JP6702810B2

JP6702810B2 - 非水性貼付剤

Info

Publication number: JP6702810B2
Application number: JP2016124096A
Authority: JP
Inventors: 裕也藤井; 達矢川口
Original assignee: Kyukyu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyukyu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-06-23
Filing date: 2016-06-23
Publication date: 2020-06-03
Anticipated expiration: 2036-06-23
Also published as: JP2017226623A

Description

本発明は、非ステロイド性抗炎症薬を含有する非水性貼付剤に関する。

ケトプロフェンやロキソプロフェンナトリウムに代表される非ステロイド性抗炎症薬を含有する非水性貼付剤においては、製剤からの薬物の放出や、経皮吸収性を高めるためにロジンエステル誘導体とメントールの併用が有用であることが知られている（特許文献１）。しかしながら、メントールは、非ステロイド性抗炎症薬のカルボキシル基とエステルを形成するという問題がある。このエステル化を抑制するため、尿素誘導体（特許文献２）、亜硫酸水素ナトリウム、２−メルカプトベンズイミダゾール（特許文献３）、金属酸化物（特許文献４）を添加する手段が報告されている。

また、アルカリ金属塩の形態を有する非ステロイド性抗炎症薬は、クエン酸、マレイン酸、コハク酸等の有機酸の添加により、感圧性接着材料層を有する貼付剤における経皮吸収性が促進されることが報告されている（特許文献５）。しかしながら、非ステロイド性抗炎症薬のカルボキシル基は、ヒドロキシ基を有する有機酸とエステルを形成する問題があり、有機酸に代えて強酸性の無機酸を配合することが有用であることが知られている（特許文献６）。また、ロキソプロフェンナトリウムと有機酸に加えてアルミニウムグリシネートを配合することにより、ロキソプロフェンナトリウムと有機酸との反応により生じる分解生成物の生成を抑制できることが報告されている（特許文献７）。

特許第２８１６７６５号公報特開２０１０−９０１００号公報特開２０１０−９００９９号公報特開２００２−２２６３６６号公報特開昭６２−１２６１１９号公報国際公開第２００６／０４８９３９号特開２０１３−１８７４５号公報

しかしながら、前記の技術では、非水性貼付剤における非ステロイド性抗炎症薬のカルボキシル基とメントールやヒドロキシ酸とのエステル化反応は、十分に抑制できず、有効量の非ステロイド性抗炎症薬を長期間安定に保持することができなかった。
従って、本発明の課題は、非ステロイド性抗炎症薬が貼付剤中で長期間安定に保持される非水性貼付剤を提供することにある。

そこで本発明者は、カルボキシル基を有する非ステロイド性抗炎症薬とメントール及び／又はヒドロキシ酸とを配合した非水性貼付剤を製造し、その長期安定性を種々検討したところ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを特定量配合することにより、非ステロイド性抗炎症薬とメントール又はヒドロキシ酸とのエステル化反応が顕著に抑制された、安定な消炎鎮痛貼付剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔５〕を提供するものである。

〔１〕（Ａ）サリチル酸系、酢酸系又はプロピオン酸系の非ステロイド性抗炎症薬、（Ｂ）ヒドロキシ酸及びメントールから選ばれる１種又は２種以上の成分、並びに（Ｃ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを粘着剤層中に０．２５〜１．８質量％含有する非水性貼付剤。
〔２〕（Ａ）非ステロイド性抗炎症薬が、プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬である〔１〕記載の非水性貼付剤。
〔３〕（Ａ）非ステロイド性抗炎症薬が、ロキソプロフェンナトリウム又はケトプロフェンである〔１〕又は〔２〕記載の非水性貼付剤。
〔４〕（Ｂ）成分が、乳酸及びメントールから選ばれる１種又は２種の成分である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の非水性貼付剤。
〔５〕（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分が、ゴム基剤、粘着付与剤及び軟化剤を含む粘着剤層に含まれている〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の非水性貼付剤。

本発明の非水性貼付剤は、有効成分である非ステロイド性抗炎症薬が製剤中でメントールやヒドロキシ酸とエステルを形成せず、長期間安定に保持され、長期間優れた消炎鎮痛効果が維持される。

ＬＸメントールエステル生成率（％）を示す。ＬＸ乳酸エステル生成率（％）を示す。ＫＰメントールエステル生成率（％）を示す。

本発明の非水性貼付剤は、（Ａ）サリチル酸系、酢酸系又はプロピオン酸系の非ステロイド性抗炎症薬、（Ｂ）ヒドロキシ酸及びメントールから選ばれる１種又は２種以上の成分、並びに（Ｃ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを粘着剤層中に０．２５〜１．８質量％含有することを特徴とする。

（Ａ）成分であるサリチル酸系、酢酸系又はプロピオン酸系の非ステロイド性抗炎症薬は、本発明貼付剤の有効成分であり、解熱消炎鎮痛成分である。（Ａ）成分のうち、サリチル酸系非ステロイド性抗炎症薬としては、サリチル酸、アセチルサリチル酸、メフェナム酸、フルフェナム酸及びこれらの塩等が挙げられる。酢酸系非ステロイド性抗炎症薬としては、インドメタシン、スリンダク、ジクロフェナク、フェルビナク、エトドラク、アンフェナク及びこれらの塩が挙げられる。プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬としては、ロキソプロフェン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、フルルビプロフェン、ｓ−フルルビプロフェン、イブプロフェン、チアプロフェン酸、プラノプロフェン及びこれらの塩が挙げられる。
これらの（Ａ）成分のうち、プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬が好ましく、ロキソプロフェン、ケトプロフェン又はこれらの塩がより好ましく、ロキソプロフェンナトリウム、ケトプロフェンがさらに好ましく、ロキソプロフェンナトリウムが特に好ましい。なお、ロキソプロフェンナトリウムは、ロキソプロフェンナトリウム水和物を使用することができる。

（Ａ）成分の含有量は、薬物により異なるが、貼付後経皮吸収され薬効が得られる量であればよいが、粘着剤層中に１〜１０質量％が好ましく、１〜８質量％がより好ましい。ケトプロフェンの場合には、粘着剤層中に１〜４質量％含有するのがさらに好ましい。ロキソプロフェンナトリウムの場合には、粘着剤層中にロキソプロフェン無水物換算で２〜８質量％含有するのがさらに好ましい。

（Ｂ）成分は、ヒドロキシ酸及びメントールから選ばれる１種又は２種以上である。ヒドロキシ酸及びメントールは、通常、（Ａ）成分の経皮吸収促進剤及び溶解剤として使用される。
ヒドロキシ酸としては、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、グリコール酸等が挙げられる。このうち、乳酸、クエン酸、リンゴ酸がより好ましく、乳酸が特に好ましい。またメントールとしては、ｌ−メントール、ｄｌ−メントールが挙げられる。メントールを配合しようとする場合、メントールを含有する香料、ハッカ油等を使用することもできる。ヒドロキシ酸及びメントールは、１種を用いてもよいし、２種以上を用いてもよい。

（Ｂ）成分の含有量は、（Ａ）成分の経皮吸収促進作用、溶解作用及びエステル形成抑制作用の両者の点から、粘着剤層中に０．１〜１０質量％が好ましく、０．５〜８質量％がより好ましく、１〜８質量％がさらに好ましい。

（Ｃ）成分は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムである。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、優れた制酸作用を有し、胃腸薬等に広く配合されている。しかし、非水性貼付剤中において非ステロイド性抗炎症薬とヒドロキシ酸又はメントールとのエステル形成を抑制することは全く知られていなかった。

（Ｃ）成分の含有量は、前記エステル形成抑制作用により、非ステロイド性抗炎症薬を非水性貼付剤中で長期間安定に維持する点から、粘着剤層中に０．２５〜１．８質量％である。０．２５質量％未満では、エステル形成抑制作用が得られず、１．８質量％を超えると、（Ｃ）成分が非水性貼付剤中に均一に分散できなくなることがある。（Ｃ）成分の好ましい含有量は０．５〜１．８質量％であり、より好ましくは０．５〜１．７質量％であり、さらに好ましくは０．５〜１．５質量％であり、特に好ましくは０．５〜１．３質量％である。

本発明の非水性貼付剤は、非水性粘着剤層に（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を含有する貼付剤である。また、非水性貼付剤は、支持体、非水性粘着剤層及び剥離ライナーの順に積層された構造であるのが好ましい。

非水性粘着剤層は、前記（Ａ）〜（Ｃ）成分以外に、粘着剤、粘着付与剤及び軟化剤を含有するのが好ましい。粘着剤としては、アクリル系粘着剤及びゴム系粘着剤が挙げられるが、ゴム系粘着剤が好ましい。

ゴム系粘着剤としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレンイソプレンゴム、スチレンブタジエンゴム、生ゴム等が挙げられる。中でも、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンが好ましい。ゴム系粘着剤は、粘着剤層中に５〜５０質量％含有するのが好ましい。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量は、粘着剤層中に５〜４０質量％が好ましく、１０〜３０質量％がより好ましい。ポリイソブチレンの含有量は、粘着剤層中に０．５〜１５質量％が好ましく、１〜１０質量％がより好ましい。また、ポリイソブチレンは分子量の異なるものを併用することもできる。

粘着付与剤としては、水素添加ロジングリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族飽和炭化水素樹脂、エステルガム、ロジン、フェノール樹脂、テルペン系樹脂、石油樹脂等が挙げられる。中でも、水素添加ロジングリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂が好ましい。粘着付与剤は、粘着剤層中に、１０〜５０質量％含有するのが好ましい。水素添加ロジングリセリンエステルは粘着剤層中に１０〜５０質量％含有することが好ましく、１５〜３５質量％含有することがより好ましい。脂環族飽和炭化水素樹脂は、粘着剤層中に１０〜５０質量％含有することが好ましく、２５〜４５質量％含有することがより好ましい。

軟化剤としては、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、ポリブテン等が挙げられる。軟化剤は、粘着剤層中に１０〜７０質量％含有するのが好ましく、３０〜５０質量％含有するのがより好ましい。

本発明の非水性粘着剤層には、前記成分の他に、ヒドロキシ酸以外の有機酸、溶解剤、清涼化剤、着香剤、経皮吸収促進剤、酸化防止剤、賦形剤等を含有させることができる。

有機酸としては、酢酸、酪酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、イソステアリン酸、カプリル酸、カプリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、アジピン酸、ステアリン酸、マロン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等が挙げられる。有機酸の含有量は、粘着剤層中に０．１〜１０質量％が好ましく、０．５〜５質量％がより好ましい。

溶解剤としては、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸デキストリン等の脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等の多価アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール、マクロゴール、セトマクロゴール、トリエチレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジプロピレングリコール、イソステアリルアルコール、グリセリン、ステアリルアルコール、ベンジルアルコール、セトステアリルアルコール等のアルコール、クロタミトン、スクワラン、スクワレン、トリアセチン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、オリブ油、硬化油、ナタネ油、ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等が挙げられる。溶解剤は、粘着剤層中に０．１〜１０質量％含有することが好ましく、０．５〜５質量％含有することがより好ましい。

経皮吸収促進剤としては、Ｃ８−Ｃ１８の脂肪酸、脂肪族アルコール等が挙げられる。
酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ベンゾトリアゾール、２−メルカプトベンズイミダゾール、エデト酸ナトリウム、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩等が挙げられる。
酸化防止剤は粘着剤層中に、０．１〜５質量％含有することが好ましく、０．１〜３質量％含有することがより好ましい。

賦形剤としては、カオリン、クレー、タルク、ベントナイト、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸、含水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、酸化亜鉛、アクリル酸デンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリアクリル酸ナトリウム等が挙げられる。

支持体としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレンよりなる編布、織布又は不織布が挙げられる。

剥離ライナーとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロプレンよりなるフィルムにシリコーン処理又はフッ素処理を施したものが挙げられる。

本発明の非水性貼付剤の製造方法としては、例えば、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル等の有機溶媒に処方成分を溶解／混和し、塗工後に有機溶媒を留去する溶剤法；基剤成分を窒素、ヘリウム等不活性ガス雰囲気下、もしくは減圧下等の基剤成分の酸化等が抑制できる条件で熱溶融させた後、有効成分を含む溶解物を添加し、それを塗工するホットメルト法が挙げられる。この内、生産性及び環境負荷の点から、ホットメルト法が好ましい。

次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

実施例１〜４及び比較例１〜３
表１に示した処方の貼付剤を、下記の方法で調製した。
ミリスチン酸イソプロピル、乳酸の混合物にロキソプロフェンナトリウム、ｌ−メントールを加え、加温撹拌（６０〜７０℃）して溶解したものを、有効成分溶液とした。
軽質流動パラフィン９質量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．２５〜２質量部を分散し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム分散液とした。尚、比較例３ではメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの代わりにアルミニウムグリシネート０．５質量部を用いた。
脂環族飽和炭化水素樹脂、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、流動パラフィン及び軽質流動パラフィンの混合物を、窒素雰囲気下で、１３０〜１７０℃に加熱撹拌して溶融し基剤混合物とした。
基剤混合物が１１０℃となるまで放冷させた後、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム分散液を加え、窒素雰囲気下で均一になるまで撹拌混合した。尚、比較例１では軽質流動パラフィンを単独で加えた。
次に、有効成分溶液を加え、窒素雰囲気下で均一になるまで撹拌混合し、粘着剤を得た。
得られた粘着剤は、シリコーン処理したポリエチレンテレフタレートフィルム上に塗工し粘着剤層を形成した。得られた粘着剤層に、ポリエステル製編布をラミネートし、７ｃｍ×１０ｃｍに裁断し貼付剤を作成した。
尚、粘着剤の塗工量は、貼付剤１枚中のロキソプロフェンナトリウムの量が５０ｍｇとなるように調整した。
また、比較例２は今回の調製方法では、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを均一に分散することができず、貼付剤を得ることができなかった。

実施例５〜８及び比較例４〜５
表２に示した処方の貼付剤を、下記の方法で調製した。
ミリスチン酸イソプロピルにケトプロフェン、ｌ−メントールを加え、加温撹拌（６０〜８０℃）して溶解したものを、有効成分溶液とした。
流動パラフィン９質量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．２５〜２質量部を分散し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム分散液とした。
水素添加ロジングリセリンエステル、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及び流動パラフィンの混合物を、窒素雰囲気下で、１３０〜１７０℃に加熱撹拌して溶融し基剤混合物とした。
基剤混合物が１１０℃となるまで放冷させた後、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム分散液を加え、窒素雰囲気下で均一になるまで撹拌混合した。尚、比較例４では流動パラフィンを単独で加えた。
次に、有効成分溶液を加え、窒素雰囲気下で均一になるまで撹拌混合し、粘着剤を得た。
得られた粘着剤は、シリコーン処理したポリエチレンテレフタレートフィルム上に塗工し粘着剤層を形成した。得られた粘着剤層に、ポリエステル製編布をラミネートし、７ｃｍ×１０ｃｍに裁断し貼付剤を作成した。
尚、粘着剤の塗工量は、貼付剤１枚中のケトプロフェンの量が２０ｍｇとなるように調整した。
また、比較例５は今回の調製方法では、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを均一に分散することができず、貼付剤を得ることができなかった。

（安定性試験）
各々の貼付剤を７枚ずつアルミ袋に包装したものを、６０℃で２週間保存した。
保存後の製剤は、シリコーン処理したポリエステルフィルムを剥がした後、遠沈管（５０ｍＬ）に入れ、テトラヒドロフランを加えて、粘着剤層が溶解するまで振とう後、メタノールを加えて、粘着剤成分が析出するまで振とうを行った。振とう後の上澄液を試料溶液とした。試料溶液はメタノールで希釈後、高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ法）により試験を行った。
実施例１〜４及び比較例１、３では、ロキソプロフェンナトリウム、ロキソプロフェンナトリウムとｌ−メントールのエステル化物（以下、ＬＸメントールエステル）、ロキソプロフェンナトリウムとｌ−乳酸とのエステル化物及びロキソプロフェンナトリウムとｄ−乳酸とのエステル化物を定量し、各エステル化物の生成率（％）を計算した。
尚、ロキソプロフェンナトリウムとｌ−乳酸のエステル化物及びロキソプロフェンナトリウムとｄ−乳酸とのエステル化物の各生成率の合計をロキソプロフェン乳酸エステル（以下、ＬＸ乳酸エステル）の生成率とした。
実施例５〜８及び比較例４では、ケトプロフェン及びケトプロフェンとｌ−メントールのエステル化物（以下、ＫＰメントールエステル）を定量し、ＫＰメントールエステルの生成率（％）を計算した。

（安定性試験結果）
安定性試験の結果を表３、表４に示した。また、図１、図２及び図３に結果を図示した。
ロキソプロフェンナトリウム貼付剤において、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加した実施例１〜４は、添加していない比較例１と比較して、ＬＸメントールエステル及びＬＸ乳酸エステルの生成率が共に抑制されていた。
その抑制効果は、ＬＸ乳酸エステルではメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの添加量に依存的であった。一方、ＬＸメントールエステルでは、添加量０．７５質量％で効果に頭打ち傾向があった。
アルミニウムグリシネートを０．５質量％含有する比較例５と、実施例２を比較した場合、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの方がＬＸメントールエステル及びＬＸ乳酸エステルの何れのエステル化物生成においても、高い抑制効果を示した。
特に、ＬＸ乳酸エステルにおいて効果が高かった。
ケトプロフェン貼付剤において、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加した実施例５〜８は、添加していない比較例４と比較して、ＫＰメントールエステルの生成率が抑制されていた。

Claims

（Ａ）ロキソプロフェンナトリウム又はケトプロフェン、（Ｂ）乳酸及びメントールから選ばれる１種又は２種以上の成分、並びに（Ｃ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを粘着剤層中に０．２５〜１．８質量％含有する非水性貼付剤。
（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分が、ゴム基剤、粘着付与剤及び軟化剤を含む粘着剤層に含まれている請求項１記載の非水性貼付剤。