つの低温での選択的アシル化、それに続く水素化物(例えばNaBH4)を用いたカルボニルの還元によって得ることができる。

別法では、化合物Bを最初にケトン基の還元に供してC'を得て、続いてC'の二重結合の還元によって化合物Dを得てもよい。

式(III、IV、V)の化合物の一般の合成方法

本発明の別の対象は、生理学的に許容される媒体中に、上に定義した式(I)に相当するC-キシロシド誘導体の少なくとも1種を含む組成物に関する。特に、該組成物は、皮膚への局所適用に好適である。生理学的に許容される媒体は、優先的には、化粧用で又は皮膚科用で許容される媒体、即ち、不快な臭い、色又は外観を持たず、ユーザに、許容できない刺痛、張り又は発赤を一切起こさない媒体とすることになる。

用語「生理学的に許容される媒体」は、ヒトのケラチン物質、例えば、皮膚、粘膜、爪、体毛、睫毛、頭皮及び/又は頭髪と適合性のある媒体を意味する。

本発明による組成物は、化粧用及び/又は医薬用での適用、とりわけ皮膚科用での適用が企図されてもよい。好ましくは、本発明による組成物は、化粧用での適用が企図される。

本発明の関連で使用されてもよい式(I)の化合物の量は、所望の効果に明白に依存する。
例として、この量は、組成物の総質量に対して、例えば、0.001質量%〜10質量%、好ましくは0.01質量%〜5質量%、特に0.1質量%〜3質量%、特に0.1質量%〜2質量%の範囲であってよい。

その場合、該組成物は、想定される用途で通常使用される任意の構成物を含んでもよい。
具体的に挙げることができるのは、水、溶媒、鉱物起源の、動物起源の且つ/又は植物起源の油、ワックス、顔料、フィラー、界面活性剤、化粧用又は皮膚科用の活性剤、UV遮蔽剤、ポリマー、ゲル化剤、及び保存剤である。

言うまでもなく、当業者であれば、本発明による化合物の有利な特性が、想定される添加によって全く又は実質的に悪影響を受けないように、これらの任意の追加の化合物及び/又はそれらの量を慎重に選択することになる。

本発明による組成物は、化粧料及び皮膚科製品中で普通に使用される任意のガレヌス製剤形態にあってもよく、それは、詳細には、任意にゲル化された水溶液若しくは水性-アルコール性の溶液、ローションタイプの分散体、任意に2相の分散体、水中油型若しくは油中水型若しくは多重のエマルション、水性ゲル、小球による水性相中の油の分散体であってもよく、これらの小球は、ポリマーナノ粒子、例えばナノスフェア及びナノカプセル、又は更に良好にはイオン及び/若しくは非イオンのタイプの脂質ベシクルであることができる。

本発明の組成物がエマルションであるとき、脂肪相の割合は、組成物の総質量に対して5質量%〜80質量%、好ましくは5質量%〜50質量%の範囲であってよい。エマルション形態にある組成物中で使用される、油、乳化剤及び任意選択の共乳化剤は、検討されている分野で従来使用されているものから選択される。乳化剤及び共乳化剤は、組成物中に、組成物の総質量に対して0.3質量%〜30質量%、好ましくは0.5質量%〜20質量%を範囲とすることができる割合で存在する。

この組成物は、多少なりとも流動性であってもよく、且つ白色又は有色のクリーム、軟膏、乳液、ローション、セラム、ペースト又はフォームの外観を有してもよい。該組成物は、任意に、エアロゾル形態で皮膚へ適用されてもよい。該組成物はまた、固体形態、例えば、スティック形態にあってもよい。それは、ケア製品として且つ/又はメイクアップ製品として使用してもよい。

この組成物は、顔、手、足、主要な解剖学的ひだ又は体のための、クレンジング用、保護用、トリートメント用又はケア用のクリーム(例えば、日中用クリーム、夜用クリーム、メイクアップ除去用クリーム、ファンデーションクリーム又は日焼け止めクリーム);流体ファンデーション、メイクアップ除去用乳液、保護用若しくはケア用の体のための乳液又は日焼け止め乳液;スキンケア用の、ローション、ゲル又はフォーム、例えばクレンジングローションを構成してもよい。

本発明の有利な1つの態様では、使用される組成物はまた、少なくとも1種の角質溶解剤、及び/又は少なくとも1種の鎮静剤、及び/又は少なくとも1種の有機光保護剤、及び/又は少なくとも1種の鉱物性光保護剤も含んでもよい。

用語「剥離剤」は、
- 剥脱を促進させることによって剥離に直接的に作用することが可能な任意の化合物、例えば、β-ヒドロキシ酸、とりわけサリチル酸及びその誘導体(5-n-オクタノイルサリチル酸を含む);α-ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸若しくはマンデル酸;尿素;ゲンチシン酸;オリゴフコース;ケイ皮酸;エンジュ(Saphora japonica)抽出物;レスベラトロール、又は
- コルネオデスモソーム、グリコシダーゼ、角質層キモトリプシン酵素(SCCE)、若しくは他のプロテアーゼ(トリプシン、キモトリプシン様のもの)の剥離又は分解に関与する酵素に作用することが可能な任意の化合物
のいずれかを意味する。挙げることができるのは、鉱物塩キレート剤:EDTA;N-アシル-N,N',N'-エチレンジアミン三酢酸;アミノスルホン酸化合物、特に(N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N-2-エタン)スルホン酸(HEPES);2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸(プロシステイン)誘導体;グリシンタイプのアルファアミノ酸誘導体(EP-0852949に記載されているもの、更にはBASF社により商品名Trilon Mで販売されているメチルグリシン二酢酸ナトリウム);蜂蜜;糖誘導体、例えばO-オクタノイル-6-D-マルトース及びN-アセチルグルコサミンである。

本発明による組成物中で使用されてもよい鎮静剤として挙げることができるのは、五環性トリテルペン、及び同化合物を含有する植物抽出物[例えばカンゾウ(Glycyrrhiza grabra)]、例としてはβ-グリチルレチン酸及び塩及び/又はその誘導体(グリチルレチン酸モノグルクロニド、グリチルレチン酸ステアリル、3-ステアロイルオキシグリチルレチン酸)、ウルソール酸及びその塩、オレアノール酸及びその塩、ベツリン酸及びその塩、ボタン(Paeonia suffruticosa)及び/又はシャクヤク(lactiflora)抽出物、サリチル酸塩、とりわけサリチル酸亜鉛、Codif社からのフィコサッカリド(phycosaccharide)、カラフトコンブ(Laminaria saccarina)抽出物、キャノーラ油、ビサボロール及びカモミール抽出物、アラントイン、SEPPIC社からのSepivital EPC(ビタミンEとCとのリン酸ジエステル)、ω-3不飽和油、例えばジャコウバラ油、クロフサスグリ油、エキウム(ecchium)油、魚油、プランクトン抽出物、カプリロイルグリシン、SEPPIC社からのSeppicalm VG[パルミトイルプロリンナトリウム及びセイヨウスイレン(Nymphea alba)]、ピジウム(Pygeum)抽出物、ボスウェリアセラータ(Boswellia serrata)抽出物、センチペーダカニンガミ(Centipeda cunninghami)抽出物、ヒマワリ(Helianthus annuus)抽出物、アマ(Linum usitatissimum)抽出物、トコトリエノール、コーラノキ(Cola nitida)抽出物、ピペロナール、クローブ抽出物、ヤナギラン(Epilobium angustifolium)抽出物、アロエベラ(Aloe vera)、バコパモニエラ(Bacopa moniera)抽出物、フィトステロール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、インドメタシン並びにベタメタゾンである。

有機光保護剤は、詳細には、UVA遮蔽剤、UVB遮蔽剤、及びUVAとUVBとの混合遮蔽剤、並びにそれらの混合物から選択される。

UVA遮蔽剤
本発明によるUVA遮蔽剤は、以下の遮蔽剤から選択することができる。

1)疎水性UVA遮蔽剤
ジベンゾイルメタン誘導体:
- 具体的にはDSM Nutritional Products, Inc.社により商標名Parsol 1789で販売されているブチルメトキシジベンゾイルメタン
- イソプロピルジベンゾイルメタン
アミノベンゾフェノン:
- 具体的にはBASF社により商標名Uvinul A+で販売されている2-(4-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸n-ヘキシル
アントラニル酸誘導体:
- 具体的にはSymrise社により商標名Neo Heliopan MAで販売されているアントラニル酸メンチル
4,4-ジアリールブタジエン誘導体:
- 1,1-ジカルボキシ(2,2'-ジメチルプロピル)-4,4-ジフェニルブタジエン
メロシアニン誘導体:
- オクチル-5-N,N-ジエチルアミノ-2-フェニルスルホニル-2,4-ペンタジエノエート

2)水溶性UVA遮蔽剤
- Chimex社により名称Mexoryl SXで製造されているテレフタリリデンジカンファースルホン酸等のカンファー誘導体
- 特許EP669323及び米国特許第2463264号に記載のビス-ベンゾアゾリル誘導体、とりわけSymrise社により商標名Neo Heliopan APで販売されている化合物フェニルジベンゾイミダゾテトラスルホン酸二ナトリウム

好ましい一実施形態によれば、前記少なくとも1種のUVA遮蔽剤は、疎水性ジベンゾイルメタン誘導体及び水溶性カンファー誘導体、並びにそれらの混合物から選択される。

より具体的には、前記少なくとも1種のUVA遮蔽剤は、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、テレフタリリデンジカンファースルホン酸、及びそれらの混合物から選択される。好ましくは、本発明による組成物は、前記少なくとも1種のUVA遮蔽剤が、組成物の総質量に対して1質量%〜20質量%、とりわけ2質量%〜15質量%の範囲の含量で存在することを特徴とする。

UVB遮蔽剤
本発明によるUVB遮蔽剤は、以下の遮蔽剤から選択することができる。

1)疎水性UVB遮蔽剤
パラ-アミノ安息香酸エステル:
- エチルPABA
- エチルジヒドロキシプロピルPABA
- エチルヘキシルジメチルPABA(ISP社からのEscalol 507)
サリチル酸誘導体:
- 具体的にはRona/EM Industries社により名称Eusolex HMSで販売されているホモサレート
- 具体的にはSymrise社により名称Neo Heliopan OSで販売されているサリチル酸エチルヘキシル
- 具体的にはScher社により名称Dipsalで販売されているサリチル酸ジプロピレングリコール
- Symrise社により名称Neo Heliopan TSで販売されているサリチル酸TEA
ケイ皮酸エステル
- 具体的にはDSM Nutritional Products, Inc.社により商標名Parsol MCXで販売されているメトキシケイ皮酸エチルヘキシル
- メトキシケイ皮酸イソプロピル
- 具体的にはSymrise社により商標名Neo Heliopan E 1000で販売されているメトキシケイ皮酸イソアミル
- メチルケイ皮酸ジイソプロピル
- シノキセート
- エチルヘキサン酸ジメトキシケイ皮酸グリセリル
β,β'-ジフェニルアクリレート誘導体:
- 具体的にはBASF社により商標Uvinul N539で販売されているオクトクリレン
- 具体的にはBASF社により商標名Uvinul N35で販売されているエトクリレン
ベンジリデンカンファー誘導体:
- Chimex社により名称Mexoryl SDで製造されている3-ベンジリデンカンファー
- 具体的にはMerck社により名称Eusolex 6300で販売されているメチルベンジリデンカンファー
- Chimex社により名称Mexoryl SWで製造されているポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンファー
トリアジン誘導体:
- 具体的にはBASF社により商品名Uvinul T150で販売されているエチルヘキシルトリアゾン
- 具体的にはSigma 3V社から商標名Uvasorb HEBで販売されているジエチルヘキシルブタミドトリアゾン
- 2,4,6-トリス(ジネオペンチル4'-アミノベンザルマロネート)-s-トリアジン
- 2,4,6-トリス(ジイソブチル4'-アミノベンザルマロネート)-s-トリアジン
- 2,4-ビス(ジネオペンチル4'-アミノベンザルマロネート)-6-(n-ブチル4'-アミノベンゾエート)-s-トリアジン
- 2,4-ビス(n-ブチル4'-アミノベンゾエート)-6-(アミノプロピルトリシロキサン)-s-トリアジン
- 米国特許第6225467号、特許出願WO2004/085412(化合物6及び9を参照されたい)、又は文献「Symmetrical Triazine Derivatives」、IP.COM Journal、IP.COM INC、アメリカ、ニューヨーク州、ウェストヘンリエッタ(2004年9月20日)に記載されている対称トリアジン遮蔽剤、具体的には、2,4,6-トリス(ジフェニル)-1,3,5-トリアジン[特に2,4,6-トリス(ジフェニル-4-イル-1,3,5-トリアジン)及び2,4,6-トリス(テルフェニル)-1,3,5-トリアジン;この後者の2種の遮蔽剤は、Beiersdorfの特許出願WO06/035000、WO06/034982、WO06/034991、WO06/035007、WO2006/034992及びWO2006/034985に記載されている]。
イミダゾリン誘導体:
- エチルヘキシルジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリンプロピオネート
ベンザルマロネート誘導体:
- ベンザルマロネート官能基を保持するポリオルガノシロキサン、例として、具体的にはDSM Nutritional Products, Inc.社により商標名Parsol SLXで販売されているPolysilicone-15
- ジネオペンチル4'-メトキシベンザルマロネート

2)水溶性UVB遮蔽剤
以下のp-アミノ安息香酸(PABA)誘導体:
- PABA
- グリセリルPABA、及び
- 具体的にはBASF社により商標名Uvinul P25で販売されているPEG-25 PABA
- 具体的にはMerck社により商標名Eusolex 232で販売されているフェニルベンゾイミダゾールスルホン酸
- フェルラ酸
- サリチル酸
- メトキシケイ皮酸DEA
- Chimex社により名称Mexoryl SLで製造されているベンジリデンカンファースルホン酸
- Chimex社により名称Mexoryl SOで製造されているカンファーメト硫酸ベンザルコニウム

好ましい一実施形態によれば、本発明による組成物中に含まれる少なくとも1種のUVB遮蔽剤は、疎水性UVB遮蔽剤である。

詳細には、前記少なくとも1種の疎水性UVB遮蔽剤は、サリチル酸誘導体、ケイ皮酸エステル、β,β'-ジフェニルアクリレート誘導体、トリアジン誘導体、及びそれらの混合物から選択される。

好ましくは、少なくとも1種のUVB遮蔽剤は、サリチル酸エチルヘキシル、メトキシケイ皮酸エチルヘキシル、オクトクリレン、エチルヘキシルトリアゾン、及びそれらの混合物から選択される。

好ましくは、本発明による組成物は、前記少なくとも1種のUVB遮蔽剤が、組成物の総質量に対して1質量%〜20質量%、とりわけ5質量%〜15質量%、好ましくは7質量%〜10質量%の範囲の含量で存在することを特徴とする。

本発明の特定の一変形によれば、本発明中で使用される前記有機遮蔽系は、1種又は複数のUVAとUVBとの混合遮蔽剤を含有する又はそれらから構成される。

有利には、本発明中で使用される前記有機遮蔽系は、1種又は複数のUVA遮蔽剤、1種又は複数のUVB遮蔽剤、並びに1種又は複数のUVAとUVBとの混合遮蔽剤を含有する。

UVAとUVBとの混合遮蔽剤
前記少なくとも1種のUVAとUVBとの混合遮蔽剤は、以下の遮蔽剤から選択することができる。

1)疎水性のUVAとUVBとの混合遮蔽剤
ベンゾフェノン誘導体:
- 具体的にはBASF社により商標名Uvinul 400で販売されているベンゾフェノン-1
- 具体的にはBASF社により商標名Uvinul D50で販売されているベンゾフェノン-2
- 具体的にはBASF社により商標名Uvinul M40で販売されているベンゾフェノン-3又はオキシベンゾン
- 具体的にはNorquay社から商標名Helisorb 11で販売されているベンゾフェノン-6
- 具体的にはAmerican Cyanamid社から商標名Spectra-Sorb UV-24で販売されているベンゾフェノン-8
- ベンゾフェノン-10
- ベンゾフェノン-11
- ベンゾフェノン-12
フェニルベンゾトリアゾール誘導体:
- 具体的にはRhodia Chimie社により名称Silatrizoleで販売されている、又はChimex社により名称Meroxyl XLで製造されている、ドロメトリゾールトリシロキサン
- 具体的にはFairmount Chemical社により商標名Mixxim BB/100で固体の形態で販売されている、又は具体的にはCiba Specialty Chemicals社により商標名Tinosorb Mで微粉化された形態で水性分散体として販売されている、メチレンビス(ベンゾトリアゾリル)テトラメチルブチルフェノール
ビス-レゾルシニルトリアジン誘導体:
- 具体的にはCiba Geigy社により商標名Tinosorb Sで販売されているビス(エチルヘキシルオキシフェノール)メトキシフェニルトリアジン
ベンゾオキサゾール誘導体:
- 具体的にはSigma 3V社により名称Uvasorb K2Aで販売されている2,4-ビス[5-(1-ジメチルプロピル)ベンゾオキサゾール-2-イル-(4-フェニル)イミノ]-6-(2-エチルヘキシル)イミノ- 1,3,5-トリアジン

2)水溶性のUVAとUVBとの混合遮蔽剤
少なくとも1つのスルホン酸基を含むベンゾフェノン誘導体、例えば
- 具体的にはBASF社により商標名Uvinul MS 40で販売されているベンゾフェノン-4
- ベンゾフェノン-5、及び
- ベンゾフェノン-9

鉱物性の光保護剤は、被覆又は非被覆の金属酸化物顔料(種々のサイズのもの)、例としては、酸化チタン(ルチル及び/若しくはアナターゼの形態にある非晶質又は結晶化されたもの)、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム又は酸化セリウムの顔料から選択され、これらは全て、それ自体周知のUV光保護剤である。更に、従来型の被覆剤は、アルミナ及び/又はステアリン酸アルミニウムである。こうした被覆又は非被覆の金属酸化物顔料は、詳細には特許出願EP518772及びEP518773に記載されている。

光保護剤は、それらが存在するとき、組成物の総質量に対して0.1質量%〜20質量%、好ましくは組成物の総質量に対して0.2質量%〜15質量%を占める。

以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。化合物は、事例に応じて、化学物質名で又はCTFA(International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook)名で引用する。

化合物11の合成

化合物Cの合成
化合物A(418mg)を、水酸化リチウム3当量の存在下、iPrOH/H₂Oの混合物(40/10ml)中で撹拌する。この媒体を50℃で30分加熱し、次いで化合物B(4.9g)を加える。温度を2時間維持する。室温まで冷却した後、反応媒体を真空下で濃縮し、次いでクロマトグラフィー(95/5のジクロロメタン/メタノール)によってシリカのカラム上で精製する。中間化合物Cを、キャラクタリゼーションされていない不純物との混合物として得る。

化合物Dの合成
先のステップで得られた化合物C1.1gを、MeOH15ml中に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム(2当量)を徐々に加える。気体の放出終了後、アセトン20mlを加える。次いで反応媒体を、Dowex 50WX8樹脂に、次いでAmberlite IRA 743樹脂に通過させる。ろ液を真空下で濃縮し、得られた粗残渣を酢酸エチル中に溶解し、次いで飽和NaCl溶液で2回洗浄する。有機相を回収し、次いで真空下で濃縮する。こうして、化合物Dを、黄色の粉末の形態で得る。化合物Dは、更なる精製なしで以下のステップで使用する。

化合物11の合成
化合物Dを、クロロヘキサン/EtOHの混合物50/50、8ml/8ml中に溶解し、次いで10%のPd/C235mgを加える。この混合物を、2時間還流させる。反応媒体をセライト床を通してろ過し、次いでシリカクロマトグラフィーのカラム(80/20のジクロロメタン/メタノール)上で精製する。化合物11を、ベージュ色の粉末の形態で収率29%で得る。NMRスペクトル及び質量スペクトルは、化合物11の構造に準拠する。

化合物10の合成

化合物C'の合成
化合物A(4g)を、水27ml中の水酸化ナトリウム3.5当量の存在下、EtOH/H₂O(40/10ml)の混合物中で撹拌する。この媒体を50℃で30分加熱し、次いで化合物B'(3.84g)を加える。温度を2時間維持する。室温まで冷却した後、反応媒体を真空下で濃縮し、次いでクロマトグラフィー(95/5のジクロロメタン/メタノール)によってシリカのカラム上で精製する。中間化合物C'を、キャラクタリゼーションされていない不純物との混合物として収率35%(2.6g)で得る。

化合物D'の合成
先のステップで得られた化合物C'1.87gを、水17ml及びシクロヘキサン13mlを伴うエタノール50ml中に溶解する。Pd/C500mgを加え、反応媒体を18時間還流させる。冷却後、該混合物をセライトを通してろ過し、エタノールで洗浄する。濃縮した後、グレーの固体の形態にある粗生成物を、更なる精製なしで以下のステップで使用する。

化合物10の合成
先のステップで得られた化合物D'を、エタノール120ml及びメタノール20ml中に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム(2当量、460mg)を徐々に加える。気体の放出終了後、アセトン20mlを加え、次いで飽和の水性の塩化アンモニウム溶液を加える。濃縮後に得られた粗生成物を、次いでクロマトグラフィーによってシリカのカラム上で精製し、80/20のジクロロメタン/メタノール混合物で溶出させて、ジアステレオ異性体の混合物の形態にある、化合物10であると同定されたベージュ色の蜜状物1.58gを得る。

メラニン形成への活性の実証
生物的試験により、実施例1の化合物11の色素除去活性を実証した。
実施例1からの化合物のメラニン形成に及ぼす調節効果を、特許FR-A-2734825、並びにR. Schmidt、P. Krien及びM. Regnierによる論文、Anal. Biochem.、第235巻(2)、113〜18頁、1996年に記載されている方法に従って測定した。この試験は、ケラチン生成細胞とメラニン形成細胞との共培養物について実施する。

試験化合物について以下の点を測定した:
- 細胞毒性:これはロイシンの取込み量を概算することによる
- メラニン合成への阻害活性:これは、チオウラシルの取込み量の、ロイシンの取込み量に対する比を、100%の対照(対照は、試験化合物なしで実施する試験に相当する)に対して概算することによる。IC50値(メラニン合成の50%が阻害される濃度)を求めた。

試験を、既知の色素除去性化合物であるアルブチン及びコウジ酸についても実施した。

結果を、以下の表に順に並べる。

化合物11の色素除去活性は、コウジ酸及びアルブチンの色素除去活性よりも高い。

生きている真皮を含む再構成された皮膚の全体モデルにおける色素沈着についての化合物1の活性の実証
化合物1の活性を、仏国特許第2928654号に記載されている再構成された皮膚の全体モデルについて、仏国特許第2930644号に記載された方法に従って評価した。
化合物1を、出現相の2日目から開始して16日間、培養培地へ加えた。色素沈着は、出現(色素沈着された陽性対照の状態)の4日目から開始して14日間添加されるホルスコリンで誘引した。
分子の毒性効果の不在を、組織学(再構成された皮膚の形態)によって、並びにメラニン形成細胞の数(表皮の小葉上でのTRP1ラベリング及びドーパの反応)の数量化によって確認した。

化合物1は、以下のパラメータについて色素除去活性を示した:
輝度(皮膚の明るさ):輝度の値が大きいほど、皮膚サンプルは明色である:化合物1についての輝度における6点という有意な増加(陽性対照のL値=63、1mMでの分子1での処置についてのL値=69)
Fontana Masson(メラニン粒の銀の染色)で染色した部位での、画像分析によるメラニンの数量化:化合物1についてメラニンの量が60%低下(陽性対照=任意の値100%、1mMでの化合物1=39.48%)

化合物13の合成

化合物C''の合成
化合物A(1g)を、エタノール30ml中で撹拌した。この媒体を60℃で30分加熱し、次いで化合物B''(0.54ml)を加えた。次いでエタノール(5.21mmol)中20%でのナトリウムエトキシド1.8mlを、ゆっくり加えた。この混合物を放置して60℃で1時間反応させ、次いで室温まで冷却しながら7時間反応させた。
化合物Aの総消費量を調べた後、反応媒体を真空下で濃縮し、次いでクロマトグラフィー(95/5のジクロロメタン/メタノール)によってシリカのカラム上で精製した。中間化合物C''を、キャラクタリゼーションされていない不純物との混合物として収率28%(2.6g)で得た。NMRキャラクタリゼーションは、予想生成物に準拠した。

化合物D''の合成
先のステップで得られた化合物C''0.4gを、エタノール20ml及びシクロヘキセン5ml中に溶解した。Pd/C500mgを加え、反応媒体を4時間還流させた。
出発材料の総消失量を調べた後、この媒体を、フィルター紙を通してろ過して触媒を除去し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。
化合物D''0.2gを、無色のペーストの形態で収率50%で回収した。NMRキャラクタリゼーションは、予想生成物に準拠した。

化合物13の合成
化合物D''0.2g(0.71mmol)を、丸底フラスコ中で、エタノール10ml中に溶解した。ホウ化水素ナトリウム顆粒0.2g(5.3mmol)を加え、この混合物を、室温で3時間、放置して反応させた。
出発材料の総消失量を調べた後、この媒体を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、次いでシリカ上で精製した。
化合物13、50mgを、ベージュ色の固体の形態で収率25%で回収した。NMRキャラクタリゼーションは、予想生成物に準拠した。

組成物の実施例
(実施例A)
油中水(W/O)クリーム:
オクチルドデカノール 1%
ステアリン酸マグネシウム 4%
天然のビーズワックス 5%
セスキオレイン酸ソルビタン 4.5%
モノステアリン酸及びジステアリン酸グリセリル並びにステアリン酸カリウム 1.0%
液状ワセリン 22%
ホホバ油 4%
化合物1 2.5%
保存剤 0.4%
香料 0.6%
水 100%とするための適量

(実施例B)
以下のものを含む(質量%)水中油型エマルションのタイプの顔ケア用漂白クリームを調製する:
化合物1 3%
ステアリン酸グリセリル 2%
ポリソルベート60(ICI社からのTween 60) 1%
ステアリン酸 1.4%
トリエタノールアミン 0.7%
カルボマー 0.4%
シアバター状のものの液状画分 12%
ペルヒドロスクアラン 12%
抗酸化剤 0.05%
香料、保存剤適量
水 100%とするための適量

(実施例C)
以下のものを含む(質量%)皮膚の色素除去性ゲルを調製する:
化合物11(実施例1) 2%
ヒドロキシプロピルセルロース(Hercules社からのKlucel H) 1%
抗酸化剤 0.05%
イソプロパノール 40%
香料、保存剤適量
水 100%とするための適量

Claims

生理学的に許容される媒体中に、
化合物1:(3R,4S,5R)-2-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール

及び、化合物11:(3R,4S,5R)-2-[2-ヒドロキシ-4-(2,4-ジ-ヒドロキシフェニル)ブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール

並びに化粧品として許容されるその塩、水和物等のその溶媒和物、及びその立体異性体の少なくとも1種の化合物を、組成物の総質量に対して0.1質量％〜10質量％含む組成物を、皮膚、体毛、又は頭髪へ適用することを含む、皮膚、体毛、又は頭髪を、色素除去、明色化及び/又は漂白する化粧方法。
前記化合物が、
化合物11:(3R,4S,5R)-2-[2-ヒドロキシ-4-(2,4-ジ-ヒドロキシフェニル)ブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール

であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
皮膚、体毛、又は頭髪を、漂白、明色化及び/又は色素除去するための作用剤としての、請求項1または2に規定される化合物の、組成物の総質量に対して0.1質量％〜10質量％の量での、化粧用の使用。
生理学的に許容される媒体中に、式11のC-キシロシド化合物：
化合物11:(3R,4S,5R)-2-[2-ヒドロキシ-4-(2,4-ジ-ヒドロキシフェニル)ブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール

を、組成物の総質量に対して0.1質量％〜10質量％含む、皮膚、体毛、又は頭髪の、色素除去、明色化及び/又は漂白のための組成物。