JP6629209B2 - 心血管系疾患治療のための医薬品を調製する方法、及びその調製に用いられる中間体を調製する方法 - Google Patents

心血管系疾患治療のための医薬品を調製する方法、及びその調製に用いられる中間体を調製する方法 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、ドーパミン−β−水酸化酵素の末梢選択的阻害剤の合成において有用な中間体を調製する、改良された方法に関する。本発明はまた、その方法で用いられる新規の化合物にも関する。
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩（以下の、式１の化合物）は、ある種の心血管障害の治療に用いることができる、強力且つ非毒性の、ＤβＨの末梢選択的阻害剤（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）である。化合物１は、国際公開第２００４／０３３４４７号で、その調製方法と共に開示されている。
Figure 0006629209
国際公開第２００４／０３３４４７号で開示された方法には、（Ｒ）−６，８−ジフルオロクロマン−３−イルアミン塩酸塩（（Ｒ）−６，８−ジフルオロクロマン−３−イルアミンの構造は以下に化合物ＱＡとして示される。）、［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシ）−３−オキソブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及びチオシアン酸カリウムの反応が含まれる。
Figure 0006629209
（Ｒ）−６，８−ジフルオロクロマン−３−イルアミン（化合物ＱＡ）は、化合物１の合成において鍵となる中間体である。アミンが結合する炭素原子での立体化学が、化合物１の立体化学の元となるため、化合物ＱＡが可能な限り純粋なエナンチオマーの形態で存在することが有利である。言い換えれば、化合物ＱＡの（Ｒ）−エナンチオマーが圧倒的に多く、（Ｓ）−エナンチオマーはほとんど又は全く存在しないようであるべきである。したがって、化合物ＱＡを調製する方法は、可能な限り高いエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を伴う化合物ＱＡを生成させることが有利であろう。
例えば、式ＱＡの化合物を調製する有利な方法が明らかにされてきた。一態様において、この方法はバイオ変換（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）ステップを含む。他の態様において、この方法は化学変換（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を含む。この方法はまた、他の、ドーパミン−β−水酸化酵素の末梢選択的阻害剤の生成において有用な、類似した前駆体の調製においても用いることができる。
国際公開第２００８／１３６６９５号では、式ＹＡの化合物、その（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−エナンチオマー、その（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーの混合物、又はその薬学的に許容される塩が開示されている。
Figure 0006629209
式ＹＡの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーは、強い効力をもち、脳アクセス（ｂｒａｉｎ ａｃｃｅｓｓ）が著しく低減された、強力なドーパミン−β−水酸化酵素阻害剤であることが明らかになってきた。
国際公開第２００８／１３６６９５号で開示されたように、式ＹＡの化合物は、還元的アルキル化条件の下で、式１の化合物をベンズアルデヒドと反応させることによって調製することができる。特に、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン及びベンズアルデヒドは、溶媒又は溶媒の混合物、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム若しくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、反応させることができる。
本発明の一態様によれば、式Ｎの化合物の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−エナンチオマー、又は（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーの混合物が提供される
Figure 0006629209
［式中、ＸはＣＨ２、酸素、又は硫黄であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同じであるか又は異なっており、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を示し、但し、用語アルキルは、任意選択でアリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基で置換された、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味し、用語アリールは、任意選択でアルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロの各基で置換された、フェニル基又はナフチル基を表し、用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。］。
Ｘは酸素であってもよい。任意選択で、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうち１つは水素であり、他はハロ、適切にはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。芳香環の５位及び７位の部分は共に水素であり、６位及び８位の基は共にハロ、適切には共にフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であることが好ましい。ハロ基は、フッ素又は臭素であることが好ましく、フッ素であることが最も好ましい（本明細書で開示された式ＮＡの化合物である。）。化合物は、（Ｒ）−エナンチオマーの形態であることが好ましい。
ＸはＯであり、芳香環の５位及び７位の部分は水素であり、６位及び８位の基は共にフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり、化合物は（Ｒ）−エナンチオマーの形態であることが好ましい。
式Ｎの化合物は、（Ｒ）−エナンチオマーの形態であり、式Ｒ−ＮＡを有することが好ましい。
Figure 0006629209
式Ｎの化合物は、対応する式Ｍの化合物から調製することができる。
Figure 0006629209
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記と同様の意味を有する。
Ｘは酸素であってもよい。任意選択で、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうち１つは水素であり、他はハロ、適切にはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。芳香環の５位及び７位の部分は共に水素であり、６位及び８位の基は共にハロ、適切には共にフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であることが好ましい。ハロ基は、フッ素又は臭素であることが好ましく、フッ素であることが最も好ましい（本明細書で開示された式ＭＡの化合物である。）。
ＸはＯであり、芳香環の５位及び７位の部分は水素であり、６位及び８位の基は共にフッ素、臭素、又はヨウ素であることが好ましく、６位及び８位の基は共にフッ素であることが最も好ましい（本明細書で開示された化合物ＭＡである。）。
上記方法で用いるのに好ましい式Ｍの化合物は式ＭＡの化合物であり、それによって、本発明の他の態様が形成される。
Figure 0006629209
化合物Ｍ及び化合物Ｎは、様々な方法において出発物質又は中間体として用いることができる汎用性の高い生成物（ｖｅｒｓａｔｉｌｅ ｐｒｏｄｕｃｔ）であることが有利である。
本発明の一態様によれば、式Ｑの化合物、化合物Ｑの単一の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−エナンチオマー、又は化合物Ｑの（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーの混合物、又はその塩を調製する方法において、上記化合物Ｍの使用が提供される。
Figure 0006629209
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記に記載の通りである。Ｘは酸素であってもよい。任意選択で、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうち１つは水素であり、他はハロ、適切にはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。芳香環の５位及び７位の部分は共に水素であり、６位及び８位の基は共にハロ、適切には共にフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であることが好ましい。ハロ基は、フッ素又は臭素であることが好ましく、フッ素であることが最も好ましい。
化合物Ｍは、化合物Ｑの（Ｒ）−エナンチオマーを調製するのに用いられることが好ましい。化合物ＭＡは、化合物ＱＡ又はその塩を調製するのに用いられることが好ましい。
Figure 0006629209
本明細書で開示された任意の方法、又は先行技術において既知である任意の方法、例えば国際公開第２００４／０３３４４７号若しくは国際公開第２００８／１３６６９５号で開示された方法を用いて、式Ｑの化合物を用いて、式１及び式ＹＡの化合物を調製することができる。
化合物Ｑの適切な塩には、Ｌ−酒石酸塩、塩酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、及び酢酸塩が含まれる。好ましい塩は、Ｌ−酒石酸塩である。適切には、化合物ＱＡは、遊離塩基形態でか、又はそのＬ−酒石酸塩としてかのいずれかで調製される。化合物ＱＡは、そのＬ−酒石酸塩として調製されることが好ましい。
本発明の一態様によれば、化合物ＭＢを調製する方法であって、式Ｒの化合物を２−ニトロエタノール又はニトロエチレンと反応させて化合物ＭＢを得るステップを含む方法が提供される。
Figure 0006629209
化合物ＭＢは式Ｍの化合物であり、但し、ＸはＯである。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記で定義された通りである。任意選択で、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうち１つは水素であり、他はハロ、適切にはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。芳香環の５位及び７位の部分は共に水素であり、６位及び８位の基は共にハロ、適切には共にフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であることが好ましい。ハロ基は、フッ素又は臭素であることが好ましく、フッ素であることが最も好ましい。
本方法は、溶媒、塩基、及び無水フタル酸の存在下で実施されることが適切である。塩基は適切にはジブチルアミンであり、溶媒は適切にはトルエンである。
式Ｒの化合物は、既知のいずれの方法によっても調製することができる。かかる方法は、国際公開第２００９／０６４２１０号及びＢｅｌｉａｅｖら、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．、２０１２、１６（４）、７０４〜７０９ページで開示されている。例えば、化合物Ｒは、式ＩＶの化合物を、ヘキサメチレンテトラミンなどのホルミル化剤と、酢酸などの酸と反応させることによって調製することができる。
Figure 0006629209
化合物ＲＡ（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド）は、２，４−ジフルオロフェノールを、ヘキサメチレンテトラミンとトリフルオロ酢酸と反応させることによって調製されることが好ましい。
本明細書に記載され、本明細書に記載の方法によって調製される式Ｍ及び式Ｎの化合物は、以下の方法のいずれかで用いることができ、その方法の全てによって本発明の態様が形成される。
Figure 0006629209
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記で定義された通りである。
本発明の一態様によれば、式Ｗのプロキラルなケトンクロマノン化合物を調製する方法であって、式Ｍの化合物を式Ｗの化合物に変換するステップを含む方法が提供される
Figure 0006629209
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記で定義された通りである。］。適切には、変換は、化合物Ｍを鉄及び酢酸と反応させるステップを含む。式ＷＡの化合物は、式ＭＡの化合物を、適切には鉄及び酢酸の存在下で反応させることによって調製することが好ましい。
Figure 0006629209
本発明はまた、式Ｑの化合物の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−エナンチオマー、又はその塩を得るための、バイオ変換する方法の使用も提供する。適切な塩は上記されている。
したがって、本発明の一態様によれば、式Ｑの化合物の（Ｒ）−エナンチオマー（Ｒ−Ｑ）又は（Ｓ）−エナンチオマー（Ｓ−Ｑ）を調製する方法であって、トランスアミナーゼ酵素及びアミン基供与体を用いたアミノ基転移反応によって、式Ｗの化合物をバイオ変換するステップを含む方法が提供される。
Figure 0006629209
酵素はトランスアミナーゼであり、これはまた、アミノトランスフェラーゼとも称することがある。酵素は、適切にはトランスアミナーゼ活性を有するポリペプチドである。適切には、酵素は改変酵素（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｅｎｚｙｍｅ）である。
アミン基供与体は、イソプロピルアミン、アラニン、３−アミノ酪酸、及びメチルベンジルアミンから選択することができる。アミン基供与体は、イソプロピルアミンであることが好ましい。アミン基供与体は、適切には、その塩として提供される。アミノ供与体は、イソプロピルアミンＨＣｌとして提供されることが好ましい。
アミノ基転移反応はエナンチオ選択的であり、一方のエナンチオマーが、他方のエナンチオマーと比較してエナンチオマー過剰で用意されることが好ましい。エナンチオマー過剰率は、［多い方のエナンチオマー−少ない方のエナンチオマー］／［多い方のエナンチオマー＋少ない方のエナンチオマー］によって、割合として計算される。一方のエナンチオマーは、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率で生成されることが好ましい。一方のエナンチオマーが、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で生成されることがより好ましい。一方のエナンチオマーが、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率で生成されることがさらにより好ましい。一方のエナンチオマーが、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率で生成されることが最も好ましい。好ましいトランスアミナーゼは、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率をもたらすトランスアミナーゼである。より好ましいトランスアミナーゼは、化合物ＱのエナンチオマーＲについて、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率をもたらすトランスアミナーゼである。
反応は、所望されるエナンチオマー（すなわち、多い方のエナンチオマー）が、少ない方のエナンチオマーと比較してエナンチオマー過剰で生成するのに適した条件で実施されることが好ましい。
酵素は、米国特許第８，２９３，５０７号明細書で開示された酵素のいずれかから選択することができる。
以下の酵素を、上記の方法でトランスアミナーゼとして用いることができる。
供給業者：Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ
キット名：Ｘ−ザイム（Ｘ−ｚｙｍｅ）
供給業者コード：入手不可能
キット内容：３６トランスアミナーゼ及び補因子ＰＬＰ

供給業者：Ｐｒｏｚｏｍｉｘ
キット名：トランスアミナーゼパネル（２００酵素のキット）
供給業者コード：ＰＲＯ−ＴＲＡＮＳＰ
キット内容：２００酵素

供給業者：Ｃｏｄｅｘｉｓ
キット名：コデックス（Ｃｏｄｅｘ）（登録商標）ＡＴＡスクリーニングキット
供給業者コード：ＡＴＡＳＫ−２００２５０
キット内容：２４トランスアミナーゼ及び補因子ＰＬＰ
酵素のコード：ＡＴＡ−００７、ＡＴＡ−０１３、ＡＴＡ−０２５、ＡＴＡ−１１３、ＡＴＡ−１１７、ＡＴＡ−２００、ＡＴＡ−２１７、ＡＴＡ−２３４、ＡＴＡ−２３７、ＡＴＡ−２３８、ＡＴＡ−２５１、ＡＴＡ−２５４、ＡＴＡ−２５６、ＡＴＡ−２６０、ＡＴＡ−３０１、ＡＴＡ−３０３、ＡＴＡ−４１２、ＡＴＡ−４１５、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｂ０４、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｆ０３、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｇ０５、ＡＴＡ−Ｐ２−Ａ０１、ＡＴＡ−Ｐ２−Ａ０７及びＡＴＡ−Ｐ２−Ｂ０１
ＡＴＡ−０２５及びＡＴＡ−Ｐ２−Ａ０７は、化合物ＱＡの（Ｓ）−エナンチオマーをエナンチオマー過剰で生成する。ＡＴＡ−２５１は、化合物ＱＡの（Ｒ）−エナンチオマーをエナンチオマー過剰で生成する。
アミノ基転移反応は、適切には酵素の補因子の存在下で実施される。補因子は、好ましくはピリドキサール−５’−リン酸（ＰＬＰ）である。
アミノ基転移反応を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ヘプタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、２−プロパノール、及びメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）から選択される溶媒で実施することができる。
トランスアミナーゼがＡＴＡ−２５１であって、基質が式ＷＡの化合物であった場合、ＤＭＳＯを用いることが特に有利であったとことが分かった。アミノ基転移反応によって、式ＱＡの化合物のＲ−エナンチオマーがもたらされ、Ｒ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率は９０％であった。
アミノ基転移反応を、緩衝液中で実施することができる。緩衝液は、トリエタノールアミンＨＣｌ水溶液であってもよい。緩衝液中のトリエタノールアミンＨＣｌの濃度は、約２００ｍＭであってもよい。溶液のｐＨは、約７〜約８の範囲に、好ましくは約７．５になるようにＨＣｌで調整してもよい。
トランスアミナーゼ反応のｐＨは、通常７より高く維持され、好ましくは約７〜約９で維持され、より好ましくは約７〜約８．５で維持される。
アミノ基転移反応の温度は、約２５℃〜約５０℃の範囲であってよい。温度は、約２５℃〜約４０℃の範囲であることが好ましい。通常、温度は約３０℃である。
好ましいアミノ基転移反応は、以下のように表すことができる。
Figure 0006629209
上記の、ＷＡのアミノ基転移反応について、好ましい試薬／条件は以下のものである。
酵素：ＡＴＡ−２５１
補因子：ＰＬＰ
アミノ供与体：イソプロピルアミンＨＣｌ
緩衝液：トリエタノールアミンＨＣｌ水溶液
溶媒：ＤＭＳＯ
通常、アミノ基転移反応法は、
（ａ）緩衝液（溶液１）を調製するステップと、
（ｂ）アミン基供与体溶液（溶液２）を調製するステップと、
（ｃ）補因子／緩衝液溶液（溶液３）を調製するステップと、
（ｄ）溶液３を酵素に添加する（溶液４）ステップと、
（ｅ）溶液２を溶液４に添加する（溶液５）ステップと、
（ｆ）基質を溶液５に添加する（溶液６）ステップと、
（ｇ）溶液１を溶液６に添加する（溶液７）ステップと、
（ｈ）溶媒を溶液７に添加するステップと、
（ｉ）反応が完了すると、酢酸エチルなどの有機溶媒を添加するステップと、
（ｊ）生成物を単離するステップと
を通常含む。
式Ｗの化合物は、本明細書で開示された方法を用いて、ニトロクロメン化合物Ｍから調製することができる。
また、式ＷＡの化合物を、２，４−ジフルオロフェノールを臭素化してブロモフェノールを得るステップと、ブロモフェノールを４−クロロ−３−オキソブタノエートとアルキル化させてケトンを得るステップと、次いで環化及び脱カルボキシル化をして化合物ＷＡを生成させるステップとを含む方法を用いて、調製することもできる。
Figure 0006629209
適切な試薬及び条件は、
ａ）Ｂｒ２、水、０〜５℃、２時間
ｂ）４−クロロ−３−オキソブタノエート、ＫＯＨ、ＤＭＳＯ、室温
ｃ）ＣｕＩ、ＤＭＥＤＡ、塩基、有機溶媒中で加熱し、次いで２０％Ｈ２ＳＯ４で還流
である。
式Ｗの化合物は、対応する式Ｓのエンカルバメートから調製することもでき、その方法は、ＨＣｌ及びメタノールの存在下で式Ｓの化合物を反応させるステップを含む。他の酸及び溶媒を用いることができ、例えば、トリフルオロ酢酸又は硫酸を代わりに用いることができる。
Figure 0006629209
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記で定義された通りであり、Ｒ４はアルキル又はアリールであり、但し、用語アルキルは、任意選択でアリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニルの各基で置換された、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味し、用語アリールは、任意選択でアルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロの各基で置換された、フェニル基又はナフチル基を意味し、用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。適切には、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４のアルキル又はベンジルである。任意選択で、Ｒ４はメチル、エチル、又はｔ−ブチルである。Ｒ４はメチルであることが好ましい。変換が、
Figure 0006629209
を含むことが最も好ましい。
本発明の一態様によれば、式Ｑの化合物を調製する方法であって、式Ｍの化合物を式Ｑの化合物に変換するステップを含む方法が提供される。したがって、本発明は、式Ｍのニトロクロメン化合物を適切な還元剤と反応させるステップを含む、式Ｎのニトロクロマン化合物を調製する方法を提供される。
Figure 0006629209
変換は、式ＭＡの化合物から式ＮＡの化合物を得るステップを含むことが好ましい。還元剤は水素化ホウ素ナトリウムであることが好ましい。反応を、適切にはクロロホルムとイソプロパノールの混合物である溶媒中で実施することができる。
次いで、適切な技術を用い式Ｎの化合物を分割して、式Ｎの化合物の（Ｒ）−エナンチオマー（Ｒ−Ｎ）又は（Ｓ）−エナンチオマー（Ｓ−Ｎ）を調製することができる。
Figure 0006629209
式Ｎの化合物の、分割されたエナンチオマーは、適切な水素化技術によって、式Ｑの化合物の、対応するエナンチオマー又はその塩に変換することができる。化合物Ｎの（Ｒ）−エナンチオマーを調製し、次いで化合物Ｑの（Ｒ）−エナンチオマーに変換することが好ましい。式Ｒ−Ｑの化合物を塩の形態で、例えば、そのＨＣｌ塩として調製することができる。
Figure 0006629209
水素化は、式Ｒ−ＮＡの化合物から式Ｒ−ＱＡの化合物を得ることを含むことが好ましい。水素化は、ヒドラジン水和物及びラネーニッケルを使用することを含み得る。他の適切な水素化条件としては、水素雰囲気下でラネーニッケルを使用すること、或いは水素雰囲気下で、又はギ酸、ギ酸アンモニウム、若しくはヒドラジン水和物などの水素供与体化合物の存在下で（通常、炭に担持させた）パラジウムなどの触媒を使用することが挙げられる。
本発明の一態様によれば、式Ｑの化合物の（Ｒ）−エナンチオマー（Ｒ−Ｑ）若しくは（Ｓ）−エナンチオマー（Ｓ−Ｑ）又はその塩を調製する方法であって、レダクターゼ酵素の存在下で、ニトロクロメン化合物Ｍを式Ｎの化合物の（Ｒ）−エナンチオマー（Ｒ−Ｎ）又は（Ｓ）−エナンチオマー（Ｓ−Ｎ）へバイオ変換するステップと、式Ｎの化合物の（Ｒ）−エナンチオマー（Ｒ−Ｎ）又は（Ｓ）−エナンチオマー（Ｓ−Ｎ）を、式Ｑの化合物の、対応するエナンチオマーＲ（Ｒ−Ｑ）若しくは（Ｓ）−エナンチオマー（Ｓ−Ｑ）又はその塩に変換するステップとを含む方法が提供される。
Figure 0006629209
式Ｎの化合物のＲ−又はＳ−エナンチオマーを、適切な水素化技術によって、式Ｑの化合物の、対応する（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマー又はその塩に変換することができる。式Ｒの化合物の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマーを、式Ｑの化合物の、対応する（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマーへ遊離塩基形態で変換することができ、続いてその塩に変換する。式Ｍの化合物は、式Ｎの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーに変換され、次いで式Ｑの化合物の（Ｒ）−エナンチオマー又はその塩、好ましくはＨＣｌ塩に変換されることが好ましい。式ＭＡの化合物は、式ＮＡの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーに変換され、次いで式ＱＡの化合物の（Ｒ）−エナンチオマー又はその塩、好ましくはＨＣｌ塩に変換されることがより好ましい。
適切には、方法は以下のステップを含む：
Figure 0006629209
ニトロクロマンからアミンクロマンへの水素化は、ヒドラジン水和物及びラネーニッケルを使用することを含む。他の適切な水素化条件としては、水素雰囲気下でラネーニッケルを使用すること、或いは水素雰囲気下で、又はギ酸、ギ酸アンモニウム、若しくはヒドラジン水和物などの水素供与体化合物の存在下で（通常、炭に担持させた）パラジウムなどの触媒を使用することが挙げられる。
式Ｑの化合物の（Ｒ）−エナンチオマー若しくはＳ−エナンチオマー、又はその塩を、式Ｅの化合物の、それぞれの（Ｒ）−エナンチオマー若しくはＳ−エナンチオマー、又はその塩に変換することができる
Figure 0006629209
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記と同様の意味を有し、Ｒ１２は、水素、アルキル、又はアルキルアリール基を示し、ｎは１、２、又は３である。］。Ｅは、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン、又は（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩であることが好ましい。
一実施形態において、式Ｑの化合物の（Ｒ）−又はＳ−エナンチオマーを式Ｄ２の化合物と反応させて、
Figure 0006629209
式Ｅの化合物の、それぞれの（Ｒ）−若しくはＳ−エナンチオマー、又はその塩を生成させる
Figure 0006629209
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記と同様の意味を有し、ｎは１、２、又は３を示し、Ｒ１２は、水素、アルキル、又はアルキルアリール基を示し、Ｒ１１はヒドロキシル保護基を示し、Ｒ１３はアミノ保護基を示し、或いはＲ１１は上記のように定義されるが、Ｒ１２及びＲ１３は一緒になってフタルイミド基を表す。］。十分に不活性な溶媒中に有機酸の存在下で、水溶性チオシアン酸塩を用い、次に中間体生成物Ｆ〜Ｉの脱保護を引き続いて行う。
Figure 0006629209
水溶性チオシアン酸塩は、アルカリ金属チオシアン酸塩又はテトラアルキルアンモニウムチオシアン酸塩であることが好ましい。溶媒は有機溶媒であることが好ましい。
一実施形態において、ｎは２又は３である。さらなる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つがフッ素である。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうち２つがフッ素であってもよい。任意選択で、式Ｅの化合物は以下のものである：
（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−クロマン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−フルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−フルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，７−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，７，８−トリフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−クロロ−８−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシ−８−クロロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−［６−（アセチルアミノ）クロマン−３−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−アミノメチル−１−クロマン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシ−７−ベンジルクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｓ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−ベンジルアミノエチル）−１−（６−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−ベンジルアミノエチル）−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン、又は
（Ｒ）−１−クロマン−３−イル−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン。
Ｍ、Ｎ、及びＱの化合物のＲ１、Ｒ２、及びＲ３基は、対象とする化合物ＥのＲ１、Ｒ２、及びＲ３基に対応するように選択することができると理解されよう。例えば、対象とする化合物Ｅが（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンである場合、化合物Ｎは（Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−ニトロクロマンとなり、化合物Ｍは６−ヒドロキシ−３−ニトロクロメンとなる等である。上記の、式Ｅの化合物に対応する、化合物Ｍ、Ｎ、及びＱによって、本発明のさらなる態様が定まる。
式Ｅの化合物はまた以下の塩であってもよい：
（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−クロマン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−フルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−フルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，７−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，７，８−トリフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−クロロ−８−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシ−８−クロロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−［６−（アセチルアミノ）クロマン−３−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−クロマン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシ−７−ベンジルクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｓ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−ベンジルアミノエチル）−１−（６−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（２−ベンジルアミノエチル）−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン、又は
（Ｒ）−１−クロマン−３−イル−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン。塩は塩酸塩であることが好ましい。
式Ｅの化合物又はその塩を用いて、式Ｙの化合物を調製することができる。したがって、本明細書で開示された方法によって調製された、式Ｅの化合物又はその塩を、式Ｙの化合物の、単一の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー又はエナンチオマーの混合物並びに薬学的に許容される塩を調製する方法において用いることができ、その方法は、還元的アルキル化条件の下で、式ＩＩＩの化合物の、単一の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−エナンチオマー又はエナンチオマーの混合物を、式ＩＸの化合物と反応させるステップを含む
Figure 0006629209
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同じであるか又は異なっており、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を示し、Ｒ４は−アルキル−アリール又は−アルキル−ヘテロアリールを示し、Ｒ５はアリール又はヘテロアリールを示し、ＸはＣＨ２、酸素原子、又は硫黄原子を示し、ｎは２又は３であり、但し、用語アルキルは、任意選択でアリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニルの各基で置換された、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味し、用語アリールは、任意選択でアルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基で置換された、フェニル基又はナフチル基を意味し、用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し、用語ヘテロアリールはヘテロ芳香族基を意味する。］。
また、式Ｒ−ＹＡの化合物又はその塩は、本明細書で開示された任意の方法によって調製された式Ｒ−ＱＡの化合物を式Ｃの化合物と反応させて、式Ｖの化合物を得るステップと、式Ｖの化合物を式Ｒ−ＹＡの化合物に変換するステップと、任意選択で、式Ｒ−ＹＡの化合物をその塩に変換するステップによって調製することもできる。
Figure 0006629209
化合物Ｃと化合物Ｒ−ＱＡとの反応を、アルカリ金属チオシアン酸塩、好ましくはチオシアン酸カリウム（ＫＳＣＮ）、及び適切な酸、好ましくは酢酸の存在下で実施することができる。
化合物Ｖから化合物Ｒ−ＹＡへの還元を、ＮａＢＨ４−ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ、ＮａＢＨ４−ＢＦ３．ＴＨＦなどのＮａＢＨ４−ＢＦ３錯体を含む還元剤を用いて実施することができ、錯体は、好ましくはＮａＢＨ４−ＢＦ３．ＴＨＦであってよい。
方法のための好ましい試薬は、
（ｉ）ＫＳＣＮ、ＡｃＯＨ／ＩＰＡ
（ｉｉ）ＮａＢＨ４、ＢＦ３．ＴＨＦ、ＴＨＦ次いでＩＰＡ
である。
また、式Ｒ−ＹＡの化合物又はその塩は、本明細書で開示された任意の方法によって調製された、式Ｒ−ＱＡの化合物を式ＶＩの化合物と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得ることによって調製することもでき、式ＶＩＩの化合物を脱保護して、式Ｒ−ＹＡの化合物が得られる。任意選択で、式Ｒ−ＹＡの化合物はその塩に変換される。
Figure 0006629209
式中、Ｎｓはｏ−ニトロフェニルスルホニルを示す。
脱保護するステップは、適切な溶媒中、塩基、好ましくはＬｉＯＨ又はＫＯＨの存在下で、式ＶＩＩの化合物をチオグリコール酸又はシステインで処理することを含むことが好ましい。
任意選択で化合物Ｒ−ＹＡを、脱保護するステップから単離し、精製する。精製は、（ｉ）式ＲＹの化合物のＨＣｌ塩を生成させるステップと、（ｉｉ）このように生成したＨＣｌ塩を、適切な溶媒、好ましくはトルエン若しくはイソプロパノールから、又は２−ブタノン中で再スラリー化することによって結晶化させるステップとを含む、２ステップ法によって実施されることが好ましい。
化合物ＶＩと化合物Ｒ−ＱＡとの反応は、アルカリ金属チオシアン酸塩、好ましくはチオシアン酸カリウム（ＫＳＣＮ）、及び適切な酸、好ましくは酢酸の存在下で実施されることが好ましい。
式Ｃ及び式ＶＩの化合物は、国際公開第２０１３／００２６６０号で開示された方法によって調製することができる。
また、式ＹＡの化合物、その（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−エナンチオマー、又は（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーの混合物又はその塩を調製する、以下の有利な手順も本明細書で開示される。より詳細には、式Ｒ−ＹＡの化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する、新規の有利な手順が提供される。
Figure 0006629209
その方法は、式ＹＡ（Ｒ−ＹＡ）の化合物の（Ｒ）−エナンチオマー又はその塩を調製するものであることが好ましい。生成物は、式ＹＡの化合物の遊離塩基形態か、又は化合物ＹＡの（Ｒ）−エナンチオマーのＨＣｌ塩のいずれかであることがより好ましい。
一態様において、方法は以下のステップを含む。
Figure 0006629209
２，４−ジフルオロフェノールからの手順は、国際公開第２００９／０６４２１０号に記載された通りであってよい。
試薬及び条件は、
（ｉ）Ｈ２ＳＯ４、酢酸
（ｉｉ）ＮａＯＣｌ、ＭｅＯＨ／水
（ｉｉｉ）Ｒｕ系触媒、Ｈ２、３０バール、ＭｅＯＨ
（ｉｖ）ＫＯＨ水溶液、ＭｅＯＨ、Ｌ−酒石酸
（ｖ）ＫＳＣＮ、ＡｃＯＨ／ＩＰＡ
（ｖｉ）ＮａＢＨ４、ＢＦ３．ＴＨＦ錯体、ＴＨＦ次いでＩＰＡ
であることが好ましい。
ステップ（ｉｉｉ）において、Ｒｕ系触媒はキラルなビスホスフィン配位子を含むことができる。キラルなビスホスフィン配位子は、（Ｒ）−ＴｏＩＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＴｏＩＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、又は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰであってもよい。或いは、配位子は、以下の式を有するキラル配位子であってもよく、式中、ｐは１〜６であり、Ａｒはアリール基を意味する。
Figure 0006629209
かかる配位子及びその生成方法は、欧州特許出願公開第１２１４３２８号明細書に記載されている。かかる配位子は、「ＴｕｎｅＰｈｏｓ」の名称で知られる系列の配位子のものである。好ましいＴｕｎｅＰｈｏｓ配位子は、次式を有する（Ｒ）−Ｃ３−ＴｕｎｅＰｈｏｓ配位子である：
Figure 0006629209
式Ｃの化合物は、以下の方法によって調製される：
Figure 0006629209
試薬及び条件は、
（ｖｉｉ）Ｂｒ２、ＤＣＭ
（ｖｉｉｉ）ＫＯ２ＣＨ、ＭｅＯＨ
であることが好ましい。
一態様において、方法は以下のステップを含む：
Figure 0006629209
ステップ（ｉｉｉ）において、Ｒｕ系触媒はキラルなビスホスフィン配位子を含むことができる。キラルなビスホスフィン配位子は、（Ｒ）−ＴｏＩＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＴｏＩＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、又は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰであってもよい。或いは、配位子は、以下の式を有するキラル配位子であってもよく、式中、ｐは１〜６であり、Ａｒはアリール基を意味する。
Figure 0006629209
かかる配位子及びその生成方法は、欧州特許出願公開第１２１４３２８号明細書に記載されている。かかる配位子は、「ＴｕｎｅＰｈｏｓ」の名称で知られる系列の配位子のものである。好ましいＴｕｎｅＰｈｏｓ配位子は、次式を有する（Ｒ）−Ｃ３−ＴｕｎｅＰｈｏｓ配位子である：
Figure 0006629209
本発明の一態様によれば、本明細書で開示された方法によって調製される式Ｎの化合物が提供される。上記化合物は式ＮＡを有することが好ましい。上記化合物は式Ｒ−ＮＡを有することがより好ましい。
本発明の一態様によれば、出発物質２，４−ジフルオロフェノールから（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩までの、以下の２部の合成手順が提供される。
第（１）部
Figure 0006629209
好ましい試薬及び条件：
ａ）ＨＭＴＡ、ＣＦ３ＣＯＯＨ、１１５℃、１８時間
ｂ）ＣＨ２ＣＨＣＮ、ＤＡＢＣＯ、ＤＭＦ、水、７０℃、１６時間
ｃ）Ｈ２ＳＯ４、ＡｃＯＨ、１００℃、１時間
ｄ）ＮａＣｌＯ、ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、２５℃、２４時間
ｅ）（Ｒ）−Ｃ３−ＴｕｎｅＰｈｏｓＲｕ（ａｃａｃ）２Ｓ／Ｃ３０００、３０バールＨ２、ＭｅＯＨ、８０℃、２０時間
ｆ）水、２−プロパノール、還流で２０℃に（ｒｅｆｌｕｘ ｔｏ ２０℃）
ｇ）４０％ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、還流、２４時間
ｈ）Ｌ−酒石酸、エタノール、水、室温、１時間
第（２）部
Figure 0006629209
好ましい試薬及び条件
ａ’）メチルビニルケトン、ｔ−ＢｕＯＮａ、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、４０〜５０℃、２〜３時間
ｂ’）Ｂｒ２、ＭｅＯＨ、２０〜２５℃、５時間
ｃ’）水、還流、１時間
ｄ’）ＫＯＨ、ＡｃＯＨ、還流、１時間
ｅ’）ＨＣｌ、水、２−プロパノール、７５℃、４時間
ｆ’）ＫＳＣＮ、ＡｃＯＨ、１００℃、２〜４時間
ｇ’）ＮａＨＣＯ３、水、ＥｔＯＨ
ｈ’）ＮａＢＨ４、２−プロパノール、ＴＨＦ、水、２０〜２５℃、１６時間
ｉ’）ＨＣｌ、２−プロパノール、水、還流、１〜２時間
次いで、以下のように、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩を用いて、（Ｒ）−５−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオンを調製することができる。
Figure 0006629209
好ましい反応条件／試薬：
ｑ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＰｈＣＨＯ、ＩＰＡ
ｔ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ
ｒ）及びｓ）：
ｒ）ＨＣｌ水溶液
ｓ）ＭｅＯＨ／トルエン
又は、ｎ）、ｏ）及びｐ）：
ｎ）ＨＣｌ水溶液
ｏ）ＭｅＯＨ、トルエン
ｐ）ＩＰＡ。
本発明の一態様によれば、本明細書で開示された方法によって調製される式ＭＡの化合物が提供される。
本発明の一態様によれば、本明細書で開示された方法によって調製される式Ｑの化合物又はその塩が提供される。上記化合物は式ＱＡを有することが好ましい。上記化合物は式Ｒ−ＱＡを有することがより好ましい。本明細書で開示された方法によって調製される式Ｒ−ＱＡの化合物のＬ−酒石酸塩が提供されることが最も好ましい。
本発明の一態様によれば、本明細書で開示された方法によって調製される式Ｙの化合物又はその塩が提供される。上記化合物は、（Ｒ）−５−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン、又は（Ｒ）−５−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン塩酸塩であることが好ましい。上記化合物は（Ｒ）−５−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオンであることがより好ましい。
本発明の一態様によれば、本明細書で開示された方法によって調製される治療上有効な量の式Ｅ若しくは式Ｙの化合物又はその塩を薬学的に有効な担体と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
本発明の一態様によれば、ドーパミン−β−水酸化酵素を阻害するのに使用される、本明細書で開示された方法によって調製される式Ｅ若しくは式Ｙの化合物又はその塩が提供される。
本発明の一態様によれば、心血管障害、高血圧、又は慢性心不全の治療に使用される、本明細書で開示された方法によって調製される式Ｅ若しくは式Ｙの化合物又はその塩が提供される。
本発明の一態様によれば、ドーパミン−β−水酸化酵素を阻害するのに使用される医薬品の製造における、本明細書で開示された方法によって調製される式Ｅ若しくは式Ｙの化合物又はその塩の使用が提供される。
本発明の一態様によれば、心血管障害、高血圧、又は慢性心不全の治療に使用される医薬品の製造における、本明細書で開示された方法によって調製される式Ｅ若しくは式Ｙの化合物又はその塩の使用が提供される。
本発明の一態様によれば、心血管障害を治療する方法であって、本明細書で開示された方法によって調製される治療上有効な量の式Ｅ若しくは式Ｙの化合物又はその塩を、それを必要とする患者へ投与するステップを含む方法が提供される。
本発明の一態様によれば、高血圧を治療する方法であって、本明細書で開示された方法によって調製される治療上有効な量の式Ｅ若しくは式Ｙの化合物又はその塩を、それを必要とする患者へ投与するステップを含む方法が提供される。
本発明の一態様によれば、慢性心不全又は鬱血性心不全を治療する方法であって、本明細書で開示された方法によって調製される治療上有効な量の式Ｅ若しくは式Ｙの化合物又はその塩を、それを必要とする患者へ投与するステップを含む方法が提供される。
本発明の一態様によれば、狭心症、不整脈、及び循環障害（例えばレイノー症状など）の兆候の１つ又は複数を治療する方法であって、本明細書で開示された方法によって調製される治療上有効な量の式Ｅ若しくは式Ｙの化合物又はその塩を、それを必要とする患者へ投与するステップを含む方法が提供される。
実施例１
ニトロクロメンの合成
Figure 0006629209
ニトロエタノール（５．７５ｇ、６３ｍｍｏｌ、１当量）を、トルエン（５００ｍＬ）中の、３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、６３ｍｍｏｌ、１当量）、ジ−ｎ−ブチルアミン（４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ、０．５当量）、無水フタル酸（１８．７ｇ、１２６ｍｍｏｌ、２当量）に添加した。ディーン・スターク装置を備えた丸底フラスコを１８時間還流させた。混合物を冷却し、ニトロエタノール（５．７５ｇ、６３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、得られた反応混合物を１２時間還流させた。冷却後、溶液を約１５０ｍＬまで蒸発させ、シリカゲルで精製し（溶離液、１：１の酢酸エチル：ヘキサン）、これにより、ＴＬＣによって生成物のみを含む幾つかの画分が得られ、これらを減圧下で蒸発させてＨＰＬＣ面積純度１００％の１．８ｇの生成物を得た。生成物の混合物及び出発物質を含む数画分をさらに回収した。これらを組み合わせ、２％ＮａＯＨ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄して出発物質を除去した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２．４９ｇの褐色の固体（ＨＰＬＣ面積純度１００％）を得た。さらにいくつかの画分を回収した。これらを組み合わせ、２％ＮａＯＨ溶液（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、これを濾過し、真空で蒸発させて、ＨＰＬＣ面積純度が９１．３％である、６．１４ｇの褐色の固体を得た。６，８−ジフルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン（９．９０ｇ、７３．４％）を褐色の固体として得た。
実施例２
カラム精製を伴うニトロクロメンの合成
イソベンゾフラン−１，３−ジオン（４．６８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍｌ）溶液に２−ニトロエタノール（２．８８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱して、一晩還流（ディーン・スターク）させた。
反応変換をＴＬＣ（溶離液、９：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ ）によって調べた。黄色のスポットが観測され、所望の生成物に対応した。
反応物を室温まで冷却させ、シリカゲルのプラグを実施した。淡褐色の固体（３．９ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲによれば、生成物と出発物質があることが示された。固体をジエチルエーテルに溶解させ、有機層を、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。淡褐色の固体（１．７ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲによれば、出発物質はないが、ニトロエタノール由来のポリマーと無水フタル酸の残留物が依然としてあることが示された。第２のシリカプラグ（溶離液、９５：５のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）を実施した。淡黄色の固体（１．５ｇ）を得た。固体の１Ｈ−ＮＭＲは、生成物及びポリマーのみを示した。固体をメタノール／水から再結晶化させた。淡黄色の固体（１．０５ｇ、３１．２％）を得た。
実施例３
カラム精製を伴わないニトロクロメンの合成
イソベンゾフラン−１，３−ジオン（１８．７４ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、２−ニトロエタノール（６．８６ｍｌ、９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱して２４時間還流（ディーン・スターク）させた。
反応変換をＨＰＬＣ及び１Ｈ−ＮＭＲによって調べた。５０％の変換しか得られなかった。
反応混合物を室温まで冷却させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び１ＭＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）で希釈した。
この二相系を３０分間撹拌し、次いで分離した（相分離の観察は非常に困難である。）。水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた有機層を水（２×５０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過された有機層を減圧下で濃縮した。メタノール（５０ｍＬ）を残留物に添加した。次いで、減圧下で蒸留することによって、メタノールを除去した。大部分のメタノールが除去されると、褐色の溶液が析出した。さらにメタノールを添加すると、さらに固体が析出し（ｃｒｕｓｈ ｏｕｔ）、僅かな水滴を添加して生成物の沈殿を促進した。褐色のスラリーを３０分間撹拌し、濾過した。褐色の固体をメタノール／水（１：９、５ｍＬ）で洗浄し、４０℃の真空オーブンで１２時間乾燥させた。６，８−ジフルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン（４．９ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ）を褐色の固体として、収率３６．３％で得た。
ＨＰＬＣにより、純度９８％が示され、１Ｈ−ＮＭＲにより、構造及び純度約９５％が確認された。
実施例４
ニトロクロメンからニトロ−アルカン（ラセミ混合物）への還元
Figure 0006629209
水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、２．４９８ｍｍｏｌ）を、０℃のＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）とＩＰＡ（３．４ｍｌ）の混合物中の、６，８−ジフルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン（２１３ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）及びシリカ（０．８ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応変換をＨＰＬＣによって調べた。酢酸１ｍＬを０℃で添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、シリカをＤＣＭで洗浄した。濾過液を酢酸エチル及び水で希釈し、二相系を分離させた。水層を酢酸エチルで再び抽出した。組み合わさった有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
淡黄色の油状物として、６，８−ジフルオロ−３−ニトロクロマン（１９６ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
実施例５
ニトロクロメンからの６，８−ジフルオロクロマン−３−オンの調製
Figure 0006629209
６，８−ジフルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン（１００ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍｌ）溶液を、撹拌下の、鉄（２６２ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍｌ）スラリーへ６０℃でゆっくりと添加する。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、一晩撹拌する。反応混合物を氷水（３０ｍｌ）へ注ぎ込み、セライトで濾過する。固体をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍｌ）で洗浄した。有機部分を分離し、水（２×３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、褐色の油状物を得る。６，８−ジフルオロクロマン−３−オン（７５ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、収率８７％）を褐色の油状物として得た。
実施例６
メチル６，８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン−３−イル−カルバメートからの６，８−ジフルオロクロマン−３−オンの調製
Figure 0006629209
メタノール（１０００ｍ ｍｌ）を、メチル６，８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン−３−イル−カルバメート（２５０ｇ、１．０３７モル）の塩化水素６Ｎ（２０００ｍｌ、１２モル）スラリーに室温で添加した。得られた混合物を還流させ、２時間撹拌した。反応をＨＰＬＣでモニターした。
反応は、完了していなかったが、生成物の分解を避けるために停止させた。黄色の溶液を室温まで冷却させた。スラリー（２種の固体）を確認し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを５℃で１時間撹拌し、次いで濾過した。黄色の固体を水で洗浄した。得られた湿った黄色の固体をジエチルエーテル（４００ｍＬ）に懸濁し、石油エーテル（ＰＥ）（４００ｍＬ）を添加した。淡黄色の固体を室温で一晩撹拌し、濾過し、ＰＥ（３００ｍＬ）で洗浄し、３０℃の真空オーブンで４時間乾燥させた。湿った試料をＮＭＲで調べた。出発物質は検出されなかった。淡黄色の固体（７２．５ｇ、固体１）を得た。母液を乾燥状態まで濃縮した。黄色の固体が得られ、ジエチルエーテル及びＰＥで懸濁させた。次いで、スラリーを４時間撹拌し、濾過し、ＰＥで洗浄した。暗黄色の固体（４．５ｇ、固体２）を得た。固体１（２ｇ）をＤＣＭで希釈し、水（ｐＨ＝６）で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。結晶性の淡黄色の固体（１．９ｇ、固体３）を得た。ＮＭＲによれば、固体３は固体１と同様の純度を示した。次いで、固体１の残りの部分をＤＣＭで希釈した。得られた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。淡黄色の結晶性固体（６８．５ｇ、固体４）を得た。ＮＭＲにより、高品質の材料であることが確認された。
乾燥減量（ＬＯＤ）：１．０３％
実施例７
バイオ変換：トランスアミナーゼ
Figure 0006629209
Ｃｏｄｅｘｉｓトランスアミナーゼ、ＡＴＡ−０２５、ＡＴＡ−２５１、及びＡＴＡ−Ｐ２−Ａ０７は、６，８−ジフルオロクロマン−３−オンを基質として認識し、対応する６，８−ジフルオロクロマン−３−アミンを生成した。
実験プロトコール
トリエタノールアミン緩衝液２００ｍＭ（溶液１）の調製：
トリエタノールアミン１４．９ｇを脱イオン水５００ｍＬに溶解させる。濃塩酸を添加することによって、ｐＨを７．５に調整する。
２．５Ｍイソプロピルアミン塩酸塩溶液（溶液２）の調製：
４０ｍＬ中に濃塩酸２０．８ｍＬを溶解させる。０℃で、イソプロピルアミン（２０．５ｍＬ）を１．５時間かけて滴下添加し、最後に脱イオン水で１００ｍＬまで容積を満たす。ｐＨは４になる。
ＰＬＰ緩衝液の調製（溶液３、実験当日に調製する。）
ＰＬＰ４．８ｍｇをトリエタノールアミン溶液２０ｍＬに溶解させる。
全体的なプロトコール：
バイアルで各酵素５ｍｇを計量する。
ＰＬＰ溶液（溶液３）５００μＬを添加する。
２．５ＭのｉＰｒＮＨ２−ＨＣｌ（溶液２）４００μＬを添加する。
ケトン１５ｍｇを添加する。
緩衝液（溶液１）１９０μＬを添加する。
ＤＭＳＯ２０μＬを添加する。
混合物を３０℃で一晩撹拌する。
一晩反応させた後、酢酸エチル４００μＬを全てのバイアルに添加した。二相系を１０分間撹拌、分離し、有機層でＴＬＣを実施した。溶離液：７：３の石油エーテル／酢酸エチル、及び９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ
結果
ＡＴＡ−０２５：ＴＬＣによると出発物質なし、（Ｓ）−６，８−ジフルオロクロマン−３−アミンを生成、キラルＨＰＬＣ：エナンチオマー過剰率（ｅｅ）７２．８％
ＡＴＡ−２５１：ＴＬＣによると出発物質なし、（Ｒ）−６，８−ジフルオロクロマン−３−アミンを生成、キラルＨＰＬＣ：エナンチオマー過剰率５０％
ＡＴＡ−Ｐ２−Ａ０７：ＴＬＣによると出発物質なし、（Ｓ）−６，８−ジフルオロクロマン−３−アミンを生成、キラルＨＰＬＣ：エナンチオマー過剰率９９．０％
実施例８：溶解度の研究
幾つかの有機溶媒における、微粉化していない又は微粉化した（Ｒ）−５−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオンの溶解度を測定した。
溶解度は、Ｅｕｒ．Ｐｈ．Ｃｈａｐｔｅｒ５．１１に従って、室温で評価した。
微粉化の前後で得られた結果を比較しても、溶解度曲線において全体的に顕著な変化はみられない。
以下の説明を用いて、溶解度を説明する。
Figure 0006629209
試験した大抵の極性有機溶媒において、（Ｒ）−５−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオンは、ある程度可溶（大部分は少々可溶、僅かに可溶、又は非常に僅かに可溶のいずれか）であった。試験した全ての極性有機非プロトン溶媒において、（Ｒ）−５−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオンは、ある程度可溶（少々可溶、僅かに可溶、又は非常に僅かに可溶のいずれか）であった。
微粉化していない粒子の溶解度の説明を以下に示す。
Figure 0006629209
微粉化した粒子の溶解度の説明を以下に示す。
Figure 0006629209
（Ｒ）−５−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオンの水溶解度を、３７℃で、３回測定した。ＨＣｌ（ｐＨ１．２、２．０、３．０）、塩化カリウム（ｐＨ１．２、２．０）、酸性フタル酸塩（ｐＨ３．０）、酢酸塩（ｐＨ４．５、５．５）、リン酸塩（ｐＨ７．４）、及びホウ酸塩（ｐＨ９．０）の各水溶液を測定した。（微粉化していなくても、微粉化してあっても）（Ｒ）−５−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオンの溶解度は、ｐＨが上昇すると小さくなることが分かった。ＨＣｌ０．０１（ｐＨ２．０）を用いることによって、最大の溶解度を達成した。ｐＨがさらに上昇することにより、溶解度の減少がもたらされた。微粉化した後、溶解度は大して改良されなかった。実際、ＨＣｌ０．０１（ｐＨ２．０）における溶解度はより小さい。
実施例９
粒径の研究
（Ｒ）−５−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオンの粒径分布を、レーザー回折によって測定した。
粒径決定実験を、湿式分散ユニットＨｙｄｒｏ２０００Ｓを備えた、マルバーンマスターサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）２０００レーザー回折計で実施した。得られた分析情報を入手し、ソフトウェアマルバーンマスターサイザー５．５４を用いて処理した。
以下の装置設定を用いた。
Figure 0006629209
結果を以下にまとめる。
粒径分布は、微粉化前と微粉化後との両方で、試料について測定した。
試料について、体積の重みを付けた分布（ｖｏｌｕｍｅ ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）が得られた。分布における各粒子の寄与は、その粒子の体積に相関し、すなわち相対的な寄与は、（大きさ）３に比例することになる。
試料の、所与の体積の割合に対する最大の粒径に基づいたパラメータ（ＤｖＸ）を以下に報告する。ＤｖＸにおいて、Ｄは直径を表し、ｖは体積分布における重み（ｖｏｌｕｍｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）を示し、Ｘは、この粒径より小さい試料の割合である。例えば、Ｄｖ５０は、試料体積の５０％がその粒径未満で存在するような最大粒径である。
（Ｒ）−５−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオンの微粉化していない状粒子である３つの試料を測定した。
試料のＤｖ１０の値は、約３０μｍ〜約１５０μｍの範囲である。
試料のＤｖ５０の値は、約２００μｍ〜約３００μｍの範囲である。
Ｄｖ９０の値は、約４００μｍ〜約６００μｍの範囲である。
（Ｒ）−５−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオンの、１つの微粉化されたバッチにおける９つの試料を測定した。
試料のＤｖ１０の値は、約３μｍ〜約８μｍの範囲である。
試料のＤｖ５０の値は、約２０μｍ〜約５０μｍの範囲である。
Ｄｖ９０の値は、約１００μｍ〜約３５０μｍの範囲である。
本発明は、添付された特許請求の範囲内で改変できることを認識されたい。

Claims (40)

  1. 式Ｎの化合物
    Figure 0006629209
    ［式中、Ｘは酸素であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうち１つは水素であり、他はフッ素である。］。
  2. （Ｒ）−エナンチオマーの形態である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｒ−ＮＡ：
    Figure 0006629209
    を有する、請求項２に記載の化合物。
  4. 式Ｎのニトロクロマン化合物を調製する方法であって、式Ｍのニトロクロメン化合物を適切な還元剤と反応させるステップを含み、Ｘが酸素であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうち１つが水素であり、他がフッ素である、方法。
    Figure 0006629209
  5. 前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項４に記載の方法。
  6. 式ＭＡの化合物を式ＮＡの化合物へ還元するステップを含む、請求項４又は５に記載の方法。
    Figure 0006629209
  7. 式Ｎの前記化合物を分割して、式Ｎの前記化合物の（Ｒ）−エナンチオマー（Ｒ−Ｎ）又は（Ｓ）−エナンチオマー（Ｓ−Ｎ）を調製する、請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法。
    Figure 0006629209
  8. 式Ｎの前記化合物のエナンチオマーが、水素化によって、式Ｑの化合物の対応するエナンチオマー又はその塩に変換される、請求項４〜７のいずれか一項に記載の方法。
    Figure 0006629209
  9. 化合物ＮＡの（Ｒ）−エナンチオマーが調製され、次いで化合物ＱＡの（Ｒ）−エナンチオマー又はその塩に変換される、請求項８に記載の方法。
    Figure 0006629209
  10. 式Ｒ−ＱＡの化合物がそのＬ−酒石酸塩に変換される、請求項９に記載の方法。
  11. 前記水素化が、ヒドラジン水和物及びラネーニッケルを使用すること、水素雰囲気下でラネーニッケルを使用すること、水素雰囲気下でパラジウムを使用すること、又はパラジウムとギ酸、ギ酸アンモニウム若しくはヒドラジン水和物とを使用すること、を含む、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 式Ｍの化合物を、レダクターゼ酵素を使用して還元するステップを含み、Ｘが酸素であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうち１つが水素であり、他がフッ素である、式Ｎの化合物の（Ｒ）−エナンチオマー（Ｒ−Ｎ）又は（Ｓ）−エナンチオマー（Ｓ−Ｎ）を調製する方法。
    Figure 0006629209
    Figure 0006629209
  13. 化合物Ｍが式ＭＡ：
    Figure 0006629209
    を有する、請求項１２に記載の方法。
  14. 式Ｎの前記化合物のエナンチオマーが、水素化によって、式Ｑの前記化合物の対応するエナンチオマー又はその塩に変換される、請求項１２又は１３に記載の方法。
    Figure 0006629209
  15. 化合物ＮＡの（Ｒ）−エナンチオマーが調製され、次いで化合物ＱＡの（Ｒ）−エナンチオマー又はその塩に変換される、請求項１４に記載の方法。
    Figure 0006629209
  16. 式Ｒ−ＱＡの前記化合物がそのＬ−酒石酸塩に変換される、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記水素化が、ヒドラジン水和物及びラネーニッケルを使用すること、水素雰囲気下でラネーニッケルを使用すること、水素雰囲気下でパラジウムを使用すること、又はパラジウムとギ酸、ギ酸アンモニウム若しくはヒドラジン水和物とを使用すること、を含む、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 式Ｅの化合物の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−エナンチオマー、又はその塩を調製する方法であって、
    Figure 0006629209
    請求項８〜１１、１４、又は１５のいずれか一項に従って調製された、式Ｑの前記化合物の対応する（Ｒ）又は（Ｓ）−エナンチオマーを、実質的に不活性な溶媒中、有機酸の存在下で、水溶性チオシアン酸塩と共に、式Ｄ２の化合物と反応させ、
    Figure 0006629209
    ［式中、Ｘは酸素であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は請求項１で定義された通りであり、ｎは１、２、又は３を示し、Ｒ１２は、水素、アルキル、又はアルキルアリール基を示し、Ｒ１１はヒドロキシル保護基を示し、Ｒ１３はアミノ保護基を示し、或いはＲ１１は上記のように定義されるが、Ｒ１２及びＲ１３は一緒になってフタルイミド基を表す。］
    次に中間体生成物Ｆ〜Ｉの脱保護を引き続いて行って、
    Figure 0006629209
    式Ｅの前記化合物のそれぞれの（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−エナンチオマー、又はその塩を生成させる方法。
  19. 前記水溶性チオシアン酸塩が、アルカリ金属チオシアン酸塩又はテトラアルキルアンモニウムチオシアン酸塩である、請求項１８に記載の方法。
  20. ｎが、２又は３である、請求項１８又は１９に記載の方法。
  21. 式Ｅの前記化合物が、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン又は（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン塩酸塩である、請求項１８に記載の方法。
  22. 式Ｅの前記化合物が、
    （Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，７−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
    （Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
    （Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
    （Ｒ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；若しくは
    （Ｒ）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン、又はその塩である、請求項１８に記載の方法。
  23. 前記塩が塩酸塩である、請求項２２に記載の方法。
  24. 式Ｙの化合物の、単一の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−エナンチオマー、又は（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーの混合物、又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、前記方法が、還元的アルキル化条件の下で、式Ｅの化合物の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−エナンチオマー又は（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーの混合物を、式ＩＸの化合物と反応させるステップを含み、
    式Ｅの前記化合物が請求項１８〜２３のいずれか一項に従って調製される、方法
    Figure 0006629209
    ［式中、Ｘは酸素であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ４は−アルキル−アリール又は−アルキル−ヘテロアリールを示し、Ｒ５はアリール又はヘテロアリールを示し、ｎは２又は３であり、用語アルキルは、任意選択でアリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基で置換された、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味し、用語アリールは、任意選択でアルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基で置換された、フェニル基又はナフチル基を意味し、用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し、用語ヘテロアリールはヘテロ芳香族基を意味する。］。
  25. 式Ｙの前記化合物が、式Ｘ：
    Figure 0006629209
    の化合物、その（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−エナンチオマー、又は（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーの混合物、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記化合物が式Ｘの前記化合物の（Ｒ）−エナンチオマーである、請求項２５に記載の方法。
  27. 式Ｘの前記化合物の塩酸塩を含む、請求項２５又は２６に記載の方法。
  28. 式ＹＡの化合物の（Ｒ）−エナンチオマー又は薬学的に許容される塩を調製する方法であって、前記方法が、式ＱＡの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーの塩を式Ｃの化合物と反応させて、式Ｖの化合物を得るステップと、式Ｖの前記化合物を式Ｒ−ＹＡの化合物に変換するステップとを含み、
    Figure 0006629209
    化合物Ｒ−ＱＡの塩が、請求項９、１０、１５、又は１６のいずれか一項に従って調製されており、化合物Ｒ−ＱＡの塩が、Ｌ−酒石酸塩、塩酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、及びシュウ酸塩から選択される、方法。
  29. 化合物Ｒ−ＱＡの塩がＬ−酒石酸塩である、請求項２８に記載の方法。
  30. 化合物Ｃと化合物Ｒ−ＱＡとの反応が、アルカリ金属チオシアン酸塩及び適切な酸の存在下で実施される、請求項２８又は２９に記載の方法。
  31. 前記アルカリ金属チオシアン酸塩がチオシアン酸カリウム（ＫＳＣＮ）である、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記酸が酢酸である、請求項３０に記載の方法。
  33. 化合物Ｖから前記化合物Ｙへの還元が、ＮａＢＨ４−ＢＦ３錯体を含む還元剤を使用して実施される、請求項２８又は２９に記載の方法。
  34. 式ＹＡの化合物の（Ｒ）−エナンチオマー又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、前記方法が、式Ｒ−ＱＡの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーの塩を式ＶＩの化合物と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得るステップと、式ＶＩＩの前記化合物を式Ｒ−ＹＡの化合物に変換するステップとを含み、
    Figure 0006629209
    化合物Ｒ−ＱＡの前記塩が、請求項９、１０、１５、又は１６のいずれか一項に従って調製されており、Ｎｓがｏ−ニトロフェニルスルホニルを示し、化合物Ｒ−ＱＡの前記塩が、Ｌ−酒石酸塩、塩酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、及びシュウ酸塩から選択される、方法。
  35. 化合物Ｒ−ＱＡの前記塩が前記Ｌ−酒石酸塩である、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記脱保護するステップが、適切な溶媒中、塩基の存在下で、式ＶＩＩの化合物をチオグリコール酸又はシステインで処理することを含む、請求項３４又は３５に記載の方法。
  37. 前記塩基がＬｉＯＨ又はＫＯＨである、請求項３６に記載の方法。
  38. 化合物ＶＩと化合物Ｒ−ＱＡとの反応が、アルカリ金属チオシアン酸塩及び適切な酸の存在下で実施される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記アルカリ金属チオシアン酸塩がチオシアン酸カリウム（ＫＳＣＮ）である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記酸が酢酸である、請求項３８に記載の方法。
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