JP6627835B2 - Ｋｃｎｑ２〜５チャネル活性化剤 - Google Patents

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Description

本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 0006627835
 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶（以下、本発明化合物と略記することがある。）に関する。
ＫＣＮＱチャネルには、ＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４及びＫＣＮＱ５の５種類のサブタイプが認められている。このうち、ＫＣＮＱ１以外のＫＣＮＱ２〜５は、脊髄後根神経節や脊髄などの侵害性の感覚神経系（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）に発現しており、ＫＣＮＱ２〜５チャネルの活性化は、侵害性のシグナル経路内の神経細胞の過分極を引き起こす。
ＫＣＮＱ２〜５チャネル活性化剤はてんかん、疼痛、片頭痛及び不安症を含むニューロン興奮性の異常を特徴とする多数の障害の治療に有用であると報告されており（非特許文献１参照）、実際にＫＣＮＱ２〜５チャネル活性化剤であるレチガビンは、抗てんかん薬として既に上市されている。
また、近年レチガビンが膀胱障害（過活動膀胱など）の治療に有用であることも報告されている（非特許文献２、３参照）。
過活動膀胱は、潜在的な排尿筋過活動状態に起因していると考えられることから、その治療には主に膀胱収縮抑制作用を有するムスカリン受容体拮抗薬が広く用いられてきた。しかしながら、ムスカリン受容体は、膀胱以外に唾液腺、腸管および毛様体筋などにも存在し、機能的役割も伴っているため、口内乾燥、便秘および霧視などの副作用を伴うことがあること、ムスカリン受容体拮抗薬の膀胱収縮抑制作用による排尿困難、残尿量の増加および尿閉などの副作用も懸念され、必ずしも満足な治療効果をあげているとは言い切れない。また、ムスカリン受容体拮抗薬の問題点を克服する薬剤として、選択的β３アドレナリン受容体作動薬が２０１１年に日本で上市された。選択的β３アドレナリン受容体作動薬は、膀胱弛緩作用により蓄尿機能を亢進させる一方、排尿機能に影響を及ぼしにくいことが示唆され、収縮刺激に依らない膀胱弛緩作用を発揮することから、幅広い患者層での効果が期待されている。一方で、増量に伴いＱＴ延長リスクが増大することや心臓のβ受容体に作用することで心拍数増加作用を示すことから、それらが用量の制限因子となっている。
以上のことから、本領域では、収縮刺激に依らない膀胱弛緩作用を有し、副作用懸念のない薬剤が望まれており、ＫＣＮＱ２〜５チャネル活性化剤はそのアンメットメディカルニーズに応える薬剤として期待される。
これまでに、単環アミド骨格を有するＫＣＮＱ活性化剤としては、例えば、一般式（ａ）
Figure 0006627835
 （式中、ＺａがＯまたはＳであり；ｑａが０または１であり；Ｒa1およびＲa2がそれぞれ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1-6−アルキル（アルケニル／アルキニル）等からなる群から独立して選択され；Ｒa3がＣ1-8−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ3-8−シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ｃ3-8−シクロアルキル（シクロアルケニル）−Ｃ1-6−アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール−Ｃ1-6−アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール−Ｃ3-8−シクロアルキル（シクロアルケニル）等からなる群から選択され；Ｒa4がハロゲン、シアノ、Ｃ1-6−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ3-8−シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ｃ3-8−シクロアルキル（シクロアルケニル）−Ｃ1-6−アルキル（アルケニル／アルキニル）等からなる群から選択される（基の定義は一部抜粋した。）。）で示される化合物（特許文献１参照）が知られている。
しかしながら、本発明化合物は特許文献１の一般式（ａ）には含まれないし、特許文献１には、特許文献１に記載の化合物から本発明化合物に至る手法についての記載も示唆もない。
また、特許文献２には以下の化合物
Figure 0006627835
 （Ｎ−エチル−Ｎ’−［２−ブロモ−４−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル］尿素）が記載されている。しかしながら、特許文献２は抗昇圧活性を有する化合物に関する出願であり、ＫＣＮＱ活性については記載も示唆もない。
国際公開第２００６／０２９６２３号 特開昭５１−８２２３９号公報
カレント・トピックス・イン・メディシナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、６巻、９９９〜１０２３頁、２００６年 ザ・ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ）、１７２巻、２０５４〜２０５８頁、２００４年 ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、６３８巻、１２１〜１２７頁、２０１０年
本発明の課題は、ＫＣＮＱ２〜５チャネルに対し強い開口作用を有する化合物を提供することである。
本発明者らは、前記課題を解決するため、鋭意検討した結果、本発明化合物がＫＣＮＱ２〜５チャネルに対し強い開口作用を有する化合物であることを見出した。さらに、本発明者らは、本発明化合物が溶解性、安定性および／または安全性に優れていることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１） 一般式（Ｉ）
Figure 0006627835
 （式中、Ｘ1は、（１）窒素原子または（２）Ｃ−Ｒ6であり、Ｘ2は、（１）窒素原子または（２）Ｃ−Ｒ7であり、Ｒ11は、（１）ＯＲ1または（２）ＮＨ2であり、Ｒ1は、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜４アルキル基であり；Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して（１）水素原子または（２）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基であり、但しＲ2およびＲ3の両方が同時に水素原子であることはなく；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）ハロゲン、（３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基または（４）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基であり、但しＲ4およびＲ5の両方が同時に水素原子であることはなく；Ｙは、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−または（３）結合手であり；Ｒ8は、（１）水素原子または（２）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基であり；Ｒ9は、（１）環Ａ、（２）Ｃ１〜６アルキル基、（３）Ｃ２〜６アルケニル基、（４）Ｃ２〜６アルキニル基、（５）−Ｃ１〜４アルキレン基−環Ａ、（６）−Ｃ２〜４アルケニレン基−環Ａ、（７）−Ｃ２〜４アルキニレン基−環Ａ、（８）−環Ｂ−環Ｃ、（９）−環Ｂ−Ｃ１〜４アルキレン基−環Ｃ、（１０）−環Ｂ−Ｃ２〜４アルケニレン基−環Ｃ、（１１）−環Ｂ−Ｃ２〜４アルキニレン基−環Ｃまたは（１２）−環Ｂ−Ｏ−環Ｃであり、ここで各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基はハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよく；環Ａは、（１）Ｃ３〜８のシクロアルカン、（２）３〜８員のヘテロシクロアルカン、（３）Ｃ３〜１２の単環または二環式不飽和炭素環、またはその一部が飽和されていてもよい炭素環、または（４）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１２員の単環または二環式不飽和複素環、またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり；環Ｂおよび環Ｃは、それぞれ独立して（１）Ｃ３〜８のシクロアルカン、（２）３〜８員のヘテロシクロアルカン、（３）Ｃ３〜７の単環式不飽和炭素環、またはその一部が飽和されていてもよい炭素環、または（４）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式不飽和複素環、またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり；ここで、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃはそれぞれ独立して１個から５個のＲ10により置換されていてよく、Ｒ10が複数存在する場合は複数のＲ10は同じでも異なっていてもよく；Ｒ10は、（１）ハロゲン、（２）ヒドロキシ基、（３）シアノ基、（４）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、（５）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ基または（６）Ｃ１〜４アルキル基またはＣ２〜５アシル基で置換されていてもよいアミノ基である。）で示される化合物（但し、Ｎ−エチル−Ｎ’−［２−ブロモ−４−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル］尿素は除く。）、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（２） Ｙが−ＮＨ−または結合手である、前記（１）に記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（３） Ｘ1がＣ−Ｒ6であり、Ｘ2がＣ−Ｒ7である、前記（１）または前記（２）に記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（４） 一般式（ＩＩ）
Figure 0006627835
 （式中、記号は前記（１）と同じ意味を表す。）で示される、前記（１）〜（３）いずれか１つに記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（５） Ｒ1が水素原子である、前記（１）〜（４）いずれか１つに記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（６） Ｒ2およびＲ3の一方がハロゲンで置換されていてもよいメチル基であり、他方が水素原子またはハロゲンで置換されていてもよいメチル基である、前記（１）〜（５）いずれか１つに記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（７） Ｒ6が水素原子またはハロゲンであり、Ｒ7が水素原子である、前記（１）〜（６）いずれか１つに記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（８） 一般式（ＩＩ−１）
Figure 0006627835
 （式中、Ｒ6は水素原子またはハロゲンであり、その他の記号は前記（１）と同じ意味を表す。）で示される、前記（１）〜（７）いずれか１つに記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（９） 一般式（ＩＩ−２）
Figure 0006627835
 （式中、Ｒ6は水素原子またはハロゲンであり、その他の記号は前記（１）と同じ意味を表す。）で示される、前記（１）〜（７）いずれか１つに記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（１０） Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立してハロゲンまたはメチル基である、前記（１）〜（９）いずれか１つに記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（１１） Ｒ8が水素原子またはメチル基である、前記（１）〜（１０）いずれか１つに記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（１２） 化合物が、（１）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア、
（２）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレア、
（３）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝ウレア、
（４）１−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］−３−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝ウレア、
（５）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ウレア、
（６）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレア、
（７）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝ウレア、
（８）１−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］−３−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝ウレア、
（９）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ウレア、
（１０）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ウレア、
（１１）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］メチル｝ウレア、
（１２）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレア、
（１３）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ウレア、
（１４）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ウレア、
（１５）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］メチル｝ウレア、
（１６）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ウレア、
（１７）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア、または
（１８）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレアである前記（１）記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（１３） 一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物、
（１４） ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療剤である、前記（１３）記載の医薬組成物、
（１５） ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患が排尿障害である、前記（１４）記載の医薬組成物、
（１６） 排尿障害が過活動膀胱である、前記（１５）記載の医薬組成物、
（１７） 一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療方法、
（１８） ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療のための一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（１９） ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療剤の製造のための一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶の使用、
（２１） 一般式（Ｉ−１）
Figure 0006627835
 （式中、Ｒ1は、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜４アルキル基であり；Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して（１）水素原子または（２）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基であり、但しＲ2およびＲ3の両方が同時に水素原子であることはなく；Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）ハロゲン、（３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基または（４）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基であり、但しＲ4およびＲ5の両方が同時に水素原子であることはなく；Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して水素原子またはハロゲンであり；Ｙは、（１）−ＮＨ−、（２）−ＣＨ2−、（３）−Ｏ−または（４）結合手であり；Ｒ8は、（１）水素原子または（２）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基であり；Ｒ9は、（１）環Ａ、（２）Ｃ１〜６アルキル基、（３）Ｃ２〜６アルケニル基、（４）Ｃ２〜６アルキニル基、（５）−Ｃ１〜４アルキレン基−環Ａ、（６）−Ｃ２〜４アルケニレン基−環Ａ、（７）−Ｃ２〜４アルキニレン基−環Ａ、（８）−環Ｂ−環Ｃ、（９）−環Ｂ−Ｃ１〜４アルキレン基−環Ｃ、（１０）−環Ｂ−Ｃ２〜４アルケニレン基−環Ｃまたは（１１）−環Ｂ−Ｃ２〜４アルキニレン基−環Ｃであり、ここで各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基はハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよく；環Ａは、（１）Ｃ３〜８のシクロアルカン、（２）３〜８員のヘテロシクロアルカン、（３）Ｃ５〜１２の単環または二環式不飽和炭素環、またはその一部が飽和されていてもよい炭素環、または（４）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１２員の単環または二環式不飽和複素環、またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり；環Ｂおよび環Ｃは、それぞれ独立して（１）Ｃ３〜８のシクロアルカン、（２）３〜８員のヘテロシクロアルカン、（３）Ｃ５〜７の単環式不飽和炭素環、またはその一部が飽和されていてもよい炭素環、または（４）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式不飽和複素環、またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり；ここで、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃはそれぞれ独立して１個から５個のＲ10により置換されていてよく、Ｒ10が複数存在する場合は複数のＲ10は同じでも異なっていてもよく；Ｒ10は、（１）ハロゲン、（２）ヒドロキシ基、（３）シアノ基、（４）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基または（５）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ基である。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（２２） Ｙが、−ＮＨ−、−ＣＨ2−または結合手である前記（２１）に記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（２３） 一般式（ＩＩ）
Figure 0006627835
 （式中、記号は前記（２１）と同じ意味を表す。）で示される、前記（２１）または前記（２２）に記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（２４） Ｒ1が水素原子である、前記（２１）〜（２３）いずれか１つに記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（２５） Ｒ2およびＲ3の一方がハロゲンで置換されていてもよいメチル基であり、他方が水素原子またはハロゲンで置換されていてもよいメチル基である、前記（２１）〜（２４）いずれか１つに記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（２６） Ｒ7が水素原子である前記（２１）〜（２５）いずれか１つに記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（２７） 一般式（ＩＩ−１）
Figure 0006627835
 （式中、記号は前記（２１）と同じ意味を表す。）で示される、前記（２１）〜（２６）いずれか１つに記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（２８） 一般式（ＩＩ−２）
Figure 0006627835
 （式中、記号は前記（２１）と同じ意味を表す。）で示される、前記（２１）〜（２６）いずれか１つに記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（２９） Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立してハロゲンまたはメチル基である前記（２１）〜（２８）いずれか１つに記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶、
（３０） Ｒ8が、水素原子またはメチル基である前記（２１）〜（２９）いずれか１つに記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶等に関する。
本発明化合物は、ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療剤として有用である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、Ｃ１〜４アルキル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜４アルキル基を意味する。Ｃ１〜４アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルが挙げられる。
本発明において、Ｃ２〜４アルキル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜４アルキル基を意味する。Ｃ２〜４アルキル基して、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルが挙げられる。
本発明において、Ｃ１〜６アルキル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜６アルキル基を意味する。Ｃ１〜６アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３-メチルペンチル等が挙げられる。
本発明において、Ｃ２〜５アシル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜５アシル基を意味する。Ｃ２〜５アシル基の例として、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル等が挙げられる。
本発明において、Ｃ２〜６アルケニル基とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜６アルケニル基を意味する。Ｃ２〜６アルケニル基の例として、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、１，３−ブタジエン−２−イル等が挙げられる。
本発明において、Ｃ２〜６アルキニル基とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜６アルキニル基を意味する。Ｃ２〜６アルキニル基の例として、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、２−ブチン−１−イル等が挙げられる。
本発明において、Ｃ１〜４アルキレン基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜４アルキレン基を意味する。Ｃ１〜４アルキレン基の例として、メチレン、エチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、プロピレン、ブチレン、イソプロピレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン等が挙げられる。
本発明において、Ｃ２〜４アルケニレン基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜４アルケニレン基を意味する。Ｃ２〜４アルケニレン基の例として、エテニレン、１−プロぺニレン、２−プロぺニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン等が挙げられる。
本発明において、Ｃ２〜４アルキニレン基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜４アルキニレン基を意味する。Ｃ２〜４アルキニレン基の例として、エチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニレン、３−ブチニレン等が挙げられる。
本発明において、Ｃ１〜４アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜４アルコキシ基を意味する。Ｃ１〜４アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
本発明において、Ｃ１〜６アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜６アルコキシ基を意味する。Ｃ１〜６アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、tert−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
本発明において、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を意味する。
本発明において、Ｃ３〜８のシクロアルカンとは、Ｃ３〜８の飽和炭化水素環であり、スピロ結合や架橋を有していてもよい。Ｃ３〜８のシクロアルカンの例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、シクロヘプタン、シクロオクタン、パーヒドロペンタレン、キュバン等が挙げられる。
本発明において、Ｃ３〜８の単環式シクロアルカンの具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本発明において、Ｃ３〜６の単環式シクロアルカンの具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンが挙げられる。
本発明において、３〜８員のヘテロシクロアルカンとは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の飽和複素環であり、スピロ結合や架橋を有していてもよい。３〜８員のヘテロシクロアルカンの具体例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロオキセピン、パーヒドロチエピン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジオキソラン、ジチオラン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキサン、ジチアン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、パーヒドロジアゼピン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロチアゼピン、トリアゾリジン、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン等が挙げられる。
本発明において、ヘテロ原子として酸素原子を１つ含む３〜７員の単環式ヘテロシクロアルカンの具体例としては、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロオキセピン等が挙げられる。
本発明において、ヘテロ原子として酸素原子または窒素原子を１つ含む３〜７員の単環式ヘテロシクロアルカンの具体例としては、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロオキセピン等が挙げられる。
本発明において、ヘテロ原子として窒素原子を１つ含む３〜７員の単環式ヘテロシクロアルカンの具体例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン等が挙げられる。
本発明において、“Ｃ３〜１２の単環または二環式不飽和炭素環、またはその一部が飽和されていてもよい炭素環”の具体例としては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン、ペンタレン、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アズレン、ナフタレン、ヘプタレン等が挙げられる。
本発明において、“Ｃ５〜１２の単環または二環式不飽和炭素環、またはその一部が飽和されていてもよい炭素環”の具体例としては、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン、ペンタレン、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アズレン、ナフタレン、ヘプタレン等が挙げられる。
本発明において、“Ｃ３〜７の単環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環”の具体例としては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン等が挙げられる。
本発明において、“Ｃ５〜７の単環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環”の具体例としては、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン等が挙げられる。
本発明において、“Ｃ５〜６の単環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環”の具体例としては、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン等が挙げられる。
本発明において、“Ｃ８〜１０の二環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環”の具体例としては、ペンタレン、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アズレン、ナフタレン等が挙げられる。
本発明において、“酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１２員の単環または二環式不飽和複素環、またはその一部が飽和されていてもよい複素環”の具体例としては、アジリン、オキシレン、チイレン、アゼト、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジチオラン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ジチアナフタレン、キノリジン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチアン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン等が挙げられる。
本発明において、“酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１２員の単環または二環式不飽和複素環、またはその一部が飽和されていてもよい複素環”の具体例としては、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジチオラン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ジチアナフタレン、キノリジン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチアン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン等が挙げられる。
本発明において、“酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式不飽和複素環、またはその一部が飽和されていてもよい複素環”の具体例としては、アジリン、オキシレン、チイレン、アゼト、ピロリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラン、チオピラン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、ピリジン、アゼピン、オキセピン、チエピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、イミダゾリン、ピラゾリン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジン、チアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、トリアゾリン、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、オキサジアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン等が挙げられる。
本発明において、“酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式不飽和複素環、またはその一部が飽和されていてもよい複素環”の具体例としては、ピロリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラン、チオピラン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、ピリジン、アゼピン、オキセピン、チエピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、イミダゾリン、ピラゾリン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジン、チアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、トリアゾリン、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、オキサジアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン等が挙げられる。
本発明において、“酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環”の具体例としては、ピロリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、イミダゾリン、ピラゾリン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、トリアゾリン、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、ピラン、チオピラン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン等が挙げられる。
本発明において、“酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式不飽和複素環”の具体例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン等が挙げられる。
本発明において、“少なくとも窒素原子を１つ含む酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式不飽和含窒素複素環”の具体例としては、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール等が挙げられる。
本発明において、“酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、９〜１０員の二環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環”の具体例としては、インドリジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジチオラン、キノリジン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、ジチアナフタレン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ベンゾジオキサン、ベンゾジチアン、ピラジノモルホリン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン等が挙げられる。
本発明において、“ベンゼンに５員または６員の複素環が縮合した、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９〜１０員の二環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環”の具体例としては、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジチオラン、ジチアナフタレン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ベンゾジオキサン、ベンゾジチアン等が挙げられる。
本発明において、置換基の数を明記していない場合、置換基が存在する場合の置換基数は１つ以上を意図している。
本発明において、各置換基は、一般式の定義において存在ごとに独立して定義される。例えば「環Ａ」上、または「環Ｂ」および／または「環Ｃ」上に置換基Ｒ10がそれぞれ１つより多く存在する場合、各置換基は各存在において独立して選択され、各置換基は互いに同じであっても異なっていてもよい。
本発明において、ＫＣＮＱ２〜５チャネルとは、ＫＣＮＱ２〜ＫＣＮＱ５のサブタイプのうち、それぞれのサブタイプが４個集まってホモ４量体又はヘテロ４量体を形成したＫＣＮＱチャネルを意味する。例えば、ホモ４量体であるＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、ＫＣＮＱ５や、ヘテロ４量体であるＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ３／４、ＫＣＮＱ３／５チャネル等である。好ましくは、ＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ４および／またはＫＣＮＱ５チャネルである。
本発明において、ＫＣＮＱ２〜５チャネル活性化剤とは、ＫＣＮＱ２〜５チャネル（好ましくはＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ４および／またはＫＣＮＱ５チャネル）に対し開口作用を有する化合物を意味する。本発明において、ＫＣＮＱチャネル活性化作用とＫＣＮＱチャネル開口作用は同義である。
本発明において、Ｘ1として好ましくはＣ−Ｒ6である。
本発明において、Ｘ2として好ましくはＣ−Ｒ7である。
本発明において、Ｒ11として好ましくＯＲ1である。また、ＯＨ、ＮＨ2も好ましい。
本発明において、Ｙとして好ましくは−ＮＨ−または結合手であり、より好ましくは−ＮＨ−である。
本発明において、Ｒ1として好ましくは水素原子またはメチル基であり、より好ましくは水素原子である。
本発明において、Ｒ2として好ましくは水素原子またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜２アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはハロゲンで置換されていてもよいメチル基であり、さらに好ましくはメチル基またはトリフルオロメチル基である。
本発明において、Ｒ3として好ましくは水素原子またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜２アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはハロゲンで置換されていてもよいメチル基であり、さらに好ましくは水素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基である。
本発明においてＲ2とＲ3の組み合わせとして好ましくは、Ｒ2とＲ3の少なくとも一方がハロゲンで置換されていてもよいメチル基であり、他方が水素原子またはハロゲンで置換されていてもよいメチル基であり、より好ましくはＲ2とＲ3の少なくとも一方がトリフルオロメチル基であり、他方が水素原子またはメチル基である。
本発明において、Ｒ4として好ましくは水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ１〜４アルコキシ基であり、より好ましくは水素原子、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキル基であり、さらに好ましくはハロゲンまたはメチル基であり、特に好ましくはハロゲンである。
本発明において、Ｒ5として好ましくは水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ１〜４アルコキシ基であり、より好ましくは水素原子、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキル基であり、さらに好ましくはハロゲンまたはメチル基であり、特に好ましくはハロゲンである。
本発明において、Ｒ6として好ましくは水素原子またはハロゲンであり、さらに好ましくは水素原子である。
本発明において、Ｒ7として好ましくは水素原子またはハロゲンであり、さらに好ましくは水素原子である。
本発明において、Ｒ6とＲ7の少なくとも一方が水素原子であることが好ましく、より好ましくは両方が水素原子である。
本発明において、Ｒ8として好ましくは水素原子またはメチル基であり、より好ましくは水素原子である。
本発明において、Ｒ9として好ましくは（１）環Ａ、（２）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ２〜４アルキル基、（３）−環Ｂ−環Ｃ、（４）−環Ｂ−メチレン−環Ｃまたは（５）−環Ｂ−Ｏ−環Ｃであり、ここで各環はそれぞれ独立して１個から５個のＲ10により置換されていてもよい。Ｒ9としてより好ましくは１個から５個のＲ10により置換されていてもよい環Ａであり、さらに好ましくは（１）ハロゲン、（２）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基および（３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基からなる群からそれぞれ選択される（好ましくはハロゲンおよびハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基からからなる群からそれぞれ選択される）１個から３個(好ましくは１個）の置換基により置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式不飽和複素環であり、特に好ましくはハロゲンまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基（好ましくはハロゲンまたはトリフルオロメチル基）で１置換された、少なくとも窒素原子を１つ含む酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式不飽和含窒素複素環である。
本発明において、環Ａとして好ましくは（１）Ｃ３〜８の単環式シクロアルカン、（２）ヘテロ原子として酸素原子を１つ含む３〜７員の単環式ヘテロシクロアルカン、（３）Ｃ５〜７の単環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環、（４）Ｃ８〜１０の二環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環、（５）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環または（６）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９〜１０員の二環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり（ここで各環はそれぞれ独立して１個から５個のＲ10により置換されていてもよい）、より好ましくは（１）Ｃ３〜６の単環式シクロアルカン、（２）ヘテロ原子として酸素原子を１つ含む５〜６員の単環式ヘテロシクロアルカン（テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン）、（３）Ｃ５〜６の単環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環、（４）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環または（５）ベンゼンに５員または６員の複素環が縮合した、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９〜１０員の二環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり（ここで各環はそれぞれ独立して１個から５個のＲ10により置換されていてもよい）、さらに好ましくは、（１）ハロゲン、（２）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基および（３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基からなる群からそれぞれ選択される（好ましくはハロゲンおよびハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基からからなる群からそれぞれ選択される）１個から３個(好ましくは１個）の置換基により置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式不飽和複素環であり、特に好ましくは、ハロゲンまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基（好ましくはハロゲンまたはトリフルオロメチル基）で１置換された、少なくとも窒素原子を１つ含む酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式不飽和含窒素複素環である。
本発明において、環Ｂとして好ましくは（１）Ｃ３〜８の単環式シクロアルカン、（２）ヘテロ原子として酸素原子を１つ含む３〜７員の単環式ヘテロシクロアルカン、（３）Ｃ５〜７の単環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環または（４）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり（ここで各環はそれぞれ独立して１個から５個のＲ10により置換されていてもよい）、より好ましくは、（１）ハロゲン、（２）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基および（３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基からなる群からそれぞれ選択される（好ましくはハロゲンおよびハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基からからなる群からそれぞれ選択される）１個から３個(好ましくは１個）の置換基により置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式不飽和複素環であり、さらに好ましくは、ハロゲンまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基（好ましくはハロゲンまたはトリフルオロメチル基）で１置換されていてもよい、少なくとも窒素原子を１つ含む酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式不飽和含窒素複素環であり、特に好ましくは、式中に記載の置換基以上に置換基を有さない、少なくとも窒素原子を１つ含む酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式不飽和含窒素複素環である。
本発明において、環Ｃとして好ましくは（１）Ｃ３〜８の単環式シクロアルカン、（２）ヘテロ原子として酸素原子または窒素原子を１つ含む３〜７員の単環式ヘテロシクロアルカン、（３）Ｃ５〜７の単環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環または（４）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり（ここで各環はそれぞれ独立して１個から５個のＲ10により置換されていてもよい）、より好ましくは（１）Ｃ３〜８の単環式シクロアルカン、（２）ヘテロ原子として窒素原子を１つ含む３〜７員の単環式ヘテロシクロアルカンまたは（３）Ｃ５〜７の単環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環であり（ここで各環はそれぞれ独立して１個から５個のＲ10により置換されていてもよい）、さらに好ましくは１個から５個のＲ10により置換されていてもよいＣ３〜８の単環式シクロアルカンまたは１個から３個のＲ10により置換されていてもよいベンゼンであり、特に好ましくはＣ３〜８の単環式シクロアルカンまたはベンゼンである。
本発明において、Ｒ10として好ましくは（１）ハロゲン、（２）ヒドロキシ基、（３）シアノ基、（４）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基または（５）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基であり、より好ましくは（１）ハロゲン、（２）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基または（３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基であり、さらに好ましくは（１）ハロゲンまたは（２）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基であり、特に好ましくはハロゲンまたはトリフルオロメチル基である。
本発明においては、先に列挙した好ましい基の組み合わせを含む一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
本発明において、好ましい化合物として一般式（Ｉ−１）
Figure 0006627835
 （式中、記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶が挙げられる。
本発明において、好ましい化合物として一般式（ＩＩ）
Figure 0006627835
 （式中、記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶が挙げられる。
また、本発明において、好ましい化合物として一般式（ＩＩＩ）
Figure 0006627835
 （式中、記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶が挙げられる。
前記した好ましい基の定義（単独または任意の組み合わせ）は、一般式（Ｉ−１）、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）にも適用される。
本発明においては、先に列挙した好ましい基の組み合わせを含む一般式（Ｉ−１）、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）の化合物が好ましい。
本発明において、より好ましい化合物として、一般式（ＩＩ−１）
Figure 0006627835
 （式中、Ｒ6は水素原子またはハロゲンであり、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶が挙げられる。
また、本発明において、より好ましい化合物として、一般式（ＩＩ−２）
Figure 0006627835
 （式中、Ｒ6は水素原子またはハロゲンであり、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶が挙げられる。
前記した好ましい基の定義（単独または任意の組み合わせ）は、一般式（ＩＩ−１）または一般式（ＩＩ−２）にも適用される。
本発明においては、先に列挙した好ましい基の組み合わせを含む一般式（ＩＩ−１）または一般式（ＩＩ−２）の化合物が好ましい。
本発明において、さらに好ましい化合物として、一般式（ＩＩ−１−１）
Figure 0006627835
 （式中、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１〜４アルキル基または（４）Ｃ１〜４アルコキシ基であり（Ｒ4およびＲ5として好ましくは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキル基であり）、但しＲ4およびＲ5の両方が同時に水素原子であることはなく；Ｒ6は、水素原子またはハロゲンであり；Ｒ8は、（１）水素原子または（２）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基であり（好ましくは、水素原子またはメチル基であり）；Ｒ9は、（１）環Ａ、（２）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ２〜４アルキル基、（３）−環Ｂ−環Ｃ、（４）−環Ｂ−メチレン−環Ｃまたは（５）−環Ｂ−Ｏ−環Ｃであり（Ｒ9として好ましくは、環Ａであり）；環Ａは、（１）Ｃ３〜８の単環式シクロアルカン、（２）ヘテロ原子として酸素原子を１つ含む３〜７員の単環式ヘテロシクロアルカン、（３）Ｃ５〜７の単環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環、（４）Ｃ８〜１０の二環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環、（５）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環または（６）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９〜１０員の二環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり；環Ｂは、（１）Ｃ３〜８の単環式シクロアルカン、（２）ヘテロ原子として酸素原子を１つ含む３〜７員の単環式ヘテロシクロアルカン、（３）Ｃ５〜７の単環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環または（４）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり；環Ｃは、（１）Ｃ３〜８の単環式シクロアルカン、（２）ヘテロ原子として酸素原子または窒素原子を１つ含む３〜７員の単環式ヘテロシクロアルカン、（３）Ｃ５〜７の単環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環または（４）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり；ここで、環Ａ、環Ｂまたは環Ｃはそれぞれ独立して１個から５個のＲ10により置換されていてよく、Ｒ10が複数存在する場合は複数のＲ10は同じでも異なっていてもよく；Ｒ10は、（１）ハロゲン、（２）ヒドロキシ基、（３）シアノ基、（４）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基または（５）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基である。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶が挙げられる。
本発明において、さらに好ましい化合物として、一般式（ＩＩ−２−１）
Figure 0006627835
 （式中、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１〜４アルキル基または（４）Ｃ１〜４アルコキシ基であり（Ｒ4およびＲ5として好ましくは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキル基であり）、但しＲ4およびＲ5の両方が同時に水素原子であることはなく；Ｒ6は、水素原子またはハロゲンであり；Ｒ8は、（１）水素原子または（２）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基であり（好ましくは、水素原子またはメチル基であり）；Ｒ9は、（１）環Ａ、（２）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ２〜４アルキル基、（３）−環Ｂ−環Ｃ、（４）−環Ｂ−メチレン−環Ｃまたは（５）−環Ｂ−Ｏ−環Ｃであり（Ｒ9として好ましくは、環Ａであり）；環Ａは、（１）Ｃ３〜８の単環式シクロアルカン、（２）ヘテロ原子として酸素原子を１つ含む３〜７員の単環式ヘテロシクロアルカン、（３）Ｃ５〜７の単環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環、（４）Ｃ８〜１０の二環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環、（５）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環または（６）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９〜１０員の二環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり；環Ｂは、（１）Ｃ３〜８の単環式シクロアルカン、（２）ヘテロ原子として酸素原子を１つ含む３〜７員の単環式ヘテロシクロアルカン、（３）Ｃ５〜７の単環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環または（４）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり；環Ｃは、（１）Ｃ３〜８の単環式シクロアルカン、（２）ヘテロ原子として酸素原子または窒素原子を１つ含む３〜７員の単環式ヘテロシクロアルカン、（３）Ｃ５〜７の単環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環または（４）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり；ここで、環Ａ、環Ｂまたは環Ｃはそれぞれ独立して１個から５個のＲ10により置換されていてよく、Ｒ10が複数存在する場合は複数のＲ10は同じでも異なっていてもよく；Ｒ10は、（１）ハロゲン、（２）ヒドロキシ基、（３）シアノ基、（４）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基または（５）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基である。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶が挙げられる。
本発明において、特に好ましい化合物は、一般式（ＩＩ−１−２）
Figure 0006627835
 （式中、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立してハロゲンまたはメチル基であり（Ｒ4およびＲ5として好ましくは、それぞれ独立してハロゲンであり）；Ｒ6は、水素原子またはハロゲンであり（好ましくは水素原子であり）；Ｒ8は、水素原子またはメチル基であり（好ましくは水素原子であり）；Ｒ9は、（１）ハロゲン、（２）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基および（３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基からなる群からそれぞれ選択される（好ましくはハロゲンおよびハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基からからなる群からそれぞれ選択される）１個から３個（好ましくは１個）の置換基により置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式不飽和複素環である（Ｒ9として好ましくは、ハロゲンまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基（好ましくはハロゲンまたはトリフルオロメチル基）で１置換された、少なくとも窒素原子を１つ含む酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式不飽和含窒素複素環である。）。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶である。
本発明において、特に好ましい化合物は、一般式（ＩＩ−２−２）
Figure 0006627835
 （式中、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立してハロゲンまたはメチル基であり（Ｒ4およびＲ5として好ましくは、それぞれ独立してハロゲンであり）；Ｒ6は、水素原子またはハロゲンであり（好ましくは水素原子であり）；Ｒ8は、水素原子またはメチル基であり（好ましくは水素原子であり）；Ｒ9は、（１）ハロゲン、（２）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基および（３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基からなる群からそれぞれ選択される（好ましくはハロゲンおよびハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基からからなる群からそれぞれ選択される）１個から３個（好ましくは１個）の置換基により置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式不飽和複素環である（Ｒ9として好ましくは、ハロゲンまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基（好ましくはハロゲンまたはトリフルオロメチル基）で１置換された、少なくとも窒素原子を１つ含む酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式不飽和含窒素複素環である。）。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶である。
本発明において、好ましい化合物は、
（１）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア、
（２）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレア、
（３）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝ウレア、
（４）１−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］−３−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝ウレア、
（５）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ウレア、
（６）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレア、
（７）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝ウレア、
（８）１−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］−３−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝ウレア、
（９）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ウレア、
（１０）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ウレア、
（１１）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］メチル｝ウレア、
（１２）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレア、
（１３）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ウレア、
（１４）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ウレア、
（１５）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］メチル｝ウレア、
（１６）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ウレア、
（１７）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア、
（１８）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレア、またはその立体異性体、もしくは、その塩、その溶媒和物またはその共結晶である。
本発明化合物として好ましくは、ＫＣＮＱ２／３に対する開口作用が、ＥＣ50値（またはＥＣｒｔｇ５０（後述の（１）生物学的実施例１参照））で、１００μＭ以下、より好ましくは１０μＭ以下、さらに好ましくは１μＭ以下、特に好ましくは０．１μＭ以下である化合物である。さらに好ましくは、ＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ４、ＫＣＮＱ５チャネルすべてに対して開口作用（いずれのチャネルに対してもＥＣ50値（またはＥＣｒｔｇ５０）で１００μＭ以下、より好ましくは１０μＭ以下、さらに好ましくは１μＭ以下）を有する化合物である。ＥＣ50値（またはＥＣｒｔｇ５０）を決定するための方法は当業者には公知であるが（例えば、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４０巻、２００１年、８８８〜８９８頁、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４３７巻、２００２年、１２９〜１３７頁参照）、好ましくは、蛍光測定法によって、より好ましくは、後述の（１）生物学的実施例１の箇所のとおり決定される。
本発明化合物として好ましくは、溶解性に優れた化合物である。本発明において、溶解性は、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）析出法による、日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ＝６．８）に対する溶解度で評価できる（後述の（３）溶解性試験参照）。好ましくは、溶解度が２０μＭ以上、より好ましくは４０μＭ以上、さらに好ましくは６０μＭ以上、特に好ましくは８０μＭ以上の化合物である。
本発明化合物として好ましくは、代謝安定性に優れた化合物である。代謝安定性は、一般的な測定方法、例えば、ヒトまたは他の動物種の肝ミクロソーム（好ましくはヒト）を用いて確認することができる。ヒト肝ミクロソーム中での化合物の安定性は、例えば、市販のヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応（例えば、５分〜３０分）させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出することで評価できる（後述の（４）ヒト肝ミクロソーム中での安定性評価参照）。
本発明化合物として好ましくは、安全性に優れた化合物である。例えば、本発明化合物はｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ）チャネルに対する作用が認められない、またはｈＥＲＧチャネル阻害作用が弱い化合物である。ｈＥＲＧチャネル阻害作用（ｈＥＲＧ試験）は、公知の方法、例えば、ｈＥＲＧ発現細胞における、ルビジウムイオン（Ｒｂ＋）の流出を測定するルビジウム法、パッチクランプ法によりＨＥＲＧ電流を測定するパッチクランプ試験等で評価できる（後述の（５）ｈＥＲＧ ＩＫｒ電流に対する作用の評価参照）。
本発明においては、特に指示しない限り立体異性体はこれをすべて包含する。例えば二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素の存在による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
本発明においては、特に指示しない限り、当業者にとって明らかなように、
Figure 0006627835
 は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
Figure 0006627835
 は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
Figure 0006627835
 はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。
また、本発明における光学活性な化合物は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他のエナンチオマーまたはジアステレオマーが含まれていてもよい。ラセミ混合物の具体例として、実施例２２（１）：１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレアと実施例２５（４）：１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレアの混合物である、実施例５：１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア等が挙げられる。
本発明において、本発明化合物に関する言及はすべて、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはその共結晶、または一般式（Ｉ）で示される化合物の塩の溶媒和物、もしくはその共結晶を包含する。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。また、塩は水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等）が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和していない形態で存在してもよいし、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。溶媒和物として好ましくは水和物である。一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、公知の方法で溶媒和物に変換することができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、典型的に、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、又は成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、ＷＯ２００６／００７４４８に記載のものを含む。
本発明化合物は、プロドラッグとして投与することができる。例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化されるものであってもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物はまた、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界において優勢な原子質量または質量数とは異なる原子によって置き換えられている、同位体をすべて包含する。一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれる適当な同位体としては、例えば2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉ、125Ｉ等を含む。
[本発明化合物の製造方法]
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法、実施例に記載した方法、または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第２版（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ、１９９９）」に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下各製造方法において、各原料化合物は塩として用いてよい。このような塩としては、前述した一般式（Ｉ）の薬学的に許容される塩として記載されたもの等が用いられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ11がＯＲ1である一般式（Ｉ−１）で示される化合物は、一般式（ＳＭ１）
Figure 0006627835
 （式中、ＴはＲ1または水酸基の保護基を示し、その他の記号は前記と同じ意味を有する。）で示される化合物を出発物質として、下記の反応工程式１または２に示される方法で製造することができる。
Ｔにおける水酸基の保護基として、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
また、これ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ、１９９９）」に記載されたものが用いられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｙが−ＮＨ−または−Ｏ−である化合物、すなわち、一般式（１−ａ）
Figure 0006627835
 （式中、Ｙ1は−ＮＨ−または−Ｏ−を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、反応工程式１
Figure 0006627835
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）に示される方法で製造することができる。
反応工程式１中、反応１で示される、ウレア化もしくはウレタン化反応は、例えば、一般式（ＳＭ１）で示される化合物を有機溶媒（テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）存在下、トリホスゲンと室温〜４０℃で反応させ、対応するイソシアネートを生成させた後、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下または非存在下、一般式（１−ｂ）で示される化合物と有機溶媒（テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジクロロメタン等）中、室温〜６０℃の温度で反応させることにより行われる。または、一般式（ＳＭ１）で示される化合物から生成させたイソシアネートと一般式（１−ｂ）で示される化合物を反応させる順序が逆であってもよい。また、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）存在下、塩基（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）存在下または非存在下、約０〜８０℃の温度で反応させることにより行われる。これらの反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。
ここで、反応工程式１中、反応２で示される水酸基の脱保護は必要に応じて行われ、一般式（１−ａ）で示される化合物において、ＴがＲ1のとき、脱保護反応を介さずに一般式（１−ａ）で示される化合物を製造することができる。
水酸基の保護基の脱保護反応は公知であり、以下の方法で行なうことができる。例えば、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いる脱保護反応、
（６）金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、約０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、約０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ、１９９９）」に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｙが結合手である化合物、すなわち、一般式（２−ａ）
Figure 0006627835
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、反応工程式２
Figure 0006627835
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）に示される方法で製造することができる。
すなわち、一般式（ＳＭ１）で示される化合物と一般式（２−ｂ）で示される化合物を反応３：アミド化反応に付し、さらに必要に応じて反応４：保護基の脱保護反応に付すことにより製造できる。
アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｃｙｃｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）存在下または非存在下、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
ここで、水酸基の脱保護は必要に応じて行われ、一般式（２−ａ）で示される化合物において、ＴがＲ1のとき、脱保護反応を介さずに一般式（２−ａ）で示される化合物を製造することができる。
水酸基の脱保護反応は、前記反応工程式１に記載の水酸基の脱保護反応と同様に行うことができる。
一般式（ＳＭ１）で示される化合物は、一般式（３−ａ）
Figure 0006627835
 （式中、Ｗはハロゲン（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）またはＴｆ（トリフルオロメタンスルホニル）Ｏ基、Ｔｓ（トルエンスルホニル）Ｏ基を表し、Ｒ41およびＲ51はそれぞれＲ4およびＲ5と同じ意味を表し（但し、Ｒ41およびＲ51は、両方が同時に水素原子であってもよい。）、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（３−ｂ）
Figure 0006627835
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、または一般式（３−ｇ）
Figure 0006627835
 （式中、Ｘはハロゲン（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）を表し、Ｒ100およびＲ110はそれぞれ独立して水素原子もしくはアミノ基の保護基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を出発物質として、反応工程式３
Figure 0006627835
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）に示される方法によって製造することができる。
一般式（３−ａ）で示される化合物中のＷがＴｆＯ基、ＴｓＯ基の場合、それらは水酸基から公知の方法、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第２版（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ、１９９９）」に記載された方法等で製造することができる。または、実施例３７に記載される方法で製造することができる。
Ｒ100およびＲ110におけるアミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
また、これ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ、１９９９）」に記載されたものが用いられる。
反応工程式３中、反応５、反応６で示される求核反応は、一般式（３−ａ）もしくは一般式（３−ｂ）で示される化合物を有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、Ｒ3に対応する有機金属試薬、例えば、アルキル（Ｒ3）マグネシウムブロミド、アルキル（Ｒ3）リチウム等を、塩化セリウム存在下または非存在下、−７８℃〜室温で反応させることにより行われる。また、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、ルパート試薬（トリフルオロメチルトリメチルシラン）を、テトラブチルアンモニウムフルオリド存在下、−７８℃〜室温で反応させることによっても行われる。
反応工程式３中、反応５および反応６で示される還元反応は、一般式（３−ａ）（式中、Ｒ2は水素以外を表す）で示される化合物を、有機溶媒中（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ヘキサン等）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等）を−７８〜８０℃の温度で反応させることにより行われる。
反応工程式３中、反応７で示されるアミノ化反応は、有機溶媒（酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘプタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エタノール、イソプロパノール、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、水、またはそれらの混合物等）中、塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム等）および触媒（パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）、二塩化パラジウム（ＰｄＣｌ2）、パラジウム黒、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2）、二塩化ジアリルパラジウム（ＰｄＣｌ2（ａｌｌｙｌ）2）、ヨウ化フェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｈＰｄＩ（ＰＰｈ3）2）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ2（ＤＢＡ）3）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ｔＢｕ3Ｐ）2）等）の存在下、配位子（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等）存在下、一般式（３−ｃ）で示される化合物と一般式（３−ｄ）で示される化合物を、室温〜１２０℃で反応させることにより行われる。
反応工程式３中、反応８で示されるハロゲン化アリールのハロゲン／金属交換反応、続く求核反応は、一般式（３−ｇ）で示される化合物を有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、有機金属試薬（ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド）を、−７８〜６０℃の温度で反応させた後、一般式（３−ｈ）で示される化合物と、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、−７８〜６０℃で反応させることにより行われる。
反応工程式３中、反応９、反応１２、反応１４で示される水酸基の保護反応は、必要に応じて行われ、保護反応としては、例えば、一般式（３−ｅ）、一般式（３−ｆ）、一般式（３−ｋ）、で示される化合物と有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基（イミダゾール、トリエチルアミン等）存在下、シリル化剤（クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、クロロｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、クロロｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン等）と、０℃〜室温で反応させることによって行われる。
また、これ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ、１９９９）」に記載されたものが用いられる。
反応工程式３中、反応１０、反応１３で示されるニトロ基の還元反応は、一般式（３−ｅ）もしくは一般式（３−ｉ）で示される化合物を、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、約０〜２００℃の温度で行なわれる。または、水に混和する溶媒（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等）中、酸（塩酸、臭化水素酸、塩化アンモニウム、酢酸、ギ酸アンモニウム等）の存在下または非存在下、金属試薬（亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄、サマリウム、インジウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化ニッケル等）を用いて、０〜１５０℃の温度で行なわれる。
反応工程式３中、反応１１、反応１５で示されるアミノ基の脱保護反応は、以下の方法で行なうことができる。
アミノ基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いる脱保護反応、
（６）金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの脱保護反応は、前記の水酸基の脱保護と同様に行うことができる。
また、これ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ、１９９９）」に記載されたものが用いられる。
ここで、一般式（３−ｎ）で示される化合物において、Ｒ41，Ｒ51のいずれか一方が水素原子である場合は必要に応じて、あるいはＲ41，Ｒ51の両方が同時に水素原子である場合に、一般式（３−ｎ）で示される化合物は、反応１６で示されるハロゲン化反応に付される。
反応工程式３中、反応１６で示されるハロゲン化反応は、一般式（３−ｎ）で示される化合物を、有機溶媒（アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、ハロゲン化試薬（Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等）と、０〜８０℃で反応させることにより行われる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ11がＮＨ2であり、Ｙが−ＮＨ−または−Ｏ−である化合物、すなわち一般式（４−ａ）で示される化合物（式中、Ｙ1は−ＮＨ−または−Ｏ−を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）は、一般式（ＳＭ２）で示される化合物を用いて、反応工程式４（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）に示される方法で製造することができる。
Figure 0006627835
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反応工程式４中、反応１７で示されるウレア化もしくはウレタン化は前記反応工程式１に記載の反応１の方法と同様に行うことができる。
反応工程式４中、反応１８で示されるアジド基の還元反応は、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジメチルエチルエーテル等）と水の混合溶媒中、トリフェニルホスフィンを室温で反応させることにより行われる。また、有機溶媒（テトラヒドロフラン等）中、水素化アルミニウムリチウムを０℃〜加熱還流下で反応させることによっても行われる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ11がＮＨ2であり、Ｙが結合手である化合物、すなわち一般式（５−ａ）で示される化合物（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）は、一般式（ＳＭ２）で示される化合物を用いて、反応工程５（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）に示される方法で製造することができる。
Figure 0006627835
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反応工程式５中、反応１９で示されるアミド化反応は、前記反応工程式２に記載の反応３の方法と同様に行うことができる。
反応工程式５中、反応２０で示される還元反応は、前記反応工程式４に記載の反応１８の方法と同様に行うことができる。
一般式（ＳＭ２）で示される化合物は、一般式（ＳＭ１）を出発物質として、反応工程式６（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）に示される方法によって製造することができる。
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反応工程式６中、反応２１で示される水酸基の脱保護反応は、前記反応工程式１に記載の水酸基の脱保護反応と同様に行うことができる。
反応工程式６中、反応２２で示される水酸基のアジド基への変換反応は、一般式（６−ａ）で示される化合物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）中、トリフルオロ酢酸存在下、アジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムを室温で反応させることにより行われる。また、有機溶媒（トルエン、テトラヒドロフラン等）中、ジフェニルホスホラジダートと２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピンを０℃〜室温で反応させることによっても行われる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の光学活性体は、常法（例えば、キラルカラムを用いた光学分割法など）に付すことにより製造することができる。また、一般式（３−ｃ）、一般式（３−ｅ）、一般式（３−ｆ）、一般式（３−ｉ）、一般式（３−ｋ）、一般式(３−ｍ)、一般式（３−ｎ）、一般式（ＳＭ１）、一般式（４−ｂ）、一般式（５−ｂ）、一般式（６−ａ）、一般式（ＳＭ２）で示される化合物を予め、常法（例えば、キラルカラムを用いた光学分割法など）もしくは、本明細書中の実施例に記載された方法により光学分割を行って分離した光学異性体を用い、前記の反応工程式で示される方法によって製造することができる。
本明細書中の各反応において、出発物質または試薬として用いられる一般式（１−ｂ）、（２−ｂ）、（３−ａ）、（３−ｂ）、（３−ｄ）、（３−ｇ）および（３−ｈ）で示される化合物は、それ自体公知であるか、本明細書に記載された実施例、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
［医薬品への適用］
本発明化合物は、ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療に適している。
本発明化合物は、ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患を予防および／または治療するために使用されうる。かかる疾患としては、例えば、てんかん、疼痛性障害（例えば、神経因性疼痛、片頭痛）、糖尿病性末梢神経障害、不安障害、気分適応障害、統合失調症、薬物依存、注意適応障害、睡眠障害、脳卒中、耳鳴、記憶障害（例えば、アルツハイマー病、認知症）、筋委縮性側索硬化症、運動障害（例えば、パーキンソン病、ジストニアに関連する運動障害）、排尿障害（例えば、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大症）、難聴、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、肺高血圧症、視覚器官の神経変性疾患（例えば、緑内障、進行性糖尿病網膜症、加齢に伴う黄斑症、網膜色素変性症）、真性糖尿病等が挙げられる。
本発明化合物は、好ましくは排尿障害の予防および／または治療に適している。
本発明化合物は、より好ましくは過活動膀胱の予防および／または治療に適している。
過活動膀胱は、尿意切迫感を必須とし、通常は頻尿と夜間頻尿を伴い、切迫性尿失禁を伴うこともある症状症候群である。
本発明化合物を排尿障害の予防および／または治療に使用する場合、めまい、眠気といった中枢性副作用を回避するため、本発明化合物の脳移行性は低いことが好ましい。したがって、本発明化合物として好ましくは、脳移行性が低減した化合物である。脳移行性は、例えば、哺乳動物（例えば、ラット、マウス）に被験物質を経口または静脈内投与し、投与後（例えば、投与後１時間）の血漿中濃度および／または脳内含量を測定し、脳内含量や算出された脳移行率（脳内含量／血漿中濃度）で評価することができる。
本発明化合物は、
１）予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）副作用の軽減のために、他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
本発明化合物と１種以上の他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に全成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用薬により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
本発明化合物の過活動膀胱に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、（１）ムスカリン性受容体アンタゴニスト（例えば、トルテロジン、オキシブチニン、ヒヨスチアミン、プロパンテリン、プロピベリン、トロスピウム、ソリフェナシン、ダリフェナシン、イミダフェナシン、フェソテロジン、テミベリン、フラボキサート、タラフェナシン（ｔａｒａｆｅｎａｃｉｎ）、アファシフェナシン（ａｆａｃｉｆｅｎａｃｉｎ）、ＴＨＶＤ−１０１、ＴＨＶＤ−２０１）等）、（２）β３アドレナリン受容体作動薬（ミラベグロン、ＫＲＰ−１１４Ｖ、ソラベグロン（Ｓｏｌａｂｅｇｒｏｎ）、ＴＲＫ−３８０等）、（３）ＮＫ−１または−２アンタゴニスト（例えば、アプレピタント、シゾリルチ等）、（４）遺伝子組換えボツリヌス毒素（センレボターゼ（ｓｅｎｒｅｂｏｔａｓｅ）等）、（５）オピオイドμ受容体作動薬（ＴＲＫ−１３０等）、（６）α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト（デックスメカミラミン（ｄｅｘｍｅｃａｍｙｌａｍｉｎｅ）等）、（７）Ｃ線維阻害剤（ベシピルジン（Ｂｅｓｉｐｉｒｄｉｎｅ）等）、（８）ＴＲＰＶ１アンタゴニスト（ＸＥＮ−Ｄ０５０１等）、（９）ＥＰ１アンタゴニスト（ＫＥＡ−０４４７等）、（１０）中枢神経薬（ＲＥＣ−１８１９等）（１１）α１アドレナリン受容体アンタゴニスト（例えば、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル、ウラピジル等）、（１２）５α還元酵素阻害剤（デュタステリド、フィナステリド等）、（１３）ホスホジエステラゼー５阻害剤（シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル）、（１４）バソプレシンＶ２受容体作動薬（デスモプレシン）等が挙げられる。
前記他の薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢及び体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、本発明化合物１質量部に対し、他の薬剤を０．０１乃至１００質量部用いればよい。他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬物には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、薬学的に許容される担体とともに適当な医薬組成物として製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
本発明化合物は、薬学的有効量で哺乳動物（好ましくはヒト、より好ましくは患者）へ投与される。
本発明化合物の投与量は年令、体重、症状、望まれる治療効果、投与の経路、治療の期間等に依存するため、必然的に変動が生じる。一般的に、患者一人当たり、一回につき、０.１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で一日１回から数回経口投与されるか、または患者一人当たり、一回につき、０．０１ｍｇから１００ｍｇの範囲で一日１回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物又は本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤若しくは内服用液剤、経口投与における徐放性製剤、放出制御製剤、または非経口投与のための注射剤、外用剤、吸入剤若しくは坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤及び顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセル及びソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質はそのままか、又は賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。更に、ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノール、又はそれらの混液等）に溶解、懸濁又は乳化される。更に、この液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤又は緩衝剤等を含有していてもよい。
また、経口投与における徐放性製剤もまた有効である。これらの徐放性製剤に用いるゲル形成物質とは、溶媒を含んで膨潤し、そのコロイド粒子が互いにつながり、三次元の網目構造をとり、流動性を失ったゼリー様の物体を形成し得る物質である。製剤上は、主に結合剤、増粘剤及び徐放性基剤として使用される。例えば、アラビアゴム、カンテン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアガム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース又はヒドロキシエチルメチルセルロースが使用できる。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液及び用時溶剤に溶解又は懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつ又はそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁又は乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等及びそれらの組み合わせが用いられる。更に、この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤又は保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また、無菌の固形剤（例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化又は無菌の注射用蒸留水又は他の溶剤に溶解される。）として使用することもできる。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤及び点鼻剤等が含まれる。これらはひとつ又はそれ以上の活性物質を含み、公知の方法又は通常使用されている処方により調製される。
噴霧剤、吸入剤、及びスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム或いはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第２８６８６９１号及び同第３０９５３５５号に詳しく記載されている。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カルボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸及びその塩等）、結合剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）又は吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器（例えば、アトマイザー、ネブライザー等）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
軟膏剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に混和又は溶融させて調製される。軟膏基剤は、公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸又は高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤又はかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融又は乳化させて製造される。クリーム基剤は、公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物を水、アルコール（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤及び懸濁化剤等から選ばれるものが単独で又は２種以上に溶解、懸濁又は乳化させて調製される。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつ又はそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤及び腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献及び非特許文献若しくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
本発明において、シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、富士シリシア化学社製クロマトレックス（登録商標）、山善ハイフラッシュカラム（商品名）等を使用し、精製装置としては、例えば、山善社製中圧分取クロマトグラフＷ−ｐｒｅｐ ２ＸＹ（商品名）を使用した。
ＮＭＲデータは特に記載しない限り、1Ｈ−ＮＭＲのデータである。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
本発明において、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分析の保持時間は下記機器および条件により測定した。
分析装置：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｉ−Ｃｌａｓｓシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ
条件１
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ（Ｗａｔｅｒｓ社製、１．７μｍ、２．１ｍｍ×３０ｍｍ）
移動相：Ａ液：０．１％ギ酸水溶液、Ｂ液：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、０．１分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１．４分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１．５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ、カラム温度：３０℃、注入量：２μＬ
条件２
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ（Ｗａｔｅｒｓ社製、１．７μｍ、２．１ｍｍ×３０ｍｍ）
移動相：Ａ液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、０．１分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１．４分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１．５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ、カラム温度：３０℃、注入量：２μＬ
条件３
カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８（ＹＭＣ社製、１．９μｍ、２．１ｍｍ×３０ｍｍ）
移動相：Ａ液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、０．１分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１．４分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１．５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ、カラム温度：３０℃、注入量：２μＬ
実施例１
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−ニトロフェニル）−２−プロパノール
１−（４−ニトロフェニル）エタノン（１．６５ｇ）（ＣＡＳ登録番号：１００−１９−６）と（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（４．２６ｇ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を氷冷下、１０分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→８０：２０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２．２８ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.47（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.83-1.84, 7.78-7.81, 8.23-8.28。
実施例２
２−（４−アミノフェニル）−1，1，1−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例１で製造した化合物（２．２８ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に懸濁させ、粉末亜鉛（３．１７ｇ）と酢酸（２．８２ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、セライト（商品名）で濾過後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→２０：８０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．２０ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.72-1.73, 2.32, 6.65-6.70, 7.33-7.35。
実施例３
２−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例２で製造した化合物（１．２０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１．５６ｇ）加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→４０：６０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（８６７ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.72（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.72-1.73, 2.40, 7.39。
実施例４
２，６−ジクロロ−４−｛１，１，１−トリフルオロ−２−[（トリメチルシリル）オキシ]−２−プロパニル｝アニリン
実施例３で製造した化合物（８６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）溶液にイミダゾール（１．０７ｇ）とクロロトリメチルシラン（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→６０：４０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．０５ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.68（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 0.15, 1.74-1.75, 4.51, 7.33。
実施例５
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 実施例４で製造した化合物（４７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（９．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６１μＬ）とトリホスゲン（４４７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）に溶解し、１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メタンアミン塩酸塩（５８３ｍｇ）（ＣＡＳ登録番号：１６４３４１−３９−３）とトリエチルアミン（４０１μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０→３０：７０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（４４７ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 4.47, 6.93, 7.14, 7.58, 7.64, 8.24, 8.43, 8.89。
実施例５（１）〜（３５）
１−[５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル]メタンアミン塩酸塩の代わりに、相当するアミンを用い、実施例５と同様の操作を行って、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
実施例５（１）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−（４−フルオロベンジル）ウレア
TLC：Rf 0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 4.26, 6.89, 6.92, 7.10-7.19, 7.28-7.37, 7.63, 8.15。
実施例５（２）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］ウレア
TLC：Rf 0.44（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 4.37, 6.93, 7.05, 7.41, 7.64, 7.74, 8.36, 8.50。
実施例５（３）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［６−（１−ピペリジニル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.89（酢酸エチル）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.50-1.65, 1.69, 3.49-3.52, 4.19, 6.55, 6.65, 6.81, 6.93, 7.46, 7.64, 8.31。
実施例５（４）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−（３，３−ジメチル−２−ブタニル）ウレア
TLC：Rf 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 0.87, 0.95, 1.69, 3.44-3.54, 6.24, 6.91, 7.61, 7.83。
実施例５（５）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ウレア
TLC：Rf 0.19（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 0.91-1.05, 1.11, 1.50-1.54, 1.69, 1.75-1.87, 2.98-2.96, 3.46-3.54, 3.58-3.63, 6.43, 6.92, 7.62, 7.94。
実施例５（６）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−［（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ウレア
TLC：Rf 0.25（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.43-1.66, 1.69, 1.76-2.15, 3.10, 4.70, 6.50, 6.92, 7.62, 8.16。
実施例５（７）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−［（３−メチル−２−ピリジニル）メチル］ウレア
TLC：Rf 0.15（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.70, 2.28, 4.40, 6.92, 7.10, 7.25, 7.61, 7.63, 8.39, 8.53。
実施例５（８）
１−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−３−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］ウレア
TLC：Rf 0.53（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.70, 4.34, 6.82, 6.93-6.94, 7.01, 7.64, 8.21。
実施例５（９）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 4.60, 6.93, 7.11, 7.57, 7.63, 8.19, 8.51, 8.86。
実施例５（１０）
１−（シクロヘキシルメチル）−３−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］ウレア
TLC：Rf 0.59（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 0.80-1.78, 2.91, 6.38, 6.91, 7.61, 7.90。
実施例５（１１）
１−［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］−３−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］ウレア
TLC：Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 4.34, 6.93, 7.05, 7.34, 7.64, 8.06, 8.37, 8.63。
実施例５（１２）
１−［（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−３−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］ウレア
TLC：Rf 0.64（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 4.31, 5.23, 6.87, 6.92, 6.96, 7.16-7.19, 7.28-7.37, 7.62, 8.24。
実施例５（１３）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］ウレア
TLC：Rf 0.53（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.70, 4.39, 6.29, 6.81-6.90, 6.93, 7.19-7.23, 7.28-7.33, 7.64, 8.19, 11.02。
実施例５（１４）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］ウレア
TLC：Rf 0.43（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.47-1.62, 1.69, 1.72-1.95, 3.01-3.12, 3.13-3.28, 3.59-3.66, 3.75-3.86, 6.45, 6.92, 7.62, 8.08。
実施例５（１５）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］ウレア
TLC：Rf 0.43（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.47-1.62, 1.69, 1.72-1.95, 3.01-3.12, 3.13-3.28, 3.59-3.66, 3.75-3.86, 6.45, 6.92, 7.62, 8.08。
実施例５（１６）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−［（５−フェニル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］ウレア
TLC：Rf 0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.70, 4.37, 6.85, 6.93, 7.03, 7.43-7.58, 7.65, 7.82, 8.30。
実施例５（１７）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.58（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 4.33, 6.44, 6.94, 6.97, 7.16, 7.64, 8.25。
実施例５（１８）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.65（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 4.54, 6.94, 7.14, 7.63, 8.43。
実施例５（１９）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア
TLC：Rf 0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 2.26-2.44, 3.27-3.29, 6.55, 6.93, 7.63, 8.22。
実施例５（２０）
１−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−３−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］ウレア
TLC：Rf 0.30（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 0.15-0.41, 0.82-0.89, 1.12, 1.69, 3.18-3.25, 6.30, 6.91, 7.61, 7.85。
実施例５（２１）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−［（２Ｒ）−３−メチル−２−ブタニル］ウレア
TLC：Rf 0.30（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 0.84-0.88, 1.01, 1.61-1.70, 3.46-3.53, 6.24, 6.91, 7.61, 7.82。
実施例５（２２）
１−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−３−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］ウレア
TLC：Rf 0.17（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 0.82-0.87, 1.01-1.08, 1.69, 2.05-2.14, 4.47, 6.93, 7.10, 7.63, 8.46。
実施例５（２３）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.45（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 4.42, 6.94, 7.08, 7.18, 7.64, 8.41。
実施例５（２４）
１−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）メチル］−３−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］ウレア
TLC：Rf 0.60（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 4.49, 6.92, 7.01, 7.62, 8.42, 8.92。
実施例５（２５）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピラジニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 4.55, 6.94, 7.21, 7.64, 8.51, 8.78, 9.13。
実施例５（２６）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.70, 4.48, 6.94, 7.05, 7.14, 7.54, 7.64, 8.31。
実施例５（２７）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［３−（２−メチル−２−プロパニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.41（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.29, 1.69, 4.52, 6.93, 7.13, 7.63, 8.47。
実施例５（２８）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［５−（２−メチル−２−プロパニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.37, 1.69, 4.37, 6.92, 6.99, 7.63, 8.29。
実施例５（２９）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ウレア
LC保持時間（分）、LC条件２：0.96；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.68, 4.36, 6.91, 7.00, 7.49-7.51, 7.63, 7.68-7.71, 8.24。
実施例５（３０）
１−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］ウレア
TLC：Rf 0.53（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 0.16-0.21, 0.38-0.44, 0.89-0.97, 1.70, 2.97, 6.45, 6.93, 7.63, 7.99。
実施例５（３１）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］ウレア
TLC：Rf 0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.24-1.34, 1.51-1.62, 1.70, 1.86-1.99, 3.08-3.29, 6.63, 6.94, 7.64, 8.13。
実施例５（３２）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）ウレア
TLC：Rf 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.70, 4.35, 6.45, 6.94, 6.99, 7.65, 8.29, 8.83。
実施例５（３３）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ウレア
TLC：Rf 0.12（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.71, 4.56, 6.95, 7.27, 7.61, 7.65, 7.72, 8.40。
実施例５（３４）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］ウレア
TLC：Rf 0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.70, 2.27-2.65, 3.19, 6.60, 6.93, 7.63, 8.07。
実施例５（３５）
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ウレア
TLC：Rf 0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝１：1）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 1.72, 4.42, 7.22-7.25, 7.43-7.46, 7.66。
実施例６
[２−（２−メチル−２−プロパニル）−１，３−オキサゾール−５−イル]メタノール
［２−（２−メチル−２−プロパニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］メチルアセテート（５２ｍｇ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０１０， ｖｏｌ．５１， ｐ．２２４７−２２５０）のメタノール（１．３ｍＬ）溶液に、氷冷下、炭酸カリウム（５４ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、以下の物性値を有する標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.39, 1.71, 4.65, 6.88。
実施例７
２−｛[２−（２−メチル−２−プロパニル）−１，３−オキサゾール−５−イル]メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
アルゴン雰囲気下、実施例６で製造した化合物（４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１３５ｍｇ）とフタルイミド（７５ｍｇ）を加えた。反応混合物に氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート（２３０μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０／２０→５５／４５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（９３ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.64（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.34, 4.87, 6.93, 7.73-7.78, 7.86-7.90。
実施例８
１−[２−（２−メチル−２−プロパニル）−１，３−オキサゾール−５−イル]メタンアミン
アルゴン雰囲気下、実施例７で製造した化合物（７３ｍｇ）のエタノール（１．７ｍＬ）溶液に、ヒドラジン１水和物（１２９ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に酢酸エチルとエタノールの混合溶媒を加え、濾過した。濾液を減圧濃縮することで、以下の物性値を有する標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.37, 3.85, 6.74。
実施例９
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［２−（２−メチル−２−プロパニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 １−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メタンアミン塩酸塩の代わりに、実施例８で製造した化合物を用い、実施例５と同様の操作を行って、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
TLC：Rf 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.29, 1.69, 4.28, 6.78, 6.84, 6.93, 7.64, 8.17。
実施例１０
１−[２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル]メタンアミン
実施例６で製造した化合物の代わりに、（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メタノール（ＣＡＳ登録番号：１３１７４８−９７−５）を用いて、実施例７→実施例８と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.27, 4.00, 7.91。
実施例１１
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 １−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メタンアミン塩酸塩の代わりに、実施例１０で製造した化合物を用い、実施例５と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.70, 4.53, 6.94, 7.19, 7.65, 7.96, 8.40。
実施例１２
１−[５−（２−メチル−２−プロパニル）−１，２−オキサゾール−３−イル]メタンアミン
実施例６で製造した化合物の代わりに、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メタノール（ＣＡＳ登録番号：２０２８１７−０６−９）を用いて、実施例７→実施例８と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.27, 3.63, 6.20。
実施例１３
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［５−（２−メチル−２−プロパニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 １−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メタンアミン塩酸塩の代わりに、実施例１２で製造した化合物を用い、実施例５と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.53（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.27, 1.69, 4.26, 6.10, 6.91-6.99, 7.64, 8.27。
実施例１４
２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
アルゴン雰囲気下、減圧下で加熱乾燥した塩化セリウム（５１ｇ）をテトラヒドロフラン（３１６ｍＬ）に懸濁させ、室温で１時間撹拌した後、−７０℃に冷却した。メチルリチウム（３．０Ｍジエチルエーテル溶液、１８５ｍＬ）を滴下し、−７０℃で３０分撹拌した後、１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４０ｇ）（ＣＡＳ登録番号：１６１８４−８９−７）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）と氷水（５００ｍＬ）の混合液中へ注いだ後、混合物の色が薄黄色になるまで１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（５１ｇ）。
TLC：Rf 0.59（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.77, 2.42, 7.44-7.47, 7.52-7.55。
実施例１５ａおよび１５ｂ
（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパニル[（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル]カルバメート（１５a）および（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパニル[（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル]カルバメート（１５ｂ）
実施例１４で製造した化合物（４３ｇ）のジクロロメタン（２３７ｍＬ）溶液に氷冷下でジメチルアミノピリジン（２３．２ｇ）と４−ニトロフェニルクロロホルメート（３５．１ｇ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応溶液を再び氷冷し、（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン（３３．２ｍＬ）（ＣＡＳ登録番号：１０４２０−８９−０）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、析出物を濾過濾別し、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、約半量まで減圧濃縮した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ×４回）、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０）で精製することにより、標題化合物のジアステレオマー混合物を得た（７０ｇ）。ジアステレオマー混合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル＝８０：２０）で分離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物１５ａ（２８ｇ）および１５ｂ（３３ｇ）を得た。
１５ａ
TLC：Rf 0.39（ヘキサン：ジイソプロピルエーテル＝２：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.63, 2.07, 5.35, 5.50-5.60, 7.32-7.35, 7.42-7.58, 7.78-7.90, 8.02-8.07。
１５ｂ
TLC：Rf 0.58（ヘキサン：ジイソプロピルエーテル＝２：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.69, 2.17, 5.25, 5.49-5.58, 7.22-7.25, 7.43-7.58, 7.80-7.95。
実施例１６
（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例１５ａで製造した化合物（４４ｇ）の１，４−ジオキサン（４７５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム１水和物（４０ｇ）の水（２３７ｍＬ）溶液を加え、５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却した後、２Ｎ塩酸（５２０ｍＬ）を加えてｐＨ＝２とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（２７ｇ）。
TLC：Rf 0.59（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.78, 2.42, 7.43-7.56。
実施例１７
２−メチル−２−プロパニル｛４−[（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル]フェニル｝カルバメート
実施例１６で製造した化合物（２７ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１５ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８．６ｇ）、炭酸セシウム（４９ｇ）、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えてセライト（商品名）で濾過した。濾液に水（２５０ｍＬ）を加えて二層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（２６ｇ）。
TLC：Rf 0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.52, 1.77, 2.56, 6.57, 7.37-7.40, 7.48-7.51。
実施例１８
（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例１７で製造した化合物（２６ｇ）のジクロロメタン（１７０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（８５ｍＬ）を加えて室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル−ヘキサン（１：１、３０ｍＬ）に６０℃で溶解させ、５℃まで冷却し、析出した固体を濾別した。濾液を濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（９．８ｇ）。
TLC：Rf 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.74, 2.38, 3.77, 6.67-6.70, 7.33-7.36。
実施例１９
（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール塩酸塩
実施例１８で製造した化合物（９．８ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９６ｍＬ）溶液を氷水浴で冷却した後、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１５ｍＬ）を加えて撹拌した。生じた析出物を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。得られた固体にアセトニトリル（２００ｍＬ）を加え、８０℃で撹拌し、溶解後、室温まで冷却し終夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、アセトニトリル、酢酸エチルで順次洗浄した後、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（７．８ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ1.64, 3.57, 6.61, 7.19-7.22, 7.58-7.61。
実施例２０
４−｛（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−[（トリメチルシリル）オキシ]−２−プロパニル｝アニリン
実施例１９で製造した化合物（７．８ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を数回に分けて加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）溶液を加え、氷水浴で冷却した後、イミダゾール（１１ｇ）とクロロトリメチルシラン（２０ｍＬ）を加え、３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、水層を分離して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７以上にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（９．４ｇ）。
TLC：Rf 0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 0.12, 1.77, 3.69, 6.64-6.67, 7.29-7.32。
実施例２１
２，６−ジクロロ−４−｛（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−[（トリメチルシリル）オキシ]−２−プロパニル｝アニリン
実施例２０で製造した化合物（９．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（９．１ｇ）を加えて室温で１５時間撹拌した後、４０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、ヘキサン−酢酸エチル（１：１、１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（９．０ｇ）。
TLC：Rf 0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 0.15, 1.75, 4.51, 7.33。
実施例２２
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］ウレア
Figure 0006627835
 実施例２１で製造した化合物（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ）とトリホスゲン（２８３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩（１５４ｍｇ）（ＣＡＳ登録番号：１０５０５９０−３４−５）とトリエチルアミン（２９０μＬ）加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７０／３０→５０：５０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３１０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 2.37, 4.26, 6.10, 6.90-6.97, 7.64, 8.24。
実施例２２（１）〜（１７）
１−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、実施例１０で製造したアミンもしくは相当するアミンを用い、実施例２２と同様の操作を行って、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
実施例２２（１）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 TLC：Rf 0.16（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.75, 2.77, 4.65, 5.76, 6.60, 7.49, 7.61, 7.91-7.95, 8.78。
実施例２２（２）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 TLC：Rf 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 4.61, 6.92, 7.08, 7.62, 8.46, 9.25。
実施例２２（３）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 TLC：Rf 0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 4.40, 6.93, 7.08, 7.64, 7.87-7.99, 8.35, 8.68。
実施例２２（４）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.23（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 4.42, 6.94, 7.12, 7.64, 8.46, 8.95。
実施例２２（５）
１−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］−３−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝ウレア
Figure 0006627835
 TLC：Rf 0.20（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 4.36, 6.93, 7.06, 7.39, 7.64, 7.94, 8.37, 8.55。
実施例２２（６）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.70, 4.25, 4.93-5.02, 6.93-6.98, 7.64, 7.74, 8.11, 8.19。
実施例２２（７）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ウレア
TLC：Rf 0.60（ヘキサン：酢酸エチル＝１：1）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.70, 4.38, 6.94, 7.02, 7.50-7.53, 7.65, 7.69-7.72, 8.26。
実施例２２（８）
１−ベンジル−３−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝ウレア
LC保持時間（分）、LC条件３：0.90；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.70, 4.29, 6.89, 6.95, 7.20-7.35, 7.64, 8.14。
実施例２２（９）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−（４−メトキシベンジル）ウレア
LC保持時間（分）、LC条件３：0.90；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 3.72, 4.21, 6.79, 6.87-6.92, 7.20-7.23, 7.63, 8.07。
実施例２２（１０）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−（４−メチルベンジル）ウレア
LC保持時間（分）、LC条件３：0.95；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.70, 2.27, 4.24, 6.82, 6.94, 7.14-7.20, 7.64, 8.10。
実施例２２（１１）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−［４−（２−メチル−２−プロパニル）ベンジル］ウレア
LC保持時間（分）、LC条件３：1.05；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.27, 1.70, 4.25, 6.84, 6.92, 7.21-7.24, 7.34-7.36, 7.64, 8.09。
実施例２２（１２）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−（４−フェノキシベンジル）ウレア
LC保持時間（分）、LC条件３：1.03；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.70, 4.28, 6.87-6.91, 6.96-7.00, 7.09-7.15, 7.31-7.41, 7.64, 8.14。
実施例２２（１３）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］ウレア
LC保持時間（分）、LC条件３：0.94；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.70, 4.28, 6.88-6.94, 7.13-7.16, 7.20, 7.33-7.36, 7.64, 8.16。
実施例２２（１４）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−［４−（４−モルホリニル）ベンジル］ウレア
LC保持時間（分）、LC条件３：0.73；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.70, 3.07-3.11, 3.72-3.75, 4.19, 6.77, 6.92-6.95, 7.17-7.20, 7.64, 8.07。
実施例２２（１５）
１−（４−シアノベンジル）−３−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝ウレア
LC保持時間（分）、LC条件３：0.87；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.70, 4.37, 6.93, 7.02, 7.47-7.50, 7.65, 7.80-7.82, 8.28。
実施例２２（１６）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］ウレア
LC保持時間（分）、LC条件３：1.03；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.70, 4.27, 6.86-7.05, 7.19-7.23, 7.30-7.33, 7.64, 8.13。
実施例２２（１７）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝１：1）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.71, 4.55, 6.95, 7.20, 7.66, 7.98, 8.41。
実施例２３
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 実施例２１で製造した化合物（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６５μＬ）とトリホスゲン（２８３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、１−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メタンアミン塩酸塩（２６４ｍｇ）（ＣＡＳ登録番号：９４４９０５−９３−５）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５０μＬ）加えた。反応混合物を４５℃で１７時間撹拌後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３８０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.68, 4.68, 6.93, 7.24, 7.63, 8.61。
実施例２４
２，６−ジクロロ−４−｛（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−[（トリメチルシリル）オキシ]−２−プロパニル｝アニリン
実施例１５ａで製造した化合物の代わりに実施例１５ｂで製造した化合物を用い、実施例１６→実施例１７→実施例１８→実施例１９→実施例２０→実施例２１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.56（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 0.15, 1.75, 4.51, 7.33。
実施例２５
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］ウレア
Figure 0006627835
 実施例２１で製造した化合物の代わりに、実施例２４で製造した化合物を用い、実施例２２と同様の操作を行って、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
TLC：Rf 0.30（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 2.37, 4.25, 6.10, 6.91-7.00, 7.64, 8.24。
実施例２５（１）〜（８）
実施例２１で製造した化合物の代わりに、実施例２４で製造した化合物を用い、１−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、実施例１０で製造したアミンもしくは相当するアミンを用い、実施例２２と同様の操作を行って、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
実施例２５（１）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 TLC：Rf 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 4.60, 6.92, 7.08, 7.62, 8.46, 9.25。
実施例２５（２）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 TLC：Rf 0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 4.40, 6.93, 7.08, 7.64, 7.89, 7.97, 8.35, 8.67。
実施例２５（３）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.21（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 4.41, 6.93, 7.12, 7.65, 8.46, 8.95。
実施例２５（４）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.16（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.76, 2.67, 4.65, 5.73, 6.60, 7.49, 7.61, 7.91-7.95, 8.79。
実施例２５（５）
１−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］−３−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝ウレア
Figure 0006627835
 TLC：Rf 0.24（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 4.36, 6.93, 7.06, 7.38, 7.64, 7.94, 8.37, 8.55。
実施例２５（６）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR（DMSO-d6）δ 1.70, 4.25, 4.93-5.02, 6.93-6.98, 7.64, 7.74, 8.11, 8.19。
実施例２５（７）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ウレア
TLC：Rf 0.60（ヘキサン：酢酸エチル＝１：1）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.70, 4.38, 6.93, 7.02, 7.50-7.53, 7.65, 7.69-7.72, 8.25。
実施例２５（８）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝１：1）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.71, 4.55, 6.95, 7.19, 7.66, 7.98, 8.40。
実施例２６
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 実施例２１で製造した化合物の代わりに、実施例２４で製造した化合物を用い、実施例２３と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）δ 1.68, 4.68, 6.92, 7.24, 7.63, 8.60。
実施例２７ａおよび２７ｂ
（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］カルバメート（２７ａ）および（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］カルバメート（２７ｂ）
１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（４．０ｇ）（ＣＡＳ登録番号：７６９１１−７３−４）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、氷冷下、４−ジメチルアミノピリジン（２．３ｇ）と４−ニトロフェニルクロロホルメート（３．３ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液を再び氷浴で冷却し、（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エタンアミン（４ｍＬ）（ＣＡＳ登録番号：１０４２０−８９−０）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で二回、１Ｎ塩酸で一回、飽和食塩水で一回、順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル＝９０：１０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物２７ａ（１．９１ｇ）および２７ｂ（２．４４ｇ）を得た。
２７ａ
TLC：Rf 0.57（ヘキサン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル＝３：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.65, 5.30, 5.64, 6.04, 7.34, 7.47-7.57, 7.82, 7.89, 8.07。
２７ｂ
TLC：Rf 0.69（ヘキサン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル＝３：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.72, 5.29, 5.60, 6.03, 7.28, 7.41-7.51, 7.80, 7.86, 7.94。
実施例２８
（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
実施例２７ａで製造した化合物（２．３７ｇ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合溶液に、水酸化リチウム１水和物（２．２０ｇ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷浴下、２Ｎ塩酸（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．３４ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.65（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 2.57, 4.97-5.05, 7.35-7.38,7.54-7.57。
実施例２９
２−メチル−２−プロパニル｛４−[（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル]フェニル｝カルバメート
実施例２８で製造した化合物（１．３４ｇ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（８００ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１８ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４５６ｍｇ）、炭酸セシウム（２．５７ｇ）を加えて３時間加熱還流した。反応混合物をセライト（商品名）で濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．３２ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.52, 2.58, 4.98, 6.56, 7.40。
実施例３０
（１Ｒ）−１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
実施例２９で製造した化合物（１．３２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、氷浴下、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にトルエン（１０ｍＬ）を加え、減圧濃縮させた。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（６８４ｍｇ）を加えた。反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルとヘキサン混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３１０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 4.58, 4.83-4.91, 7.31。
実施例３１
２，６−ジクロロ−４−｛（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−[（トリメチルシリル）オキシ]エチル｝アニリン
実施例３０で製造した化合物（３１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、クロロトリメチルシラン（５８３μＬ）とイミダゾール（４０５ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３９６ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.75（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 0.13, 4.56, 4.75, 7.26。
実施例３２
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 実施例３１で製造した化合物（８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４９μＬ）とトリホスゲン（７８ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メタンアミン塩酸塩（７６ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３μＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０／１０→５０／５０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（６７ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.21（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 4.58, 5.07, 7.57, 7.64, 8.11, 8.80。
実施例３２（１）〜（７）
１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メタンアミン塩酸塩の代わりに、相当するアミンを用い、実施例３２と同様の操作を行って、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
実施例３２（１）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 TLC：Rf 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 4.68, 5.27, 7.13, 7.25, 7.57, 8.62。
実施例３２（２）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］ウレア
TLC：Rf 0.23（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.36, 4.24, 5.27, 6.09, 6.95, 7.17, 7.57, 8.27。
実施例３２（３）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 TLC：Rf 0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 4.41, 5.27, 7.10-7.14, 7.58, 8.47, 8.94。
実施例３２（４）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 TLC：Rf 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 4.72, 5.06, 7.55, 9.08。
実施例３２（５）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 4.51, 5.08, 7.57, 7.78, 8.00, 8.69。
実施例３２（６）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 4.24, 4.92-5.01, 5.27, 6.92-6.97, 7.11, 7.58, 7.73, 8.10, 8.19。
実施例３２（７）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ウレア
TLC：Rf 0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝１：1）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 4.38, 5.24-5.33, 7.02, 7.13, 7.50-7.53, 7.59, 7.69-7.72, 8.27。
実施例３３
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 １−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メタンアミン塩酸塩の代わりに、実施例１０で製造した化合物を用い、実施例３２と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 4.53, 5.27, 7.12, 7.18, 7.58, 7.95, 8.40。
実施例３４
２，６−ジクロロ−４−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−[（トリメチルシリル）オキシ]エチル｝アニリン
実施例２７ａで製造した化合物の代わりに、実施例２７ｂで製造した化合物を用い、実施例２８→実施例２９→実施例３０→実施例３１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.75（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 0.13, 4.56, 4.75, 7.26。
実施例３５
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 実施例３１で製造した化合物の代わりに、実施例３４で製造した化合物を用い、実施例３２と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 4.58, 5.08, 7.57, 7.64, 8.11, 8.80。
実施例３５（１）〜（７）
実施例３１で製造した化合物の代わりに、実施例３４で製造した化合物を用い、１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メタンアミン塩酸塩の代わりに、相当するアミンを用い、実施例３２と同様の操作を行って、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
実施例３５（１）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 TLC：Rf 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 4.68, 5.28, 7.14, 7.26, 7.58, 8.63。
実施例３５（２）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］ウレア
TLC：Rf 0.23（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.36, 4.24, 5.27, 6.09, 6.95, 7.17, 7.57, 8.27。
実施例３５（３）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 TLC：Rf 0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 4.41, 5.27, 7.10-7.14, 7.58, 8.47, 8.94。
実施例３５（４）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝3：2）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 4.72, 5.07, 7.56, 9.09。
実施例３５（５）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 4.51, 5.08, 7.57, 7.79, 8.00, 8.69。
実施例３５（６）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 4.24, 4.92-5.01, 5.27, 6.90-6.97, 7.11, 7.58, 7.73, 8.10, 8.20。
実施例３５（７）
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ウレア
TLC：Rf 0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝１：1）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 4.38, 5.24-5.31, 7.02, 7.13, 7.50-7.53, 7.59, 7.69-7.72, 8.27。
実施例３６
１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 １−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メタンアミン塩酸塩の代わりに、実施例１０で製造した化合物を用い、実施例３２と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 4.53, 5.27, 7.12, 7.18, 7.58, 7.96, 8.39。
実施例３７
４−アセチル−３−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート
１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．０５ｇ）（ＣＡＳ登録番号：６８３０１−５９−７）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、トリエチルアミン（２．０４ｍＬ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０／１０→７０／３０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３．９０ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.69（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 2.67, 7.13-7.21, 8.02。
実施例３８
３−フルオロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート
実施例３７で製造した化合物（３．９０ｇ）のテトラヒドロフラン（１３．６ｍＬ）溶液に（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（３．８８ｇ）とテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、４０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した後、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．９ｇ）加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を氷冷後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、７ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０／１０→６０／４０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２．０６ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝6：1）；
1H-NMR（CDCl3）:δ 1.90-1.92, 2.81, 7.07-7.11, 7.15-7.18, 7.82。
実施例３９
２−メチル−２−プロパニル[３−フルオロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル]カルバメート
実施例３８で製造した化合物（１．４９ｇ）の１，４−ジオキサン（２２．４ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（７３５ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９３ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３６３ｍｇ）、炭酸セシウム（２．０４ｇ）を加えた後，アルゴン雰囲気下、１１０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾過濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５／５→７５／２５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．１２ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.52, 1.83, 3.10, 6.57, 6.97-7.00, 7.38-7.47。
実施例４０
２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例３９で製造した化合物（１．１２ｇ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０／２０→６０／４０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５４０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.25（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.79, 3.14, 3.86, 6.35-6.41, 6.44-6.48, 7.23-7.29。
実施例４１
２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例４０で製造した化合物（２９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３４７ｍｇ）を加えて８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルとヘキサン混合溶媒（１：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０／１０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２１９ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.49（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.84, 2.82, 4.67, 7.46。
実施例４２
２，６−ジクロロ−３−フルオロ−４−｛１，１，１−トリフルオロ−２−[（トリメチルシリル）オキシ]−２−プロパニル｝アニリン
実施例４１で製造した化合物（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、クロロトリメチルシラン（４１９μＬ）とイミダゾール（２９１ｍｇ）を加えて５５℃で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５／５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３１０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.65（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 0.19, 1.89, 4.63, 7.45。
実施例４３
１−［２，６−ジクロロ−３−フルオロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 実施例４で製造した化合物の代わりに実施例４２で製造した化合物を用い、実施例５と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.30（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.84, 4.59, 7.64, 7.85, 8.12, 8.81。
実施例４３（１）〜（３）
実施例４で製造した化合物の代わりに実施例４２で製造した化合物を用い、１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メタンアミン塩酸塩の代わりに、相当するアミンを用い、実施例５と同様の操作を行って、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
実施例４３（１）
１−［２，６−ジクロロ−３−フルオロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.83, 4.72, 7.83, 9.10。
実施例４３（２）
１−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］−３−［２，６−ジクロロ−３−フルオロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］ウレア
TLC：Rf 0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.84, 4.49, 7.45, 7.82-7.86, 8.49。
実施例４３（３）
１−［２，６−ジクロロ−３−フルオロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.64（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.83, 4.63, 7.84。
実施例４４
４−アセチル−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．０ｇ）（ＣＡＳ登録番号：４０３−１４−５）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（９９５μＬ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０／１０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．８ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.57（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 2.63, 7.46, 7.80-7.88。
実施例４５
２−フルオロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート
実施例４４で製造した化合物（１．８ｇ）と（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５４ｍＬ）溶液に、氷浴下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、３１０μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、７．５ｍＬ）を加えて１０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０／１０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（８５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.79, 2.52, 7.35-7.45, 7.56。
実施例４６
２−メチル−２−プロパニル[２−フルオロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル]カルバメート
実施例４５で製造した化合物（８５５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４２１ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５４ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２０８ｍｇ）、炭酸セシウム（１．１７ｇ）を加えてマイクロ波照射下（Ｂｉｏｔａｇｅ社製、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ６０）、１１０℃で１時間反応させた。反応混合物をセライト（商品名）で濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０／２０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.85（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.53, 1.75, 2.36, 6.74, 7.27-7.39, 8.11。
実施例４７
２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例４６で製造した化合物（１６０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、氷浴下、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にトルエン（２ｍＬ）を加えて減圧濃縮させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０／３０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５３ ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.65（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR（CD3OD)：δ 1.67, 6.95, 7.20, 7.28。
実施例４８
２−クロロ−６−フルオロ−４−｛１，１，１−トリフルオロ−２−[（トリメチルシリル）オキシ]−２−プロパニル｝アニリン
実施例４７で製造した化合物（５３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３２ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルとヘキサン混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（１１６μＬ）とイミダゾール（８０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５／５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５３ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.84（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 0.15, 1.75, 4.13, 7.13, 7.20。
実施例４９
１−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 実施例４で製造した化合物の代わりに実施例４８で製造した化合物を用い、実施例５と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.18（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.70, 4.59, 7.38, 7.53, 7.62, 8.12, 8.82。
実施例５０
２−シクロヘキシル−Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］アセトアミド
Figure 0006627835
 実施例４で製造した化合物（５０ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液にシクロヘキシルアセチルクロリド（２７ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下（Ｂｉｏｔａｇｅ社製、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ６０）、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２８８μＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０／４０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（８ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.02-1.40, 1.65-1.91, 2.31, 7.67。
実施例５０（１）〜（７）
シクロヘキシルアセチルクロリドの代わりに、相当する酸クロリドを用い、実施例５０と同様の操作を行って、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
実施例５０（１）
Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
Figure 0006627835
 TLC：Rf 0.47（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）δ 1.70, 3.68, 6.97, 7.12-7.18, 7.35-7.40, 7.67, 10.11。
実施例５０（２）
Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド
LC保持時間（分）、LC条件１：0.97；
1H-NMR（DMSO-d6）δ 1.70, 2.62-2.67, 2.89-2.94, 6.96, 7.07-7.12, 7.27-7.32, 7.66, 9.87。
実施例５０（３）
Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
TLC：Rf 0.70（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.71, 3.86, 7.60-7.67。
実施例５０（４）
Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
TLC：Rf 0.18（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.05, 1.70, 2.22, 6.97, 7.67, 9.74。
実施例５０（５）
Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
TLC：Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.68, 2.70, 3.01, 6.94, 7.48, 7.62-7.65, 9.89。
実施例５０（６）
Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
LC保持時間（分）、LC条件２： 1.03；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.69, 2.72, 3.02, 6.94, 7.50-7.65, 9.87。
実施例５０（７）
Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
LC保持時間（分）、LC条件２：1.03；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.70, 2.67-2.71, 3.06-3.11, 6.95, 7.42, 7.54-7.70, 9.94。
実施例５１
２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）エタノン（４．０ｇ）（ＣＡＳ登録番号：３７０７４−４０−１）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（８．３ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．９ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２２．５ｍＬ）を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５．３ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.51（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.76, 2.43, 2.48, 7.23-7.26, 7.45, 7.54。
実施例５２
２−メチル−２−プロパニル[２−メチル−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル]カルバメート
実施例５１で製造した化合物（４．５ｇ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．４ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３６０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．４ｇ）、炭酸セシウム（７．８ｇ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト（商品名）で濾過濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０→６０：４０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．７ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.49（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.53, 1.75, 2.28, 2.67, 6.32, 7.36-7.39, 7.85-7.89。
実施例５３
２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例５２で製造した化合物（１．７ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、以下の物性値を有する標題化合物（７４３ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.73, 2.18, 2.27, 3.66, 6.67, 7.20-7.26。
実施例５４
２−メチル−４−｛１，１，１−トリフルオロ−２−[（トリメチルシリル）オキシ]−２−プロパニル｝アニリン
実施例５３で製造した化合物（７４３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にイミダゾール（１．１５ｇ）とクロロトリメチルシラン（１．９３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、以下の物性値を有する標題化合物（９９０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 0.11, 1.76, 2.17, 3.64, 6.62-6.65, 7.18。
実施例５５
２−クロロ―６−メチル−４−｛１，１，１−トリフルオロ−２−[（トリメチルシリル）オキシ]−２−プロパニル｝アニリン
実施例５４で製造した化合物（９６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（４３９ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９８：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（６１９ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.47（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 0.14, 1.75, 2.22, 4.07, 7.11, 7.30。
実施例５６
１−［２−クロロ−６−メチル−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 実施例５５で製造した化合物（２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）溶液にトリホスゲン（２０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１１μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）に溶解し、１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メタンアミン塩酸塩（１９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５３μＬ）を加え、４５℃で１７時間撹拌した。反応混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、７３μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→５０：５０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.47（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.78, 2.43, 2.56, 4.80, 5.57, 6.21, 7.43, 7.57, 8.93。
実施例５６（１）〜（３）
１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メタンアミン塩酸塩の代わりに、相当するアミンを用い、実施例５６と同様の操作を行って、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
実施例５６（１）
１−［２−クロロ−６−メチル−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.76, 2.38, 2.59, 4.62, 5.55, 6.20, 7.39, 7.47, 7.55, 7.91, 8.75。
実施例５６（２）
１−［２−クロロ−６−メチル−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.76, 2.37, 2.53, 4.54, 4.89, 5.97, 7.40, 7.56, 7.66, 7.86-7.88, 8.64。
実施例５６（３）
１−［２−クロロ−６−メチル−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］ウレア
TLC：Rf 0.49（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.76, 2.36, 2.50, 4.52, 5,45, 7.30, 7.38, 7.53, 7.65, 8.45。
実施例５７
２，２，２−トリフルオロ−1−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノール
３−メチル−４−ニトロベンズアルデヒド（２．５ｇ）（ＣＡＳ登録番号：１８５１５−６７−８）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（６．７ｍＬ）とテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．７６ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１８ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８２：１８→５０：５０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２．０ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 2.64, 2.89, 5.06-5.14, 7.46-7.49, 7.99-8.02。
実施例５８
１−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
実施例５７で製造した化合物（１．９５ｇ）のエタノール（９０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム／炭素（５０％含水品、３２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（商品名）で濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６７：３３→０：１００）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．５０ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 2.18, 2.37, 3.72, 4.83-4.92, 6.68, 7.11-7.15。
実施例５９
４−（１−｛[ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル]オキシ｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルアニリン
実施例５８で製造した化合物（１．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２．５０ｇ）とクロロ（ジメチル）（２−メチル−２−プロパニル）シラン（４．９４ｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した後、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→９０：１０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５０７ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.63（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 0.11, 0.89, 2.17, 3.66, 4.75-4.81, 6.63-6.66, 7.09。
実施例６０
１−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 実施例５９で製造した化合物（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（３１ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）に溶解し、１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メタンアミン塩酸塩（３０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（８１μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１１２μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、９４０μＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→５０：５０→３０：７０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.22, 4.51, 4.95-5.05, 6.66, 7.18, 7.24, 7.30, 7.58, 7.83, 8.02, 8.21, 8.92。
実施例６１
２−クロロ−４−（１−｛[ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル]オキシ｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−６−メチルアニリン
実施例５９で製造した化合物（４７０ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（２９０ｍｇ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→９０：１０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（４３５ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.58（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 0.12, 0.91, 2.23, 4.11, 4.73-4.80, 7.04, 7.24。
実施例６２
１−［２−クロロ−６−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 実施例５９で製造した化合物の代わりに、実施例６１で製造した化合物を用い、実施例６０と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.44（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.23, 4.47, 5.11-5.20, 6.92, 7.03, 7.30, 7.41, 7.57, 8.13, 8.23, 8.89。
実施例６２（１）〜（３）
実施例５９で製造した化合物の代わりに、実施例６１で製造した化合物を用い、１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メタンアミン塩酸塩の代わりに、相当するアミンを用い、実施例６０と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
実施例６２（１）
１−［２−クロロ−６−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.22, 4.59, 5.10-5.19, 6.90-6.97, 7.29, 7.40, 8.18, 9.24。
実施例６２（２）
１−［２−クロロ−６−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.56（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.21, 4.40, 5.11-5.20, 6.92, 6.98, 7.30, 7.41, 7.87-7.97, 8.04, 8.67。
実施例６２（３）
１−［２−クロロ−６−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］ウレア
TLC：Rf 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.22, 4.36, 5.11-5.19, 6.90-6.97, 7.30-7.40, 7.93, 8.07, 8.55。
実施例６３
２−[４−（ジベンジルアミノ）フェニル]−４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノール
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−ブロモアニリン（３００ｍｇ）（ＣＡＳ登録番号：６５１４５−１４−４）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６４Ｍヘキサン溶液、０．７８ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノン（２１４ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.67, 2.51-2.67, 4.65,6.68-6.73, 7.22-7.38。
実施例６４
２−（４−アミノフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノール
実施例６３で製造した化合物（１００ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）の混合溶媒に５％パラジウム／炭素（５０％含水品、１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）で濾過し、濾液を濃縮することで標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.15（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.60, 2.56-2.70, 6.83-6.86, 7.31-7.34。
実施例６５
４−｛４，４，４−トリフルオロ−２−[（トリメチルシリル）オキシ]−２−ブタニル｝アニリン
実施例６４で製造した化合物（５４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、クロロトリメチルシラン（１２０μＬ）とイミダゾール（８３ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.61（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 0.04, 1.74, 2.38-2.60, 3.65, 6.63-6.66,7.18-7.21。
実施例６６
２，６−ジクロロ−４−｛４，４，４−トリフルオロ−２−[（トリメチルシリル）オキシ]−２−ブタニル｝アニリン
実施例６５で製造した化合物（３１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３１ｍｇ）を加え、４０℃で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２１ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.80（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR（CDCl3）：0.09, 1.71, 2.37-2.56, 4.42, 7.22。
実施例６７
１−［２，６−ジクロロ−４−（４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−ブタニル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 実施例６６で製造した化合物（２１ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１μＬ）とトリホスゲン（１９ｍｇ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）と１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メタンアミン塩酸塩（１４ｍｇ）を加え、３０℃で２０時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、５８２μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.69, 2.42, 2.56-2.68, 4.62, 5.81, 6.62, 7.47, 7.49, 7.91, 8.76。
実施例６８
１−ニトロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシ−２−プロパニル）ベンゼン
実施例１で製造した化合物（１．４９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％ｉｎ ｏｉｌ、２７８ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物に氷冷下、ヨウ化メチル（９８７ｍｇ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）によって精製することにより、以下の物性を有する標題化合物（１．５５ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.69（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.83, 3.29, 7.70-7.73,8.25-8.28。
実施例６９
４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシ−２−プロパニル）アニリン
実施例６８で製造した化合物（１．５５ｇ）のメタノール（２１ｍＬ）溶液に５％パラジウム／炭素（５０％含水品，１５５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）で濾過後、濾液を濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．３５ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.72, 3.19, 3.75, 6.67-6.70,7.27-7.29。
実施例７０
２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシ−２−プロパニル）アニリン
実施例６９で製造した化合物（１．３５ｇ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．２１ｇ）を加え、室温で１時間撹拌後、４５℃で３時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）によって精製することにより、以下の物性を有する標題化合物（１．７４ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.62（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.70, 3.22, 4.56, 7.31。
実施例７１
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 実施例７０で製造した化合物（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ）とトリホスゲン（３４ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メタンアミン塩酸塩（２４ｍｇ）とトリエチルアミン（３５μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル（９：１）で洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.32（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.78, 3.19, 4.46, 7.15, 7.54-7.62, 8.23, 8.48, 8.88。
実施例７２
｛［１，１−ジフルオロ−２−（４−ニトロフェニル）−２−プロパニル］オキシ｝（トリメチル）シラン
１−（４−ニトロフェニル）エタノン（ＣＡＳ登録番号：１００−１９−６）（１．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にフッ化セシウム（１８３ｍｇ）を加えた後、氷冷下、（ジフルオロメチル）（トリメチル）シラン（ＣＡＳ登録番号：６５８６４−６４−４）（２．２６ｇ）を加えた。反応混合物を、氷冷下、１時間撹拌後、室温で２時間撹拌後、４５℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００／０→９５／５→６５／３５→４０／６０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（４５４ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3）：δ 0.17, 1.76, 5.58, 7.66-7.69, 8.21-8.26。
実施例７３
４−｛１，１−ジフルオロ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−プロパニル｝アニリン
実施例７２で製造した化合物（２３７ｍｇ）のメタノール（４．１ｍＬ）溶液に、５％パラジウム／炭素（エヌイーケムキャット社製，含水品，ＫＥＲタイプ）（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）で濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２０３ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 0.08, 1.65, 3.68, 5.51, 6.64-6.69, 7.22-7.25。
実施例７４
２，６−ジクロロ−４−｛１，１−ジフルオロ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−プロパニル｝アニリン
実施例７３で得られた化合物（２０３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２０９ｍｇ）を加え、３５℃で１時間撹拌後、４５℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（５．２ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１０６ｍｇ）、クロロトリメチルシラン（０．２０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００／０→９５／５→９０／１０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２３８ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.76（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 0.13, 1.63, 4.47, 5.47, 7.26。
実施例７５
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
実施例４で製造した化合物の代わりに、実施例７４で製造した化合物を用い、実施例５と同様の操作を行って、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
TLC：Rf 0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝１：2）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.50, 4.47, 6.02, 7.10, 7.57-7.59, 8.22-8.26, 8.39, 8.89。
実施例７６
１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−（４−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（ＣＡＳ登録番号：２３５１６−７９−２）（２．６０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．７０ｇ）を加え、４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５／５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３．２０ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 5.26, 7.94。
実施例７７
１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
実施例７６で製造した化合物（１．００ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（９７５ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3）：δ 4.58, 4.83-4.91, 7.31。
実施例７８
４−（１−アジド−２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジクロロアニリン
実施例７７で製造した化合物（３１４ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（ＣＡＳ登録番号：４１０１５−７０−７）（０．２２ｍＬ）とジフェニルホスホラジダート（ＣＡＳ登録番号 ２６３８６−８８−９）（０．３３ｍＬ）を加え、４５℃で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５／５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３１４ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.70（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 4.65, 4.75, 7.26。
実施例７９
１−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジクロロフェニル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 実施例７８で製造した化合物（３１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（３５５ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０７μＬ）を加え、室温で１時間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残渣（５５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５３μＬ）と１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メタンアミン（ＣＡＳ登録番号：２３５８６−９６−１）（４７ｍｇ）を加え、４５℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、水（０．２ｍＬ）とトリフェニルホスフィン（８３ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌後、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０／８０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
LC保持時間（分）、LC条件３：0.72；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 4.41, 5.34-5.46, 7.18, 7.75, 7.88-7.97, 8.52, 8.68。
実施例７９（１）〜（４）
１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メタンアミンの代わりに、実施例１０で製造したアミンもしくは相当するアミンを用い、実施例７９と同様の操作を行って、以下の物性値を示す本発明品を得た。
実施例７９（１）
１−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジクロロフェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
TLC：Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 4.61, 5.37-5.45, 7.63-7.66, 7.69, 8.11-8.14, 8.83。
実施例７９（２）
１−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジクロロフェニル］−３−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］ウレア
LC保持時間（分）、LC条件３：0.66；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 4.38, 5.42-5.50, 7.14, 7.39, 7.75, 7.94, 8.54-8.56。
実施例７９（３）
１−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジクロロフェニル］−３−（４−フルオロベンジル）ウレア
LC保持時間（分）、LC条件３：0.74；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 4.26, 5.30-5.40, 6.98, 7.12-7.18, 7.30-7.35, 7.73, 8.29。
実施例７９（４）
１−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジクロロフェニル］−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ウレア
LC保持時間（分）、LC条件３：0.74；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 4.54, 5.28-5.40, 7.28, 7.74, 7.97, 8.55。
比較例１
１−［４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006627835
 実施例４で製造した化合物の代わりに、実施例２で製造した化合物を用い、実施例５と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.25（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.63, 4.49, 6.42, 6.86, 7.41, 7.57, 8.18, 8.90。
比較例２
Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アセタミド（特許文献１ 実施例１ｇ）
Figure 0006627835
 ２−ブロモ−４，６−ジクロロアニリン（１ｇ）（ＣＡＳ登録番号：６９７−８６−９）のトルエン（８ｍＬ）溶液に、４−フルオロフェニルアセチルクロリド（７８８ｍｇ）を加え、９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、析出物を濾取し、トルエンで洗浄後、５０℃で減圧乾燥させることにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．２８ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.43（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 3.72, 7.02-7.08, 7.38-7.43, 7.58, 7.69。
本発明化合物の効果は以下の実験によって証明することができるが、これに限定されるものではない。
（１）生物学的実施例１：脱分極刺激によるＫＣＮＱ２／３チャネルに対する開口作用
ヒトＫＣＮＱ２／３の発現細胞（ＣＨＯ−ＤＨＦＲ−細胞）を３８４穴プレート（コラーゲンコート、黒、クリアボトム）１穴あたり０．５×１０4個／５０μＬずつ播種し、ＭＥＭ ＡＬＰＨＡ培地（１０ｖｏｌ％非働化（５６℃、３０ｍｉｎ）済みＦｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ及び１００ＩＵ／ｍＬ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−１００μｇ／ｍＬ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ−２ｍＭ Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ含有）を用いて、３７℃にて５％ＣＯ2下で１８〜２４時間培養した。プレート内の培地を除去した後、ローディングバッファー（ＦｌｕｘＯＲ Ｔｈａｌｌｉｕｍ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｆ１００１６、Ｆ１００１７）のマニュアルに記載された方法で調製）中でインキュベーション（室温、６０分、遮光）した。ＦＬＩＰＲ ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で脱分極刺激（５ｍＭカリウム及び０．５ｍＭタリウム）によるＫＣＮＱ２／３チャネル開口作用（細胞内タリウム流入）を測定した。本発明化合物は脱分極刺激５分前に処置し、脱分極刺激で誘発される反応を１８０秒間経時的に測定した。本発明化合物のチャネル開口作用は、脱分極刺激前から１８０秒後までの蛍光強度変化量で評価し、本実験条件下におけるレチガビンの最大反応（１０μＭ処置時）の蛍光強度変化の５０％を満たす濃度（ＥＣｒｔｇ５０）を算出した。
本発明化合物のＫＣＮＱ２／３チャネル開口作用は、ＥＣｒｔｇ５０値で１００μＭ以下であった。表１に、本発明化合物の代表例として、以下の化合物のＫＣＮＱ２／３チャネルに対する開口作用（ＥＣｒｔｇ５０値）を示す。表１からも明らかであるように、本発明化合物はＫＣＮＱ２／３チャネルに対して強い開口作用を示した。一方、比較化合物１のＥＣｒｔｇ５０値は＞１０μＭであった。このことから、一般式（Ｉ）においてＲ4とＲ5の少なくとも一方がハロゲンなどの置換基であることが本発明化合物のＫＣＮＱ開***性の向上に必須であることがわかった。
また、上記方法においてヒトＫＣＮＱ２／３の発現細胞の代わりに、ヒトＫＣＮＱ４またはヒトＫＣＮＱ５の発現細胞を使用し、当業者の通常の知識に基づいて上記条件を適宜変更することで、ヒトＫＣＮＱ４チャネルまたはヒトＫＣＮＱ５チャネルに対する開口作用を測定することができる。
Figure 0006627835
（２）生物学的実施例２：ラット摘出膀胱に対する弛緩作用
ペントバルビタール（ソムノペンチル，シェーリング・プラウ アニマルヘルス社）を雌性Ｊｃｌ：Ｗｉｓｔａｒラット（日本クレア、使用時体重：１７０〜２００ｇ）に約４０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与することで麻酔を施し、放血致死させた。腹部を切開して膀胱を摘出し、直ちに混合ガス（９５％Ｏ2，５％ＣＯ2）で飽和させた氷冷Ｋｒｅｂｓ ｂｕｆｆｅｒ（炭酸水素ナトリウム（終濃度：１５ｍＭ）及び塩化カルシウム（終濃度：２．５ｍＭ）を添加したＫｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅｒ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｌｉｃｈ Ｃｏ．））に浸した。
ラット摘出膀胱の体部を縦長の短冊状（約１０×３ｍｍ）となるよう氷上にて標本を作製した。直ちに混合ガスで通気したＫｒｅｂｓ ｂｕｆｆｅｒ（３７℃）で満たしたマグヌス管中に５００ｍｇの張力負荷をかけ、懸垂した。なお、標本は組織摘出後２４時間以内に作製した。
標本の張力変化は、等尺性トランスデューサー（ＵＦＥＲ ＵＭ−２０３，いわしや岸本医科産業株式会社）及びアンプ（ＵＦＥＲ ＡＰ−５，いわしや岸本医科産業株式会社）を装備したマグヌス装置システムを介して、データ収集システム（ＮＲ−１０００，キーエンス株式会社）に記録し、レコーダ解析ソフトＷＡＶＥ ＴＨＥＲＭＯ １０００（キーエンス株式会社）にてコンピュータ上に表示させた。標本を懸垂して１時間以上経過した後、２．５Ｍ ＫＣｌを終濃度１００ｍＭとなるよう添加し、収縮反応が確認できた標本を使用した。
１μＭの濃度でカルバコール（収縮惹起物質）収縮を惹起させた。収縮の程度が群間で差がないように、また同一個体から採取する標本が同一群とならないように任意に各群に割り付けた。収縮反応が安定した後に生理食塩液あるいは本発明化合物を終濃度１，１０，１００ｎＭ，１及び１０μＭとなるよう低濃度から累積的に添加した。
摘出膀胱における張力（ｍｇ）を評価項目とした。張力は解析ソフトＷＡＶＥ ＴＨＥＲＭＯ １０００を用いて読み取った。収縮惹起物質添加後の張力を０％としたときの本発明化合物添加後の張力の変化率を張力変化率（％）とし、評価指標とした。張力変化率（％）は以下の式より算出する。
張力変化率（％）＝｛本発明化合物等添加後の張力（ｍｇ）−収縮惹起物質添加前の張力（ｍｇ）｝／｛収縮惹起物質添加後の張力（ｍｇ）−収縮惹起物質添加前の張力（ｍｇ）｝×１００−１００
張力変化率（％）が−２０％となる値をＩＣ20として算出し、摘出膀胱弛緩作用の指標とした。
表２に、本発明化合物の代表例として、以下の化合物のラットマグヌス試験におけるＩＣ20値を示す。表２からも明らかであるように、本発明化合物はラット摘出膀胱に対し弛緩作用を有した。したがって、本発明化合物は過活動膀胱治療剤として有用である。
Figure 0006627835
（３）溶解性試験
検量線溶液は、被験物質（１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液）をアセトニトリルで希釈し、内標準物質（カンデサルタン）を含むアセトニトリルを添加して０．１、０．４及び２μＭに調製した。
試料溶液は、日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ＝６．８）４９５μＬに本発明化合物（１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液）５μＬを添加し、室温で５時間攪拌した後、溶液を溶解度用フィルタープレートに移し吸引ろ過してろ液２０μＬをアセトニトリルで希釈し、内標準物質（カンデサルタン）を含むアセトニトリルを添加して調製した。
検量線および試料溶液５μＬをＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製 Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｍａｘ）に注入し定量した（定量範囲５〜１００μＭ）。定量範囲以下の値が得られた場合の溶解度は＜５μＭ、定量範囲以上の値が得られた場合の溶解度は１００μＭとした。
その結果を表３に示す。表３から明らかであるように、表３に例示された化合物に代表される本発明化合物は、優れた溶解性を示した。それに対し、比較例２（特許文献１ 実施例１ｇ）の溶解度は検出限界以下（＜５μＭ）であり、比較例２の溶解性は低かった。
Figure 0006627835
（４）ヒト肝ミクロソーム中での安定性評価
被験化合物（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＭＳＯ溶液、５μＬ）を５０％アセトニトリル水溶液（１９５μＬ）で希釈し、０．２５ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を作製した。
あらかじめ３７℃に温めた反応用容器に０．５ｍｇ／ｍＬヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社）およびＮＡＤＰＨ−Ｃｏ−ｆａｃｔｏｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を含む０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）２４５μＬを添加して５分間プレキンキュベーション後、先の被験化合物溶液（５μＬ）を加えて反応を開始した（最終濃度５μｍｏｌ／Ｌ）。開始直後に２０μＬを採取し、内部標準物質（ワルファリン）を含むアセトニトリル１８０μＬに添加して反応を停止した。この溶液２０μＬを除タンパク用フィルター付プレート上で５０％アセトニトリル水溶液１８０μＬと攪拌後、吸引ろ過してろ液を標準サンプルとした。
先の反応溶液を３７℃にて１５分間インキュベーション後、２０μＬを冷アセトニトリル（内部標準物質ワルファリンを含む）１８０μＬに添加し、反応を停止した。この２０μＬを除タンパク用フィルター付プレート上で５０％アセトニトリル水溶液１８０μＬと攪拌後、吸引ろ過してろ液を反応サンプルとした。
残存率（％）は、試料溶液１μＬをＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製 Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｍａｘ）に注入し、反応サンプルのピーク面積比（被験化合物のピーク面積／内部標準物質のピーク面積）を標準サンプルのピーク面積比で除した値を１００倍して算出した。
その結果を表４に示す。表４から明らかであるように、表４に例示された化合物に代表される本発明化合物は、ヒト肝ミクロソームに対して高い安定性を有しており、代謝安定性に優れていることが分かった。
Figure 0006627835
（５）ｈＥＲＧ ＩＫｒ電流に対する作用の評価
ヒト ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ）を過剰発現したＨＥＫ２９３細胞を用いて、脱分極パルスに続く再分極パルスによって誘導されるｈＥＲＧ ＩＫｒ電流の最大テール電流をパッチクランプ法で測定し、被験物質適用前の最大テール電流に対する被験物質適用１０分後の変化率（抑制率）を算出した（バイオフィジカル・ジャーナル、７４巻、２３０−２４１頁（１９９８年）参照）。その結果を表５に示す。表５から明らかであるように、表５に例示された化合物に代表される本発明化合物は、ｈＥＲＧチャネルの５０％阻害活性が＞１０μＭであり、薬物によるＱＴ延長を誘発する可能性が低い、安全性に優れた化合物であることが分かった。
Figure 0006627835
［製剤例］
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア（１００ｇ）；
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（２０ｇ）；
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（１０ｇ）；
・微結晶セルロース（８７０ｇ）。
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア（２００ｇ）；
・マンニトール（２ｋｇ）；
・蒸留水（５０Ｌ）。
本発明化合物の毒性は十分に低く、医薬品として安全に使用することができ、ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の治療剤として有用である。

Claims (19)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0006627835
     （式中、Ｘ1は、（１）窒素原子または（２）Ｃ−Ｒ6であり、Ｘ2は、（１）窒素原子または（２）Ｃ−Ｒ7であり、Ｒ11は、（１）ＯＲ1または（２）ＮＨ2であり、Ｒ1は、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜４アルキル基であり；Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して（１）水素原子または（２）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基であり、但しＲ2およびＲ3の両方が同時に水素原子であることはなく；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）ハロゲン、（３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基または（４）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基であり、但しＲ4およびＲ5の両方が同時に水素原子であることはなく；Ｙは、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−または（３）結合手であり；Ｒ8は、（１）水素原子または（２）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基であり；Ｒ9は、（１）環Ａ、（２）Ｃ２〜６アルケニル基、（３）Ｃ２〜６アルキニル基、
    （４）−Ｃ１〜４アルキレン基−環Ａ、（５）−Ｃ２〜４アルケニレン基−環Ａ、（６）−Ｃ２〜４アルキニレン基−環Ａ、（７）−環Ｂ−環Ｃ、（８）−環Ｂ−Ｃ１〜４アルキレン基−環Ｃ、（９）−環Ｂ−Ｃ２〜４アルケニレン基−環Ｃ、（１０）−環Ｂ−Ｃ２〜４アルキニレン基−環Ｃまたは（１１）−環Ｂ−Ｏ−環Ｃであり、ここで各アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基はハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよく；環Ａは、（１）Ｃ３〜８のシクロアルカン、（２）３〜８員のヘテロシクロアルカン、（３）Ｃ３〜１２の単環または二環式不飽和炭素環、またはその一部が飽和されていてもよい炭素環、または（４）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１２員の単環または二環式不飽和複素環、またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり；環Ｂおよび環Ｃは、それぞれ独立して（１）Ｃ３〜８のシクロアルカン、（２）３〜８員のヘテロシクロアルカン、（３）Ｃ３〜７の単環式不飽和炭素環、またはその一部が飽和されていてもよい炭素環、または（４）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式不飽和複素環、またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり；ここで、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃはそれぞれ独立して１個から５個のＲ10により置換されていてよく、Ｒ10が複数存在する場合は複数のＲ10は同じでも異なっていてもよく；Ｒ10は、（１）ハロゲン、（２）ヒドロキシ基、（３）シアノ基、（４）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、（５）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ基または（６）Ｃ１〜４アルキル基またはＣ２〜５アシル基で置換されていてもよいアミノ基である。）で示される化合物（但し、１−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］−３−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝ウレアは除く。）、その塩、その溶媒和物またはその共結晶。
  2. Ｙが−ＮＨ−または結合手である、請求項１に記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶。
  3. Ｘ1がＣ−Ｒ6であり、Ｘ2がＣ−Ｒ7である、請求項１または請求項２に記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶。
  4. 一般式（ＩＩ）
    Figure 0006627835
     （式中、記号は請求項１と同じ意味を表す。）で示される、請求項１〜３いずれか１項に記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶。
  5. Ｒ1が水素原子である、請求項１〜４いずれか１項に記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶。
  6. Ｒ2およびＲ3の一方がハロゲンで置換されていてもよいメチル基であり、他方が水素原子またはハロゲンで置換されていてもよいメチル基である、請求項１〜５いずれか１項に記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶。
  7. Ｒ6が水素原子またはハロゲンであり、Ｒ7が水素原子である、請求項１〜６いずれか１項に記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶。
  8. 一般式（ＩＩ−１）
    Figure 0006627835
     （式中、Ｒ6は水素原子またはハロゲンであり、その他の記号は請求項１と同じ意味を表す。）で示される、請求項１〜７いずれか１項に記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶。
  9. 一般式（ＩＩ−２）
    Figure 0006627835
     （式中、Ｒ6は水素原子またはハロゲンであり、その他の記号は請求項１と同じ意味を表す。）で示される、請求項１〜７いずれか１項に記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶。
  10. Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立してハロゲンまたはメチル基である、請求項１〜９いずれか１項に記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶。
  11. Ｒ8が水素原子またはメチル基である、請求項１〜１０いずれか１項に記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶。
  12. 化合物が、（１）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア、
    （２）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレア、
    （３）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝ウレア、
    （４）１−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］−３−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝ウレア、
    （５）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ウレア、
    （６）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレア、
    （７）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝ウレア、
    （８）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ウレア、
    （９）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ウレア、
    （１０）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］メチル｝ウレア、
    （１１）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレア、
    （１２）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ウレア、
    （１３）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ウレア、
    （１４）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］メチル｝ウレア、
    （１５）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ウレア、
    （１６）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア、または
    （１７）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレアである請求項１記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはその共結晶。
  13. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物（但し、１−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］−３−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝ウレアは除く。）、その塩、その溶媒和物またはその共結晶と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
  14. ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療剤である、請求項１３記載の医薬組成物。
  15. ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患が排尿障害である、請求項１４記載の医薬組成物。
  16. 排尿障害が過活動膀胱である、請求項１５記載の医薬組成物。
  17. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物（但し、１−［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］−３−｛２，６−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル］フェニル｝ウレアは除く。）、その塩、その溶媒和物またはその共結晶を含有するＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療剤。
  18. ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患が排尿障害である、請求項１７記載の予防および／または治療剤。
  19. 排尿障害が過活動膀胱である、請求項１８記載の予防および／または治療剤。
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