JP6629209B2 - 心血管系疾患治療のための医薬品を調製する方法、及びその調製に用いられる中間体を調製する方法 - Google Patents
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Description
[式中、XはCH2、酸素、又は硫黄であり、R1、R2、及びR3は、同じであるか又は異なっており、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を示し、但し、用語アルキルは、任意選択でアリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基で置換された、1〜6個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味し、用語アリールは、任意選択でアルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロの各基で置換された、フェニル基又はナフチル基を表し、用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。]。
式中、X、R1、R2、及びR3は上記に記載の通りである。Xは酸素であってもよい。任意選択で、R1、R2、及びR3のうち1つは水素であり、他はハロ、適切にはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。芳香環の5位及び7位の部分は共に水素であり、6位及び8位の基は共にハロ、適切には共にフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であることが好ましい。ハロ基は、フッ素又は臭素であることが好ましく、フッ素であることが最も好ましい。
式中、X、R1、R2、及びR3は上記で定義された通りである。
[式中、X、R1、R2、及びR3は上記で定義された通りである。]。適切には、変換は、化合物Mを鉄及び酢酸と反応させるステップを含む。式WAの化合物は、式MAの化合物を、適切には鉄及び酢酸の存在下で反応させることによって調製することが好ましい。
供給業者:Johnson Matthey
キット名:X−ザイム(X−zyme)
供給業者コード:入手不可能
キット内容:36トランスアミナーゼ及び補因子PLP
供給業者:Prozomix
キット名:トランスアミナーゼパネル(200酵素のキット)
供給業者コード:PRO−TRANSP
キット内容:200酵素
供給業者:Codexis
キット名:コデックス(Codex)(登録商標)ATAスクリーニングキット
供給業者コード:ATASK−200250
キット内容:24トランスアミナーゼ及び補因子PLP
酵素のコード:ATA−007、ATA−013、ATA−025、ATA−113、ATA−117、ATA−200、ATA−217、ATA−234、ATA−237、ATA−238、ATA−251、ATA−254、ATA−256、ATA−260、ATA−301、ATA−303、ATA−412、ATA−415、ATA−P1−B04、ATA−P1−F03、ATA−P1−G05、ATA−P2−A01、ATA−P2−A07及びATA−P2−B01
酵素:ATA−251
補因子:PLP
アミノ供与体:イソプロピルアミンHCl
緩衝液:トリエタノールアミンHCl水溶液
溶媒:DMSO
(a)緩衝液(溶液1)を調製するステップと、
(b)アミン基供与体溶液(溶液2)を調製するステップと、
(c)補因子/緩衝液溶液(溶液3)を調製するステップと、
(d)溶液3を酵素に添加する(溶液4)ステップと、
(e)溶液2を溶液4に添加する(溶液5)ステップと、
(f)基質を溶液5に添加する(溶液6)ステップと、
(g)溶液1を溶液6に添加する(溶液7)ステップと、
(h)溶媒を溶液7に添加するステップと、
(i)反応が完了すると、酢酸エチルなどの有機溶媒を添加するステップと、
(j)生成物を単離するステップと
を通常含む。
a)Br2、水、0〜5℃、2時間
b)4−クロロ−3−オキソブタノエート、KOH、DMSO、室温
c)CuI、DMEDA、塩基、有機溶媒中で加熱し、次いで20%H2SO4で還流
である。
式中、X、R1、R2、及びR3は上記で定義された通りであり、R4はアルキル又はアリールであり、但し、用語アルキルは、任意選択でアリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニルの各基で置換された、1〜6個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味し、用語アリールは、任意選択でアルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロの各基で置換された、フェニル基又はナフチル基を意味し、用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。適切には、R4はC1〜C4のアルキル又はベンジルである。任意選択で、R4はメチル、エチル、又はt−ブチルである。R4はメチルであることが好ましい。変換が、
を含むことが最も好ましい。
[式中、R1、R2、及びR3は上記と同様の意味を有し、R12は、水素、アルキル、又はアルキルアリール基を示し、nは1、2、又は3である。]。Eは、(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン、又は(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン塩酸塩であることが好ましい。
式Eの化合物の、それぞれの(R)−若しくはS−エナンチオマー、又はその塩を生成させる
[式中、R1、R2、及びR3は上記と同様の意味を有し、nは1、2、又は3を示し、R12は、水素、アルキル、又はアルキルアリール基を示し、R11はヒドロキシル保護基を示し、R13はアミノ保護基を示し、或いはR11は上記のように定義されるが、R12及びR13は一緒になってフタルイミド基を表す。]。十分に不活性な溶媒中に有機酸の存在下で、水溶性チオシアン酸塩を用い、次に中間体生成物F〜Iの脱保護を引き続いて行う。
(S)−5−(2−アミノエチル)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(S)−5−(2−アミノエチル)−1−(5,7−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−クロマン−3−イル−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6−ヒドロキシクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(8−ヒドロキシクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6−メトキシクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(8−メトキシクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6−フルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(8−フルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6,7−ジフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(S)−5−(2−アミノエチル)−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6,7,8−トリフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6−クロロ−8−メトキシクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6−メトキシ−8−クロロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6−ニトロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(8−ニトロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−[6−(アセチルアミノ)クロマン−3−イル]−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−アミノメチル−1−クロマン−3−イル−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−アミノメチル−1−(6−ヒドロキシクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6−ヒドロキシ−7−ベンジルクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−アミノメチル−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(3−アミノプロピル)−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(S)−5−(3−アミノプロピル)−1−(5,7−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R,S)−5−(2−アミノエチル)−1−(6−ヒドロキシチオクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R,S)−5−(2−アミノエチル)−1−(6−メトキシチオクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−ベンジルアミノエチル)−1−(6−メトキシクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−ベンジルアミノエチル)−1−(6−ヒドロキシクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−1−(6−ヒドロキシクロマン−3−イル)−5−(2−メチルアミノエチル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−5−(2−メチルアミノエチル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン、又は
(R)−1−クロマン−3−イル−5−(2−メチルアミノエチル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン。
(S)−5−(2−アミノエチル)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(S)−5−(2−アミノエチル)−1−(5,7−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−クロマン−3−イル−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6−ヒドロキシクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(8−ヒドロキシクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6−メトキシクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(8−メトキシクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6−フルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(8−フルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6,7−ジフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(S)−5−(2−アミノエチル)−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6,7,8−トリフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6−クロロ−8−メトキシクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6−メトキシ−8−クロロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6−ニトロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(8−ニトロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−[6−(アセチルアミノ)クロマン−3−イル]−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;(R)−5−アミノメチル−1−クロマン−3−イル−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−アミノメチル−1−(6−ヒドロキシクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6−ヒドロキシ−7−ベンジルクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−アミノメチル−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(3−アミノプロピル)−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(S)−5−(3−アミノプロピル)−1−(5,7−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R,S)−5−(2−アミノエチル)−1−(6−ヒドロキシチオクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R,S)−5−(2−アミノエチル)−1−(6−メトキシチオクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−ベンジルアミノエチル)−1−(6−メトキシクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(2−ベンジルアミノエチル)−1−(6−ヒドロキシクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−1−(6−ヒドロキシクロマン−3−イル)−5−(2−メチルアミノエチル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−5−(2−メチルアミノエチル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン、又は
(R)−1−クロマン−3−イル−5−(2−メチルアミノエチル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン。塩は塩酸塩であることが好ましい。
[式中、R1、R2、及びR3は、同じであるか又は異なっており、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を示し、R4は−アルキル−アリール又は−アルキル−ヘテロアリールを示し、R5はアリール又はヘテロアリールを示し、XはCH2、酸素原子、又は硫黄原子を示し、nは2又は3であり、但し、用語アルキルは、任意選択でアリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニルの各基で置換された、1〜6個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味し、用語アリールは、任意選択でアルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基で置換された、フェニル基又はナフチル基を意味し、用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し、用語ヘテロアリールはヘテロ芳香族基を意味する。]。
(i)KSCN、AcOH/IPA
(ii)NaBH4、BF3.THF、THF次いでIPA
である。
式中、Nsはo−ニトロフェニルスルホニルを示す。
(i)H2SO4、酢酸
(ii)NaOCl、MeOH/水
(iii)Ru系触媒、H2、30バール、MeOH
(iv)KOH水溶液、MeOH、L−酒石酸
(v)KSCN、AcOH/IPA
(vi)NaBH4、BF3.THF錯体、THF次いでIPA
であることが好ましい。
(vii)Br2、DCM
(viii)KO2CH、MeOH
であることが好ましい。
好ましい試薬及び条件:
a)HMTA、CF3COOH、115℃、18時間
b)CH2CHCN、DABCO、DMF、水、70℃、16時間
c)H2SO4、AcOH、100℃、1時間
d)NaClO、NaOH、MeOH、25℃、24時間
e)(R)−C3−TunePhosRu(acac)2S/C3000、30バールH2、MeOH、80℃、20時間
f)水、2−プロパノール、還流で20℃に(reflux to 20℃)
g)40%KOH、MeOH、還流、24時間
h)L−酒石酸、エタノール、水、室温、1時間
好ましい試薬及び条件
a’)メチルビニルケトン、t−BuONa、EtOAc、EtOH、40〜50℃、2〜3時間
b’)Br2、MeOH、20〜25℃、5時間
c’)水、還流、1時間
d’)KOH、AcOH、還流、1時間
e’)HCl、水、2−プロパノール、75℃、4時間
f’)KSCN、AcOH、100℃、2〜4時間
g’)NaHCO3、水、EtOH
h’)NaBH4、2−プロパノール、THF、水、20〜25℃、16時間
i’)HCl、2−プロパノール、水、還流、1〜2時間
q)NaBH(OAc)3、PhCHO、IPA
t)NaOH、MeOH、H2O
r)及びs):
r)HCl水溶液
s)MeOH/トルエン
又は、n)、o)及びp):
n)HCl水溶液
o)MeOH、トルエン
p)IPA。
ニトロクロメンの合成
ニトロエタノール(5.75g、63mmol、1当量)を、トルエン(500mL)中の、3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(10g、63mmol、1当量)、ジ−n−ブチルアミン(4.1g、32mmol、0.5当量)、無水フタル酸(18.7g、126mmol、2当量)に添加した。ディーン・スターク装置を備えた丸底フラスコを18時間還流させた。混合物を冷却し、ニトロエタノール(5.75g、63mmol、1当量)を添加した。次いで、得られた反応混合物を12時間還流させた。冷却後、溶液を約150mLまで蒸発させ、シリカゲルで精製し(溶離液、1:1の酢酸エチル:ヘキサン)、これにより、TLCによって生成物のみを含む幾つかの画分が得られ、これらを減圧下で蒸発させてHPLC面積純度100%の1.8gの生成物を得た。生成物の混合物及び出発物質を含む数画分をさらに回収した。これらを組み合わせ、2%NaOH溶液(2×50mL)で洗浄して出発物質を除去した。有機層を水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、2.49gの褐色の固体(HPLC面積純度100%)を得た。さらにいくつかの画分を回収した。これらを組み合わせ、2%NaOH溶液(3×100mL)、水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、これを濾過し、真空で蒸発させて、HPLC面積純度が91.3%である、6.14gの褐色の固体を得た。6,8−ジフルオロ−3−ニトロ−2H−クロメン(9.90g、73.4%)を褐色の固体として得た。
カラム精製を伴うニトロクロメンの合成
イソベンゾフラン−1,3−ジオン(4.68g、31.6mmol)、3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.5g、15.81mmol)のトルエン(25ml)溶液に2−ニトロエタノール(2.88g、31.6mmol)を添加した。得られた混合物を加熱して、一晩還流(ディーン・スターク)させた。
カラム精製を伴わないニトロクロメンの合成
イソベンゾフラン−1,3−ジオン(18.74g、127mmol)、3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(10g、63.3mmol)のトルエン(100ml)溶液に、2−ニトロエタノール(6.86ml、95mmol)を添加した。得られた混合物を加熱して24時間還流(ディーン・スターク)させた。
ニトロクロメンからニトロ−アルカン(ラセミ混合物)への還元
水素化ホウ素ナトリウム(95mg、2.498mmol)を、0℃のCHCl3(10ml)とIPA(3.4ml)の混合物中の、6,8−ジフルオロ−3−ニトロ−2H−クロメン(213mg、0.999mmol)及びシリカ(0.8g、0.999mmol)の懸濁液に少しずつ添加した。得られた混合物を0℃で45分間撹拌した。反応変換をHPLCによって調べた。酢酸1mLを0℃で添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。スラリーを濾過し、シリカをDCMで洗浄した。濾過液を酢酸エチル及び水で希釈し、二相系を分離させた。水層を酢酸エチルで再び抽出した。組み合わさった有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
ニトロクロメンからの6,8−ジフルオロクロマン−3−オンの調製
6,8−ジフルオロ−3−ニトロ−2H−クロメン(100mg、0.469mmol)の酢酸(0.5ml)溶液を、撹拌下の、鉄(262mg、4.69mmol)の酢酸(1ml)スラリーへ60℃でゆっくりと添加する。反応混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、一晩撹拌する。反応混合物を氷水(30ml)へ注ぎ込み、セライトで濾過する。固体をジクロロメタン(DCM)(50ml)で洗浄した。有機部分を分離し、水(2×30ml)及びブライン(30ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、褐色の油状物を得る。6,8−ジフルオロクロマン−3−オン(75mg、0.407mmol、収率87%)を褐色の油状物として得た。
メチル6,8−ジフルオロ−2H−クロメン−3−イル−カルバメートからの6,8−ジフルオロクロマン−3−オンの調製
メタノール(1000m ml)を、メチル6,8−ジフルオロ−2H−クロメン−3−イル−カルバメート(250g、1.037モル)の塩化水素6N(2000ml、12モル)スラリーに室温で添加した。得られた混合物を還流させ、2時間撹拌した。反応をHPLCでモニターした。
乾燥減量(LOD):1.03%
バイオ変換:トランスアミナーゼ
Codexisトランスアミナーゼ、ATA−025、ATA−251、及びATA−P2−A07は、6,8−ジフルオロクロマン−3−オンを基質として認識し、対応する6,8−ジフルオロクロマン−3−アミンを生成した。
トリエタノールアミン緩衝液200mM(溶液1)の調製:
トリエタノールアミン14.9gを脱イオン水500mLに溶解させる。濃塩酸を添加することによって、pHを7.5に調整する。
40mL中に濃塩酸20.8mLを溶解させる。0℃で、イソプロピルアミン(20.5mL)を1.5時間かけて滴下添加し、最後に脱イオン水で100mLまで容積を満たす。pHは4になる。
PLP4.8mgをトリエタノールアミン溶液20mLに溶解させる。
バイアルで各酵素5mgを計量する。
PLP溶液(溶液3)500μLを添加する。
2.5MのiPrNH2−HCl(溶液2)400μLを添加する。
ケトン15mgを添加する。
緩衝液(溶液1)190μLを添加する。
DMSO20μLを添加する。
混合物を30℃で一晩撹拌する。
一晩反応させた後、酢酸エチル400μLを全てのバイアルに添加した。二相系を10分間撹拌、分離し、有機層でTLCを実施した。溶離液:7:3の石油エーテル/酢酸エチル、及び9:1のDCM/MeOH
ATA−025:TLCによると出発物質なし、(S)−6,8−ジフルオロクロマン−3−アミンを生成、キラルHPLC:エナンチオマー過剰率(ee)72.8%
ATA−251:TLCによると出発物質なし、(R)−6,8−ジフルオロクロマン−3−アミンを生成、キラルHPLC:エナンチオマー過剰率50%
ATA−P2−A07:TLCによると出発物質なし、(S)−6,8−ジフルオロクロマン−3−アミンを生成、キラルHPLC:エナンチオマー過剰率99.0%
幾つかの有機溶媒における、微粉化していない又は微粉化した(R)−5−(2−(ベンジルアミノ)エチル)−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−1H−イミダゾール−2(3H)−チオンの溶解度を測定した。
粒径の研究
(R)−5−(2−(ベンジルアミノ)エチル)−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−1H−イミダゾール−2(3H)−チオンの粒径分布を、レーザー回折によって測定した。
試料のDv50の値は、約200μm〜約300μmの範囲である。
Dv90の値は、約400μm〜約600μmの範囲である。
試料のDv10の値は、約3μm〜約8μmの範囲である。
試料のDv50の値は、約20μm〜約50μmの範囲である。
Dv90の値は、約100μm〜約350μmの範囲である。
Claims (40)
- (R)−エナンチオマーの形態である、請求項1に記載の化合物。
- 前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項4に記載の方法。
- 式R−QAの化合物がそのL−酒石酸塩に変換される、請求項9に記載の方法。
- 前記水素化が、ヒドラジン水和物及びラネーニッケルを使用すること、水素雰囲気下でラネーニッケルを使用すること、水素雰囲気下でパラジウムを使用すること、又はパラジウムとギ酸、ギ酸アンモニウム若しくはヒドラジン水和物とを使用すること、を含む、請求項8〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 式R−QAの前記化合物がそのL−酒石酸塩に変換される、請求項15に記載の方法。
- 前記水素化が、ヒドラジン水和物及びラネーニッケルを使用すること、水素雰囲気下でラネーニッケルを使用すること、水素雰囲気下でパラジウムを使用すること、又はパラジウムとギ酸、ギ酸アンモニウム若しくはヒドラジン水和物とを使用すること、を含む、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 式Eの化合物の(R)−若しくは(S)−エナンチオマー、又はその塩を調製する方法であって、
請求項8〜11、14、又は15のいずれか一項に従って調製された、式Qの前記化合物の対応する(R)又は(S)−エナンチオマーを、実質的に不活性な溶媒中、有機酸の存在下で、水溶性チオシアン酸塩と共に、式D2の化合物と反応させ、
[式中、Xは酸素であり、R1、R2、及びR3は請求項1で定義された通りであり、nは1、2、又は3を示し、R12は、水素、アルキル、又はアルキルアリール基を示し、R11はヒドロキシル保護基を示し、R13はアミノ保護基を示し、或いはR11は上記のように定義されるが、R12及びR13は一緒になってフタルイミド基を表す。]
次に中間体生成物F〜Iの脱保護を引き続いて行って、
式Eの前記化合物のそれぞれの(R)−若しくは(S)−エナンチオマー、又はその塩を生成させる方法。 - 前記水溶性チオシアン酸塩が、アルカリ金属チオシアン酸塩又はテトラアルキルアンモニウムチオシアン酸塩である、請求項18に記載の方法。
- nが、2又は3である、請求項18又は19に記載の方法。
- 式Eの前記化合物が、(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン又は(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン塩酸塩である、請求項18に記載の方法。
- 式Eの前記化合物が、
(R)−5−(2−アミノエチル)−1−(6,7−ジフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(S)−5−(2−アミノエチル)−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−アミノメチル−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;
(R)−5−(3−アミノプロピル)−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン;若しくは
(R)−1−(6,8−ジフルオロクロマン−3−イル)−5−(2−メチルアミノエチル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−チオン、又はその塩である、請求項18に記載の方法。 - 前記塩が塩酸塩である、請求項22に記載の方法。
- 式Yの化合物の、単一の(R)−若しくは(S)−エナンチオマー、又は(R)−及び(S)−エナンチオマーの混合物、又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、前記方法が、還元的アルキル化条件の下で、式Eの化合物の(R)−若しくは(S)−エナンチオマー又は(R)−及び(S)−エナンチオマーの混合物を、式IXの化合物と反応させるステップを含み、
式Eの前記化合物が請求項18〜23のいずれか一項に従って調製される、方法
[式中、Xは酸素であり、R1、R2、及びR3は、請求項1で定義された通りであり、R4は−アルキル−アリール又は−アルキル−ヘテロアリールを示し、R5はアリール又はヘテロアリールを示し、nは2又は3であり、用語アルキルは、任意選択でアリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基で置換された、1〜6個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味し、用語アリールは、任意選択でアルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基で置換された、フェニル基又はナフチル基を意味し、用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し、用語ヘテロアリールはヘテロ芳香族基を意味する。]。 - 前記化合物が式Xの前記化合物の(R)−エナンチオマーである、請求項25に記載の方法。
- 式Xの前記化合物の塩酸塩を含む、請求項25又は26に記載の方法。
- 化合物R−QAの塩がL−酒石酸塩である、請求項28に記載の方法。
- 化合物Cと化合物R−QAとの反応が、アルカリ金属チオシアン酸塩及び適切な酸の存在下で実施される、請求項28又は29に記載の方法。
- 前記アルカリ金属チオシアン酸塩がチオシアン酸カリウム(KSCN)である、請求項30に記載の方法。
- 前記酸が酢酸である、請求項30に記載の方法。
- 化合物Vから前記化合物Yへの還元が、NaBH4−BF3錯体を含む還元剤を使用して実施される、請求項28又は29に記載の方法。
- 化合物R−QAの前記塩が前記L−酒石酸塩である、請求項34に記載の方法。
- 前記脱保護するステップが、適切な溶媒中、塩基の存在下で、式VIIの化合物をチオグリコール酸又はシステインで処理することを含む、請求項34又は35に記載の方法。
- 前記塩基がLiOH又はKOHである、請求項36に記載の方法。
- 化合物VIと化合物R−QAとの反応が、アルカリ金属チオシアン酸塩及び適切な酸の存在下で実施される、請求項34〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルカリ金属チオシアン酸塩がチオシアン酸カリウム(KSCN)である、請求項38に記載の方法。
- 前記酸が酢酸である、請求項38に記載の方法。
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