JP6680766B2 - 癌治療のためのインドール−アミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(ido)拮抗薬としてのシクロヘキシル−エチル置換ジアザ及びトリアザ三環化合物 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮出願第62/046,242号(2014年9月5日出願)および同第62/151,011号(22015年4月22日出願)に対する優先権を主張する。前述の出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
発明の技術分野
1.本発明の化合物の一般的な説明
特定の実施形態において、本発明は、IDOの拮抗薬を提供する。いくつかの実施形態において、斯かる化合物としては、本明細書中に記載される式の化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられ、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
2.化合物および定義
−F、−Cl、−Br、−I、重水素、
−OH、保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−NO2、−CN、CF3、N3、
−NH2、保護アミノ、−NHアルキル、−NHアルケニル、−NH−アルキニル、−NHシクロアルキル、−NH−アリール、−NH−ヘテロアリール、−NH−複素環、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−複素環、
−C(O)−アルキル、−C(O)−アルケニル、−C(O)−アルキニル、−C(O)−カルボシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロシクリル、
−CONH2、−CONH−アルキル、−CONH−アルケニル、−CONH−アルキニル、−CONH−カルボシクリル、−CONH−アリール、−CONH−ヘテロアリール、−CONH−ヘテロシクリル、
−OCO2−アルキル、−OCO2−アルケニル、−OCO2−アルキニル、−OCO2−カルボシクリル、−OCO2−アリール、−OCO2−ヘテロアリール、−OCO2−ヘテロシクリル、−OCONH2、−OCONH−アルキル、−OCONH−アルケニル、−OCONH−アルキニル、−OCONH−カルボシクリル、−OCONH−アリール、−OCONH−ヘテロアリール、−OCONH−ヘテロシクリル、
−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)−アルケニル、−NHC(O)−アルキニル、−NHC(O)−カルボシクリル、−NHC(O)−アリール、−NHC(O)−ヘテロアリール、−NHC(O)−ヘテロシクリル、−NHCO2−アルキル、−NHCO2−アルケニル、−NHCO2−アルキニル、−NHCO2−カルボシクリル、−NHCO2−アリール、−NHCO2−ヘテロアリール、−NHCO2−ヘテロシクリル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHC(O)NH−アルケニル、−NHC(O)NH−アルケニル、−NHC(O)NH−カルボシクリル、−NHC(O)NH−アリール、−NHC(O)NH−ヘテロアリール、−NHC(O)NH−ヘテロシクリル、NHC(S)NH2、−NHC(S)NH−アルキル、−NHC(S)NH−アルケニル、−NHC(S)NH−アルキニル、−NHC(S)NH−カルボシクリル、−NHC(S)NH−アリール、−NHC(S)NH−ヘテロアリール、−NHC(S)NH−ヘテロシクリル、−NHC(NH)NH2、−NHC(NH)NH−アルキル、−NHC(NH)NH−アルケニル、−NHC(NH)NH−アルケニル、−NHC(NH)NH−カルボシクリル、−NHC(NH)NH−アリール、−NHC(NH)NH−ヘテロアリール、−NHC(NH)NH−ヘテロシクリル、−NHC(NH)−アルキル、−NHC(NH)−アルケニル、−NHC(NH)−アルケニル、−NHC(NH)−カルボシクリル、−NHC(NH)−アリール、−NHC(NH)−ヘテロアリール、−NHC(NH)−ヘテロシクリル、
−C(NH)NH−アルキル、−C(NH)NH−アルケニル、−C(NH)NH−アルキニル、−C(NH)NH−カルボシクリル、−C(NH)NH−アリール、−C(NH)NH−ヘテロアリール、−C(NH)NH−ヘテロシクリル、
−S(O)−アルキル、−S(O)−アルケニル、−S(O)−アルキニル、−S(O)−カルボシクリル、−S(O)−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)−ヘテロシクリル−SO2NH2、−SO2NH−アルキル、−SO2NH−アルケニル、−SO2NH−アルキニル、−SO2NH−カルボシクリル、−SO2NH−アリール、−SO2NH−ヘテロアリール、−SO2NH−ヘテロシクリル、
−NHSO2−アルキル、−NHSO2−アルケニル、−NHSO2−アルキニル、−NHSO2−カルボシクリル、−NHSO2−アリール、−NHSO2−ヘテロアリール、−NHSO2−ヘテロシクリル、
−CH2NH2、−CH2SO2CH3、
−モノ−、ジ−またはトリ−アルキルシリル、
、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環式、−複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−SH、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−アルキニル、−S−カルボシクリル、−S−アリール、−S−ヘテロアリール、−S−ヘテロシクリル、またはメチルチオメチルが挙げられる。
3.例示的な化合物の説明
Yは、CRまたはNであり;
Y1は、−C、−CR、またはNであり;ここで、YまたはY1の一方がNであり;
R1aは、−R、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO2、SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
R1bは、−R、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO2、SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であるか;または
R1aおよびR1bは、各々が結合している原子と一緒に、C5-10アリール、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される縮合環またはスピロ環を形成してもよく;その各々は、必要に応じて置換されており;
環Aは、C5-10アリール、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり;
各R2は、独立して−R、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO2、SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2;であり;
環Bは、C5-10アリール、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から選択される、独立してX1、X2、またはX3から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の複素環式環、またはその各々が窒素、酸素、または硫黄から選択される、独立してX1、X2、またはX3から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり;
各R3は、独立して−R、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO2、SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
C環は、C5-10アリール、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から選択される、独立してZ、Z1、Z2、Z3、またはZ4から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の複素環式環、またはその各々が窒素、酸素、または硫黄から選択される、独立してZ、Z1、Z2、Z3、またはZ4から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり;
各Rは、独立して、水素、−C1-6脂肪族、−C3-10アリール、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環であって;その各々が必要に応じて置換されているか;または
同じ原子上の2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10アリール、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;その各々が必要に応じて置換されており;
mは、1または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
pは、0、1、2、または3であり;そして
rは、0または1であり;
ここで、環Aが非フルオロ置換シクロヘキシルであり、環Bがベンゾであり、環Cが
4.使用、製剤化および投与
医薬的に許容される組成物
化合物および医薬的に許容される組成物の使用
併用療法
例示
一般的な条件および解析法
中間体A:4−(トリブチルスタンニル)−1−トリチル−1H−イミダゾール
0℃にて、DMF(100mL)中の4−ヨード−1H−イミダゾール(5g、25.8mmol)の溶液に、トリエチルアミン(3.13g、30.9mmol)をゆっくり加えた。0℃にてさらに10分間撹拌した後に、反応混合物をTrtCl(7.17g、25.7mmol)に加えた。次に、得られた溶液を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を1Lの水中に注ぎ込む。白色固体が析出し、それを濾過で回収した。固形物をMeOH(50mL×2)およびEt2O(50mL×3)ですすぎ、次に真空中で乾燥させて、白色固体として4−ヨード−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾールを得た(10.4g、92%)。
ジクロロメタン(75mL)中の4−ヨード−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール(5g、11.47mmol)の溶液に、室温にてiPrMgBr溶液(THF中に1M、17.2mL、17.2mmol)を滴下して加えた。さらに1時間撹拌した後に、反応混合物をBu3SnCl(4.49g、13.76mmol)にゆっくり加えた。次に、得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を、慎重に水(100mL)を加えることによってクエンチし、次に、混合物をDCM(100mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、薄黄色の固形物として4−(トリブチルスタンニル)−1−トリチル−1H−イミダゾールを得(6.6g、96%の未精製収率)、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z=601.3[M+H]+.
中間体B:ジメチル2−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシル)−2−オキソエチルホスホナート
ジクロロメタン(25mL)中のエチル4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボキシラート(10g、58.06mmol)の溶液に、室温にてトリエチルアミン(13g、128.47mmol)をゆっくり加えた。さらに20分撹拌した後に、TBDMSCl(24.9g、87.09mmol)をゆっくり加えた。次に、得られた反応混合物を室温にて40時間撹拌した。反応混合物を、水(100mL)を加えることによってクエンチし、ジクロロメタン(100mL×2)によって抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ヘキサン中のEtOAc(1%から10%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色のオイルとしてエチル4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを得た(7.5g、45%)。
−78℃にて、THF(50mL)中のMeP(O)(OMe)2(4.96g、40mmol)の溶液に、n−BuLi(2.5M、16.8mL、42mmol)を滴下して加えた。−78℃にてさらに30分撹拌した後に、反応混合物を、THF(5mL)中の4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(5.72g、20mmol)の溶液にゆっくり加えた。得られた反応混合物を、−78℃にて30分撹拌し続け、次に、1時間で0℃までゆっくり加温した。反応混合物を、慎重に水(80mL)を加えることによってクエンチし、次に、混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、そして、石油エーテル中のEtOAc(50%から100%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色オイルとして2−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシル)−2−オキソエチルホスホナートを得た(5.68g、78%)。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 22.91 (s).
中間体C:ジメチル2−シクロヘキシル−2−オキソエチルホスホナート
−78℃にて、THF(50mL)中のMeP(O)(OMe)2(4.96g、40mmol)の溶液に、n−BuLi溶液(THF中に2.5M、16.8mL、42mmol)を滴下して加えた。−78℃にてさらに30分撹拌した後に、混合物を、THF(5mL)中のエチルシクロヘキサンカルボキシラート(3.12g、20mmol)の溶液にゆっくり加えた。得られた反応混合物を、−78℃にて30分撹拌し続け、次に、1時間で0℃までゆっくり加温した。反応、慎重に水(80mL)を加えることによってクエンチし、次に、酢酸エチル(100mL×2)によって混合物を抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ジクロロメタン中のメタノール(1%から8%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、透明なオイルとしてジメチル2−シクロヘキシル−2−オキソエチルホスホナートを得た(3.89g、83%)。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 23.18 (s).
中間体D:ジメチル[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナート
−78℃にて、THF(50mL)中のMeP(O)(OMe)2(5g、40.3mmol)の溶液に、n−BuLi溶液(THF中に2.5M、16.9mL、42.3mmol)を滴下して加えた。−78℃にてさらに30分撹拌した後に、THF(5mL)中のエチル4,4−ジフルオロシクロヘキサン−1−カルボキシラート(3.88g、20.2mmol)を反応混合物にゆっくり加えた。得られた反応混合物を、−78℃にて30分撹拌し続け、次に、1時間で0℃までゆっくり加温した。反応混合物を、慎重に水(80mL)を加えることによってクエンチし、次に、酢酸エチル(100mL×2)によって混合物を抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ジクロロメタン中のメタノール(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、透明なオイルとしてジメチル[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナートを得た(4g、73%)。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 22.28 (s).
中間体E:ジメチル[2−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナート
0℃にて、ジメトキシエタン(100mL)中の4,4−ジメチルシクロヘキサン−1−オン(6.4g、50.71mmol)の溶液に、t−BuOK(11.4g、101.42mmol)および1−(イソシアノメタン)スルホニル−4−メチルベンゼン(9.9g、50.71mmol)を連続して加えた。次に、得られた混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を濾過して、不溶性の固体を取り出し、そしてそれをDME(40mL×3)ですすいだ。減圧下で溶媒を取り除き、そして、100%の石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、透明なオイルとして4,4−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボニトリルを得た(4g、57%)。
水酸化カリウム水溶液(5M、30mL)中の4,4−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボニトリル(1g、7.29mmol)の混合物を、100℃にて24時間撹拌した。酢酸エチル(30mL×2)によって反応混合物を洗浄し、そして、水相を、HCl水溶液(2M)で慎重に中和した。得られた溶液を酢酸エチル(80mL×4)で抽出し、そして、合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして4,4−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボン酸を得(500mg、44%の未精製収率)、次のステップで更なる精製なしで使用した。
エタノール(40mL)中の4,4−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(1g、6.40mmol)の溶液に、室温にて触媒量のH2SO4を慎重に加えた。次に、得られた反応混合物を70℃にて2時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、黄色のオイルとしてエチル4,4−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(800mg、68%の未精製収率)を得、次のステップで更なる精製なしで使用した。
−78℃にて、THF(20mL)中のMeP(O)(OMe)2(942mg、7.60mmol)の溶液に、n−BuLi溶液(THF中で2.5M、3.2mL、7.98mmol)を滴下して加えた。−78℃にてさらに30分撹拌した後に、反応混合物に、THF(5mL)中のエチル4,4−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(700mg、3.80mmol)の溶液をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、−78℃にて30分撹拌し続け、次に、1時間でゆっくり0℃まで加温した。反応を、慎重に水(50mL)を加えることによってクエンチし、次に、酢酸エチル(80mL×2)によって混合物を抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル:EtOAc(5:1から2:1へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色オイルとしてジメチル[2−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナートを得た(700mg、70%)。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 23.15 (s).
中間体F:中間体6:ジメチル(3−シクロヘキシル−2−オキソプロピル)ホスホナートの合成
−78℃にて、THF(50mL)中のジメチルメチルホスホナート(5g、40.3mmol)の溶液に、n−BuLi溶液(THF中に2.5M、16.9mL、42.3mmol)を滴下して加えた。−78℃にて30分撹拌した後に、反応混合物を、THF(10mL)中のメチル2−シクロヘキシルアセタート(3.15g、20.2mmol)の溶液にゆっくり加えた。得られた反応混合物を、−78℃にて30分撹拌し続け、次に、1時間にわたり0℃までゆっくり加温した。次に、反応を、慎重に水(80mL)を加えることによってクエンチし、次に、酢酸エチル(100mL×2)によって混合物を抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中の酢酸エチル(20%から100%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとしてジメチル(3−シクロヘキシル−2−オキソプロピル)ホスホナートを得た(3.15g、66%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 3.78 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.05 (d, J = 22.8 Hz, 2 H), 2.47 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.86-1.79 (m, 1 H), 1.68-1.59 (m, 5 H), 1.31-1.04 (m, 3 H), 0.96-0.87 (m, 2 H). 31P NMR (162 MHz, CDCl3, ppm) δ = 22.75 (s).
中間体G:ジメチル[2−(オキサン−4−イル)−2−オキソエチル]ホスホナートの合成
−78℃にて、THF(50mL)中のジメチルメチルホスホナート(5g、40.3mmol)の溶液に、n−BuLi溶液(THF中に2.5M、16.9mL、42.3mmol)を滴下して加えた。−78℃にて30分撹拌した後に、反応混合物を、THF(10mL)中のエチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(3.2g、20.2mmol)の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を、−78℃にて30分撹拌し続け、次に、1時間にわたり0℃までゆっくり加温した。次に、反応を、慎重に水(80mL)を加えることによってクエンチし、そして、酢酸エチル(100mL×2)によって混合物を抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中の酢酸エチル(20%から100%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色オイルとしてジメチル[2−(オキサン−4−イル)−2−オキソエチル]ホスホナートを得た(3.73g、78%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 4.02-3.97 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.46-3.39 (m, 2 H), 3.15 (d, J = 22.5 Hz, 2 H), 2.83-2.76 (m, 1 H), 1.82-1.61 (m, 4 H).
中間体H:ジメチル(2−[1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル]−2−オキソエチル)ホスホナートの合成
−78℃にて、THF(50mL)中のジメチルメチルホスホナート(5g、40.3mmol)の溶液に、n−BuLi溶液(THF中に2.5M、16.9mL、42.3mmol)を滴下して加えた。−78℃にて30分撹拌した後に、反応混合物を、THF(10mL)中のエチル1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(4.33g、20.2mmol)の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を、−78℃にて30分撹拌し続け、次に、1時間の期間で0℃までゆっくり加温した。次に、反応を、慎重に水(80mL)を加えることによってクエンチし、次に、酢酸エチル(100mL×2)によって混合物を抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中の酢酸エチル(20%から100%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとしてジメチル(2−[1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル]−2−オキソエチル)ホスホナートを得た(3.85g、62%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ = 3.93-3.90 (m, 4 H), 3.79 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.13 (d, J = 22.8 Hz, 2 H), 2.60-2.55 (m, 1 H), 1.92-1.87 (m, 2 H), 1.80-1.63 (m, 4 H), 1.58-1.47 (m, 2 H).
中間体I:メチル4−[2−(ジメトキシホスホリル)アセチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートの合成
−78℃にて、THF(50mL)中のジメチルメチルホスホナート(5g、40.3mmol)の溶液に、n−BuLi溶液(THF中に2.5M、16.9mL、42.3mmol)を滴下して加えた。−78℃にて30分撹拌した後に、反応混合物を、THF(10mL)中の1,4−ジメチルシクロヘキサン−1,4−ジカルボキシラート(4g、20.2mmol)の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を、−78℃にて30分撹拌し続け、次に、1時間の期間に0℃までゆっくり加温した。次に、反応を、慎重に水(80mL)を加えることによってクエンチし、次に、酢酸エチル(100mL×2)によって混合物を抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中の酢酸エチル(20%から100%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとしてメチル4−[2−(ジメトキシホスホリル)アセチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを得た(3.76g、68%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 3.81 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.13 (d, J = 22.4 Hz, 2 H), 2.69-2.53 (m, 2 H), 2.28-1.98 (m, 3 H), 1.74-1.61 (m, 3 H), 1.52-1.24 (m, 2 H). 31P NMR (162 MHz, CDCl3, ppm) δ = 22.97 & 22.74 (s). MS: m/z = 314.95 [M+Na]+.
中間体J:ジメチル[2−(1−フルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナートの合成
−78℃にて、THF(30mL)中のジメチルメチルホスホナート(2.5g、20.2mmol)の溶液に、n−BuLi溶液(THF中に2.5M、8.5mL、21.3mmol)を滴下して加えた。−78℃にて30分撹拌した後に、反応混合物を、THF(5mL)中のエチル1−フルオロシクロヘキサンカルボキシラート(1.76g、10.1mmol)の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を、−78℃にて30分撹拌し続け、次に、1時間の期間に0℃までゆっくり加温した。次に、反応を、慎重に水(50mL)を加えることによってクエンチし、次に、混合物をEtOAc(80mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中のEtOAc(20%から100%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、透明なオイルとしてジメチル[2−(1−フルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナートを得た(1.28g、57%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 3.81 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.32 (d, J = 22.0 Hz, 2 H), 1.89-1.84 (m, 2 H), 1.75-1.53 (m, 7 H), 1.32-1.23 (m, 1 H).
中間体K:ジメチル(2−オキソ−2−[スピロ[2.5]オクタン−6−イル]エチル)ホスホナートの合成
0℃にて、トリフルオロ酢酸(2.2mL、32.7mmol)を、DCM(50mL)中のジエチル亜鉛(ヘキサンの中の1M、33mL)の溶液に滴下して加えた。混合物を0℃にて1時間撹拌し、次に、ジヨードメタン(2.64mL、32.7mmol)にゆっくり加えた。得られた混合物を、0℃にてさらに40分撹拌し、次に、DCM(5mL)中のエチル4−メチリデンシクロヘキサン−1−カルボキシラート(2.20g、13.08mmol)の溶液に滴下して加えた。反応混合物を0℃にて2時間撹拌し続けた。次に、反応を、水(50mL)を加えることによってクエンチし、次に、混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中のEtOAc(1%から8%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとしてエチルスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシラートを得た(2g、84%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.32-2.24 (m, 1 H), 1.87-1.83 (m, 2 H), 1.69-1.52 (m, 4 H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.97-0.93 (m, 2 H), 0.26-0.15 (m, 4 H).
−78℃にて、THF(30mL)中のジメチルメチルホスホナート(2.72g、21.92mmol)の溶液に、n−BuLi溶液(THF中に2.5M、8.8mL、22.0mmol)を滴下して加えた。−78℃にて30分撹拌した後に、混合物を、THF(6mL)中のエチルスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシラート(2g、10.97mmol)の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を、−78℃にて30分撹拌し続け、次に、1時間の期間に0℃までゆっくり加温した。次に、反応を、水(60mL)を加えることによってクエンチし、次に、混合物をEtOAc(80mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中のEtOAc(20%から100%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとしてジメチル(2−オキソ−2−[スピロ[2.5]オクタン−6−イル]エチル)ホスホナートを得た(2.2g、77%)。31P NMR (162 MHz, CDCl3, ppm) δ = 23.12 (s).
中間体L:ジメチル[2−オキソ−2−(1,4,4−トリフルオロシクロヘキシル)エチル]ホスホナートの合成
THF(70mL)中のエチル4,4−ジフルオロシクロヘキサン−1−カルボキシラート(3.5g、18.23mmol)の溶液に、−78℃にてLDA(THF中に2M、13.7mL、27.4mmol)を滴下して加えた。−78℃にて1時間撹拌した後に、混合物を、N−(ベンゼンスルホニル)−S−フェニルフルオランスルホンアミド(6.89g、21.88mmol)にゆっくり加えた。得られた混合物を、室温まで加温し、そして、16時間撹拌した。次に、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)の添加によって慎重にクエンチし、そして、混合物をEtOAc(80mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中のEtOAc(0%から3%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとしてエチル1,4,4−トリフルオロシクロヘキサン−1−カルボキシラート(580mg、16%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.32-2.24 (m, 1 H), 1.87-1.83 (m, 2 H), 1.69-1.52 (m, 4 H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.97-0.93 (m, 2 H), 0.26-0.15 (m, 4 H).
−78℃にて、THF(10mL)中のジメチルメチルホスホナート(680mg、5.48mmol)の溶液に、n−BuLi溶液(THF中に2.5M、2.2mL、5.5mmol)を滴下して加えた。−78℃にて30分撹拌した後に、混合物を、THF(3mL)中のエチル1,4,4−トリフルオロシクロヘキサン−1−カルボキシラート(580mg、2.76mmol)の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を、−78℃にて30分撹拌し続け、次に、1時間の期間に0℃までゆっくり加温した。次に、反応を、慎重に水(30mL)を加えることによってクエンチし、次に、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中のEtOAc(20%から100%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとしてジメチル[2−オキソ−2−(1,4,4−トリフルオロシクロヘキシル)エチル]ホスホナートを得た(445mg、56%)。
中間体M:ジメチル[2−(4−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]シクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナートの合成
エタノール(50mL)中の4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(5g、30.03mmol)の溶液に、室温にて硫酸(0.25mL、4.60mmol)を加えた。得られた混合物を70℃にて16時間撹拌した。次に、反応混合物を、水(100mL)で希釈し、EtOAc(150mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、透明なオイルとしてエチル4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシラートを得(5.2g、93%)、そしてそれを、次のステップにさらなる精製なしで使用した。
室温にて、DMF(60mL)中のエチル4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(5.2g、27.9mmol)の溶液に、イミダゾール(3.8g、55.8mmol)およびTBSCl(5.45g、36.2mmol)を連続して加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。次に、反応を、水(150mL)を加えることによってクエンチし、次に、混合物をEtOAc(150mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中のEtOAc(1%から10%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとしてエチル4−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを得た(7.5g、89%)。
−78℃にて、THF(50mL)中のジメチルメチルホスホナート(5g、40.3mmol)の溶液に、n−BuLi溶液(THF中に2.5M、16.9mL、42.3mmol)を滴下して加えた。−78℃にて30分撹拌した後に、混合物を、THF(10mL)中のエチル4−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(6.1g、20.2mmol)の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を−78℃にて30分撹拌し続け、次に、1時間の期間に0℃までゆっくり加温した。次に、反応を、慎重に水(80mL)を加えることによってクエンチし、次に、混合物をEtOAc(150mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中のEtOAc(20%から100%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとしてジメチル[2−(4−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]シクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナートを得た(5.76g、75%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 3.77 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.39-3.37 (m, 2 H), 3.10 (d, J = 22.5 Hz, 2 H), 2.71-2.42 (m, 1 H), 1.95-1.80 (m, 3 H), 1.62-1.50 (m, 3 H), 1.34-1.20 (m, 2 H), 1.02-0.90 (m, 1 H), 0.85 (s, 9 H), -0.01 (s, 6 H). 31P NMR (162 MHz, CDCl3, ppm) δ = 23.29 (s).
DMF(40mL)および水(8mL)中の4−ヨード−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール(中間体A、4.36g、9.99mmol)、(2−ホルミルフェニル)ボロン酸(1.65g、11.00mmol)、Pd(PPh3)4(1.16g、1.0mmol)、およびK3PO4(4.25g、20.02mmol)の混合物を、N2雰囲気の下で100℃にて16時間撹拌した。反応混合物を、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL×2)によって抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ヘキサン中のEtOAc(1%から25%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、2−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ベンズアルデヒドを得た。MS: m/z = 415.1 [M+H]+.
0℃にて、THF(40mL)中の水素化ナトリウム(60%、348mg、8.7mmol)の懸濁液に、THF(10mL)中のジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナート(1.87g、7mmol)の溶液をゆっくり加えた。0℃にてさらに15分撹拌した後に、反応混合物を、THF(15mL)中の2−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒド(3g、7.24mmol)の溶液で処理した。次に、得られた混合物を室温にて2.5時間撹拌した。次に、反応を、水(100mL)によってクエンチし、そして、混合物を酢酸エチル(150mL×2)によっては抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、薄黄色の固形物として1−シクロヘキシル−3−(2−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)プロプ−2−エン−1−オンを得(3.5g、93%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 523.2 [M+H]+.
メタノール(30mL)中の1−シクロヘキシル−3−[2−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル]プロプ−2−エン−1−オン(3.5g、6.70mmol)の懸濁液に、室温にて酢酸(10mL)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、90℃にて2時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を酢酸エチル(100mL)中に溶解した。希釈溶液を飽和NaHCO3溶液(40mL×2)および塩水で洗浄し、次に、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、ジクロロメタン中のメタノール(1%から6%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色のオイルとして1−シクロヘキシル−2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オンを得た(1.6g、78.8%(2つのステップを通して))。MS: m/z = 281.0 [M+H]+.
0℃にて、メタノール(5mL)中の1−シクロヘキシル−2−[5H−イミダゾ「4,3−a」イソインドール−5−イル]エタン−1−オン(300mg、1.07mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(81mg、2.14mmol)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を0℃にて30分間撹拌し続けた。次に、水(30mL)によって反応混合物をクエンチし、そして、混合物を酢酸エチル(50mL×2)によって抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、ジクロロメタン中のメタノール(1%から6%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、透明なオイルとして1−シクロヘキシル−2−(5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール−5−イル)エタノールを得た(250mg、83%)。MS: m/z = 283.1 [M+H]+.
0℃にて、DCM(6mL)中のXtalFluor−E(144mg、0.64mmol)の懸濁液に、ジクロロメタン(2mL)中の1−シクロヘキシル−2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オール(120mg、0.44mmol)の溶液、およびトリエチルアミン−フッ化水素(104mg、0.64mmol)を連続して加えた。得られた反応混合物を、室温にて1時間撹拌した。次に、反応混合物を水(30mL)によってクエンチし、そして、混合物をジクロロメタン(40mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、最初に、以下の条件下で前処理HPLCによって精製した:XBridge Prep C18 OBD Column、19×150mm、5μm;水中のアセトニトリル(0.05%のトリフルオロ酢酸を含有)、20分で15%から40%へのグラジエント。次に、2つのエナンチオマーを以下の条件下でキラル前処理HPLCによって分離した:CHIRALCEL OJ−H、2×25cm;移動相、ヘキサン中のエタノール;5%のイソクラティックで29分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:92.7%の純度、RT=1.70分。MS: m/z = 285.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.78 (s, 1 H), 7.59-7.50 (m, 1 H), 7.42-7.18 (m, 4 H), 5.32-5.21 (t, J = 5.1Hz, 1H), 2.34-2.24 (m, 1 H), 2.18-2.04 (m, 1 H), 1.80-1.71 (m, 2 H), 1.60-1.10 (m, 10 H);
実施例2:1−シクロヘキシル−2−[9−フルオロ−4,6,10−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(2aおよび2b)
アセトニトリル(3mL)中の4−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−カルバルデヒド(101mg、0.5mmol)、4−(トリブチルスタンニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール(中間体A、450mg、0.75mmol)、およびPdAMPHOS(35mg、0.05mmol)の混合物を、N2雰囲気下で100℃にて5時間撹拌した。次に、反応混合物を、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)によって抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ヘキサン中の酢酸エチル(10%から30%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとして2−フルオロ−4−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド(70mg、33%)を得た。
THF(6mL)中の水素化ナトリウム(60%、29mg、0.73mmol)の懸濁液に、THF(2mL)中のジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナート(中間体C、155mg、0.66mmol)の溶液を0℃にてゆっくり加えた。0℃にてさらに15分撹拌した後に、反応混合物を、THF(2mL)中の2−フルオロ−4−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド(260mg、0.6mmol)の溶液に加えた。次に、得られた反応混合物を、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)によってクエンチし、次に、酢酸エチル(50mL×2)で混合物を抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして1−シクロヘキシル−3−[2−フルオロ−4−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−3−イル]プロプ−2−エン−1−オンを得(260mg、80%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 542.2 [M+H]+.
メタノール(6mL)中の1−シクロヘキシル−3−[2−フルオロ−4−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−3−イル]プロプ−2−エン−1−オン(260mg、0.48mmol)の溶液に、室温にて酢酸(2mL)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、90℃にて1時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を酢酸エチル(60mL)中に溶解した。溶液を、飽和NaHCO3溶液(20mL×2)および塩水で洗浄し、次に、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣をジクロロメタン中のメタノール(1%から10%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして1−シクロヘキシル−2−[9−フルオロ−4,6,10−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オンを得た(130mg、72%(2つのステップを通して))。
メタノール(8mL)中の1−シクロヘキシル−2−[9−フルオロ−4,6,10−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オン(120mg、0.40mmol)の溶液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(30.4mg、0.80mmol)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を0℃にて30分間撹拌し続けた。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、EtOAc(45mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を以下の条件下で前処理HPLCによって精製した:Gemini−NX C18 Column、21.2×150mm、5μm;水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有)、12分で15%から43%へのグラジエント。
HPLC:100%の純度、RT=1.46分。MS: m/z = 302.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.13-8.03 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.48-7.39 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 5.53-5.49 (m, 1 H), 3.22-3.17 (m, 1 H), 2.43-2.32 (m, 1 H), 2.08-1.93 (m, 1 H), 1.70-1.52 (m, 5 H), 1.20-0.82 (m, 7 H);
HPLC:99.7%の純度、RT=2.47分。MS: m/z = 302.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.18-8.13 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.50-7.42 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.69-5.62 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1 H), 2.38-2.25 (m, 1 H), 1.85-1.52 (m, 6 H), 1.30-0.82 (m, 6 H).
実施例3:1−シクロヘキシル−2−[9−フルオロ−4,6,11−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(3aおよび3b)
アセトニトリル(12mL)中の3−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−カルバルデヒド(406mg、1.99mmol)、4−(トリブチルスタンニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール(中間体A、1.8g、3.0mmol)、およびPdAMPHOS(142mg、0.20mmol)の混合物を、N2雰囲気下で100℃にて4時間撹拌した。次に、反応混合物を、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(80mL×2)によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ヘキサン中の酢酸エチル(10%から30%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとして3−フルオロ−5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−4−カルバルデヒド(610mg、71%)を得た。
THF(5mL)中の水素化ナトリウム(オイル中に60%、20mg、0.50mmol)の懸濁液に、THF(2mL)中のジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナート(中間体C、107mg、0.46mmol)溶液を、0℃にてゆっくり加えた。0℃にてさらに15分撹拌した後に、反応混合物を、THF(2mL)中の2−フルオロ−4−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド(180mg、0.42mmol)の溶液に慎重に加えた。次に、得られた反応混合物を、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を、慎重に水(25mL)を加えることによってクエンチし、そして、混合物を酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして1−シクロヘキシル−3−[3−フルオロ−5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−4−イル]プロプ−2−エン−1−オンを得(180mg、80%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップに更なる精製なしに使用した。
メタノール(6mL)中の1−シクロヘキシル−3−[3−フルオロ−5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−4−イル]プロプ−2−エン−1−オン(200mg、0.37mmol)の溶液に、室温にて酢酸(2mL)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、90℃にて1時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を酢酸エチル(70mL)中に溶解した。溶液を、飽和NaHCO3溶液(20mL×2)および塩水で洗浄し、次に、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(1%から10%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物MSとして1−シクロヘキシル−2−[9−フルオロ−4,6,10−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オンを得た(50mg、40%(2つのステップを通して))。MS: m/z = 300.0 [M+H]+.
メタノール(8mL)中の1−シクロヘキシル−2−[9−フルオロ−4,6,10−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オン(120mg、0.40mmol)の溶液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(30.4mg、0.80mmol)をゆっくり加えた。得られた溶液を0℃にて30分間撹拌し続けた。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(45mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理HPLCによって精製した:Gemini−NX C18 Column、21.2×150mm、5μm;水中のアセトニトリル(10mmolのNH4HCO3を含有)、28%のイソクラティックで20分以内。
HPLC:99.1%の純度、RT=0.79分。MS: m/z = 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.69 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.33(s, 1 H), 5.75 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 2.58-2.47 (m, 1 H), 2.22-2.18 (m, 1 H), 1.81-1.60 (m, 5 H), 1.31-0.92 (m, 6 H).
HPLC:99.1%の純度、RT=0.81分。MS: m/z = 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.61 (s, 1 H), 8.29(s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 5.72-5.68 (m, 1 H), 3.51-3.42 (m, 1 H), 2.38-2.27 (m, 1 H), 1.85-1.50 (m, 6 H), 1.33-0.82 (m, 6 H).
実施例4:4−(2−[9−フルオロ−4,6,10−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキサン−1−オール(4aおよび4b)
THF(8mL)中の水素化ナトリウム(60%、40mg、1.0mmol)の懸濁液に、0℃にて、THF(2mL)中のジメチル(2−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−オキソエチル)ホスホナート(中間体B、333mg、0.91mmol)の溶液をゆっくり加えた。0℃にてさらに15分撹拌した後に、反応混合物を、THF(2mL)中の2−フルオロ−4−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド(360mg、0.83mmol)の溶液に加えた。次に、得られた混合物を、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を、水(40mL)によってクエンチし、そして、混合物を酢酸エチル(50mL×2)によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−3−[2−フルオロ−4−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−3−イル]プロプ−2−エン−1−オンを得(430mg、77%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 672.4 [M+H]+.
メタノール(6mL)中の1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−3−[2−フルオロ−4−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−3−イル]プロプ−2−エン−1−オン(430mg、0.64mmol)の溶液に、室温にて酢酸(2mL)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、90℃にて1時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除いて、残渣を酢酸エチル(70mL)中に溶解した。有機相を、飽和NaHCO3溶液(20mL×2)および塩水で洗浄し、次に、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ジクロロメタン中のメタノール(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色のオイルとして1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[9−フルオロ−4,6,10−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オンを得た(253mg、71%(2つのステップを通して))。MS: m/z = 430.2 [M+H]+.
メタノール(6mL)中の1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[9−フルオロ−4,6,10−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オン(250mg、0.59mmol)の溶液に、塩酸(水中に6M、2mL、12mmol)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、50℃にて20分間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、次に、残渣を酢酸エチル(80mL)中に溶解した。有機相を飽和NaHCO3溶液(20mL×2)および塩水で洗浄し、次に、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ジクロロメタン中のメタノール(1%から8%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色のオイルとして2−[9−フルオロ−4,6,10−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)エタン−1−オンを得た(100mg、54%)。MS: m/z = 316.0 [M+H]+.
メタノール(5mL)中の2−[9−フルオロ−4,6,10−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)エタン−1−オン(100mg、0.32mmol)の溶液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(24mg、0.64mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を、0℃にて30分間撹拌し続けた。反応を水(20mL)でクエンチし、次に、混合物を酢酸エチル(35mL×5)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。次に、減圧下で溶媒を取り除き、残渣を、以下の条件下で前処理HPLCによって精製して、cisおよびtrans立体配置異性体を分離した:Gemini−NX C18 Column、21.2×150mm、5μm;水中のMeCN(0.05%のTFAを含有)、10分で3%から10%へのグラジエント。
HPLC:各々のエナンチオマー生成物の各組について70.9%および26.2%の純度、RT=1.28および1.30分。MS: m/z = 318.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.32-9.22 (m, 1 H), 8.39-8.35 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.78-7.74 (m, 1 H), 5.98-5.96 (m, 1 H), 3.58-3.30 (m, 2 H), 2.59-2.52 (m, 1 H), 2.14-1.68 (m, 5 H), 1.52-1.06 (m, 5 H);
HPLC:99.3%の純度、RT=1.17分。MS: m/z = 318.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.28-9.12 (m, 1 H), 8.37-8.32 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.79-7.73 (m, 1 H), 6.08-5.95 (m, 1 H), 3.90 ( br s s, 1 H), 3.59-3.27 (m, 1 H), 2.65-2.50 (m, 1 H), 2.28-2.04 (m, 1 H), 1.80-1.65 (m, 2 H), 1.58-1.30 (m, 7 H).
実施例5:1−シクロヘキシル−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(5aおよび5b)
アセトニトリル(5mL)中の3−ブロモピリジン−2−カルバルデヒド(93mg、0.50mmol)、4−(トリブチルスタンニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール(中間体A、360mg、0.60mmol)、およびPdAMPHOS(35mg、0.05mmol)の混合物を、N2雰囲気下で100℃にて4時間撹拌した。得られた反応混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(45mL×2)によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ヘキサン中の酢酸エチル(10%から60%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとして3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒドを得た(150mg、72%)。MS: m/z = 416.0 [M+H]+.
THF(5mL)中の水素化ナトリウム(オイル中に60%、15mg、0.38mmol)の懸濁液に、0℃にて、THF(1mL)中のジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナート(中間体C、80mg、0.34mmol)溶液をゆっくり加えた。0℃にてさらに15分撹拌した後に、反応混合物をTHF(1mL)で3−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒド(130mg、0.31mmol)の溶液にゆっくり加えた。次に、得られた溶液を室温にて1時間撹拌した。反応を、水(25mL)によってクエンチし、そして、混合物を酢酸エチル(40mL×2)によって抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして1−シクロヘキシル−3−[3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−イル]プロプ−2−エン−1−オンを得(150mg、92%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 524.2 [M+H]+.
メタノール(3mL)中の1−シクロヘキシル−3−[3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−イル]プロプ−2−エン−1−オン(150mg、0.29mmol)の溶液に、室温にて酢酸(1mL)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を90℃にて1時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を酢酸エチル(60mL)中に溶解した。有機相を、飽和NaHCO3溶液(20mL×2)および塩水で洗浄し、次に、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ジクロロメタン中のメタノール(1%から10%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色のオイルとして1−シクロヘキシル−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オンを得た(70mg、73%(2つのステップを通して))。MS: m/z = 282.1 [M+H]+.
メタノール(8mL)中の1−シクロヘキシル−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オン(120mg、0.42mmol)の溶液に、0℃にて、水素化ホウ素ナトリウム(32mg、0.84mmol)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、0℃にて30分間撹拌し続けた。次に、反応混合物を水(40mL)でクエンチし、そして、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を以下の条件下で前処理HPLCによって精製した:XBridge Prep C18 OBD Column、19×150mm、5μm;水中のアセトニトリル(0.05%のTFAを含有)、8分で30%から80%へのグラジエント。
HPLC:90.5%の純度、RT=1.29分。MS: m/z = 284.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.29 (m, 1 H), 7.98-7.88 (m, 2 H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.21-7.18 (m, 1 H), 5.39-5.25 (m, 1 H), 3.59-3.53 (m, 1 H), 2.37-2.28 (m, 1 H), 1.83-1.56 (m, 6 H), 1.30-1.08 (m, 4 H), 1.01-0.80 (m, 2 H);
HPLC:92.3%の純度、RT=1.42分。MS: m/z = 284.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.29 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.92-7.89 (m, 1 H), 7.32-7.29 (m, 1 H), 7.27-7.21 (m, 1 H), 5.27-5.23 (m, 1 H), 3.74-3.71 (m, 1 H), 2.31-2.24 (m, 1 H), 2.00-1.90 (m, 1 H), 1.79-1.59 (m, 5 H), 1.29-1.09 (m, 4 H), 1.04-0.89 (m, 2 H).
実施例6:4−[1−ヒドロキシ−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル]シクロヘキサン−1−オール(6a、6b、6c、6d)
THF(10mL)中の水素化ナトリウム(60%、63mg、1.58mmol)の懸濁液に、0℃にて、THF(2mL)中のジメチル(2−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−オキソエチル)ホスホナート(中間体B、531mg、1.46mmol)の溶液をゆっくり加えた。0℃にてさらに15分撹拌した後に、反応混合物を、THF(2mL)中の3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒド(550mg、1.32mmol)の溶液に加えた。次に、得られた溶液を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)によってクエンチし、次に、混合物を酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−3−[3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−イル]プロプ−2−エン−1−オンを得(793mg、92%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。m/z = 654.2 [M+H]+.
メタノール(6mL)中の1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−3−[3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−イル]プロプ−2−エン−1−オン(793mg、1.21mmol)の溶液に、室温にて酢酸(2mL)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を90℃にて1.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を酢酸エチル(80mL)中に溶解した。有機相を、飽和NaHCO3溶液(20mL×2)および塩水で洗浄し、そして、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(1%から7%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オンを得た(370mg、68%(2つのステップを通して))。MS: m/z = 412.2 [M+H]+.
メタノール(6mL)中の1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オン(370mg、0.90mmol)の溶液に、塩酸(水中に6M、2mL、12mmol)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、50℃にて20分間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、そして、得られた残渣を酢酸エチル(120mL)中に溶解した。有機相を、飽和NaHCO3溶液(20mL×2)および塩水で洗浄し、そして、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(1%から8%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オンを得た(220mg、80%)。MS: m/z = 298.0 [M+H]+.
メタノール(8mL)中の1−[4−ヒドロキシシクロヘキシル]−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オン(150mg、0.50mmol)の溶液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(37.8mg、1.0mmol)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を0℃にて30分間撹拌し続けた。次に、反応混合物を慎重に水(15mL)を添加することによってクエンチし、次に、酢酸エチル(40mL×5)で混合物を抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理HPLCによって精製した:XBridge Prep C18 OBD Column、19×150mm、5μm;水中のアセトニトリル(0.05%のTFAを含有)、10分で5%から25%へのグラジエント。
HPLC:76.4%の純度、RT=3.61分。MS: m/z = 300.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.11 (s, 1 H), 8.60-8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.24-8.19 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.54-7.51 (m, 1 H), 5.76-5.63 (m, 1 H), 3.43-3.40 (m, 2 H), 2.59-2.50 (m, 1 H), 2.21-2.06 (m, 1 H), 1.94-1.87 (m, 3 H), 1.72-1.59 (m, 1 H), 1.41-0.97 (m, 5 H);
HPLC:83.6%の純度、RT=4.32分。MS: m/z = 300.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.18 (s, 1 H), 8.61-8.58 (m, 1 H), 8.22-8.19 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.54-7.49 (m, 1 H), 5.65-5.61 (m, 1 H), 3.94-3.90 (m, 1 H), 3.43-3.40 (m, 1 H), 2.56-2.48 (m, 1 H), 2.05-1.88 (m, 4 H), 1.75-1.72 (m, 1 H), 1.32-1.10 (m, 5H);
HPLC:82.7%の純度、RT=3.96分。MS: m/z = 300.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.18 (s, 1 H), 8.66-8.65 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.29-8.25 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.60-7.56 (m, 1 H), 5.83-5.69 (m, 1 H), 3.94 (br s, 1 H), 3.49-3.32 (m, 1 H), 2.64-2.54 (m, 1 H), 2.31-2.10 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 2 H), 1.62-1.31 (m, 7 H);
HPLC:49.0%の純度、RT=0.45分。MS: m/z = 300.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.20 (s, 0.5 H), 9.13 (s, 0.5 H), 8.61-8.59 (m, 1 H), 8.24-8.20 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.55-7.49 (m, 1 H), 5.80-5.77(m, 0.5H),5.67-5.63 (m, 0.5H), 4.85-3.90 (m, 1.5 H), 3.41-3.38 (m, 0.5 H), 2.60-2.49 (m, 1 H), 2.26-2.20 (m, 0.5 H), 2.07-2.00 (m, 0.5 H), 1.99-1.68 (m, 2 H), 1.58-1.26 (m, 7 H).
メタノール(10mL)中の1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オン(前記実施例6を参照のこと、0.90mmol、370mg)の溶液に、0℃にて、水素化ホウ素ナトリウム(68mg、1.8mmol)をゆっくり加えた。得られた溶液を0℃にて30分間撹拌し続けた。次に、反応混合物を、慎重に水(30mL)を加えることによってクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)によって反応混合物を抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣をジクロロメタン中のメタノール(1%から7%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色のフォームとして1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールを得た(300mg、81%)。MS: m/z = 414.1 [M+H]+.
−10℃にて、ジクロロメタン(8mL)中のXtalFluor−E(249mg、1.09mmol)の懸濁液に、ジクロロメタン(5mL)中の1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(300mg、0.73mmol)の溶液をゆっくり加えた。得られた溶液を−10℃にて1時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)によってクエンチし、そして、ジクロロメタン(40mL×2)によって反応混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色のオイルとして7−(2−{4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−フルオロシクロヘキシル}エチル)−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン、7−(2−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−フルオロエチル)−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエンを得た(210mg、70%)。MS: m/z = 416.3 [M+H]+.
4−(1−フルオロ−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル)シクロヘキサン−1−オール:
無水THF(5mL)中の7−(2−{4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−フルオロシクロヘキシル}エチル)−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(180mg、0.43mmol)の溶液に、0℃にてPy.HF(0.5mL、5.55mmol)をゆっくり加えた。得られた溶液を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(20mL)によってクエンチし、そして、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を、以下の条件下で前処理HPLCによって精製して、cisおよびtrans異性体を分離した:Gemini−NX C18 Column、21.2×150mm、5μm;水中のアセトニトリル(10mmolのNH4HCO3を含有)、10分で5%から30%へのグラジエント。
HPLC:99.2%の純度、RT=0.96分。MS: m/z = 302.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.38 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.37-8.00 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.83-1.68 (m, 4 H), 1.59-1.21 (m, 6 H);
HPLC:99.0%の純度、RT=2.27分。MS: m/z = 302.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.38 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.01-7.98 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 5.35 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 2.44-2.43 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.80-1.21 (m, 10 H).
実施例8:4−[1−ヒドロキシ−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル]シクロヘキサン−1−オール(8aおよび8b)
実施例9:1−シクロヘキシル−2−[4,6,10−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(9aおよび9b)
アセトニトリル(40mL)中の4−ブロモピリジン−3−カルバルデヒドヒドロクロリド(331mg、1.49mmol)、4−(トリブチルスタンニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール(中間体A、1080mg、1.80mmol)、K2CO3(207mg、1.50mmol)、およびPdAMPHOS(106mg、0.15mmol)の混合物を、N2雰囲気下で100℃にて8時間撹拌した。得られた反応混合物を水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(120mL×2)によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル:酢酸エチル(1:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして4−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド(240mg、39%)を得た。MS: m/z = 416.0 [M+H]+.
0℃にて、THF(8mL)中の水素化ナトリウム(60%、28mg、0.70mmol)の懸濁液に、THF(2mL)中のジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナート(中間体C、149mg、0.64mmol)の溶液をゆっくり加えた。0℃にてさらに15分撹拌した後に、反応混合物を、THF(2mL)中の4−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド(240mg、0.58mmol)の溶液に加えた。次に、得られた溶液を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を、慎重に水(30mL)を加えることによってクエンチし、混合物を酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして1−シクロヘキシル−3−[4−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−3−イル]プロプ−2−エン−1−オンを得(210mg、69%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 524.3 [M+H]+.
メタノール(6mL)中の1−シクロヘキシル−3−[4−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−3−イル]プロプ−2−エン−1−オン(200mg、0.38mmol)の溶液に、酢酸(2mL)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、90℃にて1時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を酢酸エチル(80mL)中に溶解した。有機相を、飽和NaHCO3溶液(20mL×2)および塩水で洗浄し、そして、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして1−シクロヘキシル−2−[4,6,10−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オン(100mg、64%(2つのステップを通して))を得た。MS: m/z = 282.0 [M+H]+.
メタノール(8mL)中の1−シクロヘキシル−2−[4,6,10−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オン(100mg、0.36mmol)の溶液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(21mg、0.72mmol)をゆっくり加えた。得られた溶液を、0℃にて30分間撹拌し続けた。次に、反応を、慎重に水(30mL)を加えることによってクエンチし、そして、酢酸エチル(50mL×2)によって反応混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、Phenomenex Lux Column、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のiPrOH(0.1%のDEAを含有);20% iPrOHのイソクラティックで33分以内、によって精製した。
HPLC:96.7%の純度、RT=1.34分。MS: m/z = 284.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.72 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 5.57 (m, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 1.83-1.58 (m, 6 H), 1.32-0.93 (m, 5 H);
HPLC:98.4%の純度、RT=0.64分。MS: m/z = 284.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.72 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 5.52 (m, 1 H), 4.92 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.83-1.58 (m, 6 H), 1.32-0.93 (m, 5 H).
実施例10:7−[2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル]−4,6,10−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(10aおよび10b)の合成
−10℃にて、
ジクロロメタン(6mL)中のXtalFluor−E(144mg、0.64mmol)の懸濁液に、ジクロロメタン(2mL)中の1−シクロヘキシル−2−[4と、6と、10−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(化合物9a、120mg、0.42mmol)の溶液およびトリエチルアミンフッ化水素(104mg、0.64mmol)を連続して加えた。得られた溶液を−10℃にて2時間撹拌した。次に、反応混合物を。慎重に水(30mL)を加えることによってクエンチし、そして、反応混合物をジクロロメタン(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、最初に、以下の条件下で前処理HPLCによって残渣を精製した:Gemini−NX C18 Column、21.2×150mm、5μm;水中のアセトニトリル(10mMのNH4HCO3を含有)、30% アセトニトリルのイソクラティックで15分以内。次に、2つのエナンチオマーを、以下の条件下、キラル前処理HPLCによって分離した:CHIRALPAK IC、2×25cm、5μm;移動相、ヘキサン中のエタノール;30% エタノールのイソクラティックで25分以内;検出装置、UV254/220nm。
化合物10a:(1つの立体異性体を含む、28mg、23.3%、黄色のオイル)
HPLC:100%の純度、RT=1.91分。MS: m/z = 286.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.59 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.49 (m, 1 H), 2.30-2.28 (m, 1 H), 2.16-2.09 (m, 1 H), 1.69-1.60 (m, 2 H), 1.50-1.10 (m, 10 H);
化合物10b:(1つの立体異性体を含む、33mg、27.5%、黄色のオイル)
HPLC:100%の純度、RT=1.24分。MS: m/z = 286.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.55 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 2.33-2.25 (m, 1 H), 2.17-2.09 (m, 1 H), 1.69-1.60 (m, 2 H), 1.50-1.10 (m, 10 H).
実施例11:1−シクロヘキシル−2−[10−メトキシ−4,6,11−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(11aおよび11b)
アセトニトリル(20mL)中の5−ブロモ−2−メトキシピリジン−4−カルバルデヒド(430mg、1.99mmol)、4−(トリブチルスタンニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール(中間体A、1800mg、3.0mmol)、およびPdAMPHOS(142mg、0.20mmol)の混合物を、N2雰囲気下で100℃にて8時間撹拌した。得られた反応混合物を水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(80mL×2)によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル:酢酸エチル(7:3)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として2−メトキシ−5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−4−カルバルデヒドを得た(630mg、71%)。MS: m/z = 446.0 [M+H]+.
0℃にて、THF(10mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(60%、42mg、1.05mmol)の懸濁液に、THF(2mL)中のジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナート(226mg、0.96mmol)の溶液をゆっくり加えた。0℃にてさらに15分撹拌した後に、反応混合物を、THF(3mL)中の2−メトキシ−5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−4−カルバルデヒド(390mg、0.88mmol)の溶液に加えた。次に、得られた溶液を、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)によってクエンチし、酢酸エチル(60mL×2)抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして1−シクロヘキシル−3−[2−メトキシ−5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−4−イル]プロプ−2−エン−1−オンを得(410mg、85%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 554.2 [M+H]+.
メタノール(6mL)の1−シクロヘキシル−3−[2−メトキシ−5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−4−イル]プロプ−2−エン−1−オン(400mg、0.72mmol)の溶液に、室温にて酢酸(2mL)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、90℃にて1時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除いて、残渣を酢酸エチル(80mL)中に溶解した。有機相を、飽和NaHCO3溶液(20mL×2)および塩水で洗浄し、次に、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(1%から7%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として、1−シクロヘキシル−2−[10−メトキシ−4,6,11−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オン(170mg、65%(2つのステップを通して))を得た。MS: m/z = 312.0 [M+H]+.
0℃にて、メタノール(10mL)中の1−シクロヘキシル−2−[10−メトキシ−4,6,11−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オン(170mg、0.54mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(40.8mg、1.08mmol)をゆっくり加えた。得られた溶液を、0℃にて30分間撹拌し続けた。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、Phenomenex Lux Column、21.2×250mm、5μm;ヘキサン中のiPrOH、20% iPrOHのイソクラティックで43分以内、によって精製した。
HPLC:93.9%の純度、RT=0.89分。MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.40 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 4.98 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.58 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 1.86-1.51 (m, 6 H), 1.31-0.95 (m, 6 H);
HPLC:95.1%の純度、RT=0.87分。MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.40 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 4.81 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.51 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.78-1.54 (m, 6 H), 1.29-0.91 (m, 6H).
実施例12:1−シクロヘキシル−2−[10−メトキシ−4,6,11−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(12aおよび12b)
室温にて、メタノール(15mL)中の3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒド(240mg、0.58mmol)および1−フェニルエタン−1−オン(76mg、0.63mmol)の溶液に、t−BuONa(67mg、0.70mmol)を慎重に加えた。次に、反応混合物を65℃にて3時間撹拌した。反応混合物を、慎重に水(45mL)を加えることによってクエンチし、得られた混合物を、酢酸エチル(80mL×2)によって抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして1−フェニル−3−[3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−イル]プロプ−2−エン−1−オンを得(234mg、78%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 518.1 [M+H]+.
メタノール(6mL)中の1−フェニル−3−[3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−イル]プロプ−2−エン−1−オン(234mg、0.46mmol)の溶液に、室温にて酢酸(2mL)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、90℃にて1時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を酢酸エチル(80mL)中に溶解した。有機相を飽和NaHCO3溶液(20mL×2)および塩水で洗浄し、そして次に、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ジクロロメタン中のメタノール(1%から8%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固形物として1−フェニル−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オン(120mg、75%(2つのステップを通して))を得た。MS: m/z = 276.0 [M+H]+.
メタノール(10mL)中の1−フェニル−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オン(120mg、0.43mmol)の溶液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(34mg、0.86mmol)をゆっくり加えた。得られた溶液を、0℃にて30分間、撹拌し続けた。次に、反応を、慎重に水(30mL)を加えることによってクエンチし、そして、酢酸エチル(50mL×2)によって混合物を抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理HPLCによって精製した:Shim−pack XR−ODS、3.0×50mm、2.2μm;水中のアセトニトリル(0.05%のTFAを含有)、3.6分で5%から100%へのグラジエント。
HPLC:99.8%の純度、RT=1.37分。MS: m/z = 278.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.01-7.96 (m, 2 H), 7.43-7.22 (m, 7 H), 5.64-5.62 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.34-5.32 (m, 1 H), 5.18-5.12 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H);
HPLC:99.4%の純度、RT=1.21分。MS: m/z = 278.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.02-7.98 (m, 2 H), 7.43-7.23 (m, 7 H), 5.81 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.41-5.38 (m, 1 H), 5.08-5.03 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H).
実施例13:4−(2−(5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール−5−イル)エチル)−4−フルオロシクロヘキサノール(13aおよび13b)の合成
0℃にて、THF(10mL)中の水素化ナトリウム(オイル中に60%、2.90mmol116mg)の懸濁液に、THF(5mL)中のジメチル(2−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−オキソエチル)ホスホナート(中間体B、967mg、2.65mmol)の溶液をゆっくり加えた。0℃にてさらに15分撹拌した後に、反応混合物を、THF(5mL)中の2−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒド(1g、2.41mmol)の溶液に加えた。次に、得られた反応混合物を、室温にて2時間撹拌した。反応を、慎重に水(40mL)を加えることによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−3−[2−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル]プロプ−2−エン−1−オンを得(1.4g、89%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 653.3 [M+H]+.
メタノール(12mL)中の1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル−3−[2−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル]プロプ−2−エン−1−オン(1.4g、2.14mmol)の懸濁液に、室温にて酢酸(4mL)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、90℃にて2時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を酢酸エチル(100mL)中に溶解した。有機相を、飽和NaHCO3溶液(20mL×2)および塩水で洗浄し、そして、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(2%から8%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル−2−[5H−イミダゾ[4、3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オンを得た(410mg、34%(2つのステップを通して))。MS: m/z = 411.0 [M+H]+.
メタノール(15mL)中の1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オン(540mg、1.32mmol)の溶液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(75mg、1.98mmol)を加えた。得られた反応混合物を0℃にて30分間撹拌するのは続けた。次に、反応を、慎重に水を加えることによってクエンチし(45mL)、そして、酢酸エチル(60mL×3)によって混合物を抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オールを得た(465mg、86%)。MS: m/z = 413.2 [M+H]+.
−10℃にて、ジクロロメタン(10mL)中のXtalFluor−E(445mg、1.94mmol)の懸濁液に、ジクロロメタン(5mL)中の1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オール(535mg、1.30mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を、−10℃にて1時間撹拌した。次に、反応を、慎重に水(35mL)を加えることによってクエンチし、得られた反応混合物をジクロロメタン(50mL×2)によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして5−(2−{4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−フルオロシクロヘキシル}エチル)−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドールを得た(300mg、56%)。MS: m/z = 415.1 [M+H]+.
無水THF(10mL)中の5−(2−{4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−フルオロシクロヘキシル}エチル)−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール(200mg、0.49mmol)の溶液に、0℃にてPy.HF(1mL、11.1mmol)をゆっくり加えた。次に、得られた反応混合物を、室温にて2時間で撹拌した。反応を、飽和NaHCO3溶液(20mL)でクエンチし、そして、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理HPLCによって精製した:XBridge RP18 OBD Column、19×150mm、5μm;水中のアセトニトリル(0.05%のTFAを含有)、11分で15%から19%へのグラジエント。
HPLC:98.0%の純度、RT=1.15分。MS: m/z = 301.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.19 (s, 1 H), 7.82 (dd, J = 4.2, 3.0 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.54-7.52 (m, 2 H), 5.78 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 1.85-1.68 (m, 4 H), 1.56-1.25 (m, 6 H);
HPLC:98.4%の純度、RT=1.50分。MS: m/z = 301.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.21 (s, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.55-7.52 (m, 2 H), 5.79 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 1.78-1.25 (m, 10 H).
実施例14:(1R,4s)−4−(2−((R)−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール−5−イル)エチル)−4−フルオロシクロヘキサン−1−オール(14a)および(1S,4s)−4−(2−((S)−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール−5−イル)エチル)−4−フルオロシクロヘキサン−1−オール(14b)
実施例15:7−[2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル]−10−メトキシ−4,6,11−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(15aおよび15b)の合成
−10℃にて、ジクロロメタン(10mL)中のXtalFluor−E(338mg、1.5mmol)の懸濁液に、ジクロロメタン(5mL)中の1−シクロヘキシル−2−[10−メトキシ−4,6,11−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(化合物11a、300mg、1.0mmol)の溶液およびトリエチルアミンフッ化水素(244mg、mmol1)を連続して加えた。得られた混合物を、−10℃にて2時間撹拌した。次に、反応を、慎重に水(40mL)を加えることによってクエンチし、混合物をジクロロメタン(60mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理HPLCによって精製した:XBridge RP18 OBD Column、19×150mm、5μm;水中のアセトニトリル(10mmolのNH4HCO3を含有)、8分で42%から47%へ。生成物を、以下の条件下でキラル前処理HPLCによって分離した:Phenomenex Lux、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のiPrOH(0.1%のDEAを含有)、30%のイソクラティックで26分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:92.5%の純度、RT=2.77分。MS: m/z = 316.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.32 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 5.27 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.29 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.80-1.71 (m, 2 H), 1.62-1.18 (m, 10 H);
HPLC:91.6%の純度、RT=2.79分。MS: m/z = 316.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.32 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.17 (br s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 5.26 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.29 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.80-1.71 (m, 2 H), 1.62-1.18 (m, 10 H).
実施例16:4−フルオロ−4−(2−(6−フルオロ−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール−5−イル)エチル)シクロヘキサノール(16aおよび16b)の合成
メタノール(10mL)中の1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オン(310mg、0.72mmol)の溶液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(23mg、1.42mmol)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、0℃にて30分間撹拌し続けた。次に、反応混合物を、慎重に水(30mL)を加えることによってクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(2%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オールを得た(290mg、93%)。MS: m/z = 431.2 [M+H]+.
0℃にて、ジクロロメタン(5mL)中のXtalFluor−E(232mg、1.01mmol)の懸濁液に、ジクロロメタン(2mL)中の1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オール(290mg、0.67mmol)の溶液をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、室温にて10時間撹拌した。次に、反応混合物を水(25mL)によってクエンチし、そして、ジクロロメタン(40mL×2)によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(2%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして5−(2−{4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−フルオロシクロヘキシル}エチル)−6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール5を得た(68mg、23%)。MS: m/z = 433.2 [M+H]+.
無水THF(10mL)中の5−(2−{4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−フルオロシクロヘキシル}エチル)−6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール(210mg、0.49mmol)の溶液に、0℃にてPy.HF(1mL、11.1mmol)をゆっくり加えた。次に、得られた反応混合物を、室温にて2時間撹拌した。反応を、飽和NaHCO3溶液(20mL)でクエンチし、次に、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を、以下の条件下で前処理HPLCによって精製した:XBridge RP18 OBD Column、19×150mm、5μm;水中のアセトニトリル(0.05%のTFAを含有)、9分で18%から28%へのグラジエント。
HPLC:96.1%の純度、RT=1.77分。MS: m/z = 319.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.14 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.66-7.55 (m, 2 H), 7.29-7.23 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.97 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 1.86-1.69 (m, 3 H), 1.60-1.40 (m, 3 H), 1.35-1.21 (m, 4 H).
HPLC:96.0%の純度、RT=1.55分。MS: m/z = 319.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.19 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.67-7.55 (m, 2 H), 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.01 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 1.80-1.45 (m, 8 H), 1.39-1.22 (m, 2 H).
実施例17:10−フルオロ−7[2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル]−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエンの合成
0℃にて、ジクロロメタン(60mL)中のNOBF4(2.28g、19.52mmol)の溶液に、ジクロロメタン(15mL)中のメチル6−アミノ−3−ブロモピリジン−2−カルボキシラート(3.45g、14.93mmol)の溶液をゆっくり加えた。得られた溶液を室温にて16時間撹拌した。次に、反応混合物を、水(100mL)によってクエンチし、ジクロロメタン(120mL×2)によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル:酢酸エチル(10:1から7:3へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとしてメチル3−ブロモ−6−フルオロピリジン−2−カルボキシラートを得た(2.4g、69%)。MS: m/z = 233.8 [M+H]+.
0℃にて、メタノール(40mL)中のメチル3−ブロモ−6−フルオロピリジン−2−カルボキシラート(2.4g、10.26mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.95g、51.54mmol)を加えた。得られた反応混合物を、室温にて5時間撹拌した。次に、反応混合物を、慎重に水(100mL)を加えることによってクエンチし、そして、酢酸エチル(150mL×2)によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル:酢酸エチル(10:1から4:1へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として(3−ブロモ−6−フルオロピリジン−2−イル)メタノールを得た(1.7g、80%)。MS: m/z = 205.8 [M+H]+.
クロロホルム(60mL)中の(3−ブロモ−6−フルオロピリジン−2−イル)メタノール(2g、9.71mmol)の溶液に、室温にてMnO2(8.5g、97.77mmol)を加えた。得られた反応混合物を、65℃にて24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして、固形物をクロロホルム(30mL×3)ですすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、薄黄色の固形物として3−ブロモ−6−フルオロピリジン−2−カルバルデヒドを得(1.8g、91%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。
トルエン(12mL)中の3−ブロモ−6−フルオロピリジン−2−カルバルデヒド(406mg、1.99mmol)、4−(トリブチルスタンニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール(中間体A、1.8g、3.0mmol)およびPd(PPh3)4(231mg、0.20mmol)の混合物を、N2雰囲気下で100℃にて16時間撹拌した。反応混合物を、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(80mL×2)によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル:酢酸エチル(10:1から7:3へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として6−フルオロ−3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒドを得た(490mg、57%)。MS: m/z = 434.1 [M+H]+.
0℃にて、THF(8mL)中の水素化ナトリウム(60%、56mg、1.41mmol)の懸濁液に、THF(3mL)中のジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナート(中間体C、303mg、1.29mmol)の溶液をゆっくり加えた。0℃にてさらに15分撹拌した後に、反応混合物を、THF(3mL)中の6−フルオロ−3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒド(510mg、mmol1)の溶液に慎重に加えた。次に、得られた反応混合物を、室温にて1時間撹拌した。反応を、慎重に水(50mL)を加えることによってクエンチし、そして、混合物を、酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして1−シクロヘキシル−3−[6−フルオロ−3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−イル]プロプ−2−エン−1−オンを得(540mg、85%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 542.3 [M+H]+.
メタノール(9mL)中の1−シクロヘキシル−3−[6−フルオロ−3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−イル]プロプ−2−エン−1−オン(541mg、1.0mmol)の溶液に、室温にて酢酸(3mL)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を90℃にて2時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、得られた残渣を酢酸エチル(80mL)中に溶解した。有機相を、飽和NaHCO3溶液(20mL×2)および塩水で洗浄し、次に、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(50:1から95:5へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして1−シクロヘキシル−2−[10−フルオロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オンを得た(220mg、73%(2つのステップを通して))。MS: m/z = 300.0 [M+H]+.
メタノール(8mL)中の1−シクロヘキシル−2−[10−フルオロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オン(110mg、0.37mmol)の溶液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(28mg、0.74mmol)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を0℃にて30分間撹拌し続けた。次に、反応を、慎重に水(20mL)を加えることによってクエンチし、酢酸エチル(40mL×2)によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(50:1から93:7へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として1−シクロヘキシル−2−[10−フルオロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールを得た(90mg、82%)。MS: m/z = 302.0 [M+H]+.
0℃にて、ジクロロメタン(5mL)中のXtalFluor−E(103mg、0.45mmol)の懸濁液に、ジクロロメタン(1mL)中の1−シクロヘキシル−2−[10−フルオロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(90mg、0.30mmol)の溶液およびTEA.3HF(72mg、0.45mmol)を連続して加えた。得られた反応混合物を、0℃にて1時間撹拌した。次に、反応を、慎重に水(30mL)を加えることによってクエンチし、混合物をジクロロメタン(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理HPLCによって精製した:Gemini−NX C18 Column、21.2×150mm、5μm;水中のMeCN(0.05%のTFAを含有)、10分で5%から30%。7−[2−シクロヘキシル−2−フルオロエチル]−10−フルオロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(17)、2つの立体異性体を含む、541nM、28mg、31%、透明なオイル)
HPLC:86.6%の純度、RT=2.27分。MS: m/z = 304.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.22 (s, 1 H), 8.35 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.62 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.47-2.32 (m, 2 H), 1.88-1.67 (m, 2 H), 1.58-1.19(m, 10 H).
実施例18:7−[2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル]−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(18aおよび18b)の合成
0℃にて、ジクロロメタン(10mL)中のXtalFluor−E(449mg、1.96mmol)の懸濁液に、ジクロロメタン(5mL)中の1−シクロヘキシル−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(12),2,4,8,10−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(実施例5を参照のこと、370mg、1.31mmol)の溶液およびTEA.3HF(316mg、mmol1)を連続して加えた。得られた反応混合物を、0℃にて1時間撹拌した。次に、反応を、慎重に水(30mL)を加えることによってクエンチし、混合物をジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄した、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理HPLCによって精製した:XBridge RP18 OBD Column、19×150mm、5μm;水中のアセトニトリル(10mmolのNH4HCO3を含有)、10分で25%から63%。次に、2つのエナンチオマーを、以下の条件下でキラル前処理HPLCオイルによって分離した:Chiralpak IC、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、30%のイソクラティックで25分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:97.8%の純度、RT=0.95分。MS: m/z = 286.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.41 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.82-7.79 (m, 2 H), 7.31-7.26 (m, 2 H), 5.20 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.85-1.75 (m, 2 H), 1.61-1.17 (m, 10 H).
HPLC:97.7%の純度、RT=0.96分。MS: m/z = 286.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.41 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.82-7.79 (m, 2 H), 7.31-7.26 (m, 2 H), 5.20 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.85-1.75 (m, 2 H), 1.61-1.17 (m, 10 H).
実施例19:6−フルオロ−5−(2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル)−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール(19aおよび19b)の合成
0℃にて、THF(5mL)中の水素化ナトリウム(60%、33mg、0.83mmol)の懸濁液に、THF(2mL)中のジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナート(中間体C、179mg、0.76mmol)の溶液をゆっくり加えた。0℃にてさらに15分撹拌した後に、THF(3mL)中の2−フルオロ−6−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒド(300mg、0.69mmol)の溶液を慎重に加えた。次に、得られた反応混合物を、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を、慎重に水(30mL)を加えることによってクエンチし、そして、酢酸エチル(50mL×2)によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除き、真空中で乾燥させて、黄色のオイルとして1−シクロヘキシル−3−[2−フルオロ−6−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル]プロプ−2−エン−1−オンを得(350mg、93%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 541.3 [M+H]+.
メタノール(9mL)中の1−シクロヘキシル−3−[2−フルオロ−6−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル]プロプ−2−エン−1−オン(400mg、0.74mmol)の溶液に、室温にて酢酸(3mL)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、90℃にて1時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を酢酸エチル(80mL)中に溶解した。有機相を、飽和NaHCO3溶液(20mL×2)および塩水で洗浄し、そして、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(2%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして1−シクロヘキシル−2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4、3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オンを得た(150mg、73%(2つのステップを通して))。MS: m/z = 299.0 [M+H]+.
0℃にて、メタノール(8mL)中の1−シクロヘキシル−2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オン(200mg、0.67mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(38mg、1.0mmol)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、0℃にて30分間撹拌し続けた。次に、反応混合物を、慎重に水(30mL)を加えることによってクエンチし、そして、酢酸エチル(50mL×2)によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(2%から6%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして1−シクロヘキシル−2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オールを得た(180mg、89%)。MS: m/z = 301.0 [M+H]+.
−10℃にて、ジクロロメタン(5mL)中のXtalFluor−E(172mg、0.75mmol)の懸濁液に、ジクロロメタン(2mL)中の1−シクロヘキシル−2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オール(150mg、0.50mmol)の溶液およびTEA.3HF(121mg、0.75mmol)を連続して加えた。得られた反応混合物を、−10℃にて1時間撹拌した。次に、反応混合物を水(25mL)によってクエンチし、そして、ジクロロメタン(30mL×2)で混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理HPLCによって精製した:XBridge RP18 OBD Column、19×150mm、5μm;水中のアセトニトリル(10mMのNH4HCO3を含有)、10分で46%から58%。次に、2つの生成物を、以下の条件下でキラル前処理HPLCによって分離した:CHIRALCEL OJ−H、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のiPrOH、30%のイソクラティックで11分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.9%の純度、RT=1.17分。MS: m/z = 303.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.43-7.40 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 5.62 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.70-1.61 (m, 2 H), 1.56-1.37 (m, 6 H), 1.30-1.09 (m, 4 H).
HPLC:99.9%の純度、RT=1.16分。MS: m/z = 303.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.43-7.40 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.04-7.00 (m, 1 H), 5.62 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 1.70-1.61 (m, 2 H), 1.56-1.37 (m, 6 H), 1.30-1.09 (m, 4 H).
実施例20:1−シクロヘキシル−2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−アミン(20aおよび20b)
メタノール(10mL)中の1−シクロヘキシル−2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オン(315mg、1.12mmol)の溶液に、室温にて酢酸アンモニウム(867mg、11.25mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(106mg、1.69mmol)を連続して加えた。得られた反応混合物を、封管内で60℃にて3日間撹拌した。次に、反応混合物を、慎重に水(15mL)を加えることによってクエンチし、酢酸エチル(40mL×5)によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理HPLCによって精製した:Gemini−NX C18 Column、21.2×150mm、5μm;水中のMeCN(0.05%のTFAを含有)、10分で5%から28%へのグラジエント。
HPLC:95.0%の純度、RT=4.24分。MS: m/z = 282.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.10 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.52-7.44 (m, 2 H), 5.76 (br s, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 1.76-1.53 (m, 5 H), 1.41 (m, 1 H), 1.17-0.93 (m, 5 H);
HPLC:98.4%の純度、RT=2.37分。MS: m/z = 282.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.31 (s, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.68-7.55 (m, 3 H), 5.88 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 1.80-1.55 (m, 6 H), 1.29-1.06 (m, 5 H).
実施例21:1−シクロヘキシル−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−アミン(21a、21b、21c、21d)
メタノール(8mL)中の1−シクロヘキシル−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オン(201mg、0.71mmol)の溶液に、室温にて酢酸アンモニウム(555mg、7.20mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(68mg、1.08mmol)を連続して加えた。得られた反応混合物を、封管内で60℃にて3日間撹拌した。次に、反応を、慎重に水(15mL)を加えることによってクエンチし、酢酸エチル(40mL×5)によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下でキラル前処理HPLCによって精製した:Gemini−NX C18 Column、21.2×150mm、5μm;ヘキサン中のエタノール(0.2%のジエチルアミンを含有)、30%のイソクラティックで17分以内。
HPLC:83.7%の純度、RT=0.83分。MS: m/z = 283.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.42 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.07-8.00 (m, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.22-2.13 (m, 2 H), 1.78-1.63 (m, 4 H), 1.33-1.02 (m, 7 H);
HPLC:86.7%の純度、RT=0.78分。MS: m/z = 283.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.42 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.77-1.68 (m, 5 H), 1.37-1.04 (m, 6 H);
HPLC:89.5%の純度、RT=0.78分。MS: m/z = 283.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.42 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 1.77-1.68 (m, 5 H), 1.36-1.05 (m, 6 H);
HPLC:83.3%の純度、RT=0.83分。MS: m/z = 283.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.42 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.07-8.02 (m, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.22-2.13 (m, 2 H), 1.78-1.63 (m, 4 H), 1.34-1.03 (m, 7 H).
実施例22:1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(22a、22b、22c、22d)
THF(10mL)中の水素化ナトリウム(60%、116mg、2.90mmol)の懸濁液に、0℃にて、THF(5mL)中のジメチル[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナート(中間体D、715mg、2.65mmol)の溶液をゆっくり加えた。0℃にてさらに15分撹拌した後に、反応混合物を、THF(8mL)中の3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒド(1g、2mmol)の溶液に慎重に加えた。次に、得られた反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(80mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−[3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−イル]プロプ−2−エン−1−オンを得(1.3g、97%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製Mなしで使用した。MS: m/z =318.0 [M+H]+.
メタノール(15mL)中の1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−[3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−イル]プロプ−2−エン−1−オン(1.30g、2.32mmol)の溶液に、酢酸(5mL)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を90℃にて2時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を酢酸エチル(150mL)中に溶解した。有機相を、飽和NaHCO3溶液(20mL×2)および塩水で洗浄し、次に、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オンを得た(400mg、53%(2つのステップを通して))。MS: m/z = 318.0 [M+H]+.
メタノール(5mL)中の1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オン(100mg、0.32mmol)の溶液に、0℃にて、水素化ホウ素ナトリウム(24mg、0.63mmol)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、0℃にて30分間撹拌し続けた。次に、慎重に水(30mL)を添加することによって反応をクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下でキラル前処理HPLCによって精製した:Phenomenex Lux、21.2×150mm、5μm;ヘキサン中のEtOH、30%のイソクラティックで27分以内。
HPLC:98.1%の純度、RT=0.80分。MS: m/z = 320.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34-7.29 (m, 2 H), 5.36 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.81 (br s, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.16-2.01 (m, 4 H), 1.77-1.36 (m, 6 H);
HPLC:95.6%の純度、RT=1.52分。MS: m/z = 320.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.37 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.96 (br s, 1 H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.35-7.31 (m, 2 H), 5.32 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.12 (br s, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 2.21-2.16 (m, 4 H), 1.96 (m, 1 H), 1.78-1.54 (m, 6 H);
HPLC:99.1%の純度、RT=0.79分。MS: m/z = 320.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.37 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.92 (br s, 1 H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.35-7.31 (m, 2 H), 5.31 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.12 (br s, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 2.20-2.17 (m, 4 H), 1.96 (m, 1 H), 1.81-1.54 (m, 6 H);
HPLC:99.8%の純度、RT=0.81分。MS: m/z = 312.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34-7.29 (m, 2 H), 5.37 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.87 (br s, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.16-2.01 (m, 4 H), 1.77-1.36 (m, 6 H).
実施例23:6−フルオロ−5−(2−(1−フルオロ−4,4−ジメチルシクロヘキシル)エチル)−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール(23aおよび23b)の合成
THF(10mL)中の水素化ナトリウム(60%、110mg、2.77mmol)の懸濁液に、0℃にて、THF(5mL)中のジメチル2−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナート(中間体E、668mg、2.54mmol)の溶液をゆっくり加えた。0℃にてさらに15分撹拌した後に、反応混合物を、THF(8mL)中の2−フルオロ−6−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒド(1g、2mmol)の溶液に慎重に加えた。次に、得られた反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(80mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−3−[2−フルオロ−6−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル]プロプ−2−エン−1−オンを得(1.2g、91%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 569.3 [M+H]+.
メタノール(15mL)中の1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−3−[2−フルオロ−6−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル]プロプ−2−エン−1−オン(1.2g、2.11mmol)の溶液に、酢酸(5mL)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、90℃にて2時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を酢酸エチル(150mL)中に溶解した。有機相を、飽和NaHCO3溶液(20mL×2)および塩水で洗浄し、次に、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4、3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オンを得た(300mg、40%(2つのステップを通して))。MS: m/z = 327.3[M+H]+.
メタノール(8mL)中の1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オン(300mg、0.92mmol)の溶液に、0℃にて、水素化ホウ素ナトリウム(70mg、1.84mmol)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、0℃にて30分間撹拌し続けた。次に、反応を、慎重に水(30mL)を加えることによってクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(1%から7%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オールを得た(350mg、83%)。MS: m/z = 329.1 [M+H]+.
0℃にて、ジクロロメタン(8mL)中の1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オール(200mg、0.61mmol)の溶液に、DAST(147mg、0.91mmol)およびTEA.3HF(147mg、0.91mmol)を連続して加えた。得られた反応混合物を0℃にて3時間撹拌し続けた。次に、慎重に水(20mL)を添加することによって反応をクエンチし、そして、ジクロロメタン(30mL×2)で混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下でキラル前処理HPLCによって精製した:Gemini−NX C18 Column、21.2×150mm、5μm;水中のアセトニトリル(10mMのNH4HCO3を含有)、10分で10%から50%へのグラジエント。次に、2個の生成物を、以下の条件下で前処理HPLCによって分離した:Gemini−NX C18 Column、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH;20%のイソクラティックで15分以内、検出装置、UV254/220nm。
HPLC:98.0%の純度、RT=1.85分。MS: m/z = 331.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.75 (s, 1 H), 7.39-7.31 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 5.46 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.69-1.65 (m, 2 H), 1.53-1.14 (m, 8 H), 0.92 (s, 3 H), 0.83 (s, 3 H);
HPLC:99.5%の純度、RT=3.55分。MS: m/z = 331.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.74 (s, 1 H), 7.38-7.31 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 5.46 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.69-1.65 (m, 2 H), 1.53-1.14 (m, 8 H), 0.92 (s, 3 H), 0.83 (s, 3 H).
実施例24:1−シクロヘキシル−2−[10−フルオロ−4,6,11−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(24a、24b、24c、24d)の合成
DCM(30mL)中のNOBF4(1.3g、11.13mmol)の溶液に、0℃にてメチル2−アミノ−5−ブロモピリジン−4−カルボキシラート(2g、8.66mmol)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、室温にて16時間撹拌した。次に、反応混合物を、慎重に水(60mL)を加えることによってクエンチし、そして、混合物をジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮し、そして、得られた残渣を、石油エーテル中のEtOAc(10%から30%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとしてメチル5−ブロモ−2−フルオロピリジン−4−カルボキシラートを得た(1.3g、64%)。MS: m/z = 233.9 [M+H]+.
メチル2−フルオロ−5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−4−カルボキシラート:
MeCN(100mL)中のメチル5−ブロモ−2−フルオロピリジン−4−カルボキシラート(2.34g、10.0mmol)、4−(トリブチルスタンニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール(中間体A、8.9g、14.85mmol)、およびPdAMPHOS(708mg、1.0mmol)の混合物を、100℃にて16時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷まし、水(150mL)で希釈し、EtOAc(250mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を、石油エーテル中のEtOAc(10%から30%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物としてメチル2−フルオロ−5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−4−カルボキシラートを得た(3.1g、67%)。
0℃にてTHF(30mL)およびMeOH(20mL)中のメチル2−フルオロ−5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−4−カルボキシラート(2.00g、4.31mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(820mg、21.67mmol)を分割して加えた。次に、得られた混合物を、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を、慎重に水(80mL)を加えることによってクエンチし、混合物をEtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を、
石油エーテル中の(EtOAc10%から50%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として[2−フルオロ−5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−4−イル]メタノールを得た(1.16g、62%)。
クロロホルム(10mL)中の[2−フルオロ−5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−4−イル]メタノール(620mg、1.42mmol)の溶液に、酸化マンガン(1.2g、13.80mmol)をゆっくり加えた。次に、得られた反応混合物を、60℃にて16時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷まし、セライトパッドを通して濾過し、そして、クロロホルム(70mL×3)ですすいだ。濾液を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル中のEtOAc(10%から25%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして2−フルオロ−5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−4−カルバルデヒドを得た(272mg、44%)。
方法B:
0℃にて、THF(10mL)中の水素化ナトリウム(オイル中に60%、1.38mmol55mg)の懸濁液に、THF(5mL)中のジメチルシクロヘキサンカルボニルホスホナート(中間体C、275mg、1.25mmol)の溶液を、ゆっくり加えた。0℃にて15分撹拌した後に、反応混合物を、THF(5mL)中の2−フルオロ−5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−4−カルバルデヒド(500mg、1mmol)の溶液に慎重に加えた。次に、得られた反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)でクエンチし、EtOAc(80mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして1−シクロヘキシル−3−[2−フルオロ−5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−4−イル]プロプ−2−エン−1−オンを得(590mg、93%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。
方法C:
MeOH(9mL)中の1−シクロヘキシル−3−[2−フルオロ−5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−4−イル]プロプ−2−エン−1−オン(590mg、1.09mmol)の溶液に、AcOH(3mL)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を90℃にて1時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷まし、減圧下で濃縮し、そして、残渣をEtOAc(100mL)中に溶解した。得られた混合物を、飽和NaHCO3溶液(20mL×2)および塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を、DCM中のMeOH(1%から6%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして1−シクロヘキシル−2−[10−フルオロ−4,6,11−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9、11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オンを得た(220mg、64%(2つのステップを通して))。MS: m/z = 300.2 [M+H]+.
方法D:
MeOH(8mL)中の1−シクロヘキシル−2−[10−フルオロ−4,6,11−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オン(100mg、0.34mmol)の溶液に、0℃にて、水素化ホウ素ナトリウム(18mg、0.47mmol)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を0℃にて30分間撹拌し続けた。次に、慎重に水(30mL)を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を、以下の条件下でキラル前処理HPLCによって精製して、4つのエナンチオマーを得た:Chiralpak AD−H、20×250mm、5μm;ヘキサン中のiPrOH(0.2%のDEA)、15%のイソクラティックで21分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.4%の純度、RT=0.73分。MS: m/z = 301.9 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.29-7.27 (m, 2 H), 5.63 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1 H), 3.71-3.65 (m, 1 H), 2.32-2.21 (m, 1 H), 1.97-1.68 (m, 6 H), 1.47-1.01 (m, 6 H);
HPLC:99.2%の純度、RT=0.73分。MS: m/z = 302.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.41 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.54 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.49-3.42 (m, 1 H), 2.18-2.16 (m, 2 H), 1.82-1.61 (m, 5 H), 1.31-0.97 (m, 6 H);
HPLC:98.7%の純度、RT=0.74分。MS: m/z = 302.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.25-7.23 (m, 2 H), 5.58 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1 H), 3.66-3.59 (m, 1 H), 2.29-2.19 (m, 1 H), 1.90-1.63 (m, 6 H), 1.37-0.98 (m, 6 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.14分。MS: m/z = 302.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.54 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.49-3.42 (m, 1 H), 2.18-2.16 (m, 2 H), 1.82-1.61 (m, 5 H), 1.31-0.95 (m, 6 H).
実施例25:1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−[10−フルオロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(25a、25b、25c、25d)の合成
1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−[10−フルオロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールを、方法B、C、およびDを使用して6−フルオロ−3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒドおよびジメチル[2−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナートから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5u Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;ヘキサン中のEtOH(0.2%のDEA)、10%のイソクラティックで40分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:97.9%の純度、RT=3.17分。MS: m/z = 330.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.13-8.08 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 5.40 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 2.42-2.33 (m, 1 H), 1.78-1.69 (m, 2 H), 1.44-1.12 (m, 8 H), 0.87 (s, 6 H);
HPLC:89.9%の純度、RT=3.26分。MS: m/z = 330.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.11-8.05 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 5.30 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.80-3.76 (m, 1 H), 2.34-2.26 (m, 1 H), 2.10-2.00 (m, 1 H), 1.64-1.61 (m, 1 H), 1.46-1.14 (m, 8 H), 0.86 (s, 6 H);
HPLC:96.6%の純度、RT=3.16分。MS: m/z = 330.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.14-8.08 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.06-7.03 (m, 1 H), 5.41 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 2.42-2.33 (m, 1 H), 1.79-1.69 (m, 2 H), 1.44-1.14 (m, 8 H), 0.87 (s, 6 H);
HPLC:100%の純度、RT=1.73分。MS: m/z = 330.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.11-8.05 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 5.30 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.80-3.76 (m, 1 H), 2.34-2.26 (m, 1 H), 2.10-2.00 (m, 1 H), 1.64-1.61 (m, 1 H), 1.46-1.14 (m, 8 H), 0.86 (s, 6 H).
実施例26:1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[10−フルオロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(26aおよび26b)の合成
1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[10−フルオロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールを、方法B、C、およびDを使用して、6−フルオロ−3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒドおよびジメチル[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナートから調製した。2組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Chiralpak IB、20×250mm、5μm; ヘキサン中のiPrOH、20%のイソクラティックで18分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:92.0%の純度、RT=0.74分。MS: m/z = 338.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.12 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 5.41 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1 H), 3.73-3.68 (m, 1 H), 2.44-2.35 (m, 1 H), 2.06-1.95 (m, 3 H), 1.78-1.64 (m, 4 H), 1.43-1.26 (m, 3 H);
HPLC:95.2%の純度、RT=0.72分。MS: m/z = 338.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.07 (s, 1 H), 8.34-8.29 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1 H), 5.61 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.97-3.91 (m, 1 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.16-1.99 (m, 3 H), 1.90-1.65 (m, 4 H), 1.45-1.35 (m, 3 H).
実施例27:10−フルオロ−7[2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル]−4,6,11−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(27aおよび27b)の合成
0℃にて、ジクロロメタン(6mL)中のXtalFluor−E(180mg、0.80mmol)の懸濁液に、ジクロロメタン(2mL)中の1−シクロヘキシル−2−[10−フルオロ−4,6,11−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(160mg、0.53mmol)およびTEA.3HF(130mg、0.80mmol)の溶液を連続して加えた。得られた溶液を室温にて1時間撹拌した。次に、慎重に水(30mL)を添加することによって反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン(40mL×2)で混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を、以下の条件下でキラル前処理HPLCによって精製して、2個のエナンチオマー生成物を得た:CHIRALPAK AD−H、2×25cm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、30%のイソクラティックで21分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.9%の純度、RT=1.58分。
MS: m/z = 304.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.47 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.304-7.297 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.50-2.38 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.79-1.72 (m, 2 H), 1.60-1.21 (m, 10 H);
HPLC:99.8%の純度、RT=1.56分。MS: m/z = 304.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.47 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.303-7.297 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.50-2.38 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.79-1.72 (m, 2 H), 1.60-1.21 (m, 10 H).
実施例28:4−[2−[10−フルオロ−4,6,11−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサン−1−オール(28a、28b、28c、28d)の合成
該化合物を、方法B、C、およびDを使用して、2−フルオロ−5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−4−カルバルデヒドおよびジメチル(2−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。化合物を、ジクロロメタン中のメタノール(1%から6%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[10−フルオロ−4,6,11−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールを得た(3つのステップに関して56%)。MS: m/z = 432.1 [M+H]+.
方法F:
メタノール(6mL)中の1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[10−フルオロ−4,6,11−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(200mg、0.46mmol)の溶液に、塩酸(水中に6M、2mL、12mmol)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を50℃にて20分間撹拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、そして、残渣を酢酸エチル(80mL)中に溶解した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液(20mL×2)および塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理HPLCによって精製して、4組のエナンチオマー生成物を得た:Gemini−NX C18、21.2×150mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有)、10分で20%から30%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.9%の純度、RT=1.06分。MS: m/z = 318.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.30-7.29 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.55-3.42 (m, 2 H), 2.25-2.17 (m, 2 H), 1.98-1.86 (m, 3 H), 1.72-1.68 (m, 1 H), 1.30-1.05 (m, 5 H);
HPLC:95.0%の純度、RT=0.59分。MS: m/z = 318.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.29-7.24 (m, 2 H), 5.63 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1 H), 3.71-3.65 (m, 1 H), 3.47-3.43 (m, 1 H), 2.34-2.24 (m, 1 H), 2.04-1.95 (m, 3 H), 1.87-1.69 (m, 2 H), 1.36-1.12 (m, 5 H);
HPLC:98.7%の純度、RT=1.14分。MS: m/z = 318.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.31-7.30 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5.59 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.93 (br s, 1 H), 3.59-3.53 (m, 1 H), 2.26-2.21 (m, 2 H), 1.78-1.74 (m, 2 H), 1.58-1.47 (m, 7 H);
HPLC:100%の純度、RT=1.00分。MS: m/z = 318.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.46 (s, 1 H), 8.03 (br s, 1 H), 7.29 (br s, 2 H), 5.66-5.63 (m, 1 H), 3.94 (br s, 1 H), 3.74-3.70 (m, 1 H), 2.33-2.24 (m, 1 H), 1.88-1.65 (m, 3 H), 1.58-1.45 (m, 7 H).
実施例29:1−[スピロ[2.5]オクタン−6−イル]−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(29a、29b、29c、29d)の合成
1−[スピロ[2.5]オクタン−6−イル]−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールを、方法B、C、およびDを使用して、3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒドおよびジメチル(2−オキソ−2−[スピロ[2.5]オクタン−6−イル]エチル)ホスホナートから調製した。未精製の生成物を、最初に以下の条件下で前処理HPLCによって精製して、2組のエナンチオマー生成物を得た:Gemini−NX C18、21.2×150mm、5μm;移動相、0.05%TFAを含有した水中のMeCN;12分で5%から30%へのMeCNグラジエント;検出装置、UV254/220nm。4個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:CHIRALCEL OJ−H、2×25cm、5μm;ヘキサン中のEtOH(0.2%のTEA)、10%のイソクラティックで17分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:98.9%の純度、RT=2.42分。MS: m/z = 310.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.41 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1 H), 8.05-8.02 (m, 2 H), 7.42 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.49 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1 H), 3.76-3.72 (m, 1 H), 2.50-2.41 (m, 1 H), 1.90-1.64 (m, 5 H), 1.47-1.21 (m, 3 H), 0.96-0.88 (m, 2 H), 0.28-0.18 (m, 4H);
HPLC:98.1%の純度、RT=1.59分。MS: m/z = 310.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.91-3.87 (m, 1 H), 2.42-2.36 (m, 1 H), 2.11-2.03 (m, 1 H), 1.86-1.65 (m, 4 H), 1.41-1.21 (m, 3 H), 0.95-0.90 (m, 2 H), 0.28-0.18 (m, 4 H);
HPLC:97.7%の純度、RT=1.60分。MS: m/z = 310.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.91-3.87 (m, 1 H), 2.42-2.36 (m, 1 H), 2.11-2.03 (m, 1 H), 1.86-1.65 (m, 4 H), 1.41-1.21 (m, 3 H), 0.95-0.90 (m, 2 H), 0.28-0.18 (m, 4 H);
HPLC:96.4%の純度、RT=2.63分。MS: m/z = 310.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.41 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1 H), 8.05-8.02 (m, 2 H), 7.42 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.49 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1 H), 3.76-3.72 (m, 1 H), 2.50-2.41 (m, 1 H), 1.90-1.64 (m, 5 H), 1.47-1.21 (m, 3 H), 0.96-0.88 (m, 2 H), 0.28-0.18 (m, 4H).
実施例30:7−(2−{6−フルオロスピロ[2.5]オクタン−6−イル}エチル)−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(30aおよび30b)の合成
7−(2−{6−フルオロスピロ[2.5]オクタン−6−イル}エチル)−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエンを、方法Eを使用して、1−[スピロ[2.5]オクタン−6−イル]−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールから調製した。2つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Chiralpak IC、2×25cm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH(0.2%のIPAを含有)、30%のイソクラティックで30分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:97.0%の純度、RT=1.64分。MS: m/z = 312.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44-8.43 (m, 1 H), 8.05-8.03 (m, 2 H), 7.45-7.42 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.51-2.45 (m, 1 H), 2.31-2.25 (m, 1 H), 1.86-1.75 (m, 4 H), 1.59-1.29 (m, 4 H), 1.86-1.81 (m, 2 H), 0.29-0.18 (m, 4 H);
HPLC:97.2%の純度、RT=1.64分。MS: m/z = 312.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44-8.43 (m, 1 H), 8.05-8.03 (m, 2 H), 7.45-7.42 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.51-2.45 (m, 1 H), 2.31-2.25 (m, 1 H), 1.86-1.75 (m, 4 H), 1.59-1.29 (m, 4 H), 1.86-1.81 (m, 2 H), 0.29-0.18 (m, 4 H).
実施例31:1−シクロヘキシル−2−[10−フルオロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(31aおよび31b)の合成
1−シクロヘキシル−2−[10−フルオロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールを、方法B、C、およびDを使用して、
6−フルオロ−3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒドおよびジメチル[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナートから調製した。2組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:Gemini−NX C18、21.2×150mm、5μm;水中のMeCN(0.05%のTFAを含有);10分で15%から30%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:93.1%の純度、RT=2.67分。MS: m/z = 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1 H), 5.52 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1 H), 3.55-3.50 (m, 1 H), 2.46-2.37 (m, 1 H), 1.93-1.84 (m, 2 H), 1.73-1.64 (m, 4 H), 1.39-0.98 (m, 6 H);
HPLC:94.3%の純度、RT=2.72分。MS: m/z = 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.61 (s, 1 H), 8.21 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 5.46 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.80-3.77 (m, 1 H), 2.41-2.34 (m, 1 H), 2.10-2.04 (m, 1 H), 1.80-1.67 (m, 5 H), 1.34-1.01 (m, 6 H).
実施例32:7−[2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル]−10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(32aおよび32b)の合成
7−[2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル]−10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエンを、方法Eを使用して、
1−シクロヘキシル−2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールから調製した。2つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:CHIRALPAK AD−H、21.2×150mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH(0.2%のDEAを含有);20%のイソクラティックで6分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:94.1%の純度、RT=2.66分。MS: m/z = 316.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.07 (br s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.17 (br s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.27 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.42-2.22 (m, 2 H), 1.75 (br s, 2 H), 1.57-1.25 (m, 10 H);
HPLC:91.2%の純度、RT=1.85分。MS: m/z = 316.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.08 (br s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.17 (br s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.27 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.42-2.22 (m, 2 H), 1.75 (br s, 2 H), 1.57-1.25 (m, 10 H).
実施例33:1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(33aおよび33b)の合成
1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールを、方法B、C、およびDを使用して、6−メトキシ−3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒドおよびジメチル[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル](メチリデン)ホスホナイトから調製した。2組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Chiralpak IB、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のiPrOH;20%のイソクラティックで15分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:96.4%の純度、RT=2.68分。MS: m/z = 350.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.27 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.15-4.12 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.29-1.92 (m, 5 H), 1.80-1.63 (m, 3 H), 1.49-1.41 (m, 3 H);
HPLC:99.3%の純度、RT=1.56分。MS: m/z = 350.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.35 (dd, J = 5.7, 4.2 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.82-3.76 (m, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.10-1.98 (m, 3 H), 1.88-1.63 (m, 4 H), 1.50-1.38 (m, 3 H).
実施例34:10−メトキシ−7−[2−(1,4,4−トリフルオロシクロヘキシル)エチル]−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(34aおよび34b)の合成
10−メトキシ−7−[2−(1,4,4−トリフルオロシクロヘキシル)エチル]−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエンを、方法Eを使用して、1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールから調製した。未精製の生成物を、最初に以下の条件下で前処理HPLCによって精製した:Atlantis prep T3 OBDカラム、19×150mm、5μm;水中のMeCN(0.05%のTFAを含有);10分で10%から25%へのグラジエント。2個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux5u Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のiPrOH;30%のイソクラティックで33分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.4%の純度、RT=1.66分。MS: m/z = 352.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.24 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.42-2.24 (m, 2 H), 2.10-1.92 (m, 6 H), 1.78-1.42 (m, 4 H);
HPLC:99.1%の純度、RT=1.67分。MS: m/z = 352.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.25 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.42-2.24 (m, 2 H), 2.10-1.92 (m, 6 H), 1.78-1.42 (m, 4 H).
実施例35:4−フルオロ−4−(2−(9−フルオロ−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール−5−イル)エチル)シクロヘキサノール(35a、35b、35c、35d)の合成
4−フルオロ−4−(2−(9−フルオロ−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール−5−イル)エチル)シクロヘキサノールを、方法B、C、D、およびHを使用して、3−フルオロ−2−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒドおよびジメチル(2−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。4個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux5u Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;ヘキサン中のEtOH、20%のイソクラティックで39分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.2%の純度、RT=1.01分。MS: m/z = 319.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.41-7.32 (m, 2 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.53 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.89 (br s, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.28-2.16 (m, 1 H), 1.80-1.47 (m, 6 H), 1.35-1.21 (m, 4 H);
HPLC:99.4%の純度、RT=1.00分。MS: m/z = 319.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.41-7.32 (m, 2 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.53 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.89 (br s, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.28-2.16 (m, 1 H), 1.80-1.47 (m, 6 H), 1.35-1.21 (m, 4 H);
HPLC:99.4%の純度、RT=0.93分。MS: m/z = 319.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.41-7.32 (m, 2 H), 7.21-7.18 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.52 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.55-3.47 (m, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.27-2.16 (m, 1 H), 1.86-1.73 (m, 4 H), 1.59-1.41 (m, 3 H), 1.38-1.20 (m, 3 H);
HPLC:99.5%の純度、RT=0.94分。MS: m/z = 319.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.41-7.32 (m, 2 H), 7.21-7.18 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.52 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.55-3.47 (m, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.27-2.16 (m, 1 H), 1.86-1.73 (m, 4 H), 1.59-1.41 (m, 3 H), 1.38-1.20 (m, 3 H).
実施例36:9−フルオロ−5−(2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル)−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール(36aおよび36b)の合成
9−フルオロ−5−(2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル)−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドールを、方法A、B、C、D、およびEを使用して、2−ブロモ−3−フルオロベンズアルデヒド、4−(トリブチルスタンニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール、およびジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。2つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Chiralpak IA、20×250mm、5μm;ヘキサン中のEtOH(0.2%のIPAを含有)、5% EtOHのイソクラティックで30分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:95.3%の純度、RT=1.31分。MS: m/z = 303.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.40-7.31 (m, 2 H), 7.21-7.17 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.51 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.45-2.37 (m, 1 H), 2.24-2.16 (m, 1 H), 1.77-1.67 (m, 2 H), 1.58-1.41 (m, 6 H), 1.37-1.16 (m, 4 H);
HPLC:91.8%の純度、RT=1.86分。MS: m/z = 303.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.40-7.31 (m, 2 H), 7.21-7.17 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.51 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.45-2.37 (m, 1 H), 2.24-2.16 (m, 1 H), 1.77-1.67 (m, 2 H), 1.58-1.41 (m, 6 H), 1.37-1.16 (m, 4 H).
実施例37:6,9−ジフルオロ−5−(2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル)−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール(37aおよび37b)の合成
THF(25mL)中の2−ブロモ−1,4−ジフルオロベンゼン(1g、5.18mmol)の溶液に、−78℃にて、LDA溶液(THF中に2M、2.9mL、5.8mmol)を滴下して加えた。−78℃にて1時間撹拌した後に、DMF(0.441mL、6.03mmol)を滴下して加え、得られた反応混合物を−78℃にてさらに30分間撹拌した。反応を、慎重に飽和NH4Cl溶液(40mL)によってクエンチし、そして、混合物をEtOAc(80mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、薄茶色の固形物として2−ブロモ−3,6−ジフルオロベンズアルデヒドを得(1.05g、92%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。
6,9−ジフルオロ−5−(2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル)−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドールを、方法A、B、C、D、およびEを使用して、2−ブロモ−3,6−ジフルオロベンズアルデヒド、4−(トリブチルスタンニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール、およびジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。2つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux5u Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;ヘキサン中のEtOH、10%のイソクラティックで17分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:90.7%の純度、RT=2.39分。MS: m/z = 321.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.22-7.15 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 5.69 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.29-2.18 (m, 1 H), 1.71-1.64 (m, 2 H), 1.55-1.36 (m, 6 H), 1.29-1.11 (m, 4 H);
HPLC:99.3%の純度、RT=1.68分。MS: m/z = 321.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.22-7.15 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 5.69 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.29-2.18 (m, 1 H), 1.71-1.64 (m, 2 H), 1.55-1.36 (m, 6 H), 1.29-1.11 (m, 4 H).
実施例38:4−(2−(6,9−ジフルオロ−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール−5−イル)エチル)−4−フルオロシクロヘキサノール(38a、38b、38c、38d)の合成
4−(2−(6,9−ジフルオロ−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール−5−イル)エチル)−4−フルオロシクロヘキサノールを、方法B、C、D、H、およびIを使用して、3,6−ジフルオロ−2−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒドおよびジメチル(2−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux5u Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;ヘキサン中のiPrOH(0.2%のDEAを含有)、40%のイソクラティックで20分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.9%の純度、RT=0.89分。MS: m/z = 337.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.23-7.16 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.10-7.03 (m, 1 H), 5.71 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.86 (br s, 1 H), 2.52-2.43 (m, 1 H), 2.30-2.21 (m, 1 H), 1.78-1.67 (m, 3 H), 1.61-1.42 (m, 5 H), 1.30-1.11 (m, 2 H);
HPLC:99.7%の純度、RT=0.90分。MS: m/z = 337.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.23-7.16 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.10-7.03 (m, 1 H), 5.71 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.85 (br s, 1 H), 2.52-2.43 (m, 1 H), 2.30-2.21 (m, 1 H), 1.78-1.67 (m, 3 H), 1.61-1.42 (m, 5 H), 1.30-1.11 (m, 2 H);
HPLC:99.1%の純度、RT=0.86分。MS: m/z = 337.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.22-7.16 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 5.70 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.51-3.47 (m, 1 H), 2.50-2.41 (m, 1 H), 2.30-2.20 (m, 1 H), 1.82-1.66 (m, 4 H), 1.54-1.36 (m, 3 H), 1.25-1.12 (m, 3 H);
HPLC:99.0%の純度、RT=0.83分。MS: m/z = 337.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.22-7.16 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 5.70 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.51-3.47 (m, 1 H), 2.50-2.41 (m, 1 H), 2.30-2.20 (m, 1 H), 1.82-1.66 (m, 4 H), 1.54-1.36 (m, 3 H), 1.25-1.12 (m, 3 H).
実施例39:1−シクロヘキシル−2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(39aおよび39b)の合成
クロロホルム(100mL)中の3−ブロモ−6−メトキシ−2−メチルピリジン(5g、24.75mmol)の溶液に、0℃にて、mCPBA(8.52g、49.37mmol)を分割して加えた。得られた混合物を室温にて2日間撹拌した。次に、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(200mL)で希釈し、ジクロロメタン(250mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として3−ブロモ−6−メトキシ−2−メチルピリジン 1−オキシドを得た(2.8g、52%)。MS: m/z = 217.9 [M+H]+.
無水酢酸(20mL)中の3−ブロモ−6−メトキシ−2−メチルピリジン 1−オキシド(2.8g、12.84mmol)の混合物を、120℃にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)酢酸メチルを得た(2.03g、61%)。MS: m/z = 259.9 [M+H]+.
メタノール(30mL)中の(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)酢酸メチル(3.1g、11.92mmol)の溶液に、炭酸カリウム(2.47g、17.88mmol)をゆっくり加えた。次に、得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を、水(150mL)で希釈し、ジクロロメタン(250mL×2)によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)メタノールを得(2.35g、90%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 217.8 [M+H]+.
クロロホルム(15mL)中の(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)メタノール(500mg、2.29mmol)の溶液に、酸化マンガン(1.4g、16.10mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を65℃にて16時間撹拌した。反応物を、セライトを通して濾過し、ジクロロメタン(50mL×4)によって洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、黄色の固形物として3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−カルバルデヒドを得(460mg、93%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 215.8 [M+H]+.
1−シクロヘキシル−2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールを、方法A,B、C、およびDを使用して、3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−カルバルデヒド、4−(トリブチルスタンニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール、およびジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。2組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Chiralpak IB、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のiPrOH;10%のイソクラティックで20分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:98.8%の純度、RT=2.93分。MS: m/z = 314.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.00 (br s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.10 (br s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.26 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.07-4.03 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.27-2.21 (m, 1 H), 2.11-2.05 (m, 1 H), 1.91-1.88 (m, 1 H), 1.78-1.68 (m, 4 H), 1.41-1.07 (m, 6 H);
HPLC:96.6%の純度、RT=2.88分。MS: m/z = 314.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.34 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.72-3.66 (m, 1 H), 2.43-2.35 (m, 1 H), 1.95-1.90 (m, 1 H), 1.82-1.65 (m, 5 H), 1.42-1.01 (m, 6 H).
実施例40:1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(40aおよび40b)の合成
1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,6,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールを、方法B、C、およびDを使用して、6−メトキシ−3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒドおよびジメチル[2−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナートから調製した。2組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:Gemini−NX C18、21.2×150mm、5μm;水中のMeCN(0.05%のTFAを含有);15分で25%から35%へのグラジエント。
HPLC:99.6%の純度、RT=1.79分。MS: m/z = 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.07 (br s, 1 H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.69-5.67 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.49-3.47 (m, 1 H), 2.59-2.53 (m, 1 H), 2.20-2.16 (m, 1 H), 1.73-1.71 (m, 1 H), 1.56-1.54 (m, 1 H), 1.47-1.43 (m, 2 H), 1.31-1.20 (m, 5 H), 0.91 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H);
HPLC:98.7%の純度、RT=3.47分。MS: m/z = 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.12 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.59-5.56 (m, 1 H), 4.10-4.06 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.50-2.48 (m, 1 H), 2.12-2.04 (m, 1 H), 1.72-1.71 (m, 1 H), 1.57-1.55 (m, 1 H), 1.46-1.44 (m, 2 H), 1.38-1.31 (m, 3 H), 1.27-1.24 (m, 2 H), 0.92 (s, 6 H).
実施例41:4−フルオロ−4−(2−(9−メトキシ−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール−5−イル)エチル)シクロヘキサノール(41aおよび41b)の合成
アセトン(20mL)中の2−ブロモ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.5g、7.46mmol)の溶液に、0℃にて、炭酸カリウム(2.01g、14.54mmol)を加え、続いてヨウ化メチル(0.7mL、11.24mmol)を慎重に加えた。次に、得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。次に、反応混合物を、水(150mL)で希釈し、EtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色の固形物として2−ブロモ−3−メトキシベンズアルデヒドを得(1.5g、93%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 214.8 [M+H]+.
4−フルオロ−4−(2−(9−メトキシ−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール−5−イル)エチル)シクロヘキサノールを、方法A,B、C、D、H、およびIを使用して、2−ブロモ−3−メトキシベンズアルデヒド、4−(トリブチルスタンニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール、およびジメチル(2−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。2組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:XBridge C18 OBD Prep Column、19×250mm、5μm;水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有)、10分で30%から45%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.95%の純度、RT=1.22分。MS: m/z = 331.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.84 (s, 1 H), 7.28 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1 H), 7.04-6.98 (m, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 5.38 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.50-3.42 (m, 1 H), 2.38-2.29 (m, 1 H), 2.18-2.08 (m, 1 H), 1.82-1.66 (m, 4 H), 1.53-1.37 (m, 3 H), 1.31-1.12 (m, 3 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.28分。MS: m/z = 331.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.85 (s, 1 H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.05-6.98 (m, 3 H), 5.39 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.84 (br s, 1 H), 2.39-2.29 (m, 1 H), 2.19-2.10 (m, 1 H), 1.77-1.63 (m, 4 H), 1.59-1.44 (m, 4 H), 1.30-1.13 (m, 2 H).
実施例42:5−(2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル)−9−メトキシ−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール(42aおよび42b)の合成
5−(2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル)−9−メトキシ−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドールを、方法B、C、D、およびEを使用して、3−メトキシ−2−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒドおよびジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。2つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux5u Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のiPrOH(0.2%のDEAを含有)、15%のイソクラティックで32分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:98.7%の純度、RT=1.36分。MS: m/z = 315.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.84 (s, 1 H), 7.31-7.25 (m, 1 H), 7.03-6.97 (m, 3 H), 5.39-5.37 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.39-2.29 (m, 1 H), 2.16-2.08 (m, 1 H), 1.72-1.64 (m, 2 H), 1.57-1.33 (m, 6 H), 1.30-1.11 (m, 4 H);
HPLC:99.4%の純度、RT=1.37分。MS: m/z = 315.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.84 (s, 1 H), 7.31-7.25 (m, 1 H), 7.03-6.97 (m, 3 H), 5.39-5.37 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.39-2.29 (m, 1 H), 2.16-2.08 (m, 1 H), 1.72-1.64 (m, 2 H), 1.57-1.33 (m, 6 H), 1.30-1.11 (m, 4 H).
実施例43:5−(2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル)−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール−9オール(43aおよび43b)の合成
5−(2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル)−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール−9オールを、方法B、C、D、E、およびJを使用して、3−(ベンジルオキシ)−2−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒドおよびジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。2つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Chiralpak AD−H、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、15%のイソクラティックで25分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.9%の純度、RT=1.65分。MS: m/z = 301.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.81 (s, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.35 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.36-2.28 (m, 1 H), 2.15-2.07 (m, 1 H), 1.72-1.67 (m, 2 H), 1.53-1.38 (m, 6 H), 1.28-1.12 (m, 4 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.63分。MS: m/z = 301.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.81 (s, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.35 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.36-2.28 (m, 1 H), 2.15-2.07 (m, 1 H), 1.72-1.67 (m, 2 H), 1.53-1.38 (m, 6 H), 1.28-1.12 (m, 4 H).
実施例44:5−(2−(1−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル)−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール−9オール(44aおよび44b)の合成
アセトン(20mL)中の2−ブロモ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド(1g、4.97mmol)の溶液に、0℃にて炭酸カリウム(1.38g、9.99mmol)を加え、続いて、ベンジルブロミド(1.02g、5.96mmol)を慎重に加えた。次に、得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を、水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL×3)によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル(5%から15%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として3−(ベンジルオキシ)−2−ブロモベンズアルデヒドを得た(1.3g、90%)。
9−(ベンジルオキシ)−5−(2−{4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−フルオロシクロヘキシル}エチル)−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドールを、方法A,B、C、D、およびHを使用して、3−(ベンジルオキシ)−2−ブロモベンズアルデヒド、4−(トリブチルスタンニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール、およびジメチル(2−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。未精製の生成物を、DCM中のMeOH(0%から4%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして9−(ベンジルオキシ)−5−(2−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−フルオロエチル)−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドールを得た(1.5g、5つのステップに関して23%)。MS: m/z = 521.4 [M+H]+.
加圧タンク内で、メタノール(30mL)中の9−(ベンジルオキシ)−5−(2−{4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−フルオロシクロヘキシル}エチル)−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール(400mg、0.75mmol)の溶液に、N2雰囲気下で塩化パラジウム(200mg、1.15mmol)を加えた。加圧タンクを真空にし、H2でフラッシュした。次に、混合物を、H2雰囲気(40atm)下で80℃にて3日間撹拌した。反応が終わったら、反応懸濁液をセライトパッドを通して濾過し、そしてそれを、EtOAc(50mL×3)ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、最初にジクロロメタン中のメタノール(5%から15%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、次に、cis−およびtrans−生成物混合物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:Gemini−NX 5u C18、110A、AXIA Packed、21.2×150mm、5μm;水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有)、12分で20%から40%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.8%の純度、RT=1.18分。MS: m/z = 317.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.84 (br s, 1 H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.00 (br s, 1 H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.35 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.50-3.43 (m, 1 H), 2.37-2.28 (m, 1 H), 2.18-2.09 (m, 1 H), 1.83-1.66 (m, 4 H), 1.55-1.38 (m, 3 H), 1.30-1.16 (m, 3 H);
HPLC:99.4%の純度、RT=1.27分。MS: m/z = 317.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.88 (br s, 1 H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.01 (br s, 1 H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.37 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.84 (br s, 1 H), 2.39-2.29 (m, 1 H), 2.18-2.09 (m, 1 H), 1.78-1.67 (m, 3 H), 1.60-1.44 (m, 5 H), 1.30-1.15 (m, 2 H).
実施例45:6−フルオロ−5−(2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル)9−メトキシ−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール(45aおよび45b)の合成
THF(80mL)中の2−ブロモ−4−フルオロ−1−メトキシベンゼン(4g、19.51mmol)の溶液に、−78℃にて、LDA溶液(THF中に2M、10.7mL、21.4mmol)をゆっくり加えた。−78℃にて15分撹拌した後に、無水DMF(4.5mL、58.15mmol)を10分間にわたって滴下して加え、そして、得られた反応混合物を−20℃にてさらに1時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(80mL)によって慎重にクエンチし、酢酸エチル(120mL×3)によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、薄黄色の固形物として2−ブロモ−6−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒドを得(4.27g、94%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。
6−フルオロ−5−(2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル)−9−メトキシ−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドールを、方法A,B、C、D、およびEを使用して、2−ブロモ−6−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド、4−(トリブチルスタンニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール、およびジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。2つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux5u Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;ヘキサン中のEtOH(0.2%のDEAを含有)、15% EtOHのイソクラティックで16分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.3%の純度、RT=1.72分。MS: m/z = 333.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.07-7.02 (m, 3 H), 5.66-5.65 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.48-2.38 (m, 1 H), 2.30-2.21 (m, 1 H), 1.74-1.68 (m, 2 H), 1.58-1.40 (m, 6 H), 1.32-1.10 (m, 4 H);
HPLC:99.99%の純度、RT=1.73分。MS: m/z = 333.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.07-7.02 (m, 3 H), 5.65 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.48-2.38 (m, 1 H), 2.30-2.21 (m, 1 H), 1.74-1.68 (m, 2 H), 1.58-1.40 (m, 6 H), 1.32-1.10 (m, 4 H).
実施例46:10−フルオロ−7[2−(1,4,4−トリフルオロシクロヘキシル)エチル]−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエンの合成
10−フルオロ−7−[2−(1,4,4−トリフルオロシクロヘキシル)エチル−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエンを、方法Eを使用して、1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[10−フルオロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールから調製した。1組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:Gemini−NX 5u C18、110A、 AXIA Packed、21.2×150mm、5μm;水中のMeCN(0.05%のTFAを含有);10分で15%から45%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.7%の純度、RT=1.73分。MS: m/z = 340.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.21 (br s, 1 H), 8.36 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1 H), 7.81 (br s, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 5.63 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 2.46-2.32 (m, 2 H), 2.06-1.90 (m, 6 H), 1.79-1.56 (m, 4 H).
実施例47:4−(2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル)シクロヘキサン−1−オールの合成
ジクロロメタン(10mL)中の1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(360mg、0.87mmol)の溶液に、0℃にてDAST(281mg、1.74mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて1時間撹拌した。次に、反応を、水(40mL)でクエンチし、そして、混合物をジクロロメタン(50mL×2)によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として7−[2−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]エテニル]−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエンを得た(190mg、55%)。MS: m/z = 396.1 [M+H]+.
4−(2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル)シクロヘキサン−1−オール:
4−(2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル)シクロヘキサン−1−オールを、方法F、およびJを使用して、7−[2−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]エテニル]−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエンから調製した。cis−およびtrans−生成物混合物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:Gemini−NX C18、21.2×150mm、5μm;水中のMeCN(0.05%のTFAを含有);10分で5%から30%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:94.6%の純度、RT=0.48分。MS: m/z = 284.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.35 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.44-3.35 (m, 1 H), 2.39-2.31 (m, 1 H), 2.23-2.14 (m, 1 H), 1.87-1.85 (m, 2 H), 1.72-1.67 (m, 2 H), 1.22-1.05 (m, 3 H), 0.98-0.83 (m, 4 H);
実施例48:7−[2−(1−フルオロ−4,4−ジメチルシクロヘキシル)エチル]−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(48aおよび48b)の合成
7−[2−(1−フルオロ−4,4−ジメチルシクロヘキシル)エチル]−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエンを、方法DおよびEを使用して、1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9、11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オンから調製した。未精製の生成物を、最初に以下の条件下で前処理HPLCによって精製した:Gemini−NX C18、21.2×150mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有)、15分で20%から25%へのグラジエント。2つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCでの分離によって得た:CHIRALPAK AD−H、21.2×150mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、20%のイソクラティックで15分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:100%の純度、RT=1.65分。MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.83-7.81 (m, 2 H), 7.32-7.29 (m, 2 H), 5.21 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.43-2.35 (m, 1 H), 2.25-2.17 (m, 1 H), 1.76-1.68 (m, 2 H), 1.60-1.40 (m, 6 H), 1.19-1.16 (m, 2 H), 0.93 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H);
HPLC:99.8%の純度、RT=1.66分。MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.83-7.81 (m, 2 H), 7.32-7.29 (m, 2 H), 5.21 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.43-2.35 (m, 1 H), 2.23 (br s, 2 H), 1.76-1.68 (m, 2 H), 1.60-1.40 (m, 6 H), 1.19-1.16 (m, 2 H), 0.93 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H).
実施例49:7−[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エチル]−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(49)の合成
7−[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エチル]−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエンを、方法LおよびJを使用して、1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールから調製した。1組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:Gemini−NX C18、21.2×150mm、5μm;移動相、水中のMeCN(0.05%のTFAを含有)、10分で20%から40%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:97.4%の純度、RT=1.51分。MS: m/z = 303.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.92 (br s, 1 H), 8.65 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 5.43 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.41-2.24 (m, 2 H), 2.10-2.02 (m, 2 H), 1.77-1.58 (m, 4 H), 1.37-1.12 (m, 5 H).
実施例50:7−(2−シクロヘキシルエチル)−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(50)の合成
該化合物を、方法LおよびJを使用して、1−シクロヘキシル−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9、11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールから調製した。1組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:Atlantis Prep T3 OBD Column、19×150mm、5μm;移動相、水中のMeCN(0.05%のTFAを含有)、15分で18%から40%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:91.0%の純度、RT=1.64分。MS: m/z = 268.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.80 (br s, 1 H), 8.65 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.46 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 5.40 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.43-2.34 (m, 1 H), 2.23-2.17 (m, 1 H), 1.70-1.61 (m, 5 H), 1.28-1.09 (m, 6 H), 0.90-0.81 (m, 2 H).
実施例51:7−[2−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)エチル]−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(51)の合成
化合物を、方法LおよびJを使用して、1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールから調製した。1組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:Atlantis Prep T3 OBD Column、19×150mm、5μm;移動相、水中のMeCN(0.05%のTFAを含有)、10分で10%から30%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.4%の純度、RT=1.74分。MS: m/z = 296.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.84 (br s, 1 H), 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.46 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1 H), 5.41 (br s, 1 H), 2.42-2.37 (m, 1 H), 2.23-2.17 (m, 1 H), 1.49 (br s, 2 H), 1.36-1.32 (m, 2 H), 1.20-1.01 (m, 7 H), 0.87 (s, 3 H), 0.83 (s, 3 H).
実施例52:2−[10−クロロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エタン−1−オール(52a、52b、および52c)の合成
メタノール(25mL)中の3−ブロモ−6−クロロピリジン−2−カルボン酸(1g、4.23mmol)の溶液に、1滴の濃H2SO4を加えた。次に、得られた混合物を70℃にて16時間撹拌した。反応混合物を、水(80mL)で希釈し、酢酸エチル(80mL×3)によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル(5%から30%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物としてメチル3−ブロモ−6−クロロピリジン−2−カルボキシラートを得た(870mg、82%)。MS: m/z = 249.8 [M+H]+.
0℃にて、メタノール(15mL)中のメチル3−ブロモ−6−クロロピリジン−2−カルボキシラート(700mg、2.81mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(534mg、14.06mmol)を分割して加えた。次に、得られた混合物を室温にて4時間撹拌した。反応を、水(80mL)で慎重にクエンチし、そして、酢酸エチル(80mL×3)によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル(25%から60%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして(3−ブロモ−6−クロロピリジン−2−イル)メタノールを得た(395mg、64%)。MS: m/z = 221.8 [M+H]+.
クロロホルム(20mL)中の(3−ブロモ−6−クロロピリジン−2−イル)メタノール(600mg、2.71mmol)の溶液に、室温にて、酸化マンガン(2.36g、27.15mmol)を慎重に加えた。次に、得られた混合物を65℃にて16時間撹拌した。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、そしてそれを、ジクロロメタン(30mL×4)によってすすいだ。合わせた濾液を、減圧下で濃縮して、薄黄色の固形物として3−ブロモ−6−クロロピリジン−2−カルバルデヒドを得(510mg、86%の未精製収率)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。
2−[10−クロロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エタン−1−オールを、方法A,B、C、およびDを使用して、3−ブロモ−6−クロロピリジン−2−カルバルデヒド、4−(トリブチルスタンニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾールおよびジメチル[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナートから調製した。1組のエナンチオマー生成物および2個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Chiralpak IC、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH(0.2%のIPAを含有)、30%のイソクラティックで15分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:92.4%の純度、RT=2.65分。MS: m/z = 353.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.06 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.36 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.07-4.03 (m, 1 H), 2.28-2.13 (m, 4 H), 2.02-1.98 (m, 1 H), 1.79-1.62 (m, 3 H), 1.56-1.40 (m, 3 H);
HPLC:91.7%の純度、RT=2.57分。MS: m/z = 353.95 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ = 8.13-8.09 (m, 2 H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 5.45 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.75-3.70 (m, 1 H), 2.28-2.20 (m, 1 H), 2.05-1.61 (m, 7 H), 1.45-1.23 (m, 3 H);
HPLC:92.4%の純度、RT=2.65分。MS: m/z = 354.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.13 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.08-4.03 (m, 1 H), 2.28-2.13 (m, 4 H), 2.02-1.98 (m, 1 H), 1.79-1.62 (m, 3 H), 1.56-1.40 (m, 3 H).
実施例53:2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]−1−[スピロ[2.5]オクタン−6−イル]エタン−1−オール(53a、53b、53c)の合成
2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]−1−スピロ[2.5]オクタン−6−イル]エタン−1−オールを、方法B、C、およびDを使用して、6−メトキシ−3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒドおよびジメチル(2−オキソ−2−スピロ[2.5]オクタン−6−イル]エチル)ホスホナートから調製した。1組のエナンチオマー生成物および2個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Chiralpak IC、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のiPrOH;25%のイソクラティックで23分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:97.2%の純度、RT=1.35分。MS: m/z = 340.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.96 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.36 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.79-3.75 (m, 1 H), 2.46-2.38 (m, 1 H), 1.91-1.67 (m, 5 H), 1.47-1.41 (m, 1 H), 1.31-1.25 (m, 2 H), 0.96-0.89 (m, 2 H), 0.27-0.19 (m, 4 H);
HPLC:96.7%の純度、RT=1.34分。MS: m/z = 340.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.27 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.12-4.08 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.30-2.22 (m, 1 H), 2.13-2.04 (m, 1 H), 1.87-1.65 (m, 4 H), 1.42-1.25 (m, 3 H), 0.97-0.90 (m, 2 H), 0.29-0.18 (m, 4 H);
HPLC:94.0%の純度、RT=1.77分。MS: m/z = 340.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.28 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.12-4.08 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.30-2.22 (m, 1 H), 2.13-2.04 (m, 1 H), 1.86-1.83 (m, 1 H), 1.77-1.67 (m, 3 H), 1.42-1.25 (m, 3 H), 0.97-0.90 (m, 2 H), 0.29-0.18 (m, 4 H).
実施例54:7−(2−{6−フルオロスピロ[2.5]オクタン−6−イル}エチル)−10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(54aおよび54b)の合成
7−(2−{6−フルオロスピロ[2.5]オクタン−6−イル}エチル)−10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエンを、方法Eを使用して、2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]−1−[スピロ[2.5]オクタン−6−イル]エタン−1−オールから調製した。2つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によってを得た:Phenomenex Lux5u Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、20%のイソクラティックで17分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.8%の純度、RT=1.84分。MS: m/z = 342.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.96 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.26 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 2.42-2.25 (m, 2 H), 1.87-1.76 (m, 4 H), 1.61-1.36 (m, 4 H), 0.88-0.83 (m, 2 H), 0.31-0.20 (m, 4 H);
HPLC:99.8%の純度、RT=1.83分。MS: m/z = 342.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.96 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.26 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 2.42-2.25 (m, 2 H), 1.87-1.76 (m, 4 H), 1.61-1.36 (m, 4 H), 0.88-0.83 (m, 2 H), 0.31-0.20 (m, 4 H).
実施例55:2−[10−クロロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]−1−シクロヘキシルエタン−1−オール(55a、55b、55c、および55d)の合成
2−[10−クロロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]−1−シクロヘキシルエタン−1−オールを、方法B、C、およびD.を使用して、6−クロロ−3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒドおよびジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5u Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、20%のイソクラティックで25分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:98.6%の純度、RT=2.64分。MS: m/z = 318.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.08 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.81-3.77 (m, 1 H), 2.38-2.31 (m, 1 H), 2.12-2.01 (m, 1 H), 1.88-1.65 (m, 5 H), 1.37-1.19 (m, 4 H), 1.17-1.04 (m, 2 H);
HPLC:97.2%の純度、RT=2.58分。MS: m/z = 318.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.02 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.46 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 3.68-3.61 (m, 1 H), 2.46-2.38 (m, 1 H), 1.95-1.88 (m, 1 H), 1.81-1.67 (m, 5 H), 1.40-1.32 (m, 1 H), 1.30-1.20 (m, 3 H), 1.12-1.05 (m, 2 H);
HPLC:99.7%の純度、RT=1.65分。MS: m/z = 318.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.08 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.35 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.81-3.77 (m, 1 H), 2.38-2.31 (m, 1 H), 2.12-2.01 (m, 1 H), 1.88-1.65 (m, 5 H), 1.37-1.19 (m, 4 H), 1.17-1.04 (m, 2 H);
HPLC:99.5%の純度、RT=1.63分。MS: m/z = 318.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.02 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.46 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 3.68-3.61 (m, 1 H), 2.46-2.38 (m, 1 H), 1.95-1.88 (m, 1 H), 1.81-1.67 (m, 5 H), 1.40-1.32 (m, 1 H), 1.30-1.20 (m, 3 H), 1.12-1.05 (m, 2 H).
実施例56:1−シクロヘキシル−2−[10−シクロプロピル−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(56a、56b、56c)の合成
四塩化炭素(10mL)中の3,6−ジブロモ−2−メチルピリジン(498mg、1.98mmol)の溶液に、室温にて、NBS(712mg、4.00mmol)を加え、連続してAIBN(66mg、0.40mmol)を加えた。次に、得られた混合物を70℃にて16時間撹拌した。反応混合物中の不溶性固形物を、濾過で取り除き、ジクロロメタン(20mL×3)によってすすいだ。合わせた濾液を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル(5%から15%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして3,6−ジブロモ−2−(ジブロモメチル)ピリジンを得た(610mg、75%)。MS: m/z = 409.6 [M+H]+.
エタノール(7.5mL)中の3,6−ジブロモ−2−(ジブロモメチル)ピリジン(610mg、1.49mmol)の溶液に、室温にて、硝酸銀(640mg、3.77mmol)および水(2mL)を加えた。次に、得られた混合物を80℃にて5時間撹拌した。反応混合物中の不溶性固形物を、濾過によって取り除いた。濾液を、水(30mL)で希釈し、そして、酢酸エチル(40mL×3)によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル(5%から20%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として3,6−ジブロモピリジン−2−カルバルデヒドを得た(300mg、76%)。MS: m/z = 263.8 [M+H]+.
トルエン(50mL)中の3,6−ジブロモピリジン−2−カルバルデヒド(2.8g、10.57mmol)の溶液に、室温にて、エタン−1,2−ジオール(1.65g、26.58mmol)およびPTSA(917mg、5.33mmol)を加えた。次に、得られた混合物を110℃にて16時間撹拌した。反応混合物を、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(120mL×3)によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル(10%から25%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして3,6−ジブロモ−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジンを得た(2.9g、89%)。MS: m/z = 307.9 [M+H]+.
テトラヒドロフラン(10mL)中の塩化亜鉛(1M、4mL、4.0mmol)の溶液に、室温にて、ブロモ(シクロプロピル)マグネシウム(0.5M、10mL、5.0mmol)を滴下して加えた。室温にて30分撹拌した後に、THF(5mL)中の3,6−ジブロモ−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン(1g、3.24mmol)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(135mg、0.17mmol)の溶液を連続して加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌し続けた。次に、反応を、水(60mL)でクエンチし、そして、酢酸エチル(80mL×3)によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル(3%から10%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして3−ブロモ−6−シクロプロピル−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジンを得た(600mg、69%)。MS: m/z = 269.9 [M+H]+.
HCl(6M、7mL)の水溶液中の3−ブロモ−6−シクロプロピル−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン(700mg、2.59mmol)の混合物を、40℃にて16時間撹拌した。次に、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で慎重に中和し、酢酸エチル(60mL×3)によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル(5%から20%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として3−ブロモ−6−シクロプロピルピリジン−2−カルバルデヒドを得た(550mg、94%)。
1−シクロヘキシル−2−[10−シクロプロピル−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールを、方法A,B、C、およびDを使用して、3−ブロモ−6−シクロプロピルピリジン−2−カルバルデヒド、4−(トリブチルスタンニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール、およびジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナートからを調製した。1組のエナンチオマー生成物および2個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Chiralpak IC、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のiPrOH、20%のイソクラティックで36分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.8%の純度、RT=1.72分。MS: m/z = 324.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.03 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.21 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.95-3.89 (m, 1 H), 2.12-2.06 (m, 3 H), 1.89-1.67 (m, 5 H), 1.53-1.46 (m, 1 H), 1.31-1.11 (m, 4 H), 1.09-1.04 (m, 5 H);
HPLC:98.1%の純度、RT=1.74分。MS: m/z = 324.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.88 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.28 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1 H), 3.82-3.78 (m, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.10-1.89 (m, 3 H), 1.80-1.66 (m, 4 H), 1.52-1.42 (m, 1 H), 1.31-1.14 (m, 3 H), 1.09-0.98 (m, 6 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.76分。MS: m/z = 324.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1 H), 3.86-3.79 (m, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.10-1.89 (m, 3 H), 1.80-1.66 (m, 4 H), 1.52-1.42 (m, 1 H), 1.31-1.14 (m, 3 H), 1.09-0.98 (m, 6 H).
実施例57:2−[10−シクロプロピル−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エタン−1−オール(57a、57b、57c)の合成
2−[10−シクロプロピル−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エタン−1−オールを、方法B、C、およびDを使用して、6−シクロプロピル−3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒドおよびジメチル[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナートから調製した。1組のエナンチオマー生成物および2個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Chiralpak IC、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のiPrOH;20%のイソクラティックで40分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.2%の純度、RT=1.68分。MS: m/z = 360.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.05 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.20 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1 H), 4.06-4.02 (m, 1 H), 2.25-1.93 (m, 6 H), 1.78-1.49 (m, 6 H), 1.07-1.04 (m, 4 H);
HPLC:99.5%の純度、RT=1.70分。MS: m/z = 360.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.32 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1 H), 3.90-3.83 (m, 1 H), 2.49-2.40 (m, 1 H), 2.17-2.05 (m, 4 H), 1.91-1.84 (m, 1 H), 1.78-1.53 (m, 4 H), 1.47-1.38 (m, 2 H), 1.06-0.94 (m, 4 H);
HPLC:99.7%の純度、RT=1.70分。MS: m/z = 360.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.83 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.31 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1 H), 3.88-3.82 (m, 1 H), 2.49-2.40 (m, 1 H), 2.17-2.05 (m, 4 H), 1.91-1.84 (m, 1 H), 1.78-1.53 (m, 4 H), 1.47-1.38 (m, 2 H), 1.06-0.94 (m, 4 H).
実施例58:4−フルオロ−4−[2−[10−フルオロ−4,6,11−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル]シクロヘキサン−1−オール(58a、b、c、d)の合成
4−フルオロ−4−[2−[10−フルオロ−4,6,11−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル]シクロヘキサン−1−オールを、方法HおよびIを使用して、1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[10−フルオロ−4,6,11−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Chiralpak IA、20×250mm、5μm;ヘキサン中のEtOH、40%のイソクラティックで20分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:97.7%の純度、RT=1.14分。MS: m/z = 320.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.56 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.54-3.47 (m, 1 H), 2.48-2.36 (m, 1 H), 2.28-2.16 (m, 1 H), 1.88-1.81 (m, 2 H), 1.75-1.69 (m, 2 H), 1.59-1.42 (m, 3 H), 1.38-1.23 (m, 3 H);
HPLC:99.97%の純度、RT=1.14分。MS: m/z = 320.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.56 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.54-3.47 (m, 1 H), 2.48-2.36 (m, 1 H), 2.28-2.16 (m, 1 H), 1.88-1.81 (m, 2 H), 1.75-1.69 (m, 2 H), 1.59-1.42 (m, 3 H), 1.38-1.23 (m, 3 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.23分。MS: m/z = 320.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 5.57 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.89 (br s, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.80-1.71 (m, 3 H), 1.67-1.48 (m, 5 H), 1.40-1.26 (m, 2 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.24分。MS: m/z = 320.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 5.57 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.89 (br s, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.80-1.71 (m, 3 H), 1.67-1.48 (m, 5 H), 1.40-1.26 (m, 2 H).
実施例59:[4−フルオロ−4−[2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]シクロヘキシル]メタノール(化合物59a、b、c、d)の合成
THF(10mL)中のメチル4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.11mmol)の溶液に、0℃にて、LiAlH4(88.8mg、2.34mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を室温にて2時間撹拌した。次に、反応混合物を水(15mL)でクエンチし、EtOAc(40mL×4)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(2%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;ヘキサン中のiPrOH、40%のイソクラティックで30分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.8%の純度、RT=1.24分。MS: m/z = 315.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.34-7.31 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.44 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.32-3.31 (m, 2 H), 2.40-2.33 (m, 1 H), 2.19-2.12 (m, 1 H), 1.77-1.70 (m, 4 H), 1.58-1.49 (m, 3 H), 1.38-1.20 (m, 2 H), 0.98-0.89 (m, 2 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.23分。MS: m/z = 315.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.42 (br s, 1 H), 3.32-3.31 (m, 2 H), 2.40-2.35 (m, 1 H), 2.20-2.14 (m, 1 H), 1.83-1.79 (m, 2 H), 1.60-1.57 (m, 2 H), 1.40-1.16 (m, 7 H);
HPLC:99.8%の純度、RT=1.24分。MS: m/z = 320.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.34-7.31 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.44 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.32-3.31 (m, 2 H), 2.40-2.33 (m, 1 H), 2.19-2.12 (m, 1 H), 1.77-1.70 (m, 4 H), 1.58-1.49 (m, 3 H), 1.38-1.20 (m, 2 H), 0.98-0.89 (m, 2 H);
HPLC:99.7%の純度、RT=1.23分。MS: m/z = 315.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.42 (br s, 1 H), 3.32-3.31 (m, 2 H), 2.40-2.35 (m, 1 H), 2.20-2.14 (m, 1 H), 1.83-1.79 (m, 2 H), 1.60-1.57 (m, 2 H), 1.40-1.16 (m, 7 H).
実施例60:1−[4−フルオロ−4−[2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]シクロヘキシル]シクロプロパン−1−オール(60a、b、c、d)の合成
0℃にて、THF(10mL)中のメチル4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(500mg、1.39mmol)の溶液に、Ti(OiPr)4(1.2g、4.01mmol)をゆっくり加え、続いて、EtMgBr(THF中に1M、8.3mL、8.3mmol)を滴下しての加えた。次に、得られた混合物を室温にて2時間撹拌した。次に、反応混合物を水(15mL)でクエンチし、EtOAc(40mL×4)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。次に、減圧下で溶媒を取り除き、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(2%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。cis−およびtrans−異性体を、以下の条件下での前処理HPLCによって分離した:XBridge BEH C18 OBD Prep Column、19×250mm、5μm;移動相、水中のアセトニトリル(10mMのNH4HCO3を含有)、13分で40%から45%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる更なる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;ヘキサン中のiPrOH、40%のイソクラティックで30分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:97.9%の純度、RT=1.04分。MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.11 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45-7.33 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 5.48 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.46-2.35 (m, 1 H), 2.24-2.15 (m, 1 H), 1.90-1.81 (m, 2 H), 1.70-1.57 (m, 4 H), 1.39-1.17 (m, 4 H), 0.98-0.86 (m, 1 H), 0.61-0.58 (m, 2 H), 0.42-0.38 (m, 2 H);
HPLC:97.9%の純度、RT=1.04分。MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.44-7.31 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 5.48 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.46-2.31 (m, 1 H), 2.24-2.12 (m, 1 H), 1.90-1.83 (m, 2 H), 1.71-1.67 (m, 2 H), 1.60-1.09 (m, 6 H), 0.99-0.91 (m, 1 H), 0.58-0.54 (m, 2 H), 0.37-0.34 (m, 2 H);
HPLC:96.2%の純度、RT=1.00分。MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.11 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45-7.33 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 5.48 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.46-2.35 (m, 1 H), 2.24-2.15 (m, 1 H), 1.90-1.81 (m, 2 H), 1.70-1.57 (m, 4 H), 1.39-1.17 (m, 4 H), 0.98-0.86 (m, 1 H), 0.61-0.58 (m, 2 H), 0.42-0.38 (m, 2 H);
HPLC:98.2%の純度、RT=1.04分。MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.44-7.31 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 5.48 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.46-2.31 (m, 1 H), 2.24-2.12 (m, 1 H), 1.90-1.83 (m, 2 H), 1.71-1.67 (m, 2 H), 1.60-1.09 (m, 6 H), 0.99-0.91 (m, 1 H), 0.58-0.54 (m, 2 H), 0.37-0.34 (m, 2 H).
実施例61:2−[4−フルオロ−4−[2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]シクロヘキシル]プロパン−2−オール(61a、b、c、d)の合成
0℃にて、THF(10mL)中のメチル4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(360mg、1.01mmol)の溶液に、CH3MgBr(THF中に1M、10mL、10mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を、室温にて2時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(25mL)でクエンチし、そして、酢酸エチル(40mL×4)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に、減圧下で溶媒を取り除いて、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(2%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次に、cis−およびtrans−異性体を、以下の条件下での前処理HPLCによって分離した:XBridge C18 OBD Prep Column、19×250mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有)、14分で31%から34%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。4個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる更なる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;ヘキサン中のiPrOH、40%のイソクラティックで30分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.9%の純度、RT=1.34分。MS: m/z = 343.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.91 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.46 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 1.86-1.82 (m, 2 H), 1.74-1.71 (m, 2 H), 1.58-1.45 (m, 2 H), 1.36-1.17 (m, 3 H), 1.02 (s, 6 H), 0.89-0.75 (m, 2 H);
HPLC:99.7%の純度、RT=1.35分。MS: m/z = 343.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.21-2.15 (m, 1 H), 1.87-1.82 (m, 2 H), 1.66-1.63 (m, 2 H), 1.38-1.15 (m, 7 H), 1.11 (s, 6 H);
HPLC:98.4%の純度、RT=1.36分。MS: m/z = 343.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.21-2.15 (m, 1 H), 1.87-1.82 (m, 2 H), 1.66-1.63 (m, 2 H), 1.38-1.15 (m, 7 H), 1.11 (s, 6 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.35分。MS: m/z = 343.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.91 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.46 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 1.86-1.82 (m, 2 H), 1.74-1.71 (m, 2 H), 1.58-1.45 (m, 2 H), 1.36-1.17 (m, 3 H), 1.02 (s, 6 H), 0.89-0.75 (m, 2 H).
実施例62:1−シクロヘキシル−3−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]プロパン−2−オール(62a、b、c、d)の合成
1−シクロヘキシル−3−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]プロパン−2−オールを、方法B、C、およびDを使用して、3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒドおよびジメチル(3−シクロヘキシル−2−オキソプロピル)ホスホナートから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;ヘキサン中のiPrOH、30%のイソクラティックで38分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.8%の純度、RT=1.41分。MS: m/z = 298.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.15-4.10 (m, 1 H), 2.32-2.27 (m, 1 H), 2.08-2.02 (m, 1 H), 1.80-1.75 (m, 1 H), 1.69-1.64 (m, 4 H), 1.51-1.39 (m, 2 H), 1.30-1.15 (m, 4 H), 0.99-0.82 (m, 2 H);
HPLC:99.5%の純度、RT=1.37分。MS: m/z = 298.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.41 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.46 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.03-3.98 (m, 1 H), 2.39-2.31 (m, 1 H), 1.82-1.75 (m, 2 H), 1.69-1.63 (m, 4 H), 1.51-1.46 (m, 2 H), 1.30-1.15 (m, 4 H), 0.98-0.81 (m, 2 H);
HPLC:99.1%の純度、RT=1.42分。MS: m/z = 298.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.15-4.10 (m, 1 H), 2.32-2.27 (m, 1 H), 2.08-2.02 (m, 1 H), 1.80-1.75 (m, 1 H), 1.69-1.64 (m, 4 H), 1.51-1.39 (m, 2 H), 1.30-1.15 (m, 4 H), 0.99-0.82 (m, 2 H);
HPLC:99.6%の純度、RT=1.38分。MS: m/z = 298.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.41 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.46 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.03-3.98 (m, 1 H), 2.39-2.31 (m, 1 H), 1.82-1.75 (m, 2 H), 1.69-1.63 (m, 4 H), 1.51-1.46 (m, 2 H), 1.30-1.15 (m, 4 H), 0.98-0.81 (m, 2 H).
実施例63:4−[1−ヒドロキシ−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル]シクロヘキサン−1−カルボキサミド(63a、b、c、d)の合成
メチル4−(1−ヒドロキシ−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(1.1g、81%)を、方法B、C、およびDを使用して、3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒドおよびメチル4−[2−(ジメトキシホスホリル)アセチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートから調製した。MS: m/z = 342.1 [M+H]+.
方法Q:
室温にて、THF(21mL)および水(7mL)中のメチル4−(1−ヒドロキシ−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(1.1g、3.22mmol)の溶液に、水酸化リチウム(310mg、12.94mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。次に、反応混合物を塩酸水溶液(1M)によって中和し、次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(5%から10%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして4−(1−ヒドロキシ−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸を得た(950mg、90%)。MS: m/z = 328.1 [M+H]+.
室温にて、DMF(8mL)中の4−(1−ヒドロキシ−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(300mg、0.91mmol)の溶液に、CDI(297mg、1.83mmol)をゆっくり加えた。混合物を、室温にて2時間撹拌し、次に、1バッチで酢酸アンモニウム(283mg、3.66mmol)に加えた。得られた混合物を室温にてさらに16時間撹拌し続けた。次に、反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(40mL×4)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(5%から10%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4組のエナンチオマーを、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:XBridge C18 OBD Prep Column、19×250mm、5μm;移動相、水中のアセトニトリル(10mMのNH4HCO3を含有)、18%のイソクラティックで14分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:98.4%の純度、RT=0.66分。MS: m/z = 327.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40-8.39 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.36 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.85-3.82 (m, 1 H), 2.39-2.34 (m, 1 H), 2.18-2.02 (m, 2 H), 1.99-1.84 (m, 3 H), 1.80-1.76 (m, 1 H), 1.48-1.34 (m, 3 H), 1.22-1.13 (m, 2 H);
HPLC:99.5%の純度、RT=0.58分。MS: m/z = 327.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.41-8.40 (m, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.42 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.47 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1 H), 3.70-3.67(m, 1 H), 2.47-2.39 (m, 1 H), 2.18-2.12 (m, 1 H), 2.03-1.98 (m, 1 H), 1.91-1.76 (m, 4 H), 1.49-1.38 (m, 3 H), 1.20-1.11 (s, 2 H);
HPLC:98.4%の純度、RT=0.66分。MS: m/z = 327.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40-8.39 (m, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.06-4.01 (m, 1 H), 2.43-2.38 (m, 2 H), 2.04-1.88 (m, 3 H), 1.66-1.63 (m, 2 H), 1.69-1.48 (m, 7 H);
HPLC:99.5%の純度、RT=0.92分。MS: m/z = 327.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40-8.39 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.48 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.86-3.84 (m, 1 H), 2.43-2.34 (m, 2 H), 1.98-1.49 (m, 10 H).
実施例64:5−(2−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロエチル)−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドールの合成
トルエン(10mL)中の1−シクロヘキシル−2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オン(390mg、1.04mmol)およびプロパン−1,3−ジチオール(592mg、5.20mmol)の溶液に、室温にて、BF3.Et2O(775mg、5.20mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を、50℃にて16時間撹拌した。次に、反応混合物を(30mL)水によってクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、DCM中のMeOH(1%から4%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして5−[(2−シクロヘキシル−1,3−ジチアン−2−イル)メチル]−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドールを得た(270mg、70%)。MS: m/z = 370.95 [M+H]+.
方法S:
−78℃にて、ジクロロメタン(6mL)中の1,3−ジブロモ−5,5−ジエチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(625mg、2.08mmol)の懸濁液に、HF−ピリジン(836mg、8.01mmol)を滴下して加え、続いてジクロロメタン(2mL)中の5−[(2−シクロヘキシル−1,3−ジチアン−2−イル)メチル]−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール(270mg、0.66mmol)の溶液をゆっくり加えた。得られた混合物を、1時間かけて0℃までゆっくり加温しながら撹拌し続けた。次に、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタン(40mL×2)によって抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を石油エーテル中のEtOAc(25%から50%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして1,3−ジブロモ−5−(2−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロエチル)−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドールを得た(141mg、47%)。MS: m/z = 458.8 [M+H]+.
方法T:
室温にて、AcOH(6mL)およびMeOH(3mL)中の1,3−ジブロモ−5−(2−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロエチル)−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール(141mg、0.30mmol)の溶液に、N2雰囲気下でRh/C(5%、56mg)およびPd/C(10%、56mg)を加えた。反応フラスコを真空にし、水素でフラッシュし、次に、反応混合物を、水素バルーンを使用したH2雰囲気下で、室温にて16時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そしてそれを、EtOAc(20mL×2)ですすいだ。合わせた濾液を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、以下の条件下での前処理HPLCによって精製した:XBridge C18 OBD Prep Column、19×250mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有)、8分で45%から75%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。1組のエナンチオマー生成物を得た。
HPLC:99.6%の純度、RT=1.22分。MS: m/z = 303.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.86 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45-7.41 (m, 1 H), 7.37-7.33 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.61 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 2.83-2.67 (m, 1 H), 2.47-2.30 (m, 1 H), 1.95-1.85 (m, 5 H), 1.75-1.70 (m, 1 H), 1.38-1.20 (m, 5 H).
実施例65:5−(2−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロエチル)−6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドールの合成
5−(2−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロエチル)−6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドールを、方法R、S、およびをT使用して、1−シクロヘキシル−2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オンから調製した。1組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:XBridge Shield RP18 OBD Column、19×150mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有)、8分で45%から75%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.96%の純度、RT=1.24分。MS: m/z = 321.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.88 (s, 1 H), 7.51-7.45 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.09-7.06 (m, 1 H), 5.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.02-2.90 (m, 1 H), 2.44-2.32 (m, 1 H), 1.93-1.83 (m, 5 H), 1.74-1.70 (m, 1 H), 1.37-1.21 (m, 5 H).
実施例66:7−[2−(1−フルオロ−4,4−ジメチルシクロヘキシル)エチル]−4,6,9,11−テトラアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(66a、b)の合成
7−[2−(1−フルオロ−4,4−ジメチルシクロヘキシル)エチル]−4,6,9−,11−テトラアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエンを、方法B、C、D、およびEを使用して、5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリミジン−4−カルバルデヒドおよびジメチル[2−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナートから調製した。2つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Chiralpak IB、20×250mm、5μm;ヘキサン中のEtOH、30%のイソクラティックで14分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.6%の純度、RT=1.45分。MS: m/z = 315.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.08 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 5.47 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.34-2.26 (m, 1 H), 1.73-1.68 (m, 2 H), 1.58-1.40 (m, 6 H), 1.21-1.18 (m, 2 H), 0.94 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H);
HPLC:99.7%の純度、RT=1.45分。MS: m/z = 315.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.08 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 5.47 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.34-2.26 (m, 1 H), 1.73-1.68 (m, 2 H), 1.58-1.40 (m, 6 H), 1.21-1.18 (m, 2 H), 0.94 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H).
実施例67:1−シクロヘキシル−2−[4,6,9,11−テトラアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(67a、b、c、d)の合成
80℃にて、トルエン(120mL)中の4−クロロ−5−ヨードピリミジン(5.2g、21.63mmol)、4−(トリブチルスタンニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール(19.47g、32.48mmol)、Pd(PPh3)4(2.5g、2.16mmol)、およびCuI(824.2mg、4.33mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下で16時間撹拌した。次に、反応混合物を、水(100mL)で希釈し、EtOAc(250mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル中のEtOAc(20%から50%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として4−クロロ−5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリミジン(6.6g、72%)を得た。MS: m/z = 370.95 [M+H]+.
1−シクロヘキシル−2−[4,6,9,11−テトラアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールを、方法M、G、B、C、およびDを使用して、4−クロロ−5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリミジンおよびジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Chiralpak IA、20×250mm、5μm;ヘキサン中のEtOH、10%のイソクラティックで32分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.5%の純度、RT=1.33分。MS: m/z = 285.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.06-8.99 (m, 1 H), 8.15-8.10 (m, 2 H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 5.59-5.46 (m, 1 H), 3.71-3.66 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 2.21-1.92 (m, 1 H), 1.83-1.67 (m, 5 H), 1.43-1.02 (m, 6 H);
HPLC:99.5%の純度、RT=1.33分。MS: m/z = 285.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.06 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 5.58 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1 H), 3.70-3.66 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 1.95-1.91 (m, 1 H), 1.85-1.68 (m, 5 H), 1.47-1.38 (m, 1 H), 1.31-1.02 (m, 5 H);
HPLC:97.5%の純度、RT=1.33分。MS: m/z = 285.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.04 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.48 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.70-3.67 (m, 1 H), 2.45-2.39 (m, 1 H), 2.23-2.14 (m, 1 H), 1.86-1.68 (m, 5 H), 1.36-1.03 (m, 6 H);
HPLC:99.2%の純度、RT=1.33分。MS: m/z = 285.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.06-9.00 (m, 2 H), 8.15-8.10 (m, 1 H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 5.59-5.48 (m, 1 H), 3.71-3.67 (m, 1 H), 2.47-2.42 (m, 1 H), 2.22-1.91 (m, 1 H), 1.86-1.68 (m, 5 H), 1.43-1.02 (m, 6 H).
実施例68:1−シクロヘキシル−2−[10−シクロプロポキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(68a、b、c)の合成
HCl水溶液(12M、60mL)中の2−クロロ−6−メトキシ−3−ニトロピリジン(5g、10.61mmol)の混合物を、90℃にて16時間撹拌した。次に、反応混合物を、NaOHで慎重に中和し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、赤色の固形物として6−クロロ−5−ニトロピリジン−2−オールを得(2.8g、60%)、そしてそれを、更なる精製なしに以下の反応に使用した。MS: m/z = 197.1 [M+Na]+.
トルエン(40mL)中の6−クロロ−5−ニトロピリジン−2−オール(2.1g、11.97mmol)および[(1−ヨードシクロプロピル)スルファニル]ベンゼン(6.64g、24.15mmol)の溶液に、室温にて炭酸銀(6.64g、24.15mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そしてそれを、EtOAc(40mL×3)ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、そして、残渣を、石油エーテル中のEtOAc(1%から4%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、赤色のオイルとして2−クロロ−3−ニトロ−6−[1−(フェニルスルファニル)シクロプロポキシ]ピリジンを得た(3.36g、87%)。MS: m/z = 323.0 [M+H]+.
DCM(50mL)中の2−クロロ−3−ニトロ−6−[1−(フェニルスルファニル)シクロプロポキシ]ピリジン(2.76g、8.55mmol)の溶液に、0℃にて、mCPBA(6.33g、36.68mmol)を分割して加えた。得られた混合物を室温にて5時間撹拌した。次に、反応混合物を、水(100mL)で希釈し、DCM(100mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を石油エーテル中のEtOAc(5%から30%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として6−[1−(ベンゼンスルホニル)シクロプロポキシ]−2−クロロ−3−ニトロピリジンを得た(3g、99%)。
MeOH(40mL)およびEtOAc(40mL)中の6−[1−(ベンゼンスルホニル)シクロプロポキシ]−2−クロロ−3−ニトロピリジン(3g、8.46mmol)の溶液に、N2下、Pd/C(10%、300mg)を慎重に加えた。反応フラスコを真空にし、水素でフラッシュし、次に、水素バルーンを使用したH2雰囲気下、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、EtOAc(30mL×3)ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、次に、残渣を、石油エーテル中のEtOAc(10%から40%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として6−[1−(ベンゼンスルホニル)シクロプロポキシ]−2−クロロピリジン−3−アミンを得た(1.3g、47%)。MS: m/z = 324.8 [M+H]+.
0℃にて、MeCN(25mL)中の6−[1−(ベンゼンスルホニル)シクロプロポキシ]−2−クロロピリジン−3−アミン(1.3g、4.0mmol)の溶液に、CuBr2(985mg、4.41mmol)および亜硝酸ペンチル(706mg、6.02mmol)を連続して加えた。得られた混合物を0℃にて1.5時間撹拌した。次に、反応混合物を、水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、DCM中のEtOAc(5%から15%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として6−[1−(ベンゼンスルホニル)シクロプロポキシ]−3−ブロモ−2−クロロピリジンを得た(923mg、59%)。
6−[1−(ベンゼンスルホニル)シクロプロポキシ]−2−クロロ−3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン(957mg、65%)を、方法Aを使用して、6−[1−(ベンゼンスルホニル)シクロプロポキシ]−3−ブロモ−2−クロロピリジンおよび4−(トリブチルスタンニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾールから調製した。MS: m/z = 640.15 [M+Na]+.
室温にて、MeOH(10mL)およびTHF(10mL)中の6−[1−(ベンゼンスルホニル)シクロプロポキシ]−2−クロロ−3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン(476mg、0.77mmol)の溶液に、Na2HPO4(438mg、3.08mmol)およびNa−Hg(1.42g、6.35mmol)を連続して加えた。得られた混合物を室温にて1.5時間撹拌した。次に、反応混合物を、水(50mL)でクエンチし、EtOAc(80mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油中のEtOAc(5%から25%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として2−クロロ−6−シクロプロポキシ−3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジンを得た(212mg、58%)。MS: m/z = 478.1 [M+H]+.
1−シクロヘキシル−2−[10−シクロプロポキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールを、方法M、G、B、C、およびDを使用して、6−[1−(ベンゼンスルホニル)シクロプロポキシ]−2−クロロ−3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジンおよびジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。3つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;ヘキサン中のiPrOH、の50%イソクラティックで23分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.7%の純度、RT=1.57分。MS: m/z = 340.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.10 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.34 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.13-4.10 (m, 1 H), 3.93-3.88 (m, 1 H), 2.38-2.30 (m, 1 H), 2.08-1.98 (m, 2 H), 1.80-1.61 (m, 4 H), 1.49-1.42 (m, 1 H), 1.29-1.00 (m, 5 H), 0.86-0.73 (m, 4 H);
HPLC:99.1%の純度、RT=2.25分。MS: m/z = 340.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.54 (br s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.38 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.19-4.17 (m, 1 H), 3.87-3.84 (m, 1 H), 2.36-2.29 (m, 1 H), 2.06-2.01 (m, 1 H), 1.92-1.88 (m, 1 H), 1.80-1.61 (m, 4 H), 1.50-1.44 (m, 1 H), 1.28-1.07 (m, 5 H), 0.84-0.79 (m, 4 H);
HPLC:99.0%の純度、RT=3.01分。MS: m/z = 340.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.13 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.34 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.13-4.10 (m, 1 H), 3.93-3.88 (m, 1 H), 2.38-2.30 (m, 1 H), 2.08-1.98 (m, 2 H), 1.80-1.61 (m, 4 H), 1.49-1.42 (m, 1 H), 1.29-1.00 (m, 5 H), 0.86-0.73 (m, 4 H).
実施例69:2−[10−シクロプロポキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エタン−1−オール(69a、b、c、d)の合成
2−[10−シクロプロポキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エタン−1−オールを、方法B、C、およびDを使用して、6−シクロプロプオキシ−3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒドおよびジメチル[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナートから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;ヘキサン中のEtOH、30%のイソクラティックで20分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.9%の純度、RT=1.46分。MS: m/z = 376.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.34 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1 H), 4.09-4.07 (m, 1 H), 3.99-3.96 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 2.17-2.12 (m, 3 H), 1.97-1.92 (m, 1 H), 2.79-2.62 (m, 3 H), 1.59-1.53 (m, 1 H), 0.89-0.73 (m, 4 H);
HPLC:99.1%の純度、RT=1.45分。MS: m/z = 376.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.63 (br s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.38 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.19-4.15 (m, 1 H), 4.02-3.98 (m, 1 H), 2.32-2.27 (m, 1 H), 2.19-1.97 (m, 4 H), 1.82-1.47 (m, 6 H), 0.84-0.78 (m, 4 H);
HPLC:99.95%の純度、RT=1.47分。MS: m/z = 376.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.34 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1 H), 4.09-4.07 (m, 1 H), 3.99-3.96 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 2.17-2.12 (m, 3 H), 1.97-1.92 (m, 1 H), 2.79-2.62 (m, 3 H), 1.59-1.53 (m, 1 H), 0.89-0.73 (m, 4 H);
HPLC:99.4%の純度、RT=1.45分。MS: m/z = 376.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.31 (br s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.29 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.17-4.13 (m, 1 H), 4.02-3.98 (m, 1 H), 2.24-1.95 (m, 5 H), 1.82-1.47 (m, 6 H), 0.84-0.78 (m, 4 H).
実施例70:6−クロロ−5−[2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル]−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール(70aおよび70b)の合成
6−クロロ−5−[2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル]−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドールを、方法A、B、C、D、およびEを使用して、2−ブロモ−6−クロロベンズアルデヒド、4−(トリブチルスタンニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール、およびジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。2つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;ヘキサン中のiPrOH、30%のイソクラティックで18分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.9%の純度、RT=1.58分。MS: m/z = 319.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.59-2.48 (m, 2 H), 1.69 (br s, 2 H), 1.58-1.51 (m, 3 H), 1.47-1.22 (m, 5 H), 1.14-0.91 (m, 2 H);
HPLC:99.97%の純度、RT=1.58分。MS: m/z = 319.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.59-2.48 (m, 2 H), 1.69 (br s, 2 H), 1.58-1.51 (m, 3 H), 1.47-1.22 (m, 5 H), 1.14-0.91 (m, 2 H).
実施例71:4−[2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]−4−フルオロシクロヘキサン−1−オール(71a、b、c、d)の合成
4−[2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]−4−フルオロシクロヘキサン−1−オールを、方法B、C、D、H、およびIを使用して、2−クロロ−6−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒドおよびジメチル(2−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;ヘキサン中のEtOH、30%のイソクラティックで20分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.98%の純度、RT=1.28分。MS: m/z = 335.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.09 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.67 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.89-3.87 (m, 1 H), 2.61-2.50 (m, 2 H), 1.80-1.48 (m, 8 H), 1.20-0.98 (m, 2 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.29分。MS: m/z = 334.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.11 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.68 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.89-3.87 (m, 1 H), 2.61-2.50 (m, 2 H), 1.80-1.48 (m, 8 H), 1.20-0.98 (m, 2 H);
HPLC:96.4%の純度、RT=1.21分。MS: m/z = 334.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.33 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40-7.38 (m, 2 H), 5.73 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.55-3.48 (m, 1 H), 2.62-2.51 (m, 2 H), 1.87-1.70 (m, 4 H), 1.58-1.28 (m, 4 H), 1.18-0.99 (m, 2 H);
HPLC:99.6%の純度、RT=1.21分。MS: m/z = 335.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.31 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40-7.38 (m, 2 H), 5.72 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.55-3.48 (m, 1 H), 2.62-2.51 (m, 2 H), 1.87-1.70 (m, 4 H), 1.58-1.28 (m, 4 H), 1.18-0.99 (m, 2 H).
実施例72:6−クロロ−5−[2−(1,4,4−トリフルオロシクロヘキシル)エチル]−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール(72a、b)の合成
6−クロロ−5−[2−(1,4,4−トリフルオロシクロヘキシル)エチル]−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドールを、方法B、C、D、およびEを使用して、2−クロロ−6−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒドおよびジメチル[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナートから調製した。2つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Chiralpak IA、20×250mm、5μm;ヘキサン中のEtOH、20%のイソクラティックで12分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.99%の純度、RT=1.16分。MS: m/z = 355.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.64 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.60-2.50 (m, 2 H), 2.08-1.88 (m, 6 H), 1.68-1.51 (m, 2 H), 1.23-1.02 (m, 2 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.16分。MS: m/z = 355.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 5.63 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.60-2.50 (m, 2 H), 2.08-1.88 (m, 6 H), 1.68-1.51 (m, 2 H), 1.23-1.02 (m, 2 H).
実施例73:1−[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(73a、b、c、d)の合成
1−[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールを、方法B、C、D、およびFを使用して、3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒドおよびジメチル[2−(4−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]シクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナートから調製した。4つの組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:CHIRALPAK AD−H−SL001、20×250mm、5μm;ヘキサン中のEtOH、40%のイソクラティックで13分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:87.4%の純度、RT=1.49分。MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.38 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.86-3.82 (m, 1 H), 3.37-3.35 (m, 2 H), 2.42-2.37 (m, 1 H), 2.10-2.03 (m, 1 H), 1.97-1.84 (m, 3 H), 1.78-1.75 (m, 1 H), 1.42-1.31 (m, 2 H), 1.20-1.07 (m, 2 H), 1.00-0.90 (m, 2 H);
HPLC:98.9%の純度、RT=0.98分。MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.38 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.86-3.83 (m, 1 H), 3.37-3.35 (m, 2 H), 2.42-2.37 (m, 1 H), 2.10-2.03 (m, 1 H), 1.97-1.84 (m, 3 H), 1.78-1.75 (m, 1 H), 1.43-1.30 (m, 2 H), 1.21-1.06 (m, 2 H), 0.99-0.90 (m, 2 H);
HPLC:99.4%の純度、RT=0.96分。MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.07-8.04 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.72-3.68 (m, 1 H), 3.37-3.35 (m, 2 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.02-1.98 (m, 1 H), 1.90-1.73 (m, 4 H), 1.42-1.36 (m, 2 H), 1.18-1.07 (m, 2 H), 0.99-0.91 (m, 2 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=0.96分。MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.72-3.68 (m, 1 H), 3.37-3.35 (m, 2 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.02-1.98 (m, 1 H), 1.90-1.73 (m, 4 H), 1.42-1.36 (m, 2 H), 1.17-1.06 (m, 2 H), 0.98-0.90 (m, 2 H).
実施例74:4−(1,1−ジフルオロ−2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−オール(74a、b)の合成
1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オン(820mg、83%)を、方法Fを使用して、1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オンから調製した。MS: m/z = 297.0 [M+H]+.
室温にて、ジクロロメタン(15mL)中の1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オン(820mg、2.62mmol)の溶液に、TEA(840mg、7.88mmol)、無水酢酸(424mg、3.94mmol)、および4−ジメチルアミノピリジン(68mg、0.52mmol)を連続して加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。次に、反応を、水(50mL)を加えることによってクエンチし、混合物をジクロロメタン(50mL×2)によって抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]アセチル)シクロヘキシルアセタートを得た(900mg、91%)。MS: m/z = 339.05 [M+H]+.
4−(1,1−ジフルオロ−2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキシルアセタート(125mg、13%)を、方法R、S、およびTを使用して、4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]アセチル)シクロヘキシルアセタートから調製した。MS: m/z = 361.1 [M+H]+.
室温にて、メタノール(5mL)および水(0.5mL)中の4−(1,1−ジフルオロ−2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキシルアセタート(100mg、0.25mmol)の溶液に、炭酸カリウム(57mg、0.39mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:XBridge Prep C18 OBD Column、19×150mm、5μm;移動相、水中のアセトニトリル(10mMのNH4HCO3を含有)、10分で27%から38%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.7%の純度、RT=0.67分。MS: m/z = 319.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.81 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.41-7.38 (m, 1 H), 7.36-7.27 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 5.56 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 3.51-3.41 (m, 1 H), 2.82-2.65 (m, 1 H), 2.45-2.25 (m, 1 H), 2.00-1.79 (m, 5 H), 1.39-1.17 (m, 4 H);
HPLC:99.4%の純度、RT=0.69分。MS: m/z = 319.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.83 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.38-7.36 (m, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 5.58-5.55 (m, 1 H), 3.96-3.94 (m, 1 H), 2.81-2.63 (m, 1 H), 2.42-2.23 (m, 1 H), 1.98-1.79 (m, 3 H), 1.74-1.42 (m, 6 H).
実施例75:4−(1,1−ジフルオロ−2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−オール(75a、b)の合成
室温にて、DCM(15mL)中の2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)エタン−1−オン(610mg、1.84mmol)の溶液に、TEA(589mg、5.53mmol)、無水酢酸(297mg、2.76mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(47mg、0.37mmol)を連続して加えた。得られた混合物を、室温にて16時間撹拌した。反応を水(50mL)を加えることによってクエンチし、混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、DCM中のMeOH(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]アセチル)シクロヘキシルアセタートを得た(650mg、94%)。MS: m/z = 357.1 [M+H]+.
4−(1,1−ジフルオロ−2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキシルアセタート(100mg、14%)を、方法R、S、およびTを使用して、4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]アセチル)シクロヘキシルアセタートから調製した。MS: m/z = 379.05 [M+H]+.
室温にて、MeOH(5mL)およびH2O(0.5mL)中の4−(1,1−ジフルオロ−2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキシルアセタート(100mg、0.24mmol)の溶液に、炭酸カリウム(55mg、0.38mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で中和し、EtOAc(40mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、DCM中のMeOH(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる更なる分離によって得た:XBridge Prep C18 OBD Column、19×150mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有)、10分で20%から50%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.2%の純度、RT=0.88分。MS: m/z = 337.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.83 (s, 1 H), 7.46-7.39 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.03-6.99 (m, 1 H), 5.76 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.49-3.39 (m, 1 H), 3.01-2.82 (m, 1 H), 2.44-2.23 (m, 1 H), 1.98-1.73 (m, 5 H), 1.35-1.13 (m, 4 H);
HPLC:99.1%の純度、RT=1.26分。MS: m/z = 337.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.84 (s, 1 H), 7.44-7.41 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.06-7.00 (m, 1 H), 5.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.95-3.94 (m, 1 H), 3.05-2.84 (m, 1 H), 2.44-2.25 (m, 1 H), 1.95-1.80 (m, 3 H), 1.73-1.44 (m, 6 H).
実施例76:7−[2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル]−10−(トリフルオロメチル)−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(76a、b)の合成
7−[2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル−10−(トリフルオロメチル)−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエンを、方法Eを使用して、1−シクロヘキシル−2−[10−(トリフルオロメチル)−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールから調製した。2つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;ヘキサン中のiPrOH、50%のイソクラティックで16分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.9%の純度、RT=1.26分。MS: m/z = 354.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.42 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.46-2.21 (m, 2 H), 1.76-1.62 (m, 2 H), 1.56-1.20 (m, 10 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.24分。MS: m/z = 354.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.42 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.46-2.21 (m, 2 H), 1.76-1.62 (m, 2 H), 1.56-1.20 (m, 10 H).
実施例77:1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[10−(トリフルオロメチル)−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(77a、b)の合成
1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[10−(トリフルオロメチル)−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールを、方法B、C、およびDを使用して、6−(トリフルオロメチル)−3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒドおよびジメチル2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナートから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のiPrOH(0.2%のDEAを含有)、30%のイソクラティックで20分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.3%の純度、RT=1.09分。MS: m/z = 388.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.54 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1 H), 3.72-3.67 (m, 1 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.08-1.59 (m, 7 H), 1.52-1.31 (m, 3 H);
HPLC:99.6%の純度、RT=1.11分。MS: m/z = 388.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.14-8.13 (m, 2 H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 5.44 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.99-3.97 (m, 1 H), 2.37-2.31 (m, 1 H), 2.17-1.98 (m, 3 H), 1.89-1.60 (m, 4 H), 1.45-1.32 (m, 3 H);
HPLC:96.8%の純度、RT=1.20分。MS: m/z = 388.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.54 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1 H), 3.72-3.67 (m, 1 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.08-1.59 (m, 7 H), 1.52-1.31 (m, 3 H);
HPLC:99.4%の純度、RT=1.22分。MS: m/z = 388.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.14-8.13 (m, 2 H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 5.44 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.99-3.97 (m, 1 H), 2.37-2.31 (m, 1 H), 2.17-1.98 (m, 3 H), 1.89-1.60 (m, 4 H), 1.45-1.32 (m, 3 H).
実施例78:4−(2−[6,9−ジフルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]−1,1−ジフルオロエチル)シクロヘキサン−1−オール(78a、b)の合成
2−[6,9−ジフルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)エタン−1−オン(750mg、83%)を、方法Fを使用して、1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[6,9−ジフルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オンから調製した。
室温にて、DCM(15mL)中の2−[6,9−ジフルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)エタン−1−オン(620mg、1.77mmol)の溶液に、TEA(567mg、5.32mmol)、無水酢酸(286mg、2.66mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(46mg、0.36mmol)を連続して加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。次に、反応を水(50mL)を加えることによってクエンチし、そして、混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、残渣を、DCM中のMeOH(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として4−(2−[6,9−ジフルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]アセチル)シクロヘキシルアセタートを得た(630mg、90%)。MS: m/z = 375.1 [M+H]+.
4−(2−[6,9−ジフルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]−1,1−ジフルオロエチル)シクロヘキシルアセタート(100mg、15%)を、方法R、S、およびTを使用して、4−(2−[6,9−ジフルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]アセチル)シクロヘキシルアセタートから調製した。MS: m/z = 397.1 [M+H]+.
室温にて、MeOH(5mL)およびH2O(0.5mL)中の4−(2−[6,9−ジフルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]−1,1−ジフルオロエチル)シクロヘキシルアセタート(100mg、0.23mmol)の溶液に、炭酸カリウム(52mg、0.36mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で中和し、そして、EtOAc(40mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、DCM中のMeOH(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:XBridge Prep C18 OBD Column、19×150mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有)、10分で20%から40%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.5%の純度、RT=0.88分。MS: m/z = 355.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.88 (s, 1 H), 7.22-7.16 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 5.83 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.51-3.40 (m, 1 H), 3.02-2.83 (m, 1 H), 2.53-2.34 (m, 1 H), 2.00-1.77 (m, 5 H), 1.38-1.16 (m, 4 H);
HPLC:97.0%の純度、RT=0.92分。MS: m/z = 355.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.22-7.16 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.08-7.02 (m, 1 H), 5.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.92 (br s, 1 H), 3.03-2.84 (m, 1 H), 2.52-2.31 (m, 1 H), 1.90-1.79 (m, 3 H), 1.71-1.44 (m, 6 H).
実施例79:4−フルオロ−4−[2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]シクロヘキサン−1−カルボキサミド(79a、b)の合成
室温にて、DCM(7mL)中の4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(372mg、1.0mmol)の溶液に、1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(133mg、1.1mmol)およびDCC(237mg、1.1mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を室温にて30分撹拌し、次に、NH3−MeOH(7M、1.4mL)に加えた。反応混合物を室温にてさらに16時間撹拌し続けた。次に、反応混合物をH2O(40mL)で希釈し、DCM(40mL×4)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。次に、減圧下で溶媒を取り除いて、残渣を、DCM中のMeOH(5%から10%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次に、cis−およびtrans−異性体を、以下の条件下での前処理HPLCによって分離した:XBridge BEH C18 OBD Prep Column、19×250mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有)、11分で30%から35%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。4つのエナンチオマーを、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる更なる分離によって得た:Chiralpak IA、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH(0.1%のDEAを含有)、40%のイソクラティックで18分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:100%の純度、RT=1.17分。MS: m/z = 328.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40-7.27 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 5.41 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.42-2.32 (m, 1 H), 2.20-2.10 (m, 2 H), 1.89-1.78 (m, 2 H), 1.72-1.63 (m, 4 H), 1.41-1.10 (m, 4 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.22分。MS: m/z = 328.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40-7.27 (m, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 5.42-5.38 (m, 1 H), 2.40-2.28 (m, 2 H), 2.18-2.08 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 4 H), 1.62-1.25 (m, 6 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.17分。MS: m/z = 328.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40-7.27 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 5.41 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.42-2.32 (m, 1 H), 2.20-2.10 (m, 2 H), 1.89-1.78 (m, 2 H), 1.72-1.63 (m, 4 H), 1.41-1.10 (m, 4 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.22分。MS: m/z = 328.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40-7.27 (m, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 5.42-5.38 (m, 1 H), 2.40-2.28 (m, 2 H), 2.18-2.08 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 4 H), 1.62-1.25 (m, 6 H).
実施例80:4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(80a、b)の合成
4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸を、方法B、C、D、E、およびQを使用して、2−フルオロ−6−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒドおよびメチル4−[2−(ジメトキシホスホリル)アセチルシクロヘキサン−1−カルボキシラートから調製した。2組のエナンチオマーを、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:Gemini−NX 5μ C18、110A、 AXIA Packed、中の19×150mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有)、12分で20%から40%へのグラジエント、検出装置、UV254/220nm。
HPLC:98.1%の純度、RT=1.75分。MS: m/z = 347.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.91 (s, 1 H), 7.44-7.41 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.06-6.99 (m, 1 H), 5.64 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.50-2.39 (m, 1 H), 2.29-2.15 (m, 2 H), 1.83-1.58 (m, 6 H), 1.42-1.10 (m, 4 H);
HPLC:95.1%の純度、RT=3.49分。MS: m/z = 347.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.46-7.41 (m, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.07-6.99 (m, 1 H), 5.64 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.47-2.38 (m, 2 H), 2.28-2.18 (m, 1 H), 1.81-1.78 (m, 2 H), 1.69-1.57 (m, 6 H), 1.34-1.10 (m, 2 H).
実施例81:4−フルオロ−4−[2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]シクロヘキサン−1−カルボキサミド(81a、b)の合成
室温にて、DCM(5mL)中の4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(250mg、0.65mmol)の溶液に、1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(91mg、0.75mmol)およびDCC(164mg、0.76mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を室温にて30分撹拌し、次に、NH3−MeOH(7M、1mL)に加えた。反応混合物を室温にてさらに16時間撹拌し続けた。次に、反応混合物をH2O(40mL)で希釈し、DCM(40mL×4)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。次に、減圧下で溶媒を取り除いて、残渣を、DCM中のMeOH(5%から10%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次に、cis−およびtrans−異性体を、以下の条件下での前処理HPLCによって分離した:XBridge BEH C18 OBD Prep Column、19×250mm、5μm;移動相、水中のMeCN(1
0mMのNH4HCO3を含有)、10分で31%から39%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。4つのエナンチオマーを、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる更なる分離によって得た:Chiralpak IA、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH(0.1%のDEAを含有)、30%のイソクラティックで18分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.8%の純度、RT=1.21分。MS: m/z = 346.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.44-7.40 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.06-6.99 (m, 1 H), 5.64 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.29-2.08 (m, 2 H), 1.86-1.79 (m, 2 H), 1.74-1.63 (m, 4 H), 1.41-1.10 (m, 4 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.26分。MS: m/z = 346.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.44-7.41 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 5.65 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.49-2.39 (m, 1 H), 2.32-2.18 (m, 2 H), 1.81-1.73 (m, 4 H), 1.62-1.21 (m, 6 H);
HPLC:99.5%の純度、RT=1.20分。MS: m/z = 346.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.44-7.40 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.06-6.99 (m, 1 H), 5.64 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.29-2.08 (m, 2 H), 1.86-1.79 (m, 2 H), 1.74-1.63 (m, 4 H), 1.41-1.10 (m, 4 H);
HPLC:95.0%の純度、RT=2.74分。MS: m/z = 346.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.44-7.41 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 5.65 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.49-2.39 (m, 1 H), 2.32-2.18 (m, 2 H), 1.81-1.73 (m, 4 H), 1.62-1.21 (m, 6 H).
実施例82:4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(82a、b)の合成
4−フルオロ−4−(2−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸を、方法B、C、D、E、およびQを使用して、
2−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒドおよびメチル4−[2−(ジメトキシホスホリル)アセチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートから調製した。2組のエナンチオマーを、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:XBridge C18 OBD Prep Column、19×250mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有)、8分で46%から55%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.6%の純度、RT=0.89分。MS: m/z = 329.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.38-7.27 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 5.41 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.41-2.31 (m, 1 H), 2.20-2.12 (m, 2 H), 1.82-1.58 (m, 6 H), 1.42-1.14 (m, 4 H);
HPLC:90.0%の純度、RT=3.39分。MS: m/z = 329.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.68 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.50-7.41 (m, 3 H), 5.63 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.47-2.38 (m, 2 H), 2.29-2.20 (m, 1 H), 1.83-1.78 (m, 2 H), 1.69-1.57 (m, 6 H), 1.39-1.26 (m, 2 H).
実施例83:2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]−1−(1−フルオロシクロヘキシル)エタン−1−オール(83a、b、c、d)の合成
2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]−1−(1−フルオロシクロヘキシル)エタン−1−オールを、方法B、C、およびDを使用して、2−クロロ−6−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒドおよびジメチル[2−(1−フルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナートから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:(R,R)−WHELK−O1−Kromasil、50×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のiPrOH、8%のイソクラティックで26分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.98%の純度、RT=1.46分。MS: m/z = 335.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.62 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1 H), 3.66-3.57 (m, 1 H), 2.81-2.71 (m, 1 H), 1.82-1.71 (m, 3 H), 1.67-1.49 (m, 6 H), 1.39-1.12 (m, 2 H);
HPLC:99.99%の純度、RT=1.46分。MS: m/z = 335.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.62 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1 H), 3.66-3.57 (m, 1 H), 2.81-2.71 (m, 1 H), 1.82-1.71 (m, 3 H), 1.67-1.49 (m, 6 H), 1.39-1.12 (m, 2 H);
HPLC:99.3%の純度、RT=1.52分。MS: m/z = 335.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.00 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.45 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.55-3.47 (m, 1 H), 2.76-2.70 (m, 1 H), 2.02-1.93 (m, 1 H), 1.79-1.70 (m, 2 H), 1.62-1.50 (m, 6 H), 1.42-1.32 (m, 1 H), 1.28-1.13 (m, 1 H);
HPLC:99.8%の純度、RT=1.49分。MS: m/z = 335.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 5.45 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.55-3.47 (m, 1 H), 2.76-2.70 (m, 1 H), 2.02-1.93 (m, 1 H), 1.79-1.70 (m, 2 H), 1.62-1.50 (m, 6 H), 1.42-1.32 (m, 1 H), 1.28-1.13 (m, 1 H).
実施例84:[4−フルオロ−4−[2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]シクロヘキシル]メタノール(84a、b、c、d)の合成
[4−フルオロ−4−[2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]シクロヘキシル]メタノールを、方法Nを使用して、メチル4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボキシラートから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:CHIRALPAK−AD−H−SL002、20×250mm、5μm;ヘキサン中のEtOH、30%のイソクラティックで20分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.9%の純度、RT=0.71分。MS: m/z = 333.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.43-7.41 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.05-6.99 (m, 1 H), 5.64 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.28-3.27 (m, 2 H), 2.45-2.35 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.72-1.67 (m, 4 H), 1.56-1.43 (m, 3 H), 1.38-1.09 (m, 2 H), 0.92-0.85 (m, 2 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=0.71分。MS: m/z = 333.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.44-7.42 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 5.65 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.33-3.31 (m, 2 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.81-1.76 (m, 2 H), 1.60-1.56 (m, 2 H), 1.38-1.09 (m, 7 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=0.70分。MS: m/z = 333.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.43-7.41 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.05-6.99 (m, 1 H), 5.64 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.28-3.27 (m, 2 H), 2.45-2.35 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.72-1.67 (m, 4 H), 1.56-1.43 (m, 3 H), 1.38-1.09 (m, 2 H), 0.92-0.85 (m, 2 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=0.71分。MS: m/z = 333.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.01 (br s, 1 H), 7.44-7.42 (m, 2 H), 7.23 (br s, 1 H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 5.65 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.33-3.31 (m, 2 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.81-1.76 (m, 2 H), 1.60-1.56 (m, 2 H), 1.38-1.09 (m, 7 H).
実施例85:1−[4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキシル]シクロプロパン−1−オール(85a、b)の合成
1−[4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキシル]シクロプロパン−1−オールを、方法Oを使用して、メチル4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボキシラートから調製した。2組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:XBridge BEH C18 OBD Prep Column、19×250mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有)、11分で45%から78%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.1%の純度、RT=1.02分。MS: m/z = 359.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.91 (s, 1 H), 7.41-7.40 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.04-6.99 (m, 1 H), 5.63 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.48-2.38 (m, 1 H), 2.29-2.18 (m, 1 H), 1.82-1.77 (m, 2 H), 1.61-1.53 (m, 4 H), 1.37-1.07 (m, 4 H), 0.90-0.83 (m, 1 H), 0.56-0.54 (m, 2 H), 0.38-0.35 (m, 2 H);
HPLC:99.7%の純度、RT=1.05分。MS: m/z = 359.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.43-7.41 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.04-6.99 (m, 1 H), 5.65 (br s, 1 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.30-2.19 (m, 1 H), 1.85-1.80 (m, 2 H), 1.67-1.63 (m, 2 H), 1.58-1.04 (m, 6 H), 0.93-0.88 (m, 1 H), 0.56-0.54 (m, 2 H), 0.32-0.29 (m, 2 H).
実施例86:2−[4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキシル]プロパン−2−オール(86a、b)の合成
2−[4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキシル]プロパン−2−オールを、方法Pを使用して、メチル4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボキシラートから調製した。2組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:XBridge BEH C18 OBD Prep Column、19×250mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有)、13分で36%から41%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.96%の純度、RT=1.36分。MS: m/z = 361.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.43-7.41 (m, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.05-6.99 (m, 1 H), 5.67 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.30-2.21 (m, 1 H), 1.82-1.78 (m, 2 H), 1.72-1.67 (m, 2 H), 1.56-1.41 (m, 2 H), 1.30-1.09 (m, 3 H), 1.00 (s, 6 H), 0.85-0.72 (m, 2 H);
HPLC:99.8%の純度、RT=1.37分。MS: m/z = 361.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.43-7.40 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.05-6.99 (m, 1 H), 5.63 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.81-1.77 (m, 2 H), 1.63-1.60 (m, 2 H), 1.35-1.10 (m, 7 H), 1.08 (s, 6 H).
実施例87:2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]−1−(1,4,4−トリフルオロシクロヘキシル)エタン−1−オール(87a、b、c、d)の合成
2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]−1−(1,4,4−トリフルオロシクロヘキシル)エタン−1−オールを、方法B、C、およびDを使用して、3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒドおよびジメチル[2−オキソ−2−(1,4,4−トリフルオロシクロヘキシル)エチル]ホスホナートから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:CHIRALPAK AD−H−SL001、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、15%のイソクラティックで27分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.2%の純度、RT=1.22分。MS: m/z = 338.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.12-4.06 (m, 1 H), 2.48-2.43 (m, 1 H), 2.18-2.12 (m, 1 H), 2.03-1.77 (m, 8 H);
HPLC:85.7%の純度、RT=1.98分。MS: m/z = 338.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.06-8.03 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1 H), 3.91-3.84 (m, 1 H), 2.57-2.51 (m, 1 H), 2.07-1.75 (m, 9 H);
HPLC:98.5%の純度、RT=1.20分。MS: m/z = 338.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.06-8.03 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1 H), 3.91-3.84 (m, 1 H), 2.57-2.51 (m, 1 H), 2.07-1.75 (m, 9 H);
HPLC:97.0%の純度、RT=1.65分。MS: m/z = 338.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.12-4.06 (m, 1 H), 2.48-2.43 (m, 1 H), 2.18-2.12 (m, 1 H), 2.03-1.77 (m, 8 H).
実施例88:1−[4−[1−ヒドロキシ−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル]ピペリジン−1−イル]−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(88a、b、c、d)の合成
1−(ピペリジン−4−イル)−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オン(450mg、73%)を、方法Jを使用して、ベンジル4−(2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]アセチル)ピペリジン−1−カルボキシラートから調製した。MS: m/z = 282.95 [M+H]+.
方法U:
室温にて、DMF(8mL)中の1−(ピペリジン−4−イル)−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オン(300mg、1.06mmol)の溶液に、2,2−ジメチルプロパン酸(119mg、1.21mmol)、HATU(485mg、1.35mmol)およびDIPEA(165mg、1.35mmol)を連続して加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。次に、反応混合物を水(40mL)によって希釈し、DCM(40mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、DCM中のMeOH(2%から8%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として2,2−ジメチル−1−[4−(2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]アセチル)ピペリジン−1−イル]プロパン−1−オンを得た(260mg、67%)。MS: m/z = 367.0 [M+H]+.
1−[4−[1−ヒドロキシ−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル]ピペリジン−1−イル]−2,2−ジメチルプロパン−1−オンを、方法Dを使用して、2,2−ジメチル−1−[4−(2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]アセチル)ピペリジン−1−イル]プロパン−1−オンから調製した。4つのエナンチオマー生産物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:CHIRALPAK AD−H−SL001、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のiPrOH、30%のイソクラティックで16分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.1%の純度、RT=1.14分。MS: m/z = 369.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.37 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.34 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.45-4.40 (m, 2 H), 3.87-3.83 (m, 1 H), 2.81-2.73 (m, 2 H), 2.37-2.30 (m, 1 H), 2.11-2.01 (m, 1 H), 1.87-1.83 (m, 1 H), 1.68-1.58 (m, 2 H), 1.30-1.23 (m, 11 H);
HPLC:98.4%の純度、RT=2.01分。MS: m/z = 369.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.51 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1 H), 4.52-4.44 (m, 2 H), 3.76-3.73 (m, 1 H), 2.83-2.78 (m, 2 H), 2.49-2.43 (m, 1 H), 1.98-1.84 (m, 2 H), 1.72-1.69 (m, 2 H), 1.31-1.28 (m, 11 H);
HPLC:97.1%の純度、RT=1.49分。MS: m/z = 369.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.50-4.47 (m, 2 H), 3.90-3.87 (m, 1 H), 2.82-2.78 (m, 2 H), 2.41-2.37 (m, 1 H), 2.13-2.07 (m, 1 H), 1.92-1.89 (m, 1 H), 1.70-1.63 (m, 2 H), 1.31-1.27 (m, 11 H);
HPLC:98.8%の純度、RT=1.13分。MS: m/z = 369.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.37 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.02-8.00 (m, 2 H), 7.39 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.46 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1 H), 4.48-4.38 (m, 2 H), 3.70-3.67 (m, 1 H), 2.80-2.72 (m, 2 H), 2.46-2.37 (m, 1 H), 1.92-1.79 (m, 2 H), 1.66-1.63 (m, 2 H), 1.37-1.20 (m, 11 H).
実施例89:(2S)−2−アミノ−1−(4−フルオロ−4−[2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタン−1−オン(89a、b)の合成
tert−ブチルN−[1−[4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)ピペリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カルバマート(125mg、68%)を、方法Uを使用して、4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)ピペリジンおよび(S)−2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−3−メチルブタン酸から調製した。MS: m/z = 485.25 [M+H]+.
室温にて、DCM(6mL)中のtert−ブチルN−(2S)−1−[4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)ピペリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カルバマート(100mg、0.21mmol)の溶液に、TFA(2mL)をゆっくり加えた。得られた混合物を室温にて1時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、DCM(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、DCM中のMeOH(2%から8%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次に、2個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Chiralpak IA、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH(0.2%のDEAを含有)、50%のイソクラティックで27分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:96.5%の純度、RT=2.36分。MS: m/z = 385.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45-7.41 (m, 1 H), 7.36-7.33 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.47 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.40-4.29 (m, 1 H), 3.84-3.80 (m, 1 H), 3.63 (br s, 1 H), 3.36-3.32 (m, 1 H), 2.99-2.90 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 2.27-2.20 (m, 1 H), 1.88-1.80 (m, 3 H), 1.69-1.23 (m, 4 H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3 H);
HPLC:96.8%の純度、RT=2.35分。MS: m/z = 385.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45-7.41 (m, 1 H), 7.36-7.33 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.47 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.40-4.29 (m, 1 H), 3.84-3.80 (m, 1 H), 3.63 (br s, 1 H), 3.36-3.32 (m, 1 H), 2.99-2.90 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 2.27-2.20 (m, 1 H), 1.88-1.80 (m, 3 H), 1.69-1.23 (m, 4 H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
実施例90:(2S)−2−アミノ−1−(4−フルオロ−4−[2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタン−1−オン(90a、b)の合成
tert−ブチルN−[1−[4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)ピペリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カルバマート(120mg、65%)を、方法Uを使用して、4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)ピペリジンおよび(S)−2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−3−メチルブタン酸から調製した。
室温にて、DCM(6mL)中のtert−ブチルN−[(2S)−1−[4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)ピペリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カルバマート(100mg、0.20mmol)の溶液に、TFA(2mL)をゆっくり加えた。得られた混合物を室温にて1時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、DCM(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、DCM中のMeOH(2%から8%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次に、2個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Chiralpak IA、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH(0.2%のDEAを含有)、20%のイソクラティックで32分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.98%の純度、RT=1.06分。MS: m/z = 403.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.46-7.42 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.09-7.01 (s, 1 H), 5.67 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.38-4.29 (m, 1 H), 3.82-3.77 (m, 1 H), 3.63 (br s, 1 H), 3.38-3.30 (m, 1 H), 2.98-2.87 (m, 1 H), 2.55-2.44 (m, 1 H), 2.35-2.25 (m, 1 H), 1.86-1.79 (m, 3 H), 1.69-1.20 (m, 4 H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3 H);
HPLC:99.6%の純度、RT=1.07分。MS: m/z = 403.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.46-7.42 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.09-7.01 (s, 1 H), 5.67 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.38-4.29 (m, 1 H), 3.82-3.77 (m, 1 H), 3.63 (br s, 1 H), 3.38-3.30 (m, 1 H), 2.98-2.87 (m, 1 H), 2.55-2.44 (m, 1 H), 2.35-2.25 (m, 1 H), 1.86-1.79 (m, 3 H), 1.69-1.20 (m, 4 H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3 H).
実施例91:6−クロロ−5−(2−[6−フルオロスピロ[2.5]オクタン−6−イル]エチル)−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール(91a、b)の合成
6−クロロ−5−(2−[6−フルオロスピロ[2.5]オクタン−6−イル]エチル)−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドールを、方法B、C、D、およびEを使用して、2−クロロ−6−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒドおよびジメチル(2−オキソ−2−[スピロ[2.5]オクタン−6−イル]エチル)ホスホナートから調製した。2つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のiPrOH、30%のイソクラティックで13分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:98.6%の純度、RT=1.34分。MS: m/z = 345.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.63 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.60-2.49 (m, 2 H), 1.85-1.73 (m, 4 H), 1.56-1.41 (m, 2 H), 1.20-0.98 (m, 2 H), 0.82-0.79 (m, 2 H), 0.30-0.19 (m, 4 H);
HPLC:98.2%の純度、RT=1.31分。MS: m/z = 345.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.63 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.60-2.49 (m, 2 H), 1.85-1.73 (m, 4 H), 1.56-1.41 (m, 2 H), 1.20-0.98 (m, 2 H), 0.82-0.79 (m, 2 H), 0.30-0.19 (m, 4 H).
実施例92:1−(オキサン−4−イル)−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(92a、b、c、d)の合成
1−(オキサン−4−イル)−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールを、方法B、C、およびDを使用して、3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒドおよびジメチル[2−(オキサン−4−イル)−2−オキソエチル]ホスホナートから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、50%のイソクラティックで28分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.7%の純度、RT=0.62分。MS: m/z = 286.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.97-3.89 (m, 2 H), 3.80-3.78 (m, 1 H), 3.39-3.31 (m, 2 H), 2.38-2.32 (m, 1 H), 2.09-1.98 (m, 1 H), 1.73-1.70 (m, 1 H), 1.60-1.33 (m, 4 H);
HPLC:99.6%の純度、RT=0.62分。MS: m/z = 286.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 5.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.97-3.89 (m, 2 H), 3.80-3.78 (m, 1 H), 3.39-3.31 (m, 2 H), 2.38-2.32 (m, 1 H), 2.09-1.98 (m, 1 H), 1.73-1.70 (m, 1 H), 1.60-1.33 (m, 4 H);
HPLC:98.0%の純度、RT=0.85分。MS: m/z = 286.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.39 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.48 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1 H), 3.97-3.87 (m, 2 H), 3.65-3.61 (m, 1 H), 3.39-3.31 (m, 2 H), 2.42-2.36 (m, 1 H), 1.87-1.74 (m, 2 H), 1.62-1.32 (m, 4 H);
HPLC:98.2%の純度、RT=0.61分。MS: m/z = 286.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.39 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.48 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1 H), 3.97-3.87 (m, 2 H), 3.65-3.61 (m, 1 H), 3.39-3.31 (m, 2 H), 2.42-2.36 (m, 1 H), 1.87-1.74 (m, 2 H), 1.62-1.32 (m, 4 H).
実施例93:7−[2−(4−フルオロオキサン−4−イル)エチル]−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(93a、b)の合成
7−[2−(4−フルオロオキサン−4−イル)エチル]−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエンを、方法Eを使用して、1−(オキサン−4−イル)−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールから調製した。2つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のiPrOH(0.2%のDEAを含有)、50%のイソクラティックで42分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.3%の純度、RT=0.70分。MS: m/z = 288.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.38 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.71-3.60 (m, 4 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.32-2.25 (m, 1 H), 1.69-1.55 (m, 4 H), 1.48-1.29 (m, 2 H);
HPLC:99.2%の純度、RT=0.71分。MS: m/z = 288.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.38 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.71-3.60 (m, 4 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.32-2.25 (m, 1 H), 1.69-1.55 (m, 4 H), 1.48-1.29 (m, 2 H).
実施例94:5−[2−(4−フルオロオキサン−4−イル)エチル]−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール(94a、b)の合成
5−[2−(4−フルオロオキサン−4−イル)エチル]−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドールを、方法B、C、D、およびEを使用して、2−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒドおよびジメチル[2−(オキサン−4−イル)−2−オキソエチル]ホスホナートから調製した。2つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:CHIRALPAK AD−H−SL001、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のiPrOH(0.1%のIPAを含有)、30%のイソクラティックで24分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.97%の純度、RT=1.20分。MS: m/z = 287.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 5.44 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.71-3.60 (m, 4 H), 2.43-2.36 (m, 1 H), 2.22-2.17 (m, 1 H), 1.68-1.52 (m, 4 H), 1.37-1.20 (m, 2 H);
HPLC:99.8%の純度、RT=1.21分。MS: m/z = 287.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7. 2 Hz, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.44 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.71-3.60 (m, 4 H), 2.43-2.36 (m, 1 H), 2.22-2.17 (m, 1 H), 1.68-1.52 (m, 4 H), 1.37-1.20 (m, 2 H).
実施例95:6−フルオロ−5−[2−(4−フルオロオキサン−4−イル)エチル]−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール(95a、b)の合成
6−フルオロ−5−[2−(4−フルオロオキサン−4−イル)エチル]−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドールを、方法B、C、D、およびEを使用して、2−フルオロ−6−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒドおよびジメチル[2−(オキサン−4−イル)−2−オキソエチル]ホスホナートから調製した。2つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:CHIRALPAK AD−H−SL001、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、30%のイソクラティックで23分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.7%の純度、RT=0.71分。MS: m/z = 305.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.45-7.42 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.07-7.02 (m, 1 H), 5.65 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.70-3.59 (m, 4 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.30-2.23 (m, 1 H), 1.66-1.51 (m, 4 H), 1.32-1.24 (m, 2 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=0.90分。MS: m/z = 305.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.45-7.42 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.07-7.02 (m, 1 H), 5.65 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.70-3.59 (m, 4 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.30-2.23 (m, 1 H), 1.66-1.51 (m, 4 H), 1.32-1.24 (m, 2 H).
実施例96:6−クロロ−5−[2−(4−フルオロオキサン−4−イル)エチル]−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール(96a、b)の合成
6-クロロ−5−[2−(4−フルオロオキサン−4−イル)エチル]−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドールを、方法B、C、D、およびEを使用して、2−クロロ−6−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒドおよびジメチル[2−(オキサン−4−イル)−2−オキソエチル]ホスホナートから調製した。2つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:CHIRALPAK AD−H−SL001、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、30%のイソクラティックで18分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.8%の純度、RT=0.96分。MS: m/z = 321.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.69-3.58 (m, 4 H), 2.53-2.49 (m, 2 H), 1.61-1.47 (m, 4 H), 1.19-0.98 (m, 2 H);
HPLC:99.7%の純度、RT=0.95分。MS: m/z = 321.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.69-3.58 (m, 4 H), 2.53-2.49 (m, 2 H), 1.61-1.47 (m, 4 H), 1.19-0.98 (m, 2 H).
実施例97:7−[2−シクロヘキシル−2−フルオロエチル]−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(97a、b、c、d)の合成
−78℃にて、DCM(5mL)中の1−シクロヘキシル−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(200mg、0.70mmol)の溶液に、DAST(171mg、1.06mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を−78℃にて30分撹拌し続けた。次に、反応混合物をH2O(20mL)でクエンチし、DCM(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、DCM中のMeOH(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:CHIRALPAK AD−H−SL002、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH(0.1%のDEAを含有)、20%のイソクラティックで26分以内、検出装置、UV254/220nm。
HPLC:97.5%の純度、RT=2.01分。MS: m/z = 286.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.04-8.01 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.45 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.72-4.55 (m, 1 H), 2.61-2.47 (m, 1 H), 2.40-2.31 (m, 1 H), 1.88-1.85 (m, 1 H), 1.79-1.76 (m, 2 H), 1.70-1.67 (m, 2 H), 1.61-1.51 (m, 2 H), 1.31-1.06 (m, 5 H);
HPLC:99.7%の純度、RT=1.39分。MS: m/z = 286.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.49 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1 H), 4.53-4.37 (m, 1 H), 2.81-2.70 (m, 1 H), 2.17-2.02 (m, 1 H), 1.93-1.90 (m, 1 H), 1.79-1.75 (m, 2 H), 1.70-1.58 (m, 3 H), 1.31-1.04 (m, 5 H);
HPLC:99.0%の純度、RT=2.00分。MS: m/z = 286.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.04-8.01 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.45 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.72-4.55 (m, 1 H), 2.61-2.47 (m, 1 H), 2.40-2.31 (m, 1 H), 1.88-1.85 (m, 1 H), 1.79-1.76 (m, 2 H), 1.70-1.67 (m, 2 H), 1.61-1.51 (m, 2 H), 1.31-1.06 (m, 5 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.97分。MS: m/z = 286.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.49 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1 H), 4.53-4.37 (m, 1 H), 2.81-2.70 (m, 1 H), 2.17-2.02 (m, 1 H), 1.93-1.90 (m, 1 H), 1.79-1.75 (m, 2 H), 1.70-1.58 (m, 3 H), 1.31-1.04 (m, 5 H).
実施例98:5−[2−シクロヘキシル−2−フルオロエチル]−6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール(98a、b)の合成
−78℃にて、DCM(5mL)中の1−シクロヘキシル−2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オール(180mg、0.60mmol)の溶液に、DAST(193mg、1.20mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を−78℃にて30分撹拌し続け。次に、反応混合物をH2O(20mL)でクエンチし、DCM(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、DCM中のMeOH(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のiPrOH、10%のイソクラティックで25分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.4%の純度、RT=1.23分。MS: m/z = 303.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.44-7.42 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.06-7.00 (m, 1 H), 5.67 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1 H), 4.41-4.20 (m, 1 H), 2.73-2.60 (m, 1 H), 2.18-1.98 (m, 1 H), 1.83-1.79 (m, 1 H), 1.75-1.43 (m, 5 H), 1.31-0.97 (m, 5 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.24分。MS: m/z = 303.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.91 (s, 1 H), 7.44-7.42 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.06-7.00 (m, 1 H), 5.67 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1 H), 4.41-4.20 (m, 1 H), 2.73-2.60 (m, 1 H), 2.18-1.98 (m, 1 H), 1.83-1.79 (m, 1 H), 1.75-1.43 (m, 5 H), 1.31-0.97 (m, 5 H).
実施例99:4−[2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]−4−フルオロシクロヘキサン−1−カルボキサミド(99a、b、c、d)の合成
4−(2−[6-クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)−4−フルオロシクロヘキサン−1−カルボン酸(450mg、88%)を、方法Qを使用して、メチル4−(2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)−4−フルオロシクロヘキサン−1−カルボキシラートから調製した。MS: m/z = 363.0 [M+H]+.
室温にて、DCM(5mL)中の4−(2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)−4−フルオロシクロヘキサン−1−カルボン酸(200mg、0.55mmol)の溶液に、1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(76mg、0.66mmol)およびDCC(142mg、0.66mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を室温にて30分撹拌し、1バッチでNH3−MeOH(7M、0.8mL)に加えた。反応混合物を室温にて16時間撹拌し続けた。次に、反応混合物を、H2O(30mL)で希釈し、そして、DCM(40mL×4)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、DCM中のMeOH(5%から10%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4 AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、50%のイソクラティックで32分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.9%の純度、RT=1.70分。MS: m/z = 362.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 2.53-2.48 (m, 2 H), 2.34-2.28 (m, 1 H), 1.82-1.73 (m, 4 H), 1.65-1.41 (m, 4 H), 1.32-1.03 (m, 2 H);
HPLC:99.8%の純度、RT=1.24分。MS: m/z = 362.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 2.53-2.48 (m, 2 H), 2.34-2.28 (m, 1 H), 1.82-1.73 (m, 4 H), 1.65-1.41 (m, 4 H), 1.32-1.03 (m, 2 H);
HPLC:99.8%の純度、RT=1.19分。MS: m/z = 362.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 2.57-2.50 (m, 2 H), 2.18-2.11 (m, 1 H), 1.88-1.67 (m, 6 H), 1.41-1.19 (m, 2 H), 1.11-0.96 (m, 2 H);
HPLC:99.6%の純度、RT=1.23分。MS: m/z = 362.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.61 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.57-2.52 (m, 2 H), 2.17-2.12 (m, 1 H), 1.87-1.65 (m, 6 H), 1.38-1.22 (m, 2 H), 1.10-0.96 (m, 2 H).
実施例100:7−[2−[1−フルオロ−4−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル]エチル]−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(100a、b)の合成
7−[2−[1−フルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)カルボニルシクロヘキシルエチル]−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエンを、方法Uを使用して、4−フルオロ−4−(2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸およびピペリジンから調製した。2組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:XBridge C18 OBD Prep Column、19×250mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有);15分で30%から34%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:98.2%の純度、RT=1.26分。MS: m/z = 397.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.52-3.49(m, 4 H), 2.63-2.59 (m, 1 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.31-2.24 (m, 1 H), 1.88-1.64 (m, 6 H), 1.59-1.43 (m, 7 H), 1.40-1.23 (m, 3 H);
実施例101:1−シクロヘキシル−2−[12−フルオロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(101a、b、c、d)の合成
−78℃にて、無水THF(100mL)中の2−クロロ−4−フルオロピリジン(5g、38.01mmol)の溶液に、LDA(THF中に2M、28.5mL)をゆっくり加えた。得られた混合物を−78℃にて30分撹拌し、次に、THF(15mL)中のI2(14.6g、57.52mmol)の溶液に滴下して加えた。反応混合物を−78℃にて更に30分間撹拌し続けた。次に、反応を飽和Na2SO3溶液(100mL)の添加によってクエンチし、そして、混合物をEtOAc(150mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル中のEtOAc(1%から4%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として2−クロロ−4−フルオロ−3−ヨードピリジンを得た(7g、72%)。MS: m/z = 357.9 [M+H]+.
1−シクロヘキシル−2−[12−フルオロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールを、方法A、M、G、B、C、およびDを使用して、2−クロロ−4−フルオロ−3−ヨードピリジン、4−(トリブチルスタンニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール、およびジメチル(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Chiralpak IA、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のiPrOH、15%のイソクラティックで15分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.4%の純度、RT=0.71分。MS: m/z = 301.95 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.27-7.25 (m, 2 H), 5.45 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.76-3.71 (m, 1 H), 2.42-2.37 (m, 1 H), 2.13-2.05 (m, 1 H), 1.83-1.65 (m, 5 H), 1.38-1.02 (m, 6 H);
HPLC:97.2%の純度、RT=0.71分。MS: m/z = 301.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.46 (dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.31-7.27 (m, 2 H), 5.57 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.66-3.63 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 1.92-1.67 (m, 6 H), 1.43-1.38 (m, 1 H), 1.29-1.02 (m, 5 H);
HPLC:99.4%の純度、RT=0.71分。MS: m/z = 301.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.27-7.25 (m, 2 H), 5.46 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 2.43-2.38 (m, 1 H), 2.13-2.07 (m, 1 H), 1.86-1.68 (m, 5 H), 1.37-1.03 (m, 6 H);
HPLC:70%の純度、RT=0.73分。MS: m/z = 301.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.46 (dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.31-7.27 (m, 2 H), 5.57 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.66-3.63 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 1.92-1.67 (m, 6 H), 1.43-1.38 (m, 1 H), 1.29-1.02 (m, 5 H).
実施例102:12−フルオロ−7[2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル]−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエン(102a、b)の合成
12−フルオロ−7−[2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル]−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタエンを、方法Eを使用して、1−シクロヘキシル−2−[12−フルオロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールから調製した。2つのエナンチオマー生成物、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、30%のイソクラティックで16分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.3%の純度、RT=1.35分。MS: m/z = 304.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.28-7.23 (m, 2 H), 5.43 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.47-2.39 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.73-1.68 (m, 2 H), 1.57-1.20 (m, 10 H);
HPLC:98.0%の純度、RT=1.35分。MS: m/z = 304.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.28-7.23 (m, 2 H), 5.43 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.47-2.39 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.73-1.68 (m, 2 H), 1.57-1.20 (m, 10 H).
実施例103:4−フルオロ−4−(2−[12−フルオロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル)シクロヘキサン−1−オール(103a、b)の合成
4−フルオロ−4−(2−[12−フルオロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル)シクロヘキサン−1−オールを、方法H、およびIを使用して、1−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロヘキシル]−2−[12−フルオロ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールから調製した。2組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:XBridge C18 OBD Prep Column、19×250mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有);11分で23%から27%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:98.8%の純度、RT=0.95分。MS: m/z = 320.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.29-7.24 (m, 2 H), 5.44 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.52-3.44 (m, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.83-1.68 (m, 4 H), 1.53-1.22 (m, 6 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.04分。MS: m/z = 320.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.31-7.24 (m, 2 H), 5.46 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.83 (br s, 1 H), 1.75-1.69 (m, 3 H), 1.63-1.25 (m, 7 H).
実施例104:4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−アミン(104a、b)の合成
4−フルオロ−4−(2−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−アミンを、方法B、C、D、E、およびJを使用して、2−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒドおよびベンジルN−4−[2−(ジメトキシホスホリル)アセチル]シクロヘキシル]カルバマートから調製した。2組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:XBridge Shield RP18 OBD Column、19×150mm、5μm;移動相、水中のMeCN(0.05%のNH3.H2Oを含有);11分で17%から30%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:95.6%の純度、RT=1.71分。MS: m/z = 300.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.43 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.85-2.76 (m, 1 H), 2.44-2.33 (m, 1 H), 2.22-2.12 (m, 1 H), 1.87-1.72 (m, 4 H), 1.59-1.43 (m, 3 H), 1.40-1.17 (m, 3 H);
HPLC:86.9%の純度、RT=1.95分。MS: m/z = 300.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.43 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.02-2.97 (m, 1 H), 2.41-2.32 (m, 1 H), 2.24-2.12 (m, 1 H), 1.88-1.60 (m, 6 H), 1.32-1.21 (m, 4 H).
実施例105:[4−[2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]−4−フルオロシクロヘキシル]メタノール(105a、b、c)の合成
[4−[2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]−4−フルオロシクロヘキシル]メタノールを、方法B、C、D、E、Nを使用して、2−クロロ−6−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒドおよびメチル4−[2−(ジメトキシホスホリル)アセチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートから調製した。2つのエナンチオマーおよび1組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、30%のイソクラティックで18分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:98.2%の純度、RT=1.32分。MS: m/z = 349.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 5.59 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.28-3.24 (m, 2 H), 2.50-2.42 (m, 2 H), 1.70-1.62 (m, 4 H), 1.55-1.40 (m, 3 H), 1.26-0.79 (m, 4 H);
HPLC:99.0%の純度、RT=1.32分。MS: m/z = 349.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.57 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.32-3.30 (m, 2 H), 2.50-2.42 (m, 2 H), 1.80-1.71 (m, 2 H), 1.60-1.53 (m, 2 H), 1.39-0.89 (m, 7 H);
HPLC:99.7%の純度、RT=0.76分。MS: m/z = 349.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 5.59 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.28-3.24 (m, 2 H), 2.50-2.42 (m, 2 H), 1.70-1.62 (m, 4 H), 1.55-1.40 (m, 3 H), 1.26-0.79 (m, 4 H).
実施例106:1−[4−(2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)−4−フルオロシクロヘキシル]シクロプロパン−1−オール(106a、b)の合成
1−[4−[(2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)−4−フルオロシクロヘキシルシクロプロパン−1−オールを、方法Oを使用して、メチル4−(2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)−4−フルオロシクロヘキサン−1−カルボキシラートから調製した。2組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:XBridge C18 OBD Prep Column、19×250mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有);14分で50%から51%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:98.6%の純度、RT=2.03分。MS: m/z = 375.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.57 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 1.81-1.72 (m, 2 H), 1.60-1.51 (m, 4 H), 1.33-0.82 (m, 5 H), 0.56-0.54 (m, 2 H), 0.37-0.35 (m, 2 H);
HPLC:99.7%の純度、RT=1.44分。MS: m/z = 375.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.60 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 1.86-1.73 (m, 2 H), 1.66-1.42 (m, 4 H), 1.36-0.85 (m, 5 H), 0.52-0.50 (m, 2 H), 0.31-0.29 (m, 2 H).
実施例107:2−[4−(2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)−4−フルオロシクロヘキシル]プロパン−2−オール(107a、b)の合成
2−[4−(2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)−4−フルオロシクロヘキシル]プロパン−2−オールを、方法Pを使用して、メチル4−(2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)−4−フルオロシクロヘキサン−1−カルボキシラートから調製した。2組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:XBridge BEH C18 OBD Prep Column、19×250mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有);15分で41%から43%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.96%の純度、RT=1.42分。MS: m/z = 377.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.65 (t, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.61-2.42 (m, 2 H), 1.88-1.70 (m, 4 H), 1.59-1.41 (m, 2 H), 1.31-1.04 (m, 3 H), 1.01 (s, 6 H), 0.83-0.70 (m, 2 H);
HPLC:98.5%の純度、RT=1.43分。MS: m/z = 377.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.96 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.61 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 2.57-2.49 (m, 2 H), 1.86-1.60 (m, 4 H), 1.38-1.12 (m, 6 H), 1.10 (s, 6 H), 1.07-0.95 (m, 1 H).
実施例108:5−[2−シクロヘキシル−2−フルオロエチル]−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール(108a、b)の合成
−78℃にて、DCM(10mL)中の1−シクロヘキシル−2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エタン−1−オール(480mg、1.70mmol)の溶液に、DAST(410mg、2.54mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を−78℃にて30分撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)によってクエンチし、DCM(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、DCM中のMeOH(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:XBridge BEH C18 OBD Prep Column、19×250mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有);14分で53%から56%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.97%の純度、RT=1.57分。MS: m/z = 285.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.87 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.31-7.26 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 5.44 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1 H), 4.48-4.26 (m, 1 H), 2.60-2.47 (m, 1 H), 2.08-1.80 (m, 2 H), 1.74-1.45 (m, 5 H), 1.29-0.97 (m, 5 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=0.96分。MS: m/z = 285.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (br s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.15 (br s, 1 H), 5.46 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.66-4.42 (m, 1 H), 2.40-2.19 (m, 2 H), 1.89-1.43 (m, 6 H), 1.31-1.03 (m, 5 H).
実施例109:1−(1−フルオロシクロヘキシル)−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オール(109a、b、c)の合成
1−(1−フルオロシクロヘキシル)−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールを、方法B、C、Dを使用して、3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−2−カルバルデヒドおよびジメチル[2−(1−フルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ホスホナートから調製した。2つのエナンチオマーおよび1組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:CHIRALPAK AD−H−SL001、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、30%のイソクラティックで15分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:98.9%の純度、RT=1.25分。MS: m/z = 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.37 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.35 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.00-3.89 (m, 1 H), 2.43-2.36 (m, 1 H), 2.13-2.06 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 2 H), 1.64-1.36 (m, 7 H), 1.28-1.18 (m, 1 H);
HPLC:99.4%の純度、RT=1.22分。MS: m/z = 302.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 5.51 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1 H), 3.81-3.77 (m, 1 H), 2.59-2.51 (m, 1 H), 1.90-1.79 (m, 3 H), 1.69-1.42 (m, 7 H), 1.30-1.21 (m, 1 H);
HPLC:99.5%の純度、RT=1.26分。MS: m/z = 302.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.37 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.35 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.00-3.89 (m, 1 H), 2.43-2.36 (m, 1 H), 2.13-2.06 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 2 H), 1.64-1.36 (m, 7 H), 1.28-1.18 (m, 1 H).
実施例110:1−[4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペリジン(110a、b)の合成
1−[4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペリジンを、方法Uを使用して、4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸およびピペリジンから調製した。2組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:XBridge C18 OBD Prep Column、19×250mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有);14分で44%から47%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:95.4%の純度、RT=1.41分。MS: m/z = 414.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.96 (s, 1 H), 7.47-7.45 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.09-7.03 (m, 1 H), 5.68 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.52 (br s, 4 H), 2.69-2.42 (m, 2 H), 2.36-2.22 (m, 1 H), 1.89-1.45 (m, 13 H), 1.38-1.12 (m, 3 H);
HPLC:99.6%の純度、RT=1.49分。MS: m/z = 414.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.48-7.46 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.09-7.03 (m, 1 H), 5.68 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.51-3.48 (m, 4 H), 2.78-2.70 (m, 1 H), 2.52-2.41 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.91-1.80 (m, 2 H), 1.76-1.25 (m, 14 H).
実施例111:4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド(111a、b)の合成
4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドを、方法Uを使用して、4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸およびNHMe2.HClから調製した。2組のエナンチオマー生成物、前処理HPLCによる以下の条件下での分離によってを得た:XBridge Shield RP18 OBD Column、19×150mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有);の31%のイソクラティックで10分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.0%の純度、RT=1.25分。MS: m/z = 374.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.96 (s, 1 H), 7.47-7.45 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.09-7.03 (m, 1 H), 5.68 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 2.68-2.60 (m, 1 H), 2.53-2.44 (m, 1 H), 2.35-2.23 (m, 1 H), 1.89-1.67 (m, 4 H), 1.58-1.12 (m, 6 H);
HPLC:100%の純度、RT=1.33分。MS: m/z = 374.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.48-7.45 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.09-7.03 (m, 1 H), 5.68 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 2.78-2.72 (m, 1 H), 2.52-2.42 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.82-1.58 (m, 6 H), 1.48-1.24 (m, 4 H).
実施例112:2−[4−フルオロ−4−[2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド(112a、b、c、d)の合成
5−(2−[8−フルオロ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル]エチル)−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール(1.7g、33%)を、方法B、C、D、およびHを使用して、2−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒドおよびジメチル(2−[1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル]−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。MS: m/z = 343.05 [M+H]+.
室温にて、
HCl水溶液(6M、15mL、90mmol)を、THF(10mL)中の5−(2−[8−フルオロ−1,4−ジオキサスピロ4.5]デカン−8−イル]エチル)−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール(1.70g、4.47mmol)の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を、室温にて16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAc(80mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、DCM中のMeOH(1%から7%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−オンを得た(1g、75%)。MS: m/z = 298.99 [M+H]+.
2−[4−フルオロ−4−[2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミドを、方法B、J、Q、およびXを使用して、4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−オンおよびエチル2−(ジエトキシホスホリル)アセタートから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:CHIRALPAK AD−H−SL001、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、50%のイソクラティックで29分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.3%の純度、RT=1.17分。MS: m/z = 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.41-2.34 (m, 1 H), 2.20-2.12 (m, 1 H), 2.07 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.81-1.56 (m, 5 H), 1.40-1.17 (m, 6 H);
HPLC:99.3%の純度、RT=1.17分。MS: m/z = 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.41-2.34 (m, 1 H), 2.20-2.12 (m, 1 H), 2.07 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.81-1.56 (m, 5 H), 1.40-1.17 (m, 6 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.18分。MS: m/z = 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.45 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.40-2.34 (m, 1 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.87-1.55 (m, 7 H), 1.29-1.20 (m, 2 H), 1.02-0.91 (m, 2 H);
HPLC:99.95%の純度、RT=1.18分。MS: m/z = 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.45 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.40-2.34 (m, 1 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.87-1.55 (m, 7 H), 1.29-1.20 (m, 2 H), 1.02-0.91 (m, 2 H).
実施例113:2−[4−[2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]−4−フルオロシクロヘキシル]アセトアミド(113a、b、c、d)の合成
6−クロロ−5−(2−[8−フルオロ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル]エチル)−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール(700mg、4つのステップに関して28%)を、方法B、C、D、およびHを使用して、2−クロロ−6−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒドおよびジメチル(2−[1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル]−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。MS: m/z = 377.01 [M+H]+.
室温にて、HCl溶液(6M、12mL、72mmol)を、THF(8mL)中の6−クロロ−5−(2−[8−フルオロ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル]エチル)−5H−イミダゾ[4、3−a]イソインドール(700mg、1.86mmol)の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAc(70mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、DCM中のMeOH(1%から7%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして4−(2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)−4−フルオロシクロヘキサン−1−オンを得た(500mg、81%)。MS: m/z = 332.97 [M+H]+.
2−[4−[2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]−4−フルオロシクロヘキシル]アセトアミドを、方法B、J、Q、およびXを使用して、4−(2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)−4−フルオロシクロヘキサン−1−オンおよびエチル2−(ジエトキシホスホリル)アセタートから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、50%のイソクラティックで25分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:97.7%の純度、RT=1.28分。MS: m/z = 376.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.60 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.54-2.47 (m, 2 H), 2.07 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.79-1.62 (m, 3 H), 1.60-1.54 (m, 2 H), 1.36-1.23 (m, 4 H), 1.11-0.90 (m, 2 H);
HPLC:99.8%の純度、RT=1.29分。MS: m/z = 376.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.60 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.54-2.47 (m, 2 H), 2.07 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.79-1.62 (m, 3 H), 1.60-1.54 (m, 2 H), 1.36-1.23 (m, 4 H), 1.11-0.90 (m, 2 H);
HPLC:99.8%の純度、RT=1.29分。MS: m/z = 376.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.59-2.44 (m, 2 H), 2.03 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.87-1.81 (m, 1 H), 1.72-1.65 (m, 4 H), 1.62-1.52 (m, 2 H), 1.31-0.89 (m, 4 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.29分。MS: m/z = 376.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.59-2.44 (m, 2 H), 2.03 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.87-1.81 (m, 1 H), 1.72-1.65 (m, 4 H), 1.62-1.52 (m, 2 H), 1.31-0.89 (m, 4 H).
実施例114:4−[2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]−4−フルオロ−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド(114a、b、c、d)の合成
4−[2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]−4−フルオロ−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドを、方法Uを使用して、4−(2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)−4−フルオロシクロヘキサン−1−カルボン酸およびNHMe2.HClから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、50%のイソクラティックで30分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.7%の純度、RT=1.37分。MS: m/z = 390.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 2.62-2.46 (m, 3 H), 1.82-1.63 (m, 4 H), 1.53-1.48 (m, 2 H), 1.45-1.20 (m, 2 H), 1.12-0.88 (m, 2 H);
HPLC:98.7%の純度、RT=1.36分。MS: m/z = 390.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 2.62-2.46 (m, 3 H), 1.82-1.63 (m, 4 H), 1.53-1.48 (m, 2 H), 1.45-1.20 (m, 2 H), 1.12-0.88 (m, 2 H);
HPLC:99.9%の純度、RT=1.44分。MS: m/z = 390.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.72-2.66 (m, 1 H), 2.50-2.44 (m, 2 H), 1.89-1.52 (m, 6 H), 1.40-1.00 (m, 4 H);
HPLC:88%の純度、RT=1.45分。MS: m/z = 390.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.72-2.66 (m, 1 H), 2.50-2.44 (m, 2 H), 1.89-1.52 (m, 6 H), 1.40-1.00 (m, 4 H).
実施例115:1−[4−[2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]−4−フルオロシクロヘキシル]カルボニル]ピペリジン(115a、b、c、d)の合成
1−[4−[2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]−4−フルオロシクロヘキシル]カルボニル]ピペリジンを、方法Uを使用して、4−(2−[6−クロロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)−4−フルオロシクロヘキサン−1−カルボン酸およびピペリジンから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、50%のイソクラティックで30分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.8%の純度、RT=1.59分。MS: m/z = 430.25 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.50-3.46 (m, 4 H), 2.60-2.46 (m, 3 H), 1.81-1.60 (m, 6 H), 1.52-1.44 (m, 6 H), 1.41-1.20 (m, 2 H), 1.13-0.91 (m, 2 H);
HPLC:99.7%の純度、RT=1.59分。MS: m/z = 430.25 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.50-3.46 (m, 4 H), 2.60-2.46 (m, 3 H), 1.81-1.60 (m, 6 H), 1.52-1.44 (m, 6 H), 1.41-1.20 (m, 2 H), 1.13-0.91 (m, 2 H);
HPLC:99.4%の純度、RT=1.67分。MS: m/z = 430.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.46-3.43 (m, 4 H), 2.72-2.66 (m, 1 H), 2.51-2.44 (m, 2 H), 1.89-1.42 (m, 12 H), 1.39-1.00 (m, 4 H);
HPLC:80%の純度、RT=1.67分。MS: m/z = 430.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.46-3.43 (m, 4 H), 2.72-2.66 (m, 1 H), 2.51-2.44 (m, 2 H), 1.89-1.42 (m, 12 H), 1.39-1.00 (m, 4 H).
実施例116:2−[4−フルオロ−4−[2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド(116a、b、c、d)の合成
6−フルオロ−5−(2−[8−フルオロ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル]エチル)−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール(900mg、4つのステップに関して31%)を、方法B、C、D、およびHを使用して、2−フルオロ−6−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアルデヒドおよびジメチル(2−[1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル]−2−オキソエチル)ホスホナートから調製した。MS: m/z = 361.05 [M+H]+.
室温にて、HCl溶液(6M、12mL、72mmol)を、THF(8mL)中の6−フルオロ−5−(2−[8−フルオロ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル]エチル)−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール(900mg、2.50mmol)の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAc(70mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、DCM中のMeOH(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−オンを得た(527mg、67%)。MS: m/z = 317.0 [M+H]+.
2−[4−フルオロ−4−[2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミドを、方法B、J、Q、およびXを使用して、4−フルオロ−4−(2−[6−フルオロ−5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−オンおよびエチル2−(ジエトキシホスホリル)アセタートから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、50%のイソクラティックで25分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:95.1%の純度、RT=1.19分。MS: m/z = 360.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.08-7.03 (m, 1 H), 5.68 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 2.30-2.23 (m, 1 H), 2.05 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.87-1.81 (m, 1 H), 1.75-1.65 (m, 4 H), 1.62-1.52 (m, 2 H), 1.35-1.23 (m, 2 H), 1.00-0.90 (m, 2 H);
HPLC:99.1%の純度、RT=1.19分。MS: m/z = 360.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.08-7.03 (m, 1 H), 5.68 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 2.30-2.23 (m, 1 H), 2.05 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.87-1.81 (m, 1 H), 1.75-1.65 (m, 4 H), 1.62-1.52 (m, 2 H), 1.35-1.23 (m, 2 H), 1.00-0.90 (m, 2 H);
HPLC:93.8%の純度、RT=1.20分。MS: m/z = 360.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.07-7.03 (m, 1 H), 5.66 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.31-2.21 (m, 1 H), 2.08 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.81-1.62 (m, 3 H), 1.59-1.56 (m, 2 H), 1.40-1.08 (m, 6 H);
HPLC:97.5%の純度、RT=1.21分。MS: m/z = 360.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.07-7.03 (m, 1 H), 5.66 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.31-2.21 (m, 1 H), 2.08 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.81-1.62 (m, 3 H), 1.59-1.56 (m, 2 H), 1.40-1.08 (m, 6 H).
実施例117:1−[4−[1−ヒドロキシ−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル]シクロヘキシル]シクロプロパン−1−オール(117a、b、c、d)の合成
1−[4−[1−ヒドロキシ−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル]シクロヘキシル]シクロプロパン−1−オールを、方法Oを使用して、メチル4−(1−ヒドロキシ−2−[4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エチル)シクロヘキサン−1−カルボキシラートから調製した。4つの組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理HPLCによる分離によって得た:XBridge C18 OBD Prep Column、19×250mm、5μm;移動相、水中のMeCN(10mMのNH4HCO3を含有);12分で27%から37%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.8%の純度、RT=1.10分。MS: m/z = 340.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.07-8.04 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1 H), 3.71-3.67 (m, 1 H), 2.50-2.41 (m, 1 H), 2.04-2.00 (m, 1 H), 1.89-1.77 (m, 4 H), 1.41-1.29 (m, 3 H), 1.13-1.05 (m, 2 H), 0.92-0.88 (m, 1 H), 0.63-0.60 (m, 2 H), 0.44-0.41 (m, 2 H);
HPLC:99.3%の純度、RT=1.12分。MS: m/z = 340.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.38 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.86-3.83 (m, 1 H), 2.42-2.37 (m, 1 H), 2.11-2.03 (m, 1 H), 1.99-1.95 (m, 1 H), 1.86-1.78 (m, 3 H), 1.38-1.30 (m, 3 H), 1.19-1.03 (m, 2 H), 0.91-0.86 (m, 1 H), 0.63-0.60 (m, 2 H), 0.45-0.42 (m, 2 H);
HPLC:99.5%の純度、RT=1.18分。MS: m/z = 340.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.43 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.35-4.30 (m, 1 H), 2.53-2.48 (m, 1 H), 2.21-2.17 (m, 1 H), 2.01-1.96 (m, 1 H), 1.80-1.75 (m, 1 H), 1.61-1.39 (m, 7 H), 1.10-1.06 (m, 1 H), 0.64-0.61 (m, 2 H), 0.48-0.45 (m, 2 H);
HPLC:98.6%の純度、RT=1.16分。MS: m/z = 340.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 5.54 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1 H), 4.14-4.09 (m, 1 H), 2.40-2.32 (m, 1 H), 2.27-2.22 (m, 1 H), 1.99-1.92 (m, 1 H), 1.76-1.58 (m, 4 H), 1.55-1.43 (m, 3 H), 1.31-1.21 (m, 1 H), 1.03-0.98 (m, 1 H), 0.63-0.59 (m, 2 H), 0.43-0.39 (m, 2 H).
実施例118:1−シクロヘキシル−2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−アミン(118a、b、c)の合成
1−シクロヘキシル−2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−アミンを、方法V、W、およびJを使用して、1−シクロヘキシル−2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールから調製した。1組のエナンチオマーおよび2個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、30%のイソクラティックで23分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:89.3%の純度、RT=1.06分。MS: m/z = 313.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.37 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.05-3.01 (m, 1 H), 2.22-2.18 (m, 1 H), 2.02-1.96 (m, 1 H), 1.80-1.67 (m, 5 H), 1.38-1.07 (m, 6 H);
HPLC:91.7%の純度、RT=1.11分。MS: m/z = 313.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95-7.92 (m, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.32 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.27-3.22 (m, 1 H), 2.19-2.05 (m, 2 H), 1.80-1.67 (m, 5 H), 1.39-1.04 (m, 6 H);
HPLC:92.0%の純度、RT=1.10分。MS: m/z = 313.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95-7.92 (m, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.32 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.27-3.22 (m, 1 H), 2.19-2.05 (m, 2 H), 1.80-1.67 (m, 5 H), 1.39-1.04 (m, 6 H).
実施例119:1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−アミン(119a、b、c、d)の合成
1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−アミンを、方法V、W、およびJを使用して、1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:CHIRALPAK AD−H−SL001、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、20%のイソクラティックで15分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:98.6%の純度、RT=0.93分。MS: m/z = 341.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.30 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.24-3.21 (m, 1 H), 2.18-2.05 (m, 2 H), 1.57-1.38 (m, 4 H), 1.31-1.15 (m, 5 H), 0.88 (s, 6 H);
HPLC:99.2%の純度、RT=0.88分。MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.35 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.07-3.05 (m, 1 H), 2.21-2.15 (m, 1 H), 2.04-1.98 (m, 1 H), 1.60-1.57 (m, 1 H), 1.52-1.39 (m, 3 H), 1.32-1.13 (m, 5 H), 0.88 (s, 6 H);
HPLC:96.5%の純度、RT=0.88分。MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.35 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.07-3.05 (m, 1 H), 2.21-2.15 (m, 1 H), 2.04-1.98 (m, 1 H), 1.60-1.57 (m, 1 H), 1.52-1.39 (m, 3 H), 1.32-1.13 (m, 5 H), 0.88 (s, 6 H);
HPLC:91.6%の純度、RT=1.88分。MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.30 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.24-3.21 (m, 1 H), 2.18-2.05 (m, 2 H), 1.57-1.38 (m, 4 H), 1.31-1.15 (m, 5 H), 0.88 (s, 6 H).
実施例120:1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−アミン(120a、b、c、d)の合成
1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−アミンを、方法V、W、およびJを使用して、1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[10−メトキシ−4,6,9−トリアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−1(8),2,4,9,11−ペンタン−7−イル]エタン−1−オールから調製した。4つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる分離によって得た:CHIRALPAK AD−H−SL001、20×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、20%のイソクラティックで21分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:93.8%の純度、RT=0.78分。MS: m/z = 349.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.31 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.31-3.29 (m, 1 H), 2.18-2.12 (m, 1 H), 2.09-2.01 (m, 3 H), 1.81-1.64 (m, 4 H), 1.41-1.34 (m, 3 H);
HPLC:97.3%の純度、RT=0.73分。MS: m/z = 349.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.36 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.10-3.06 (m, 1 H), 2.22-2.17 (m, 1 H), 2.09-2.01 (m, 1 H), 1.95-1.89 (m, 1 H), 1.84-1.61 (m, 4 H), 1.45-1.33 (m, 3 H);
HPLC:97.2%の純度、RT=0.78分。MS: m/z = 349.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.31 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.31-3.29 (m, 1 H), 2.18-2.12 (m, 1 H), 2.09-2.01 (m, 3 H), 1.81-1.64 (m, 4 H), 1.41-1.34 (m, 3 H);
HPLC:95.4%の純度、RT=0.72分。MS: m/z = 349.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.36 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.10-3.06 (m, 1 H), 2.22-2.17 (m, 1 H), 2.09-2.01 (m, 1 H), 1.95-1.89 (m, 1 H), 1.84-1.61 (m, 4 H), 1.45-1.33 (m, 3 H).
実施例121:4−フルオロ−4−[2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル]シクロヘキサン−1−スルホンアミド(121a、b、c、d)の合成
4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキシルメタンスルホナート(1.6g、85%)を、方法Vを使用して、4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−オールから調製した。MS: m/z = 379.0 [M+H]+.
室温にて、DMF(20mL)中の4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキシルメタンスルホナート(1.6g、4.23mmol)の溶液に、1−(ポタシオスルファニル)エタン−1−オン(1.45g、12.72mmol)を加えた。得られた混合物を、75℃にて4時間撹拌した。次に、反応混合物を水(80mL)によって希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、DCM中のMeOH(1%から5%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色のオイルとして1−[[4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキシル]スルファニル]エタン−1−オンを得た(1.45g、81%)。MS: m/z = 359.05 [M+H]+.
0℃にて、HCOOH(20mL)中の1−[[4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキシル]スルファニル]エタン−1−オン(1.45g、4.05mmol)の溶液に、H2O2(30%、4mL)を滴下して加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、水中のMeCN(5%から30%へのグラジエント)で溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−スルホン酸を得た(300mg、20%)。MS: m/z = 365.0 [M+H]+.
0℃にて、DCM(10mL)中の4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−スルホン酸(300mg、0.82mmol)の溶液に、(COCl)2(0.35mL、4.11mmol)をゆっくり加え、続いて、1滴の無水DMFを加えた。次に、得られた混合物を室温にて1時間撹拌した。反応が終わった後に、減圧下で反応混合物を濃縮して、薄黄色の固形物として4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−スルホニルクロリドを得(310mg、98%)、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 383.0 [M+H]+.
−78℃にて、DCM(10mL)中の4−フルオロ−4−(2−[5H−イミダゾ[4,3−a]イソインドール−5−イル]エチル)シクロヘキサン−1−スルホニルクロリド(310mg、0.81mmol)の溶液を、NH3ガスをそれに通してバブリングしながら、5分間撹拌した。得られた混合物を20分間かけて−40℃までゆっくり加温しながら撹拌し続けた。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして、残渣を、以下の条件下での前処理HPLCによって精製して、2組のエナンチオマー生成物を得た:XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column、19×150mm、5μm;移動相、水中のMeCN(0.05%のTFAを含有)、20分で6%から20%へのグラジエント;検出装置、UV254/220nm。次に、4個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理HPLCによる更なる分離によって得た:Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、AXIA Packed、21.2×250mm、5μm;移動相、ヘキサン中のEtOH、50%のイソクラティックで60分以内;検出装置、UV254/220nm。
HPLC:99.95%の純度、RT=0.86分。MS: m/z = 364.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.41 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.89-2.79 (m, 1 H), 2.42-2.32 (m, 1 H), 2.23-2.10 (m, 1 H), 2.02-1.87 (m, 4 H), 1.83-1.68 (m, 2 H), 1.50-1.15 (m, 4 H);
HPLC:97.9%の純度、RT=0.88分。MS: m/z = 364.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.33-7.28 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.43 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.98-2.92 (m, 1 H), 2.40-2.28 (m, 1 H), 2.21-1.86 (m, 5 H), 1.70-1.55 (m, 4 H), 1.40-1.23 (m, 2 H);
HPLC:99.7%の純度、RT=0.85分。MS: m/z = 364.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.41 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.89-2.79 (m, 1 H), 2.42-2.32 (m, 1 H), 2.23-2.10 (m, 1 H), 2.02-1.87 (m, 4 H), 1.83-1.68 (m, 2 H), 1.50-1.15 (m, 4 H);
HPLC:99.0%の純度、RT=1.66分。MS: m/z = 364.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.33-7.28 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.43 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.98-2.92 (m, 1 H), 2.40-2.28 (m, 1 H), 2.21-1.86 (m, 5 H), 1.70-1.55 (m, 4 H), 1.40-1.23 (m, 2 H).
実施例122:生物学的アッセイ
(A)注射バイアル:本発明に係る活性成分100g及びリン酸水素二ナトリウム5gの3lの2回蒸留した水中の溶液を、2Nの塩酸を用いてpH6.5に調節し、無菌濾過し、注射バイアル中に移し、無菌状態で凍結乾燥し、そして無菌条件下で密封する。各注射バイアルは5mgの活性成分を含む。
Claims (21)
- 式I
Yは、CRまたはNであり;
Y1は、−C、−CR、またはNであり;ここで、YまたはY1の一方がNであり;
R1aは、−R、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
R1bは、−R、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
環Aは、以下:
各R2は、独立して−R、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
環Bは、C5-10アリール、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立してX 1 、X 2 、およびX 3 から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、ここでX 1 、X 2 、およびX 3 の各々が窒素、酸素、および硫黄から選択される3〜7員の複素環式環、または独立してX 1 、X 2 、およびX 3 から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、ここでX 1 、X 2 、およびX 3 の各々が窒素、酸素、および硫黄から選択される5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり;
各R3は、独立して−R、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
環Cは、C5-10アリール、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立してZ、Z 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、ここでZ、Z 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 の各々が窒素、酸素、および硫黄から選択される3〜7員の複素環式環、または独立してZ、Z 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、ここでZ、Z 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 の各々が窒素、酸素、および硫黄から選択される5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり;
各Rは、独立して、水素、−C1-6脂肪族、−C3-10アリール、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環であって;その各々が必要に応じて置換されているか;または
同じ原子上の2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10アリール、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;その各々が必要に応じて置換されており;
mは、1または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
pは、0、1、2、または3であり;そして
rは、0または1である}
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 前記R1aが、−Hであるか;あるいは前記R1aが、ハロゲン、−OR、−NRSO2R、または−N(R)2である、請求項1に記載の化合物。
- 前記R1bが、−Hであるか;あるいは前記R1bが、ハロゲン、−OR、−NRSO2R、または−N(R)2である、請求項1に記載の化合物。
- 前記各R2が、独立して−Hである、請求項1に記載の化合物。
- 前記各R2が、独立してハロゲンまたは−ORである、請求項1に記載の化合物。
- 前記環Bが、フェニル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、またはシクロヘキサジエンである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物、ならびに医薬的に許容されるアジュバント、担体、またはビヒクルを含む医薬組成物。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、IDOにより媒介される疾患または障害を処置するための組成物。
- 前記疾患または障害が、癌、増殖性疾患、ウイルス病、敗血症、肺炎、菌血症、外傷性傷害、ツベルクロシス、寄生虫病、神経炎症、統合失調症、うつ病、神経変性疾病、および疼痛から選択される、請求項18に記載の組成物。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物または生理学的に許容されるその塩を含む、癌を処置するための組成物。
- 前記癌の処置が、PD−1剤、PD−L1剤、CTLA4剤、GITR剤、ワクチン、およびSOC剤から選択される1または複数の追加の治療剤の投与を更に含む、請求項20に記載の組成物。
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