JP6709215B2 - 抗tim−3抗体 - Google Patents
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Description
A3
本発明の1つの側面において、抗体または抗原結合性断片を提供し、抗体のアミノ酸配列は、アミノ酸配列i)〜iii)、またはアミノ酸配列iv)〜vi)、または好ましくはアミノ酸配列i)〜vi):
本発明のすべての側面と関連して、HC−CDR1:SYYMH(配列番号58)である態様において、この配列は、より大きい配列GYTFTSYYMH(配列番号24)中に含まれてもよい。
抗体または抗原結合性断片は、以下のCDR:
抗体は、図1または3に示すCDRを取り込む少なくとも1つの軽鎖可変領域を含んでもよい。抗体は、図2または3に示すCDRを取り込む少なくとも1つの重鎖可変領域を含んでもよい。
本発明の1つの側面において、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
重鎖が、GYTFTSYYMH(配列番号24)またはSYYMH(配列番号58)、IINPSGGSTSYAQKFQG(配列番号25)、SPGVVTALFDY(配列番号26)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有するHC−CDR1、HC−CDR2、HC−CDR3を含み、そして
軽鎖が、RASQDIGSYLA(配列番号6)、AASTLQS(配列番号7)、QQSYSSPPT(配列番号8)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有するLC−CDR1、LC−CDR2、LC−CDR3を含む、前記抗体または抗原結合性断片を提供する。
重鎖配列が、重鎖配列:配列番号19に少なくとも85%の配列同一性を有し、そして
軽鎖配列が、軽鎖配列:配列番号1に少なくとも85%の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合性断片を提供する。
いくつかの態様において、抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドは、配置LCFR1:LC−CDR1:LCFR2:LC−CDR2:LCFR3:LC−CDR3:LCFR4にしたがって、CDR間の可変領域軽鎖フレームワーク配列をさらに含む。フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来であってもよい。
本発明の1つの側面において、抗体または抗原結合性断片を提供し、抗体のアミノ酸配列は、アミノ酸配列i)〜iii)、またはアミノ酸配列iv)〜vi)、または好ましくはアミノ酸配列i)〜vi):
本発明のすべての側面と関連して、HC−CDR1:SSDYYWG(配列番号59)である態様において、この配列は、より大きい配列GGSIGSSDYYWG(配列番号27)中に含まれてもよい。
抗体または抗原結合性断片は、以下のCDR:
抗体は、図1または3に示すCDRを取り込む少なくとも1つの軽鎖可変領域を含んでもよい。抗体は、図2または3に示すCDRを取り込む少なくとも1つの重鎖可変領域を含んでもよい。
本発明の1つの側面において、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
重鎖が、GGSIGSSDYYWG(配列番号27)またはSSDYYWG(配列番号59)、SIYYSGSTYYNPSLKS(配列番号28)、GEHRGEFDY(配列番号29)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有するHC−CDR1、HC−CDR2、HC−CDR3を含み、そして
軽鎖が、RASQSVGSYLA(配列番号9)、DATNRAT(配列番号10)、QHRRT(配列番号11)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有するLC−CDR1、LC−CDR2、LC−CDR3を含む、前記抗体または抗原結合性断片を提供する。
重鎖配列が、重鎖配列:配列番号20に少なくとも85%の配列同一性を有し、そして
軽鎖配列が、軽鎖配列:配列番号2に少なくとも85%の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合性断片を提供する。
いくつかの態様において、抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドは、配置LCFR1:LC−CDR1:LCFR2:LC−CDR2:LCFR3:LC−CDR3:LCFR4にしたがって、CDR間の可変領域軽鎖フレームワーク配列をさらに含む。フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来であってもよい。
本発明の1つの側面において、抗体または抗原結合性断片を提供し、抗体のアミノ酸配列は、アミノ酸配列i)〜iii)、またはアミノ酸配列iv)〜vi)、または好ましくはアミノ酸配列i)〜vi):
本発明のすべての側面と関連して、HC−CDR1:SSNWWS(配列番号60)である態様において、この配列は、より大きい配列GGSISSSNWWS(配列番号30)中に含まれてもよい。
抗体または抗原結合性断片は、以下のCDR:
抗体は、図1または3に示すCDRを取り込む少なくとも1つの軽鎖可変領域を含んでもよい。抗体は、図2または3に示すCDRを取り込む少なくとも1つの重鎖可変領域を含んでもよい。
本発明の1つの側面において、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
重鎖が、GGSISSSNWWS(配列番号30)またはSSNWWS(配列番号60)、EIYHSGSTNYNPSLKS(配列番号31)、VVAVAGTVDY(配列番号32)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有するHC−CDR1、HC−CDR2、HC−CDR3を含み、そして
軽鎖が、RSSQSLLHSNGYNYLD(配列番号12)、LGSNRAS(配列番号13)、MQGTHWPPT(配列番号14)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有するLC−CDR1、LC−CDR2、LC−CDR3を含む、前記抗体または抗原結合性断片を提供する。
重鎖配列が、重鎖配列:配列番号21に少なくとも85%の配列同一性を有し、そして
軽鎖配列が、軽鎖配列:配列番号3に少なくとも85%の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合性断片を提供する。
いくつかの態様において、抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドは、配置LCFR1:LC−CDR1:LCFR2:LC−CDR2:LCFR3:LC−CDR3:LCFR4にしたがって、CDR間の可変領域軽鎖フレームワーク配列をさらに含む。フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来であってもよい。
本発明の1つの側面において、抗体または抗原結合性断片を提供し、抗体のアミノ酸配列は、アミノ酸配列i)〜iii)、またはアミノ酸配列iv)〜vi)、または好ましくはアミノ酸配列i)〜vi):
本発明のすべての側面と関連して、HC−CDR1:SYYMH(配列番号58)である態様において、この配列は、より大きい配列GYTFTSYYMH(配列番号24)中に含まれてもよい。
抗体または抗原結合性断片は、以下のCDR:
抗体は、図1または3に示すCDRを取り込む少なくとも1つの軽鎖可変領域を含んでもよい。抗体は、図2または3に示すCDRを取り込む少なくとも1つの重鎖可変領域を含んでもよい。
本発明の1つの側面において、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
重鎖が、GYTFTSYYMH(配列番号24)またはSYYMH(配列番号58)、IINPSGGSTSYAQKFQG(配列番号25)、DQYSSGWYYYGMDV(配列番号33)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有するHC−CDR1、HC−CDR2、HC−CDR3を含み、そして
軽鎖が、RASQSVSSSYLA(配列番号15)、GASSRAT(配列番号16)、QQYGSSPIT(配列番号17)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有するLC−CDR1、LC−CDR2、LC−CDR3を含む、前記抗体または抗原結合性断片を提供する。
重鎖配列が、重鎖配列:配列番号22に少なくとも85%の配列同一性を有し、そして
軽鎖配列が、軽鎖配列:配列番号4に少なくとも85%の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合性断片を提供する。
いくつかの態様において、抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドは、配置LCFR1:LC−CDR1:LCFR2:LC−CDR2:LCFR3:LC−CDR3:LCFR4にしたがって、CDR間の可変領域軽鎖フレームワーク配列をさらに含む。フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来であってもよい。
本発明の1つの側面において、抗体または抗原結合性断片を提供し、抗体のアミノ酸配列は、アミノ酸配列i)〜iii)、またはアミノ酸配列iv)〜vi)、または好ましくはアミノ酸配列i)〜vi):
本発明のすべての側面と関連して、HC−CDR1:SYYMH(配列番号58)である態様において、この配列は、より大きい配列GYTFTSYYMH(配列番号24)中に含まれてもよい。
抗体または抗原結合性断片は、以下のCDR:
抗体は、図1または3に示すCDRを取り込む少なくとも1つの軽鎖可変領域を含んでもよい。抗体は、図2または3に示すCDRを取り込む少なくとも1つの重鎖可変領域を含んでもよい。
本発明の1つの側面において、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
重鎖が、GYTFTSYYMH(配列番号24)またはSYYMH(配列番号58)、IINPSGGSTSYAQKFQG(配列番号25)、DLYSYGFYYYGMDV(配列番号34)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有するHC−CDR1、HC−CDR2、HC−CDR3を含み、そして
軽鎖が、RASQSVSSSYLA(配列番号15)、GASSRAT(配列番号16)、QQYGSSPIT(配列番号17)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有するLC−CDR1、LC−CDR2、LC−CDR3を含む、前記抗体または抗原結合性断片を提供する。
重鎖配列が、重鎖配列:配列番号23に少なくとも85%の配列同一性を有し、そして
軽鎖配列が、軽鎖配列:配列番号5に少なくとも85%の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合性断片を提供する。
いくつかの態様において、抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドは、配置LCFR1:LC−CDR1:LCFR2:LC−CDR2:LCFR3:LC−CDR3:LCFR4にしたがって、CDR間の可変領域軽鎖フレームワーク配列をさらに含む。フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来であってもよい。
本発明の1つの側面において、抗体または抗原結合性断片を提供し、抗体のアミノ酸配列は、アミノ酸配列i)〜iii)、またはアミノ酸配列iv)〜vi)、または好ましくはアミノ酸配列i)〜vi):
本発明のすべての側面と関連して、HC−CDR1:GYYWS(配列番号61)である態様において、この配列は、より大きい配列GGSFSGYYWS(配列番号52)中に含まれてもよい。
抗体または抗原結合性断片は、以下のCDR:
抗体は、図1または3に示すCDRを取り込む少なくとも1つの軽鎖可変領域を含んでもよい。抗体は、図2または3に示すCDRを取り込む少なくとも1つの重鎖可変領域を含んでもよい。
本発明の1つの側面において、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
重鎖が、GGSFSGYYWS(配列番号52)またはGYYWS(配列番号61)、EINHSGSTNYNPSLKS(配列番号53)、GYVAGFDY(配列番号54)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有するHC−CDR1、HC−CDR2、HC−CDR3を含み、そして
軽鎖が、SGSSSNIGNNYVS(配列番号47)、GNNWRPS(配列番号48)、ETWDSSLSAGV(配列番号49)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有するLC−CDR1、LC−CDR2、LC−CDR3を含む、前記抗体または抗原結合性断片を提供する。
重鎖配列が、重鎖配列:配列番号50または51に少なくとも85%の配列同一性を有し、そして
軽鎖配列が、軽鎖配列:配列番号45または46に少なくとも85%の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合性断片を提供する。
いくつかの態様において、抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドは、配置LCFR1:LC−CDR1:LCFR2:LC−CDR2:LCFR3:LC−CDR3:LCFR4にしたがって、CDR間の可変領域軽鎖フレームワーク配列をさらに含む。フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来であってもよい。
いくつかの態様において、抗体は、クローンA3、B10、G6、G7、G9、A11またはA11_glの1つであってもよい。
本発明記載の抗体は、好ましくは、TIM−3(抗原)、好ましくはヒトまたはアカゲザルTIM−3に、所望により0.1〜2nMの範囲のKDで結合する。
本発明記載の抗体は、単離型で提供されてもよい。
a)1μMまたはそれ未満、より好ましくは、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nMまたは≦100pMの1つのKDで、ヒトTIM−3に結合する;
b)TIM−3発現細胞、例えばTIM−3発現急性骨髄性白血病細胞に対して細胞傷害性である(抗体依存性細胞仲介性細胞傷害性、ADCC);
c)混合リンパ球反応(MLR)アッセイ(例えばBromelowら J.Immunol Methods, 2001 Jan 1;247(1−2):1−8を参照されたい)においてT細胞増殖を増加させる;
d)MLRアッセイにおいてインターフェロン−ガンマ産生を増加させる;または
e)MLRアッセイにおいてインターロイキン−2(IL−2)分泌を増加させる。
モノクローナル抗体技術に関連した今日の技術を考慮すると、抗体は、大部分の抗原に対して調製可能である。抗原結合部分は、抗体の部分(例えばFab断片)または合成抗体断片(例えば一本鎖Fv断片[ScFv])であってもよい。選択した抗原に対する適切なモノクローナル抗体は、既知の技術、例えば、“Monoclonal Antibodies: A manual of techniques”, H Zola(CRC Press, 1988)に、そして“Monoclonal Hybridoma Antibodies: Techniques and Applications”, J G R Hurrell(CRC Press, 1982)に開示されるものによって調製可能である。キメラ抗体は、Neubergerら(1988, 8th International Biotechnology Symposium Part 2, 792−799)によって論じられる。
ポリクローナル抗体は、本発明の方法において有用である。単一特異的ポリクローナル抗体が好ましい。当該技術分野に周知の方法を用いて、適切なポリクローナル抗体を調製してもよい。
Fab、Fv、ScFvおよびdAb抗体断片は、すべて大腸菌において発現可能であり、そして大腸菌から分泌可能であり、したがって、多量の前記断片の容易な産生が可能になる。
a)TIM−3発現細胞、例えばTIM−3発現急性骨髄性白血病細胞の細胞死滅(例えばT細胞仲介性細胞死滅)を増加させるかまたは増進させる(抗体依存性細胞仲介性細胞傷害性、ADCC);
b)TIM−3発現幹細胞、例えばTIM−3発現CD34+急性骨髄性白血病細胞の細胞死滅(例えばT細胞仲介性細胞死滅)を増加させるかまたは増進させる(抗体依存性細胞仲介性細胞傷害性、ADCC);
いくつかの態様において、PD−1に対する抗原結合性ドメインは、例えば抗PD−1抗体クローンJ116、クローンMIH4(eBioscience)、クローン7A11B1(Rockland Immunochemicals Inc.)、クローン192106(R&D Systems)、クローンJ110、クローンJ105(MBL International)、クローン12A7D7、クローン7A11B1(Abbiotec)、クローン#9X21(MyBioSource.com)、クローン4H4D1(Proteintech Group)、クローンD3W4U、クローンD3O4S(Cell Signaling Technology)、クローンRMP1−30、クローンRMP1−14(Merck Millipore)、クローンEH12.2H7(BioLegend)、クローン10B1227(United States Biological)、クローンUMAB198、またはクローンUMAB197(Origene Technologies)のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のPD−1結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、LAG3の抗原結合性ドメインは、例えば抗LAG3抗体クローン17B4(Enzo Life Sciences)、クローン333210(R&D Systems)、またはクローン14L676(United States Biological)のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のLAG3結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、ICOSの抗原結合性ドメインは、例えば抗ICOS抗体クローンISA−3(eBioscience)、クローンSP98(Novus Biologicals)、クローン1G1、クローン3G4(Abnova Corporation)、クローン669222(R&D Systems)、クローンTQ09(Creative Diagnostics)、またはクローンC398.4A(BioLegend)のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のICOS結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、CTLA4の抗原結合性ドメインは、例えば抗CTLA4抗体クローン2F1、クローン1F4(Abnova Corporation)、クローン9H10(EMD Millipore)、クローンBNU3(GeneTex)、クローン1E2、クローンAS32(LifeSpan BioSciences)クローンA3.4H2.H12(Acris Antibodies)、クローン060(Sino Biological)、クローンBU5G3(Creative Diagnostics)、クローンMIH8(MBL International)、クローンA3.6B10.G1、またはクローンL3D10(BioLegend)のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCTLA4結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、BTLAの抗原結合性ドメインは、例えば抗BTLA抗体クローン1B7、クローン2G8、クローン4C5(Abnova Corporation)、クローン4B8(antibodies−online)、クローンMIH26(Thermo Scientific Pierce Antibodies)、クローンUMAB61(OriGene Technologies)、クローン330104(R&D Systems)、クローン1B4(LifeSpan BioSciences)、クローン440205、クローン5E7(Creative Diagnostics)のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のBTLA結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、CD28の抗原結合性ドメインは、例えば抗CD28抗体クローンCD28.6(eBioscience)、クローンCD28.2、クローンJJ319(Novus Biologicals)、クローン204.12、クローンB−23、クローン10F3(Thermo Scientific Pierce Antibodies)、クローン37407(R&D Systems)、クローン204−12(Abnova Corporation)、クローン15E8(EMD Millipore)、クローン204−12、クローンYTH913.12(AbD Serotec)、クローンB−T3(Acris Antibodies)、クローン9H6E2(Sino Biological)、クローンC28/77(MyBioSource.com)、クローンKOLT−2(ALPCO)、クローン152−2E10(Santa Cruz Biotechnology)、またはクローンXPH−56(Creative Diagnostics)のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCD28結合性断片を含んでもよい。
二重特異性抗体を産生するための方法には、例えば還元可能ジスルフィドまたは還元不能チオエーテル結合を用いた、例えば本明細書にその全体が援用されるSegalおよびBast, 2001. 二重特異性抗体の産生。 Current Protocols in Immunology. 14:IV:2.13:2.13.1−2.13.16に記載されるような、抗体または抗体断片の化学的架橋が含まれる。例えば、N−スクシニミジル−3−(−2−ピリジルジチオ)−プロピオネート(SPDP)を用いて、例えばFab断片をヒンジ領域SH基を通じて化学的に架橋して、ジスルフィド連結二重特異性F(ab)2ヘテロ二量体を生成してもよい。
いくつかの側面において、抗体は、クローンB10またはB10の変異体である。B10は、以下のCDR配列を含む:
いくつかの側面において、抗体は、クローンG6またはG6の変異体である。G6は、以下のCDR配列を含む:
いくつかの側面において、抗体は、クローンG7またはG7の変異体である。G7は、以下のCDR配列を含む:
いくつかの側面において、抗体は、クローンG9またはG9の変異体である。G9は、以下のCDR配列を含む:
いくつかの側面において、抗体は、クローンA11またはクローンA11_gl、あるいはクローンA11またはクローンA11_glの変異体である。A11およびA11_glは、各々、以下のCDR配列を含む:
本発明記載の抗体は、それぞれ、A3、B10、G6、G7、G9、A11、A11_glの1つのCDR、あるいは配列番号6、7、8、24または58、25、26または9、10、11、27または59、28、29または12、13、14、30または60、31、32または15、16、17、24または58、25、33または15、16、17、24または58、25、34、or 47、48、49、52または61、53、54の1つを含んでもよい。本発明記載の抗体において、6つのCDR配列の1つまたは2つまたは3つまたは4つは多様であってもよい。変異体は、6つのCDR配列の1つまたは2つにおいて、1つまたは2つのアミノ酸置換を有してもよい。
軽鎖および重鎖CDRはまた、いくつかの異なるフレームワーク領域と組み合わせて特に有用でありうる。したがって、LC−CDR1−3またはHC−CDR1−3を有する軽鎖および/または重鎖は、代替フレームワーク領域を所持してもよい。適切なフレームワーク領域は、当該技術分野に周知であり、そして例えば、本明細書に援用されるM. Lefranc & G. Lefranc (2001) ”The Immunoglobulin FactsBook”, Academic Pressに記載される。
本明細書記載の抗体または抗原結合性断片を、TIM−3に対する抗体または抗原結合性断片の結合を伴う方法で用いてもよい。こうした方法は、抗体または抗原結合性断片およびTIM−3の結合した複合体の検出を伴うことも可能である。こうしたものとして、1つの態様において、TIM−3を含有するかまたは含有すると推測される試料を、本明細書に記載するような抗体または抗原結合性断片と接触させ、そして抗体または抗原結合性断片およびTIM−3の複合体の形成を検出する工程を含む方法を提供する。
本発明記載の抗体、抗原結合性断片およびポリペプチド、ならびにこうした剤を含む組成物を、医学的治療の方法において使用するために提供してもよい。治療を、治療を必要とする疾患または状態を有する被験体に提供してもよい。疾患または状態は、癌に関連するT細胞機能不全障害、癌、または感染性疾患を含む、T細胞機能不全障害の1つであってもよい。
本発明記載の抗体、抗原結合性断片およびポリペプチドは、臨床的使用のための薬学的組成物として配合可能であり、そして薬学的に許容されうるキャリアー、希釈剤、賦形剤またはアジュバントを含んでもよい。
感染は、いかなる感染または感染性疾患、例えば細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫感染であってもよい。いくつかの態様において、慢性/持続性感染、例えばこうした感染がT細胞機能不全またはT細胞消耗に関連する場合の感染を治療することが特に望ましい可能性もある。
癌は、任意の望ましくない細胞増殖(または望ましくない細胞増殖によって現れる任意の疾患)、新生物または腫瘍、あるいは望ましくない細胞増殖、新生物または腫瘍に対するリスクまたは素因の増加であることも可能である。癌は、良性または悪性であってもよく、そして原発性または続発性(転移性)であってもよい。新生物または腫瘍は、細胞の任意の異常な成長または増殖であってもよく、そして任意の組織に位置していてもよい。組織の例には、副腎、副腎髄質、肛門、虫垂、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、***、盲腸、中枢神経系(脳を含むまたは除く)、小脳、子宮頸部、結腸、十二指腸、子宮内膜、上皮細胞(例えば腎上皮)、胆嚢、食道、グリア細胞、心臓、回腸、空腸、腎臓、涙腺、喉頭、肝臓、肺、リンパ、リンパ節、リンパ芽球、上顎骨、縦隔、腸間膜、子宮筋、上咽頭、網(omentume)、口腔、卵巣、膵臓、耳下腺、末梢神経系、腹膜、胸膜、前立腺、唾液腺、S状結腸、皮膚、小腸、柔組織、脾臓、胃、精巣、胸腺、甲状腺、舌、扁桃腺、気管、子宮、外陰部、白血球が含まれる。
養子T細胞移入療法は、一般的に、典型的には血液試料を抜き取り、そこから白血球を分離し、in vitroまたはex vivoで拡大し、そして同じ被験体または異なる被験体のいずれかに戻すことによって、白血球が被験体から除去されるプロセスを指す。治療は、典型的には、被験体において必要とされるT細胞集団の活性型の量/濃度を増加させることを目的とする。こうした治療は、T細胞消耗を経験している被験体において有益でありうる。
したがって、本発明のさらなる側面において、T細胞を、in vitroまたはex vivoで、本発明記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドと接触させる、T細胞集団を拡大するための方法を提供する。
治療しようとする状態に応じて、組成物を単独で、あるいは他の治療と組み合わせて、同時にまたは連続して投与してもよい。
いくつかの態様において、本発明の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドでの治療には、化学療法が付随してもよい。
感染治療において、本発明の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドを、上述のように、抗感染剤と組み合わせて投与してもよい。抗感染剤は、感染の原因となる微生物またはウイルスに対する作用を有することが知られる剤であってもよい。
化学療法は、薬剤または電離放射線(例えばX線またはγ線を用いた放射療法)での癌の治療を指す。好ましい態様において、化学療法は、薬剤での治療を指す。薬剤は、化学実体、例えば小分子薬剤、抗生物質、DNA挿入剤、タンパク質阻害剤(例えばキナーゼ阻害剤)、あるいは生物学的剤、例えば抗体、抗体断片、核酸またはペプチドアプタマー、核酸(例えばDNA、RNA)、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質であってもよい。薬剤を、薬学的組成物または薬剤として配合してもよい。配合物は、1またはそれより多い薬剤(例えば1またはそれより多い活性剤)を1またはそれより多い薬学的に許容されうる希釈剤、賦形剤またはキャリアーと一緒に含んでもよい。
化学療法は治療措置にしたがって投与されてもよい。治療措置は、医者または医師によって準備されることが可能であり、そして治療を必要とする患者に合わせてあつらえることも可能である、化学療法投与のあらかじめ決定されたタイムテーブル、計画、スキームまたはスケジュールであってもよい。
・アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド;
・プリンまたはピリミジン代謝拮抗剤、例えばアザチオプリンまたはメルカプトプリン;
・アルカロイドおよびテルペノイド、例えばビンカアルカロイド(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン)、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タキサン、例えばパクリタキセル(タキソールTM)、ドセタキセル;
・トポイソメラーゼ阻害剤、例えばI型トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン、イリノテカンおよびトポテカン、またはII型トポイソメラーゼ阻害剤、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド;
・抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン抗生物質)、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン(アドリアマイシンTM)、エピルビシン、ブレオマイシン、ラパマイシン;
・抗体に基づく剤、例えば抗PD−1抗体、抗PD−L1、抗CTLA−4、抗LAG−3、抗4−1BB、抗GITR、抗CD27、抗BLTA、抗OX40、抗VEGF、抗TNFα、抗IL−2、抗GpIIb/IIIa、抗CD52、抗CD20、抗RSV、抗HER2/neu(erbB2)、抗TNF受容体、抗EGFR抗体、モノクローナル抗体または抗体断片、例には:セツキシマブ、パニツムマブ、インフリキシマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))、アブシキシマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ(マブテラ(登録商標))、パリビズマブ、トラスツズマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ニモツズマブが含まれる
・EGFR阻害剤、例えばエルロチニブ、セツキシマブおよびゲフィチニブ
・抗血管新生剤、例えばベバシズマブ(アバスチン(登録商標))
・抗癌ワクチン、例えばシプルーセル−T(プロベンジ(登録商標))。
本発明の側面にしたがった抗体、抗原結合性断片、ポリペプチドおよび他の療法剤、薬剤および薬学的組成物を、限定されるわけではないが、非経口、静脈内、動脈内、筋内、皮下、皮内、腫瘍内および経口を含む、いくつかの経路による投与のために配合してもよい。抗体、抗原結合性断片、ポリペプチドおよび他の療法剤は、液体または固体型で配合可能である。ヒトまたは動物の体の選択した領域への注射による投与のため、液体配合物を配合してもよい。
抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドの多数回の用量を提供してもよい。用量の1つまたはそれより多くまたは各々には、別の療法剤の同時または連続投与が付随していてもよい。
本発明のいくつかの側面において、部分のキットを提供する。いくつかの態様において、キットは、あらかじめ決定された量の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドを有する少なくとも1つの容器を有してもよい。キットは、薬剤または薬学的組成物の形で、抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドを提供してもよく、そして明記する疾患または状態を治療するため、患者に投与するための使用説明書とともに提供されてもよい。抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドを、腫瘍へのまたは血液への注射または注入に適切であるように配合してもよい。
治療しようとする被験体は、任意の動物またはヒトであってもよい。被験体は好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。被験体は、非ヒト哺乳動物であってもよいが、より好ましくはヒトである。被験体は男性または女性であってもよい。被験体は患者であってもよい。被験体は治療が必要な疾患または状態を有すると診断されていてもよいし、あるいはこうした疾患または状態を有すると推測されていてもよい。
細胞において本発明記載のポリペプチドを産生するために適した分子生物学技術は、当該技術分野に周知であり、例えば、Sambrookら, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, ニューヨーク:Cold Spring Harbor Press, 1989に示されるものがある。
アミノ酸またはヌクレオチド配列同一性パーセントを決定する目的のための整列を、当業者に知られる多様な方式で達成してもよく、例えば公的に入手可能なコンピュータソフトウェア、例えばClustalW 1.82. T−coffeeまたはMegalign(DNASTAR)ソフトウェアを用いてもよい。こうしたソフトウェアを用いる場合、好ましくは、デフォルトパラメータ、例えばギャップペナルティおよび伸長ペナルティに関するものを用いる。ClustalW 1.82のデフォルトパラメータは:タンパク質ギャップ・オープンペナルティ=10.0、タンパク質ギャップ伸長ペナルティ=0.2、タンパク質マトリックス=Gonnet、タンパク質/DNA ENDGAP=−1、タンパク質/DNA GAPDIST=4である。
本明細書に用いるセクション見出しは、構成上の目的のみのためであり、そして記載する主題を限定するとは意図されないものとする。
3周期のバイオパニングプロセスにおいて、in vitro選択を介してヒト抗体ファージディスプレイライブラリーから、抗TIM−3抗体を単離した。
ヒトまたはマウスTIM−3のいずれかに対する結合を、抗原としてヒトFcにカップリングしたヒトまたはマウスTIM−3いずれかを用いて、上述のようなELISAによって評価した。ヒトFcに対する非特異的結合もまた、陰性対照抗原としてヒトFcを用いて評価した(図5および9)。
フィコエリトリンにカップリングしたヒトTIM−3を、FACS緩衝液中の多様な濃度の抗体と、室温で30分間プレインキュベーションした。こうしたプレミックスを次いで、96ウェルプレート中にあらかじめプレーティングされたガレクチン−9発現MOLT3細胞に添加し、そして抗CD16/CD32抗体の存在下で、固定/透過緩衝液中で固定/透過処理した。プレミックスの存在下で4℃で30分間インキュベーションし、そして透過/洗浄緩衝液中で3回洗浄した後、細胞をPBS中に再懸濁し、そしてフローサイトメトリーによって分析した(図6および10)。
平均MFI陰性対照−MFI試験抗体
___________________ %
平均MFI陰性対照
単離抗TIM−3抗体のアフィニティ
ヒトTIM−3に対する抗体のアフィニティを表面プラズモン共鳴によって測定した。
フレンチ・アメリカン・ブリティッシュ分類系にしたがって、疾患が生じる細胞のタイプおよびその成熟度に応じて、急性骨髄性白血病(AML)をM0〜M7と称される8つの異なるサブタイプに分ける。M3細胞を除いて、すべてのAML細胞株はTIM−3を発現する。
同様のプロトコルにしたがって、AML細胞およびPBMC(PBMC/AML比20:1)の共培養に対して、二重特異性抗体を10μg/mLで試験した(図13)。
クローンA11をさらに操作した;その配列を生殖系列様フレームワークに復帰させて、クローンA11_glを生じた(修飾は軽鎖可変ドメイン中のみ)。
抗CD3を含むタンデム一本鎖二重特異性形式の抗TIM−3クローンA11(抗TIM−3クローンA11−抗CD3二重特異性抗体)を試験して、急性骨髄性白血病(AML)患者生検から得たAML細胞を死滅させる能力を評価した。
クローンA11−抗CD3二重特異性抗体を、次いで、AML幹細胞、すなわち高レベルのCD34を発現するAML生検内の細胞に対して試験した。選択後、CD34+細胞(試料>99% CD34+純度)を精製T細胞と1:1比で混合し、そして抗体を多様な濃度で添加した。24時間インキュベーションした後、溶解を測定した。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
[態様1]
TIM−3に結合可能であり、所望により単離されており、アミノ酸配列i)〜vi):
[態様2]
以下のCDR:
[態様3]
以下のCDR:
[態様4]
抗体が細胞傷害性である、態様1〜3のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
[態様5]
抗体が、T細胞消耗またはT細胞アネルギーを示すT細胞において、T細胞機能を回復させるために有効である、態様1〜4のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
[態様6]
TIM−3に結合した、態様1〜5のいずれか一項記載の、抗体または抗原結合性断片を含む、所望により単離された、in vitro複合体。
[態様7]
以下のCDR:
[態様8]
以下のCDR:
[態様9]
態様8記載の重鎖可変領域ポリペプチドと組み合わされた、態様7の単離軽鎖可変領域ポリペプチド。
[態様10]
TIM−3に結合可能であり、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
重鎖が、SYYMH(配列番号58)またはGYTFTSYYMH(配列番号24)、IINPSGGSTSYAQKFQG(配列番号25)、SPGVVTALFDY(配列番号26)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、HC−CDR1、HC−CDR2、HC−CDR3を含み、そして
軽鎖が、RASQDIGSYLA(配列番号6)、AASTLQS(配列番号7)、QQSYSSPPT(配列番号8)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、LC−CDR1、LC−CDR2、LC−CDR3を含む、前記抗体または抗原結合性断片。
[態様11]
TIM−3に結合可能であり、所望により単離され、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
重鎖配列が、重鎖配列:配列番号19に少なくとも85%の配列同一性を有し、そして
軽鎖配列が、軽鎖配列:配列番号1に少なくとも85%の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合性断片。
[態様12]
TIM−3に結合可能であり、所望により単離されており、アミノ酸配列i)〜vi):
[態様13]
以下のCDR:
[態様14]
以下のCDR:
[態様15]
抗体が細胞傷害性である、態様12〜14のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
[態様16]
抗体が、T細胞消耗またはT細胞アネルギーを示すT細胞において、T細胞機能を回復させるために有効である、態様12〜15のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
[態様17]
TIM−3に結合した、態様12〜16のいずれか一項記載の、抗体または抗原結合性断片を含む、所望により単離された、in vitro複合体。
[態様18]
以下のCDR:
[態様19]
以下のCDR:
[態様20]
態様19記載の重鎖可変領域ポリペプチドと組み合わされた、態様18の単離軽鎖可変領域ポリペプチド。
[態様21]
TIM−3に結合可能であり、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
重鎖が、SSDYYWG(配列番号59)またはGGSIGSSDYYWG(配列番号27)、SIYYSGSTYYNPSLKS(配列番号28)、GEHRGEFDY(配列番号29)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、HC−CDR1、HC−CDR2、HC−CDR3を含み、そして
軽鎖が、RASQSVGSYLA(配列番号9)、DATNRAT(配列番号10)、QHRRT(配列番号11)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、LC−CDR1、LC−CDR2、LC−CDR3を含む、前記抗体または抗原結合性断片。
[態様22]
TIM−3に結合可能であり、所望により単離され、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
重鎖配列が、重鎖配列:配列番号20に少なくとも85%の配列同一性を有し、そして
軽鎖配列が、軽鎖配列:配列番号2に少なくとも85%の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合性断片。
[態様23]
TIM−3に結合可能であり、所望により単離されており、アミノ酸配列i)〜vi):
[態様24]
以下のCDR:
[態様25]
以下のCDR:
[態様26]
抗体が細胞傷害性である、態様23〜25のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
[態様27]
抗体が、T細胞消耗またはT細胞アネルギーを示すT細胞において、T細胞機能を回復させるために有効である、態様23〜26のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
[態様28]
TIM−3に結合した、態様23〜27のいずれか一項記載の、抗体または抗原結合性断片を含む、所望により単離された、in vitro複合体。
[態様29]
以下のCDR:
[態様30]
以下のCDR:
[態様31]
態様30記載の重鎖可変領域ポリペプチドと組み合わされた、態様29の単離軽鎖可変領域ポリペプチド。
[態様32]
TIM−3に結合可能であり、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
重鎖が、SSNWWS(配列番号60)またはGGSISSSNWWS(配列番号30)、EIYHSGSTNYNPSLKS(配列番号31)、VVAVAGTVDY(配列番号32)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、HC−CDR1、HC−CDR2、HC−CDR3を含み、そして
軽鎖が、RSSQSLLHSNGYNYLD(配列番号12)、LGSNRAS(配列番号13)、MQGTHWPPT(配列番号14)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、LC−CDR1、LC−CDR2、LC−CDR3を含む、前記抗体または抗原結合性断片。
[態様33]
TIM−3に結合可能であり、所望により単離され、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
重鎖配列が、重鎖配列:配列番号21に少なくとも85%の配列同一性を有し、そして
軽鎖配列が、軽鎖配列:配列番号3に少なくとも85%の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合性断片。
[態様34]
TIM−3に結合可能であり、所望により単離されており、アミノ酸配列i)〜vi):
[態様35]
以下のCDR:
[態様36]
以下のCDR:
[態様37]
抗体が細胞傷害性である、態様34〜36のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
[態様38]
抗体が、T細胞消耗またはT細胞アネルギーを示すT細胞において、T細胞機能を回復させるために有効である、態様34〜37のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
[態様39]
TIM−3に結合した、態様34〜38のいずれか一項記載の、抗体または抗原結合性断片を含む、所望により単離された、in vitro複合体。
[態様40]
以下のCDR:
[態様41]
以下のCDR:
[態様42]
態様41記載の重鎖可変領域ポリペプチドと組み合わされた、態様40の単離軽鎖可変領域ポリペプチド。
[態様43]
TIM−3に結合可能であり、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
重鎖が、SYYMH(配列番号58)またはGYTFTSYYMH(配列番号24)、IINPSGGSTSYAQKFQG(配列番号25)、DQYSSGWYYYGMDV(配列番号33)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、HC−CDR1、HC−CDR2、HC−CDR3を含み、そして
軽鎖が、RASQSVSSSYLA(配列番号15)、GASSRAT(配列番号16)、QQYGSSPIT(配列番号17)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、LC−CDR1、LC−CDR2、LC−CDR3を含む、前記抗体または抗原結合性断片。
[態様44]
TIM−3に結合可能であり、所望により単離され、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
重鎖配列が、重鎖配列:配列番号22に少なくとも85%の配列同一性を有し、そして
軽鎖配列が、軽鎖配列:配列番号4に少なくとも85%の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合性断片。
[態様45]
TIM−3に結合可能であり、所望により単離されており、アミノ酸配列i)〜vi):
[態様46]
以下のCDR:
[態様47]
以下のCDR:
[態様48]
抗体が細胞傷害性である、態様45〜47のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
[態様49]
抗体が、T細胞消耗またはT細胞アネルギーを示すT細胞において、T細胞機能を回復させるために有効である、態様45〜48のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
[態様50]
TIM−3に結合した、態様45〜49のいずれか一項記載の、抗体または抗原結合性断片を含む、所望により単離された、in vitro複合体。
[態様51]
以下のCDR:
[態様52]
以下のCDR:
[態様53]
態様52記載の重鎖可変領域ポリペプチドと組み合わされた、態様51の単離軽鎖可変領域ポリペプチド。
[態様54]
TIM−3に結合可能であり、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
重鎖が、SYYMH(配列番号58)またはGYTFTSYYMH(配列番号24)、IINPSGGSTSYAQKFQG(配列番号25)、DLYSYGFYYYGMDV(配列番号34)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、HC−CDR1、HC−CDR2、HC−CDR3を含み、そして
軽鎖が、RASQSVSSSYLA(配列番号15)、GASSRAT(配列番号16)、QQYGSSPIT(配列番号17)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、LC−CDR1、LC−CDR2、LC−CDR3を含む、前記抗体または抗原結合性断片。
[態様55]
TIM−3に結合可能であり、所望により単離され、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
重鎖配列が、重鎖配列:配列番号23に少なくとも85%の配列同一性を有し、そして
軽鎖配列が、軽鎖配列:配列番号5に少なくとも85%の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合性断片。
[態様56]
TIM−3に結合可能であり、所望により単離されており、アミノ酸配列i)〜vi):
[態様57]
以下のCDR:
[態様58]
以下のCDR:
[態様59]
抗体が細胞傷害性である、態様1〜3のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
[態様60]
抗体が、T細胞消耗またはT細胞アネルギーを示すT細胞において、T細胞機能を回復させるために有効である、態様1〜4のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
[態様61]
TIM−3に結合した、態様1〜5のいずれか一項記載の、抗体または抗原結合性断片を含む、所望により単離された、in vitro複合体。
[態様62]
以下のCDR:
[態様63]
以下のCDR:
[態様64]
態様8記載の重鎖可変領域ポリペプチドと組み合わされた、態様7の単離軽鎖可変領域ポリペプチド。
[態様65]
TIM−3に結合可能であり、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
重鎖が、GYYWS(配列番号61)またはGGSFSGYYWS(配列番号52)、EINHSGSTNYNPSLKS(配列番号53)、GYVAGFDY(配列番号54)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、HC−CDR1、HC−CDR2、HC−CDR3を含み、そして
軽鎖が、SGSSSNIGNNYVS(配列番号47)、GNNWRPS(配列番号48)、ETWDSSLSAGV(配列番号49)に、それぞれ、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、LC−CDR1、LC−CDR2、LC−CDR3を含む、前記抗体または抗原結合性断片。
[態様66]
TIM−3に結合可能であり、所望により単離され、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
重鎖配列が、重鎖配列:配列番号50または51に少なくとも85%の配列同一性を有し、そして
軽鎖配列が、軽鎖配列:配列番号45または46に少なくとも85%の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合性断片。
[態様67]
TIM−3に結合可能であり、(i)態様1〜66のいずれか一項に記載の抗原結合性断片またはポリペプチド、および(ii)TIM−3以外のターゲットタンパク質に結合可能な抗原結合性ドメインを含む、二重特異性抗体または二重特異性抗原結合性断片である、所望により単離された、抗体または抗原結合性断片。
[態様68]
TIM−3以外のターゲットタンパク質に結合可能である抗原結合性ドメインが、CD3またはCD3ポリペプチドに結合可能である、態様67の抗体または抗原結合性断片。
[態様69]
態様1〜68のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片またはポリペプチド、および少なくとも1つの薬学的に許容されうるキャリアーを含む、組成物。
[態様70]
態様1〜68のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片またはポリペプチドをコードする、単離核酸。
[態様71]
態様70のいずれか1つの核酸を含むベクター。
[態様72]
態様71のベクターを含む宿主細胞。
[態様73]
態様1〜68のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片またはポリペプチドを作製するための方法であって、抗体または抗原結合性断片またはポリペプチドをコードするベクターを発現するために適切な条件下で、態様72の宿主細胞を培養し、そして抗体または抗原結合性断片またはポリペプチドを回収する工程を含む、前記方法。
[態様74]
療法または医学的治療法において使用するための、態様1〜68のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチド。
[態様75]
癌またはT細胞機能不全障害の治療において使用するための、態様1〜68のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチド。
[態様76]
癌の治療において使用するための、態様1〜68のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチド。
[態様77]
感染性疾患の治療において使用するための、態様1〜68のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチド。
[態様78]
癌またはT細胞機能不全障害の治療において使用するための薬剤製造における、態様1〜68のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドの使用。
[態様79]
癌の治療において使用するための薬剤製造における、態様1〜68のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドの使用。
[態様80]
感染性疾患の治療において使用するための薬剤製造における、態様1〜68のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドの使用。
[態様81]
態様1〜68のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドを、TIM−3を発現する細胞に投与する工程を含む、TIM−3を発現する細胞を死滅させる、in vitroまたはin vivoの方法。
[態様82]
態様1〜686のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドを、機能不全T細胞に投与する工程を含む、T細胞機能を増進させる、in vitroまたはin vivoの方法。
[態様83]
癌またはT細胞機能不全障害を患う患者に、態様1〜68のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドを投与する工程を含む、癌またはT細胞機能不全障害を治療する方法。
[態様84]
癌を患う患者に、態様1〜68のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドを投与する工程を含む、癌を治療する方法。
[態様85]
感染性疾患を患う患者に、態様1〜68のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドを投与する工程を含む、感染性疾患を治療する方法。
[態様86]
TIM−3を含有するかまたは含有すると推測される試料を、態様1〜68のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片と接触させ、そして抗体または抗原結合性断片およびTIM−3の複合体の形成を検出する工程を含む方法。
[態様87]
被験体における疾患または状態を診断する方法であって、in vitroで、被験体由来の試料を、態様1〜68のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片と接触させ、そして抗体または抗原結合性断片およびTIM−3の複合体の形成を検出する工程を含む、前記方法。
[態様88]
TIM−3シグナル伝達の調節因子での治療のため、被験体を選択するかまたは層別化する方法であって、in vitroで、被験体由来の試料を、態様1〜68のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片と接触させ、そして抗体または抗原結合性断片およびTIM−3の複合体の形成を検出する工程を含む、前記方法。
[態様89]
in vitroでTIM−3を検出するための、態様1〜68のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片の使用。
[態様90]
in vitro診断剤としての、態様1〜68のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片の使用。
[態様91]
T細胞を、態様1〜68のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドと、in vitroまたはex vivoで接触させる、T細胞集団を拡大するための方法。
[態様92]
T細胞機能不全障害を有する被験体の治療法であって、T細胞集団を拡大させるように、態様1〜68のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドの存在下で、被験体由来の血液試料から得たT細胞を培養し、拡大されたT細胞を収集し、そして治療の必要がある被験体に、拡大されたT細胞を投与する工程を含む、前記方法。
Claims (21)
- TIM−3に結合可能である抗体または抗原結合性断片であって、
配列番号50の重鎖可変領域配列を含む重鎖可変領域配列、および
配列番号45の軽鎖可変領域配列を含む軽鎖可変領域配列
を含む、前記抗体または抗原結合性断片。 - 抗体または抗原結合性断片が細胞傷害性である、請求項1の抗体または抗原結合性断片。
- 抗体または抗原結合性断片が、T細胞消耗またはT細胞アネルギーを示すT細胞において、T細胞機能を回復させるために有効である、請求項1または2の抗体または抗原結合性断片。
- TIM−3に結合可能であり、(i)請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗原結合性断片、および(ii)TIM−3以外のターゲットタンパク質に結合可能な抗原結合性ドメインを含む、二重特異性抗体または二重特異性抗原結合性断片である、抗体または抗原結合性断片。
- TIM−3以外のターゲットタンパク質に結合可能である抗原結合性ドメインが、CD3またはCD3ポリペプチドに結合可能である、請求項4の抗体または抗原結合性断片。
- TIM−3に結合した、請求項1〜5のいずれか一項記載の、抗体または抗原結合性断片を含む、in vitro複合体。
- 請求項1〜5のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片、および少なくとも1つの薬学的に許容されうるキャリアーを含む、組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片をコードする、単離核酸。
- 請求項8の単離核酸を含むベクター。
- 請求項9のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜5のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片を作製するための方法であって、抗体または抗原結合性断片をコードするベクターを発現するために適切な条件下で、請求項10の宿主細胞を培養し、そして抗体または抗原結合性断片を回収する工程を含む、前記方法。
- 癌、T細胞機能不全障害または感染性疾患の治療において使用するための、請求項7記載の組成物。
- 癌、T細胞機能不全障害または感染性疾患の治療において使用するための薬剤製造における、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片の使用。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片を、TIM−3を発現する細胞に投与する工程を含む、TIM−3を発現する細胞を死滅させる、in vitroの方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片を、機能不全T細胞に投与する工程を含む、T細胞機能を増進させる、in vitroの方法。
- TIM−3を含有するかまたは含有すると推測される試料を、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片と接触させ、そして抗体または抗原結合性断片およびTIM−3の複合体の形成を検出する工程を含む方法。
- in vitroでTIM−3を検出するための、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片の使用。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片を含む、in vitro診断剤。
- T細胞を、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片と、in vitroまたはex vivoで接触させる、T細胞集団を拡大するための方法。
- T細胞機能不全障害、癌または感染症疾患を有する被験体の治療であって、T細胞集団を拡大させるように、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片の存在下で、被験体由来の血液試料から得たT細胞を培養し、拡大されたT細胞を収集し、そして治療の必要がある被験体に、拡大されたT細胞を投与する工程を含む、治療方法において使用するための薬剤製造における、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片の使用。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片を含む、キメラ抗原受容体(CAR)。
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