JP6689574B2 - 外用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ヒアルロン酸を含有する外用組成物に関する。より具体的には、本発明は、ヒアルロン酸を含んでいながら、ヒアルロン酸が本来備える重厚な塗布感及び保湿感を損なうことなく、べたつきを抑え、塗布時に伸ばし易く、優れた浸透感が得られる外用組成物に関する。

ヒアルロン酸及びその塩は、皮膚に保湿感や重厚な塗布感を付与できるため、化粧料等の外用組成物の分野で広く使用されている。また、近年、外用組成物の機能性の向上に対する要求は益々高まっており、ヒアルロン酸及びその塩を高濃度で含有させることにより、ヒアルロン酸による保湿感や重厚な塗布感をより一層効果的に付与できる外用組成物が要望されている。

一方、ヒアルロン酸及びその塩には、べたつきが生じる、塗布時の伸ばし易さが低下する等の欠点がある。従来、このようなヒアルロン酸及びその塩の欠点を解消する処方について種々検討されている。例えば、特許文献１には、ヒアルロン酸と共に、ガム質、特定の四級アンモニウム塩を配合することによって、べたつきを抑制して使用感を向上できることが報告されている。また、特許文献２には、ヒアルロン酸と、１，２−ペンタンジオール、ポリグリセリン、及び／又はポリオキシプロピレンジグリセリルエーテルとを併用することによっても、べたつきを抑制して使用感を向上できることが報告されている。

しかしながら、特許文献１及び２の技術では、ヒアルロン酸及びその塩が本来備える重厚な塗布感及び保湿感が損なわれてしまうという欠点がある。そのため、従来の処方で高濃度のヒアルロン酸を配合しても、ヒアルロン酸及びその塩が本来備える重厚な塗布感及び保湿感を損なうことなく、べたつき抑制、塗布時に伸ばし易さの向上を図ることができず、また、良好な浸透感も得られないことから、消費者の要求を満足できる使用感を備えさせることができなかった。

組成物に優れた感触と保湿性を付与する成分としては、下記式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体が知られている（特許文献３）。当該アルキレンオキシド誘導体は、べたつきの強い基剤と組み合わせて使用することで、べたつき感を抑制できることが知られている。

Ｚ−｛Ｏ（ＡＯ）_ｌ（ＥＯ）_ｍ−（ＢＯ）_ｎＨ｝_ａ （Ｉ）
（式中、
Ｚは３〜９個の水酸基を有する化合物の水酸基を除いた残基を表し；
ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基を表し；
ＥＯはオキシエチレン基を表し；
ＢＯは炭素数４のオキシアルキレン基を表し；
ａは３〜９を表し；
ｌ、ｍ及びｎは、それぞれ、ＡＯ、ＥＯ及びＢＯの平均付加モル数であって、１≦ｌ≦５０、１≦ｍ≦５０及び０．５≦ｎ≦５であり；
ＡＯとＥＯとの重量比（ＡＯ／ＥＯ）は１／５〜５／１であり；
ＡＯ及びＥＯはランダム状又はブロック状に付加していてもよい）

特開平９−９５４３２号公報 特開２０００−３４４６５６号公報 国際公開第２００６／０３８７２４号パンフレット

本発明者は、ヒアルロン酸及び／又はその塩のべたつきを抑制するために、式（Ｉ）で表されるアルキレンオキシド誘導体を配合したが、べたつきを効果的に抑制することができなかった。また、塗布時に伸ばし易さや優れた浸透感も満足いくものではなかった。本発明の目的は、ヒアルロン酸及び／又はその塩を含む外用組成物において、ヒアルロン酸及び／又はその塩が本来備える重厚な塗布感及び保湿感を損なうことなく、べたつきを抑え、塗布時に伸ばし易くして、優れた浸透感を備えさせる製剤技術を提供することである。

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、ヒアルロン酸及び／又はその塩を含む外用組成物に、ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩ならびに式（Ｉ）で表されるアルキレンオキシド誘導体を配合することによって、ヒアルロン酸及び／又はその塩が本来備える重厚な塗布感及び保湿感を維持しつつ、べたつきが抑制され、しかも塗布時に伸ばし易くなり、優れた浸透感を備えさせ得ることを見出した。

本発明は、これらの知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． (A)ヒアルロン酸及び／又はその塩と、(B)ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩と、(C)下記式（Ｉ）で表される、少なくとも１つのアルキレンオキシド誘導体を含有する、外用組成物。
Ｚ−｛Ｏ（ＡＯ）_ｌ（ＥＯ）_ｍ−（ＢＯ）_ｎＨ｝_ａ （Ｉ）
（式中、
Ｚは３〜９個の水酸基を有する化合物の水酸基を除いた残基を表し；
ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基を表し；
ＥＯはオキシエチレン基を表し；
ＢＯは炭素数４のオキシアルキレン基を表し；
ａは３〜９を表し；
ｌ、ｍ及びｎは、それぞれ、ＡＯ、ＥＯ及びＢＯの平均付加モル数であって、１≦ｌ≦５０、１≦ｍ≦５０及び０．５≦ｎ≦５であり；
ＡＯとＥＯとの重量比（ＡＯ／ＥＯ）は１／５〜５／１であり；
ＡＯ及びＥＯはランダム状又はブロック状に付加していてもよい）
項２． 前記式（Ｉ）において、ＡＯとＥＯがランダム状に付加している項１記載の外用組成物。
項３． 前記式（Ｉ）において、ＡＯがオキシプロピレン基である項１又は２記載の外用組成物。
項４． 前記式（Ｉ）において、３〜９個の水酸基を有する化合物がグリセリンである、項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
項５． 前記(A)成分が、重量比で前記(B)成分の同量以上含まれる、項１〜４のいずれかに記載の外用組成物。
項６． 化粧料である、項１〜５のいずれかに記載の外用組成物。

本発明によれば、ヒアルロン酸及び／又はその塩を含む外用組成物において、ヒアルロン酸及び／又はその塩が本来備える重厚な塗布感及び保湿感を維持しつつ、べたつきが抑制され、しかも塗布時に伸ばし易く、優れた浸透感を与えるという特性を備えさせることができる。そのため、本発明によれば、高い機能性と良好な使用感を兼ね備えた外用組成物の提供が可能になる。

１．外用組成物
本発明の外用組成物は、(A)ヒアルロン酸及び／又はその塩と、(B)ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩と、(C)下記式（Ｉ）で表される、少なくとも１つのアルキレンオキシド誘導体を含有することを特徴とする。以下、本発明の外用組成物について詳述する。
Ｚ−｛Ｏ（ＡＯ）_ｌ（ＥＯ）_ｍ−（ＢＯ）_ｎＨ｝_ａ （Ｉ）
（式中、
Ｚは３〜９個の水酸基を有する化合物の水酸基を除いた残基を表し；
ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基を表し；
ＥＯはオキシエチレン基を表し；
ＢＯは炭素数４のオキシアルキレン基を表し；
ａは３〜９を表し；
ｌ、ｍ及びｎは、それぞれ、ＡＯ、ＥＯ及びＢＯの平均付加モル数であって、１≦ｌ≦５０、１≦ｍ≦５０及び０．５≦ｎ≦５であり；
ＡＯとＥＯとの重量比（ＡＯ／ＥＯ）は１／５〜５／１であり；
ＡＯ及びＥＯはランダム状又はブロック状に付加していてもよい）

(A)ヒアルロン酸及び／又はその塩
本発明の外用組成物は、重厚な塗布感及び保湿感を備えさせるために、ヒアルロン酸（所謂、高分子ヒアルロン酸）及び／又はその塩（(A)成分と表記することもある）を含有する。

ヒアルロン酸は、グルクロン酸の１位の炭素原子とＮ−アセチルグルコサミンの３位の炭素原子がグリコシド結合により結合した２糖を繰り返し単位として含む多糖である。

本発明で使用されるヒアルロン酸の塩については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；トリ（ｎ−ブチル）アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、アミノ酸塩等のアミン塩等が挙げられる。これらのヒアルロン酸の塩の中でも、好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。これらのヒアルロン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明で使用されるヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量については、特に制限されないが、例えば５０万以上、好ましくは５０万〜３００万が挙げられる。特に、重厚な塗布感、保湿感、伸ばし易さ、べたつき抑制作用及び浸透感をより一層効果的に向上させるという観点から、ヒアルロン酸の平均分子量として、好ましくは８０万〜２５０万、更に好ましくは１００万〜２５０万が挙げられる。本発明において、ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量は、ゲル濾過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法によって、プルランを標準物質として使用して求められる重量平均分子量である。

本発明で使用されるヒアルロン酸及び／又はその塩の由来については、特に制限されず、鶏冠、臍帯、皮膚、関節液等の生体組織から得られた天然由来であってもよく、また、酵素反応、化学合成、微生物培養等によって生成させたものであってもよい。

ヒアルロン酸及び／又はその塩は市販されており、本発明では、市販品を使用してもよい。ヒアルロン酸及び／又はその塩の市販品としては、具体的には、商品名「ヒアルロンサン ＨＡ−ＬＱＨ」（平均分子量１２０〜２２０万；キユーピー株式会社）、商品名「ヒアルロンサン ＨＡ−ＬＱ」（平均分子量８５〜１６０万；キユーピー株式会社）、商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ−２００」（平均分子量１８０〜２２０万；キッコーマンバイオケミファ株式会社）、商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ−１５０」（平均分子量１４０〜１８０万；キッコーマンバイオケミファ株式会社）、商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ−１２０」（平均分子量１００〜１４０万；キッコーマンバイオケミファ株式会社）、商品名「バイオヒアルロン酸ナトリウム ＨＡ９」（平均分子量８０〜１２０万；株式会社 資生堂）、商品名「バイオヒアルロン酸ナトリウム ＨＡ１２」（平均分子量１１０〜１６０万；株式会社 資生堂）、商品名「バイオヒアルロン酸ナトリウム ＨＡ２０」（平均分子量１９０〜２７０万；株式会社 資生堂）等が挙げられる。

本発明の外用組成物において、(A)成分として、ヒアルロン酸又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。

本発明の外用組成物において、(A)成分の濃度は、特に限定されないが、例えば、０．０５重量％以上という濃度に設定することによって、ヒアルロン酸及び／又はその塩特有の重厚な塗布感と保湿感が効果的に発揮することが可能になる。また、従来技術では、このような濃度で(A)成分を含有させると、べたつきが生じたり、塗布時に伸ばし難くなったり、浸透感に悪影響を与えたりするが、本発明の外用組成物では、後述するヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩ならびに式（Ｉ）で表されるアルキレンオキシド誘導体により、重厚な塗布感及び保湿感を維持しながら、べたつきが抑制され、しかも塗布時に伸ばし易くなり、浸透感の向上が図られる。これらの使用感をより一層効果的に向上させるという観点から、(A)成分の濃度として、好ましくは０．０５〜２重量％、更に好ましくは０．０５〜１重量％が挙げられる。

(B)ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩
本発明の外用組成物は、前記(A)成分と共に、ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩（(B)成分と表記することもある）を含有する。ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩を後述する(C)成分とともに使用することにより、(A)成分が本来備える重厚な塗布感及び保湿感を維持しつつ、べたつきを抑制し、更には塗布時に伸ばし易くなり、浸透感が向上し、外用組成物に優れた使用感を備えさせることが可能になる。また、ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩を使用することにより、(A)成分の水への溶解性を向上させ、(A)成分の溶解に要する時間を短縮することも可能になる。

ヒアルロン酸オリゴ糖は、グルクロン酸の１位の炭素原子とＮ−アセチルグルコサミンの３位の炭素原子がグリコシド結合により結合した２糖を繰り返し単位として、当該繰り返し単位を１個以上含むオリゴ糖である。

本発明で使用されるヒアルロン酸オリゴ糖の塩については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；トリ（ｎ−ブチル）アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、アミノ酸塩等のアミン塩等が挙げられる。これらのヒアルロン酸オリゴ糖の塩の中でも、好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。これらのヒアルロン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩の構成単糖の数については、特に制限されないが、例えば、２〜１６糖程度が挙げられる。重厚な塗布感、保湿感、伸ばし易さ、及びべたつき抑制をより一層効果的に向上させるという観点から、ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩の構成単糖の数として、好ましくは２〜１２糖、更に好ましくは２〜１０糖、特に好ましくは２〜８糖が挙げられる。

本発明で使用されるヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩は、飽和型又は不飽和型いずれか一方を単独で使用してもよく、飽和型及び不飽和型を組み合わせて使用してもよい。重厚な塗布感、保湿感、伸ばし易さ、べたつき抑制及び浸透感をより一層効果的に向上させるという観点から、好ましくは不飽和型ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩が挙げられる。本発明において、飽和型のヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩とは、全ての構成単糖におけるピラノース骨格が単結合で形成されているヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩である。不飽和型のヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩とは、少なくとも１つの構成単糖におけるピラノース骨格に二重結合が含まれているヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩である。不飽和型のヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩として、具体的には、非還元末端に位置するグルクロン酸の４位の炭素原子に結合している水酸基が除去され、４位の炭素原子と５位の炭素原子が二重結合で結合しているヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩が挙げられる。

ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩は、ヒアルロン酸を加水分解することによって製造することができ、また、酵素反応、化学合成、微生物培養等によって製造することもできる。ヒアルロン酸を加水分解してヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩を製造する方法としては、例えば、酵素分解法、アルカリ分解法、加熱処理法、超音波処理法等の公知の方法が挙げられる。具体的には、酵素分解法としては、ヒアルロン酸分解酵素（ヒアルロニダーゼ（睾丸由来）、ヒアルロニダーゼ（Streptomyces由来）、ヒアルロニダーゼＳＤなど）等のヒアルロン酸加水分解酵素で、ヒアルロン酸を分解する方法が挙げられる。また、アルカリ分解法としては、具体的には、ヒアルロン酸を含む水溶液に１Ｎ程度の水酸化ナトリウム等の塩基を加え、数時間加温して、低分子化させる方法等が挙げられる。更に、微生物培養によって製造する方法としては、例えば、ヒアルロン酸及び／又はその塩の水溶液中で、ヒアルロン酸及び／又はその塩の分解能を有する微生物（例えば、Streptomyces、Streptococcus、Peptococcus、Arthrobacter、Proteus、Flavobacterium等）を培養する方法が挙げられる。

ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩は市販されており、本発明では、市販品を使用してもよい。ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩の市販品としては、具体的には、飽和型のヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩としては、商品名「ヒアルロン酸オリゴ糖６糖」（株式会社糖質科学研究所）、商品名「ヒアルロン酸オリゴ糖８糖」（株式会社糖質科学研究所）、商品名「ヒアルロン酸オリゴ糖１０糖」（株式会社糖質科学研究所）、商品名「ヒアルロン酸オリゴ糖１２糖」（株式会社糖質科学研究所）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ」（２糖と４糖の混合物、ＡｄｉｐｏＧｅｎ社製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ」（４〜８糖の混合物、ＡｄｉｐｏＧｅｎ社製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ（＜１．５ｋＤａ）」（２糖と４糖の混合物、ＡｄｉｐｏＧｅｎ社製）、商品名「マイクロヒアルロン酸ＦＣＨ」（（１２〜１４糖の混合物、キッコーマンバイオケミファ社製）等が挙げられる。また、不飽和型のヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩としては、具体的には、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ２」（Ｉｄｕｒｏｎ Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ４」（Ｉｄｕｒｏｎ Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ６」（Ｉｄｕｒｏｎ Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ８」（Ｉｄｕｒｏｎ Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ１０」（Ｉｄｕｒｏｎ Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ１２」（Ｉｄｕｒｏｎ Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ１４」（Ｉｄｕｒｏｎ Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ１８」（Ｉｄｕｒｏｎ Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ２０」（Ｉｄｕｒｏｎ Ｌｔｄ製）等が挙げられる。

本発明の外用組成物において、(B)成分として、ヒアルロン酸オリゴ糖又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。

本発明の外用組成物において、(B)成分の濃度については、特に制限されないが、例えば０．０００１〜１．５重量％が挙げられる。重厚な塗布感、保湿感、伸ばし易さ、べたつき抑制及び浸透感をより一層効果的に向上させるという観点から、(B)成分の濃度として、好ましくは０．０００１〜１重量％、更に好ましくは０．０００２５〜１重量％、特に好ましくは０．００１〜１重量％が挙げられる。

また、本発明の外用組成物において、(A)成分と(B)成分の比率については、特に制限されないが、重厚な塗布感、保湿感、伸ばし易さ、べたつき抑制及び浸透感をより一層効果的に向上させるという観点から、(A)成分１００重量部当たり、(B)成分が、好ましくは０．１重量部以上、更に好ましくは０．１〜３００重量部が挙げられる。また、(A)成分が、(B)成分の同量以上、即ち、(A)成分１００重量部当たり、(B)成分が１００重量部以下、好ましくは０．１〜１００重量部、更に好ましくは０．１〜８０重量部、特に好ましくは０．１〜５０重量部を充足する場合には、(A)成分の溶解性がより一層向上する傾向が見られると共に、格段に優れた重厚な塗布感及び保湿感を備えさせることが可能になる。

(C)アルキレンオキシド誘導体
本発明の外用組成物は、前記(A)成分、（B）成分と共に、下記式（Ｉ）で表されるアルキレンオキシド誘導体（(C)成分と表記することもある）を含有する。当該アルキレンオキシド誘導体を(B)成分とともに使用することにより、(A)成分が本来備える重厚な塗布感及び保湿感を維持しつつ、べたつきを抑制し、更には塗布時に伸ばし易くなり、浸透感が向上し、外用組成物に優れた使用感を備えさせることが可能になる。
Ｚ−｛Ｏ（ＡＯ）_ｌ（ＥＯ）_ｍ−（ＢＯ）_ｎＨ｝_ａ （Ｉ）
（式中、
Ｚは３〜９個の水酸基を有する化合物の水酸基を除いた残基を表し；
ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基を表し；
ＥＯはオキシエチレン基を表し；
ＢＯは炭素数４のオキシアルキレン基を表し；
ａは３〜９を表し；
ｌ、ｍ及びｎは、それぞれ、ＡＯ、ＥＯ及びＢＯの平均付加モル数であって、１≦ｌ≦５０、１≦ｍ≦５０及び０．５≦ｎ≦５であり；
ＡＯとＥＯとの重量比（ＡＯ／ＥＯ）は１／５〜５／１であり；
ＡＯ及びＥＯはランダム状又はブロック状に付加していてもよい）

式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体において、Ｚは３〜９個の水酸基を有する化合物の水酸基を除いた残基であり、ａはＺの化合物の水酸基の数であり３〜９である。３〜９個の水酸基を有する化合物として、例えば、ａ＝３であればグリセリン、トリメチロールプロパン、ａ＝４であれば、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ソルビタン、アルキルグリコシド、ジグリセリン、ａ＝５であればキシリトール、ａ＝６であればジペンタエリスリトール、ソルビトール、イノシトール、ａ＝８であればショ糖、トレハロース、ａ＝９であればマルチトール、及び、これらの混合物等が挙げられる。好ましくは、Ｚは３〜６個の水酸基を有する化合物の水酸基を除いた残基であり、３≦ａ≦６を満たす。３〜９個の水酸基を有する化合物としてはグリセリン、トリメチロールプロパンが好ましく、グリセリンが特に好ましい。なお、ａ≦２では、油脂などの油性成分との相溶性に劣り油性製剤への配合安定性が悪化する傾向がある。１０≦ａではべたつき感が生じる。

式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体において、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基であり、例として、オキシプロピレン基、オキシブチレン基（オキシｎ−ブチレン基、オキシイソブチレン基、オキシｔ−ブチレン基）、オキシトリメチレン基、オキシテトラメチレン基等が挙げられる。好ましくは、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、さらに好ましくはオキシプロピレン基である。

式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体において、ｌはＡＯの平均付加モル数であり、１≦ｌ≦５０、好ましくは２≦ｌ≦２０、更に好ましくは３≦ｌ≦７である。ｍはＥＯの平均付加モル数であり、１≦ｍ≦５０、好ましくは２≦ｍ≦２０、更に好ましくは６≦ｍ≦１０である。ｌが０であるとべたつき感を生じてしまい、５０を超えると保湿効果が低下してしまうので好ましくない。また、ｍが０であると保湿効果が低下してしまい、５０を超えるとべたつき感が生じてしまうので好ましくない。

式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体において、ＡＯとＥＯとの重量比（ＡＯ／ＥＯ）は１／５〜５／１であり、好ましくは１／４〜４／１である。１／５より小さいとべたつき感を生じてしまい、５／１より大きいと保湿感が低下してしまうので好ましくない。ＡＯとＥＯの付加する順序は特に指定はなく、ブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。より優れた肌荒れ防止効果を得るためには、ランダム状に付加されているものが好ましい。

式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体において、ＢＯは炭素数４のオキシアルキレン基であり、例としてはオキシブチレン基（オキシｎ−ブチレン基、オキシイソブチレン基、オキシｔ−ブチレン基）、オキシテトラメチレン基等が挙げられる。好ましくはオキシブチレン基である。

式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体において、ｎはＢＯの平均付加モル数であり、０．５＜ｎ≦５であり、好ましくは０．８≦ｎ≦３であり、より好ましくは１≦ｎ≦３である。０．５以下であるとべたつき感が生じてしまい、５を超えると保湿感が低下してしまうので好ましくない。なお、式（Ｉ）において、（ＢＯ）ｎは末端水素原子に結合していることが必要である。

式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体は、公知の方法で製造することができる。例えば、３〜９個の水酸基を有している化合物にエチレンオキシドおよび炭素数３〜４のアルキレンオキシドを付加重合した後に、炭素数４のアルキレンオキシドを反応させることによって得られる。なお、３〜９個の水酸基を有している化合物にエチレンオキシドおよび炭素数３〜４のアルキレンオキシドを付加重合する段階においては、エチレンオキシドとアルキレンオキシドとをランダム重合してもよく、又は、ブロック重合してもよい。

式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体のうち、好ましいものとしては、例えば、下記式（ＩＩ）のアルキレンオキシド誘導体（ポリオキシブチレンポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリセロール）が挙げられる。
Ｇｌｙ−［Ｏ（ＰＯ）_ｓ（ＥＯ）_ｔ−（ＢＯ）_ｕＨ］_３ （ＩＩ）
（式中、
Ｇｌｙはグリセリンから水酸基を除いた残基を表し；
ＰＯはオキシプロピレン基を表し；
ＥＯはオキシエチレン基を表し；
ｓおよびｔはそれぞれＰＯおよびＥＯの平均付加モル数であって、１〜５０の値であり、
ＰＯとＥＯとの質量比（ＰＯ／ＥＯ）は１／５〜５／１であって、
ＢＯは炭素数４のオキシアルキレン基を表し；
ｕはＢＯの平均付加モル数であって、０．５〜５の値であり；
ＰＯ及びＥＯはランダム状又はブロック状に付加していてもよい）

式（ＩＩ）で示されるアルキレンオキシド誘導体において、ｓはＰＯの平均付加モル数であり、１≦ｓ≦５０である。ＰＯの平均付加モル数ｓの好ましい範囲は、式（Ｉ）におけるＡＯの平均付加モル数ｌと同様である。式（ＩＩ）で示されるアルキレンオキシド誘導体において、ｔはＥＯの平均付加モル数であり、１≦ｔ≦５０である。ＥＯの平均付加モル数ｔの好ましい範囲は、式（Ｉ）におけるＥＯの平均付加モル数ｍと同様である。

式（ＩＩ）で示されるアルキレンオキシド誘導体において、ＰＯとＥＯとの重量比（ＰＯ／ＥＯ）は１／５〜５／１であり、その好ましい範囲についても、式（Ｉ）におけるＡＯとＥＯとの質量比（ＡＯ／ＥＯ）と同様である。式（ＩＩ）で示されるアルキレンオキシド誘導体において、ＰＯとＥＯの付加する順序は特に指定はなく、ブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。より優れた肌荒れ防止効果を得るためには、ランダム状に付加されているものが好ましい。

式（ＩＩ）で示されるアルキレンオキシド誘導体において、ｕはＢＯの平均付加モル数であり、０．５＜ｎ≦５である。ＢＯの平均付加モル数ｕの好ましい範囲は、式（Ｉ）におけるＢＯの平均付加モル数ｎと同様である。

式（ＩＩ）で表されるアルキレンオキシド誘導体は、グリセリンにプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドをそれぞれグリセリンに対して３〜１５０モル当量の割合で付加させた後に、炭素数４のアルキレンオキシドをグリセリンに対して１．５〜１５モル当量の割合で付加させて得られる。グリセリンにこれらのアルキレンオキシドを付加させる場合、アルカリ触媒、相関移動触媒、ルイス酸触媒などを用いて付加反応を行う。一般的には、水酸化カリウムなどのアルカリ触媒を用いることが好ましい。

式（Ｉ）で表されるアルキレンオキシド誘導体のうち、更に好ましいものは、グリセリンに６〜１０モルのエチレンオキシド及び３〜７モルのプロピレンオキシドを付加させた後に、２〜４モルのブチレンオキシドを付加させたものである。

式（Ｉ）で表されるアルキレンオキシド誘導体のうち、特に好ましいものは、グリセリンに８モルのエチレンオキシド及び５モルのプロピレンオキシドを付加させた後に、３モルのブチレンオキシドを付加させた、ポリオキシブチレンポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリセロールであり、ＩＮＣＩ名でＰＥＧ／ＰＰＧ／ポリブチレングリコール−８／５／３グリセリンと称される。ＰＥＧ／ＰＰＧ／ポリブチレングリコール−８／５／３グリセリンの市販品としては、具体的には、商品名「ＷＩＬＢＲＩＤＥ Ｓ−７５３」（日油株式会社）等が挙げられる。

本発明の外用組成物において、式（Ｉ）で表されるアルキレンオキシド誘導体の濃度については、特に制限されないが、例えば０．１〜３０重量％が挙げられる。(A)成分の重厚な塗布感及び保湿感を維持しながら、べたつき感のなさ、伸ばし易さ、及び浸透感をより一層効果的に向上させるという観点から、式（Ｉ）で表されるアルキレンオキシド誘導体の濃度として、好ましくは１〜２０重量％、更に好ましくは１〜１０重量％が挙げられる。

(D)低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩
本発明の外用組成物は、前記(A)、(B)及び(C)成分に加えて、低分子化ヒアルロン酸及び／又はその塩（(D)成分と表記することもある)を含んでいてもよい。このような低分子化ヒアルロン酸及び／又はその塩を配合することによって、重厚な塗布感、保湿感、及び伸ばし易さ、特に重厚な塗布感をより一層効果的に向上させることが可能にある。

本発明で使用される低分子ヒアルロン酸の塩については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；トリ（ｎ−ブチル）アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、アミノ酸塩等のアミン塩等が挙げられる。これらの低分子ヒアルロン酸の塩の中でも、好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。これらの低分子ヒアルロン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明で使用される低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量は、通常８千〜１２万程度であればよいが、好ましくは５万〜１２万が挙げられる。本発明において、低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量は、ゲル濾過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法によって、プルランを標準物質として使用して求められる重量平均分子量である。

低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩は、ヒアルロン酸を加水分解することによって製造することができ、また、酵素反応、化学合成、微生物培養等によって製造することもできる。

低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩は市販されており、本発明では、市販されているものを使用してもよい。低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩の市販品としては、具体的には、商品名「ヒアロオリゴ」（平均分子量１万以下、キユーピー株式会社）、商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ−ＳＵ」（平均分子量５〜１１万、キッコーマンバイオケミファ株式会社）、商品名「ヒアルロン酸（Ｌ）」（平均分子量５万以下、株式会社ＦＡＰジャパン）、商品名「ヒアルロン酸（ＳＬ）」（平均分子量１万以下、株式会社ＦＡＰジャパン）等が挙げられる。

本発明の外用組成物において、(D)成分として、低分子ヒアルロン酸又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。

本発明の外用組成物において、低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩の濃度については、特に制限されないが、例えば０．００１〜３重量％が挙げられる。重厚な塗布感、保湿感、伸ばし易さ、及び浸透感、特に濃厚な塗布感をより一層効果的に向上させるという観点から、低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩の濃度として、好ましくは０．００２〜２重量％、更に好ましくは０．００２〜１重量％が挙げられる。

また、本発明の外用組成物において、ヒアルロン酸及び／又はその塩と低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩との比率については、特に制限されないが、重重厚な塗布感、保湿感、伸ばし易さ、及び浸透感、特に濃厚な塗布感をより一層効果的に向上させるという観点から、ヒアルロン酸及び／又はその塩の総量１００重量部当たり、低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩の総量が、好ましくは０．１〜３００重量部、更に好ましくは０．２〜２００重量部、更に好ましくは０．５〜１５０重量部、特に好ましくは１〜１００重量部が挙げられる。

水
本発明の外用組成物は、水を基剤として用いて所望の剤型に調製される。本発明の外用組成物において、水の濃度については、外用組成物の剤型等に応じて適宜設定すればよいが、例えば２０〜９５重量％、好ましくは３０〜９５重量％、更に好ましくは３５〜９５重量％が挙げられる。

その他の成分
本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、生理学的に有用な機能性を示す機能性成分が含まれていてもよい。このような機能性成分としては、化粧料や外用医薬品等に配合可能なものであることを限度として特に制限されないが、例えば、水溶性のビタミン類、油溶性のビタミン類、酵素、ペプチド、アミノ酸、ホルモン、各種サイトカイン、各種動植物抽出物、ステロイド剤、保湿剤、美白剤、生薬、抗ヒスタミン剤、収斂剤、細胞賦活剤、角質軟化剤、局所麻酔剤、抗炎症剤、酸化防止剤、抗菌剤、鎮痒剤、皮膚保護剤、血行促進剤、ステロール類等が挙げられる。

また、本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、所望の剤型に調製するために、他の基剤や添加剤が含まれていてもよい。このような基剤や添加剤としては、化粧料や外用医薬品等に配合可能でものであることを限度として特に制限されないが、例えば、油性成分、低級アルコール、界面活性剤、防腐剤、増粘剤、香料、顔料、緩衝剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。

油性成分としては、動物油、植物油、合成油等の起源や、固形油、半固形油、液体油、揮発性油等の性状を問わず、例えば、炭化水素類、油脂類、高級アルコール類、ロウ類、硬化油類、エステル油類、脂肪酸類、フッ素系油類、ラノリン誘導体類、油性ゲル化剤類、油溶性紫外線吸収剤類等が挙げられる。油性成分として、具体的には、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ポリイソブチレン、ポリブテン、パラフィンワックス、セレシンワックス、マイクロクリスタリンワックス、フィッシャトロプスワックス等の炭化水素類；オリーブ油、ヒマシ油、ホホバ油、ミンク油、マカデミアンナッツ油等の油脂類；ミツロウ、カルナウバワックス、キャンデリラワックス、ゲイロウ、モクロウ、モンタンワックス等のロウ類；２−エチルヘキサン酸セチル、イソステアリン酸イソトリデシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、トリオクタン酸セチル、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、トリイソステアリン酸ジグリセリル、トリベヘン酸グリセリル、ロジン酸ペンタエリトリットエステル、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、コレステロール脂肪酸エステル、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（コレステリル・ベヘニル・オクチルドデシル）、マカデミアンナッツ脂肪酸フィトステリル等のエステル類；ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ベヘニン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール類；パーフルオロポリエーテル、パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン等のフッ素系油剤類；ラノリン、酢酸ラノリン、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラノリンアルコール等のラノリン誘導体；デキストリン脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステル、デンプン脂肪酸エステル、１２−ヒドロキシステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム等の油性ゲル化剤類；パラアミノ安息香酸エチル、パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、オクチルトリアゾン、ビスエチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル、メチレンビスベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、オキシベンゾン等の油溶性紫外線吸収剤類等が挙げられる。これらの油性成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

低級アルコールとしては、例えば、エタノール、イソプロパノール等の低級１価アルコール；プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン等の多価アルコール、１，２−ペンタンジオール等挙げられる。これらの低級アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。

非イオン性界面活性剤としては、具体的には、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等）；グリセリンポリグリセリン脂肪酸類（例えば、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α，α’−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等）；プロピレングリコール脂肪酸エステル類（例えば、モノステアリン酸プロピレングリコール等）；硬化ヒマシ油誘導体；グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥ−ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ−ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ−ソルビタンモノステアレート、ＰＯＥ−ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ−ソルビタンテトラオレエート等）；ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート、ＰＯＥ−ソルビットモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビットペンタオレエート、ＰＯＥ−ソルビットモノステアレート等）；ＰＯＥ−グリセリン脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ−グリセリンモノステアレート、ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート、ＰＯＥ−グリセリントリイソステアレート等のＰＯＥ−モノオレエート等）；ＰＯＥ−脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ−ジステアレート、ＰＯＥ−モノジオレエート、ジステアリン酸エチレングリコール等）；ＰＯＥ−アルキルエーテル類（例えば、ＰＯＥ−ラウリルエーテル、ＰＯＥ−オレイルエーテル、ＰＯＥ−ステアリルエーテル、ＰＯＥ−ベヘニルエーテル、ＰＯＥ−２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥ−コレスタノールエーテル等）；プルロニック型類（例えば、プルロニック等）；ＰＯＥ・ＰＯＰ−アルキルエーテル類（例えば、ＰＯＥ・ＰＯＰ−セチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ−２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ−モノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ−水添ラノリン、ＰＯＥ・ＰＯＰ−グリセリンエーテル等）；テトラＰＯＥ・テトラＰＯＰ−エチレンジアミン縮合物類（例えば、テトロニック等）；ＰＯＥ−ヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体（例えば、ＰＯＥ−ヒマシ油、ＰＯＥ−硬化ヒマシ油、ＰＯＥ−硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ−硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ＰＯＥ−硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ＰＯＥ−硬化ヒマシ油マレイン酸等）；アルカノールアミド（例えば、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等）；ショ糖脂肪酸エステル；アルキルエトキシジメチルアミンオキシド；トリオレイルリン酸等が挙げられる。

アニオン性界面活性剤としては、具体的には、脂肪酸セッケン（例えば、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）；高級アルキル硫酸エステル塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等）；アルキルエーテル硫酸エステル塩（例えば、ＰＯＥ−ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥ−ラウリル硫酸ナトリウム等）；Ｎ−アシルサルコシン酸（例えば、ラウロイルサルコシンナトリウム等）；高級脂肪酸アミドスルホン酸塩（例えば、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリンナトリウム、ラウリルメチルタウリンナトリウム等）；スルホコハク酸塩（例えば、ジ−２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等）；アルキルベンゼンスルホン酸塩（例えば、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、リニアドデシルベンゼンスルホン酸等）；高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩（例えば、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等）；Ｎ−アシルグルタミン酸塩（例えば、Ｎ−ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ミリストイル−Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム等）；ＰＯＥ−アルキルエーテルカルボン酸；ＰＯＥ−アルキルアリルエーテルカルボン酸塩；α−オレフィンスルホン酸塩；ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム；Ｎ−パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン等が挙げられる。

カチオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルトリメチルアンモニウム塩（例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等）；アルキルピリジニウム塩（例えば、塩化セチルピリジニウム等）；塩化ジステアリルジメチルアンモニウムジアルキルジメチルアンモニウム塩；塩化ポリ（Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，５−メチレンピペリジニウム）；アルキル四級アンモニウム塩；アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩；アルキルイソキノリニウム塩；ジアルキルモリホニウム塩；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。

両性界面活性剤としては、例えば、イミダゾリン系両性界面活性剤（例えば、２−ウンデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−（ヒドロキシエチルカルボキシメチル）−２−イミダゾリンナトリウム、２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）；ベタイン系界面活性剤（例えば、２−ヘプタデシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、アミドアミン型両性界面活性剤、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）等が挙げられる。

これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル、フェノキシエタノール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビン酸及びその塩、グルコン酸クロルヘキシジン等が挙げられる。これらの防腐剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

増粘剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、アルギン酸、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシエチルセルロース等が挙げられる。これらの増粘剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

製造方法
本発明の外用組成物は、前記(A)、(B)及び(C)成分と共に、必要に応じて添加される(D)成分、他の機能性成分、基剤、添加剤等を混合し、所望の製剤形態に調製することによって得ることができる。

また、前記(A)成分は、(B)成分によって水への溶解性が向上するので、本発明の外用組成物の製造において、(A)成分を水に溶解させる際に、(B)成分を共存させることが好ましい。(A)成分を水に溶解させる際に(B)成分を共存させる方法としては、例えば、(A)及び(B)成分を同時に水に添加する方法；水に(A)成分を添加し、(A)成分が溶解するまでに(B)成分を添加する方法；水に(B)成分を添加した後に(A)成分を添加する方法が挙げられる。

剤型及び製剤形態
本発明の外用組成物は、液状、固形状、クリーム状、ジェル状等のいずれの剤型であってもよい。これらの剤型の中でも、液状の外用組成物は、重厚な塗布感、保湿感、伸ばし易さ、及びべたつき抑制等の効果を実感し易いため、本発明の外用組成物の剤型として好適である。

本発明の外用組成物は、化粧料、外用医薬品等の皮膚外用剤の製剤形態で使用される。本発明の外用組成物の製剤形態については、特に制限されないが、例えば、クリーム、化粧水、美容液、乳液、ジェル、口紅、ファンデーション等の化粧料；液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）、フォーム剤、軟膏剤、クリーム剤、ジェル剤、貼付剤等の外用医薬品が挙げられる。これらの製剤形態の中でも、重厚な塗布感、保湿感、伸ばし易さ、及びべたつき抑制等の効果を実感させ易くするという観点から、好ましくは化粧料、更に好ましくは化粧水、美容液及び乳液が挙げられる。

２．ヒアルロン酸及び／又はその塩の溶解方法
前述するように、ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩には、ヒアルロン酸及び／又はその塩の水への溶解性を向上させる作用がある。従って、本発明は、更に、ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩（(B)成分）の存在下で、ヒアルロン酸及び／又はその塩（(A)成分）を水に溶解させることを特徴とする、ヒアルロン酸及び／又はその塩の溶解方法を提供する。

本発明の溶解方法において、使用する(A)成分の種類、(B)成分の種類等については、前記「１．外用組成物」の欄に記載の通りである。

本発明の溶解方法において、水に溶解させる(A)成分の最終濃度については、特に制限されず、例えば、０．０１重量％以上、好ましくは０．０３〜２重量％が挙げられる。特に、(A)成分の最終濃度を０．０５重量％以上という高濃度にする場合には、ヒアルロン酸及び／又はその塩の添加量が多くなるため、従来技術では、溶解時に大きなダマが生じて溶解時間が長期化するという欠点がある。これに対して、本発明の溶解方法では、このような高濃度の(A)成分を溶解させる場合であっても、(A)成分の溶解性を向上させて溶解時間を短縮することができる。このような本発明の効果を鑑みれば、水に溶解させる(A)成分の最終濃度として、好ましくは０．０５重量％以上、更に好ましくは０．０５〜２重量％、特に好ましくは０．０５〜１重量％が挙げられる。

また、本発明の溶解方法において、(B)成分の使用量については、特に制限されないが、水中での(B)成分の最終濃度が、例えば、０．０００１〜１．５重量％、好ましくは０．０００１〜１重量％、更に好ましくは０．０００２５〜１重量％、特に好ましくは０．００１〜１重量％となる量が挙げられる。

本発明の溶解方法において、(A)成分と(B)成分の比率については、特に制限されないが、例えば、(A)成分１００重量部当たり、(B)成分が０．１重量部以上、好ましくは０．１〜３００重量部であり、(A)成分の溶解性をより一層向上させるという観点から、(A)成分は重量比で前記(B)成分の同量以上含まれることが好ましく、(A)成分１００重量部当たり、更に好ましくは０．１〜１００重量部、より好ましくは０．１〜８０重量部、特に好ましくは０．１〜５０重量部が挙げられる。

本発明の溶解方法において、(B)成分の存在下で(A)成分を水に溶解させる手法としては、具体的には、(A)及び(B)成分を同時に水に添加する方法；水に(A)成分を添加し、(A)成分が溶解するまでに(B)成分を添加する方法；水に(B)成分を添加した後に(A)成分を添加する方法が挙げられる。

本発明の溶解方法は、化粧料、医薬品、食品等のあらゆる分野において、(A)成分を水に溶解させた製品や原料を製造する際の(A)成分の溶解工程に用いることができる。特に、化粧料や外用医薬品等の外用組成物の製造時の(A)成分の溶解工程、とりわけ前記「１．外用組成物」の欄に示す外用組成物の製造時の(A)成分の溶解工程において、好適に用いられる。

本発明の溶解方法において、(A)成分を溶解させる水には、(B)成分以外の成分が含まれていてもよい。例えば、本発明の溶解方法を、前記「１．外用組成物」の欄に示す外用組成物の製造時の(A)成分の溶解工程に用いる場合であれば、(A)成分を溶解させる水には、前記「１．外用組成物」の欄に記載の(C)成分や(D)成分、他の機能性成分、基剤、添加剤等が含まれていてもよい。

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

製造例：「ヒアルロン酸オリゴ糖」の製造方法
以下に示す実施例及び比較例において、「不飽和型ヒアルロン酸オリゴ糖」は、特開２００８−３５８５８号公報に記載の方法に従って製造したものを使用した。具体的には、ヒアルロン酸ナトリウムの１重量％水溶液中で、アースロバクター アトロシアネウスJU-01（Arthrobacter atrocyaneus JU-01）株（独立行政法人製品評価技術基盤機構 特許微生物寄託センター 受託番号：ＮＩＴＥ Ｐ−２４５）を２５℃で１２０時間静置培養した。その後、０．２２μｍのメンブレンフィルターで当該菌株を除去し、凍結乾燥することにより不飽和型ヒアルロン酸オリゴ糖を得た。得られたヒアルロン酸オリゴ糖は、２糖（構成単糖数が２）であり、非還元末端に位置するグルクロン酸の４位の炭素原子に結合している水酸基が除去され、４位の炭素原子と５位の炭素原子が二重結合で結合している構造を有していた。

試験例１：ヒアルロン酸の水への溶解性の評価
表１に示す所定量のヒアルロン酸と不飽和型ヒアルロン酸オリゴ糖を添加した２００ｍＬ容の容器に、室温の精製水を所定量添加（容器内の内容物の合計量１００ｇ）し、室温でプロペラ攪拌機にて５００ｒｐｍの速度で撹拌を開始した。撹拌開始からヒアルロン酸のダマがなくなり、ヒアルロン酸が完全に溶解するまでの時間（溶解時間）を計測した。

得られた結果を表１に示す。この結果から、ヒアルロン酸オリゴ糖の存在下でヒアルロン酸を水に溶解させることによって、ヒアルロン酸の溶解に要する時間を大幅に短縮できることが確認された。溶解時間については、ヒアルロン酸ナトリウムの含有量を、不飽和型ヒアルロン酸オリゴ糖の同量以上にすることで短縮できる傾向が見られた。また、参考例１〜５において、ＰＥＧ／ＰＰＧ／ポリブチレングリコール−８／５／３グリセリン（ＷＩＬＢＲＩＤＥ Ｓ−７５３（日油株式会社））５重量％をさらに含有させた場合でも、溶解時間の傾向に変化は見られなかった。

試験例２：ヒアルロン酸組成物の評価
表２に示す組成の外用組成物を調製した。具体的には、室温の水に、他の含有成分を同時に所定量添加し、室温でプロペラ攪拌機にて５００ｒｐｍの速度で撹拌することにより、ヒアルロン酸を完全に溶解させたヒアルロン酸組成物を製造した。

評価モニター１０名によって、各外用組成物約０．５ｇを腕に塗布し、塗布時の使用感（伸ばし易さ、塗布感、べたつき感のなさ）及び塗布後の使用感（浸透感、保湿感）について評価した。評価は、以下に示す基準で１点〜１０点の間で評点化したＶｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ（以下、ＶＡＳと記載する）によるアンケートを実施することにより行った。アンケート結果を平均し、小数点第一位を四捨五入することにより、評価結果をまとめた。
＜伸ばし易さ＞
１点：塗布時に伸ばし難い
１０点：塗布時に伸ばし易い
＜塗布感＞
１点：塗布時に重厚な塗布感がない
１０点：塗布時に重厚な塗布感がある
＜べたつき感のなさ＞
１点：塗布時にべたつく
１０点：塗布時にべたつかない
＜浸透感＞
１点：塗布から１５秒後に浸透感がない
１０点：塗布から１５秒後に浸透感がある
＜保湿感＞
１点：塗布から１５秒後にしっとりとした感じがない
１０点：塗布から１５秒後にしっとりとした感じがある

得られた結果を表２及び３に示す。ヒアルロン酸を単独で含む場合（比較例１及び２）では、塗布感及び保湿感の評価は高くなる傾向が認められたものの、ヒアルロン酸の溶解性が悪く、更に塗布時に伸ばし難く、しかもヒアルロン酸独特のべたつきが感じられ、十分な浸透感が得られなかった。ＰＥＧ／ＰＰＧ／ポリブチレングリコール−８／５／３グリセリンを含有する場合（比較例３及び４）でも、ヒアルロン酸の溶解性は悪く、依然として塗布時に伸ばし難く、べたつきが感じられ、十分な浸透感が得られなかった。ヒアルロン酸オリゴ糖を含有する場合（比較例５及び６）においては、塗布時の伸ばしやすさや浸透感、べたつき感のなさが改善される傾向が見られたものの、やはり満足のいくものではなかった。

これに対して、ヒアルロン酸と共に、ヒアルロン酸オリゴ糖及びＰＥＧ／ＰＰＧ／ポリブチレングリコール−８／５／３グリセリンを含む場合（実施例１〜７）では、ヒアルロン酸の溶解性が良好であり、しかも、伸ばし易さ、塗布感、べたつき感のなさ、浸透感及び保湿感の全ての点で良好であった。特に、ヒアルロン酸ナトリウムが０．１〜１重量％の場合、ＰＥＧ／ＰＰＧ／ポリブチレングリコール−８／５／３グリセリンが１重量％以上、ヒアルロン酸オリゴ糖が０．１重量％以上であることで、とくに使用感が向上する傾向が見られた。

表４及び５に示す組成の化粧水を調製した。具体的には、ヒアルロン酸ナトリウム、ＰＥＧ／ＰＰＧ／ポリブチレングリコール−８／５／３グリセリン、ヒアルロン酸オリゴ糖及び低分子ヒアルロン酸を所定量、水に加え、撹拌することにより、化粧水を調製した。得られた化粧水は、いずれも、塗布時の伸ばし易さ、塗布感、べたつき感のなさ、浸透感及び保湿感の全ての点で良好であった。特に、低分子ヒアルロン酸を配合した化粧水（処方例１、３、６、８、１０及び１３）では、塗布感、保湿感、及び伸ばし易さ、特に重厚な塗布感をより一層向上させることが確認された。

Claims (7)

1. (A)ヒアルロン酸及び／又はその塩と、(B)ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩と、(C)下記式（Ｉ）で表される、少なくとも１つのアルキレンオキシド誘導体を含有する、外用組成物（但し、ヒドロキシアルキル尿素を含む場合を除く）。
   Ｚ−｛Ｏ（ＡＯ）_l（ＥＯ）_m−（ＢＯ）_nＨ｝_a （Ｉ）
   （式中、
   Ｚは３〜９個の水酸基を有する化合物の水酸基を除いた残基を表し；
   ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基を表し；
   ＥＯはオキシエチレン基を表し；
   ＢＯは炭素数４のオキシアルキレン基を表し；
   ａは３〜９を表し；
   ｌ、ｍ及びｎは、それぞれ、ＡＯ、ＥＯ及びＢＯの平均付加モル数であって、１≦ｌ≦５０、１≦ｍ≦５０及び０．５≦ｎ≦５であり；
   ＡＯとＥＯとの重量比（ＡＯ／ＥＯ）は１／５〜５／１であり；
   ＡＯ及びＥＯはランダム状又はブロック状に付加していてもよい）
2. 前記式（Ｉ）において、ＡＯとＥＯがランダム状に付加している請求項１記載の外用組成物。
3. 前記式（Ｉ）において、ＡＯがオキシプロピレン基である請求項１又は２記載の外用組成物。
4. 前記式（Ｉ）において、３〜９個の水酸基を有する化合物がグリセリンである、請求項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
5. 前記(A)成分が、重量比で前記(B)成分の同量以上含まれる、請求項１〜４のいずれかに記載の外用組成物。
6. 化粧料である、請求項１〜５のいずれかに記載の外用組成物。
7. 前記(A)成分の平均分子量が１１０〜２５０万である、請求項１〜６のいずれかに記載の外用組成物。