JP6624787B2 - 脳内出血を治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、2014年1月24日に出願された米国仮出願第61/931,071号の利益を主張する。
ファイル名PC072056A_SEQLIST_ST25.txtとしてEFS−Webを介してコンピューターで読み込み可能な形式(CRF)で、連邦規則集第37編§1.821の下、本明細書と同時提出された配列表は、参照により本明細書に組み込まれている。配列表の電子コピーは、7キロバイトのファイルサイズで2015年1月6日に作成された。
凝固因子X(FX)は、内因性第IX因子/第VIII因子または外因経路(組織因子/第VIIa因子)によって活性化されるとプロトロンビナーゼのプロテアーゼ部分であるFXaになる酵素原である。Arg−Ile切断性結合がタンパク質分解的に切断され、活性化ペプチド(AP)を放出した後、酵素原の一連の明確な構造変化が、成熟活性セリンプロテアーゼへの活性化プロセスを推進する(その全体が本明細書に参照により組み込まれている、Tosoら(2008)J.Biol.Chem.、283、18627〜18635;Bunceら、(2011)Blood、117、290〜298;およびIvanciuら(2011)Nat.Biotechnol.、29、1028〜1033を参照)。成熟FXaは、軽鎖、および触媒ドメインを含有する重鎖を有する。成熟FXaは、活性化した補助因子、第Va因子(FVa)の結合を含むプロトロンビナーゼ複合体が形成されると活性セリンプロテアーゼになる。
脳内出血(ICH)は、脳組織(実質)内への出血を引き起こす脳内の罹患または損傷した血管の破裂から生じる脳卒中の一形態である。脳損傷および結果として起こる神経学的障害または死は、異なる機構から生じうる。例えば、血液漏出は、患部血管によって供給される脳細胞への酸素供給を低減すると考えられている。血液のプーリングは、浮腫を引き起こし得、最終的に形成する血腫はまた、周囲脳組織に対して圧力を発揮しうることも考えられている。浮腫および血腫はともに、頭蓋内圧を増大させうる。ICHによって引きこされる脳損傷の他の機構も可能である。ICH後の脳損傷の原因に関与する1つまたは複数の特定の機構は、一般に、または特定の場合において、本開示の実施形態を限定するように決して意図されていない。
本開示は、ICHの治療を必要とする対象に、治療有効量の酵素原性を有するFXaバリアント、例えば、FXaバリアントFXaI16Lを投与することによってICHを治療または予防するための方法を提供する。
ICHを原因とする30日致死率は、40%〜50%に及び、死亡の約半分が発病の2日以内に起こることが報告されている。その全体が参照により組み込まれている、Intracerebral Hemorrhage、JR Carhuapomaら編(Cambridge:Cambridge University Press、2010)のML Flahertyら、「The epidemiology of intracerebral hemorrhage」。
本開示の方法の一実施形態では、有効量のFXaバリアント(例えば、FXaI16L)を投与すると、ICH対象における脳機能が改善される。
死亡は別として、対象に対するICHの最も重要なインパクトは、重度であることが多い神経学的障害であり、それは、対象および対象の家族の生活の質を荒廃させ、相当な社会的費用を負わせる場合がある。とりわけ、神経学的障害は、ICH対象が支援無しで働き、または通常の1日の活動を続けることを妨害または阻止しうる。本開示のFXaバリアントを使用して対象におけるICHを治療または予防することによって、ICHによって引き起こされる神経学的障害の程度を、同じ対象において治療をせずに、または同様の未治療の対照の対象で起こる障害の程度と比較して低減することができる。結果として、本開示の方法によって治療されたICH対象が、独立して働き、または機能する能力が改善される。
ICHに続発する血腫周囲の浮腫(PHE)も、患者の死亡率の一因となりうる。操作のいずれの特定の理論にも束縛されることは望まないが、最初の傷害後の凝固の生成物および血腫分解は、出血周辺の脳組織の損傷の二次カスケードを開始し、PHEを発症させると考えられる。浮腫は、平均して下にある血腫の体積の約2倍になり、頭蓋内圧の増大、およびヘルニア形成などの腫瘤効果の一因となりうる。参照により組み込まれている、D.Staykovら、Stroke、42:2625〜2629(2011)。浮腫体積の増大は、死亡および身体障害と正に相関する。参照により組み込まれている、D.H.Arimaら、Neurology、73:1963〜1968(2009)。浮腫体積は、本明細書の他で記載されている神経画像処理技法、例えば、MRIまたはCTスキャニングを使用して測定することができる。
ICHによって引き起こされた初期の出血の後、ICH患者の約30%が出血し続け、著しく血腫が拡大する。BrouwersおよびGreenberg、Cerebrovasc.Dis.、35:195〜201(2013)。残念ながら、血腫拡大は、より悪い患者転帰に関連する。Davis(2006);Dowlatshahiら、Neurology、76:1238〜1244(2011)。ICH患者のこの亜集団を治療するために、本開示のFXaバリアントを含む組成物を、血腫拡大を低減し、またはさらには予防するのに有効な用量で投与することができる。
ICHのリスクの増大の一因となる様々なヒト患者リスクファクターが同定されている。それぞれの全体が参照により組み込まれている、Intracerebral Hemorrhage、JR Carhuapomaら編(Cambridge:Cambridge University Press、2010)のML Flahertyら、「The epidemiology of intracerebral hemorrhage」;Brouwersら、Neurocrit Care、17:421〜428(2012);Appelboomら、J.Stroke Cereb Dis.、22:713〜717(2013)。ある特定の実施形態によれば、本開示のFXaバリアント、例えば、FXaI16Lを、1つまたは複数のICHリスクファクターを有するヒトICH患者に、このような患者におけるICHを治療または予防するように治療有効量で投与することができる。
他の実施形態では、本開示のFXaバリアントでICHを有する対象を治療することは、対象におけるICHによって引き起こされる身体障害を低減するのに有効である。身体障害の非限定例としては、車を運転する、支援無しで自分の世話をする、働く、読む、話す、動く、歩く、他の人と対話することの不能、またはその能力の低減もしくは障害、あるいは他のタイプの身体障害がある。
FXaI16LなどのFXaバリアントは、ICH症状の開始後、またはICHの診断が確認された後、可能な限り早く患者に投与されるべきである。本明細書に言及したように、ある特定の症状の提示によりICHが疑われる場合があり、神経画像処理によって、例えば、MRIまたはCTスキャニングによって確認することができる。本開示のある特定の実施形態によれば、FXaバリアントは、ICHの症状の開始後、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、もしくは1時間、またはそれ未満以内に患者に投与される。他の実施形態では、FXaバリアントは、神経画像処理または当業者によく知られている他の技法によってICHの診断が確認された後、8、7、6、5、4、3、2、1時間、またはそれ未満以内に患者に投与される。
FXaI16Lは、正常な血漿中で血栓形成を促進する
FXaI16Lおよび血漿由来FXa(plasma derived FXa、pdFXa)の活性を、健康なヒト対象から単離したクエン酸プール血漿中で活性化部分トロンボプラスチン時間(activated partial thromboplastin time、aPTT)を測定することによって評価した。aPTT試験は、表面活性化物質および希釈したリン脂質をクエン酸血漿に添加することによって実施した。インキュベートして接触因子(第XII因子、第XI因子、プレカリクレイン、および高分子量キニノーゲン)を活性化させた後、カルシウムを添加し、凝固時間を測定した。低レベルのFVaおよびFVIIIaがアッセイ中に生成される。
FXaI16Lは、非血友病げっ歯類動物出血モデルにおいて止血を生じさせる
FXaI16Lの非血友病動物において止血を生じさせる能力を、非血友病マウスおよびラットにおける尾切断傷害後の失血に対する効果を測定することによって試験した。尾クリップは、凝固系を刺激する重度の出血を引き起こす。
FXaI16Lは、ICHのげっ歯類動物モデルにおいて血腫体積を低減する
FXaI16LをICHのマウスモデルにおいて試験した。このモデルでは、細菌性コラゲナーゼを、脳の線条体中に定位的に注射する。その全体が参照により組み込まれている、F.Schlunkら、Stroke、43:246〜249(2012);C.Foerchら、Stroke、39:3397〜3404(2008)。注射部位付近の毛細血管を囲繞する細胞外マトリックスのタンパク質消化が、連続的な出血(bleeding)によって引き起こされるICH患者の血腫拡大を模倣する出血(hemorrhage)をもたらす。
Claims (18)
- 対象における脳内出血(ICH)を治療するための医薬組成物であって、
a)配列番号1の235に対応する位置のアミノ酸がThr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている、および
b)配列番号1の236に対応する位置のアミノ酸がLeu、Ala、またはGlyで置換されている
からなる群から選択される少なくとも1つの置換突然変異を含む治療有効量の第Xa因子(FXa)バリアントを含む、医薬組成物。 - 配列番号1の235に対応する位置のアミノ酸が、Leuで置換されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- ICHを有する対象における血腫周囲の浮腫(PHE)を低減するための医薬組成物であって、
a)配列番号1の235に対応する位置のアミノ酸がThr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている、および
b)配列番号1の236に対応する位置のアミノ酸がLeu、Ala、またはGlyで置換されている
からなる群から選択される少なくとも1つの置換突然変異を含む治療有効量のFXaバリアントを含む、医薬組成物。 - 配列番号1の235に対応する位置のアミノ酸が、Leuで置換されている、請求項3に記載の医薬組成物。
- 治療の結果として、ICHを有する対象におけるPHEの平均体積が、未治療の対照と比較して少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%低減される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 治療の結果として、ICHを有する対象におけるPHEによって引き起こされた頭蓋内圧の平均上昇が、未治療の対照と比較して少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%低減される、請求項3に記載の医薬組成物。
- ICHを有する対象における血腫体積拡大を低減または予防するための医薬組成物であって、
a)配列番号1の235に対応する位置のアミノ酸がThr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている、および
b)配列番号1の236に対応する位置のアミノ酸がLeu、Ala、またはGlyで置換されている
からなる群から選択される少なくとも1つの置換突然変異を含む治療有効量のFXaバリアントを含む、医薬組成物。 - 配列番号1の235に対応する位置のアミノ酸が、Leuで置換されている、請求項7に記載の医薬組成物。
- 治療の結果として、ICHを有する対象における平均血腫体積拡大が、未治療の対照と比較して少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%低減される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 治療の結果として、ICHを有する対象における平均血腫体積拡大が、未治療の対照と比較して少なくとも1ml、1.5ml、2ml、2.5ml、3ml、3.5ml、4ml、4.5ml、5ml、5.5ml、6ml、6.5ml、7ml、7.5ml、8ml、8.5ml、9ml、9.5ml、10ml、10.5ml、11ml、11.5ml、12ml、12.5ml、13ml、13.5ml、14ml、14.5ml、15ml、16ml、17ml、18ml、19ml、20ml、22ml、24ml、26ml、28ml、30ml、35ml、40ml、45ml、または50ml低減される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 血腫体積が3ml以上、6ml以上、または12.5ml以上拡大したICHを有する対象の比率が、未治療の対照と比較して少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%低減される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 血腫体積が15%以上、20%以上、25%以上、30%以上、33%以上拡大したICHを有する対象の比率が、未治療の対照と比較して少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%低減される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 治療後に4のスポットサインスコアを有するICH対象の比率が、未治療の対照と比較して少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%低減される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 治療後に3のスポットサインスコアを有するICH対象の比率が、未治療の対照と比較して少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%低減される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 治療後に2のスポットサインスコアを有するICH対象の比率が、未治療の対照と比較して少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%低減される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 治療後に1のスポットサインスコアを有するICH対象の比率が、未治療の対照と比較して少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%低減される、請求項7に記載の医薬組成物。
- スポットサインスコアが、30分、45分、60分、75分、90分、2時間、2.5時間、3時間、3.5時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、18時間、24時間、30時間、48時間、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、18日、3週間、および4週間からなる群から選択される、FXaバリアントの最初の投与後の時間に判定される、請求項13から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 脳内出血が、大脳、前頭葉、頭頂葉、後頭葉、側頭葉、小脳、脳幹、中脳、脳橋、髄質、脳下垂体、視床下部、視床、海馬、扁桃体、前障、および基底核からなる群から選択される脳領域内で起こる、請求項1、3、または7に記載の医薬組成物。
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