JP6615978B2 - 口腔内貼付剤 - Google Patents
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Description
本願は、2016年2月25日に、日本に出願された特願2016−34513号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
口腔内貼付剤に唾液が浸潤して口腔内貼付剤が徐々に崩壊することによって、口腔内貼付剤に含まれる薬物が唾液中に放出される。唾液中に放出された薬物は、胃腸その他粘膜等を通じて患者の体内に吸収される。
本実施形態の口腔内貼付剤は、口腔内に貼り付けて使用される薬剤である。
図1に示すように、口腔内貼付剤1の剤形は、錠剤であり、特に、口腔内に付着可能な付着層3を有する多層錠である。口腔内貼付剤1の形状は、例えば円板状である。一例として、口腔内貼付剤1の寸法は、直径が6mm以上12mm以下、総厚さが1mm以上6mm以下である。
薬物の種類は特に限定されない。たとえば、超短時間作用型睡眠導入剤や短時間作用型睡眠導入剤が薬物として本実施形態の薬物層2に含有されてよい。超短時間作用型睡眠導入剤の例として、ゾルピデム(N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-α]pyridine-3-acetamide)、トリアゾラム、ゾピクロン、及びエスゾピクロン等が挙げられる。短時間作用型睡眠導入剤の例としては、プロチゾラム、ロルメタゾパム、リルマガホン等が挙げられる。
ゾルピデムは、塩基遊離体であってもよいし、酸付加塩であってもよい。
たとえば、ゾルピデムに付加する酸は、医学的に許容される公知の酸が選択される。たとえば、ゾルピデムに付加する酸として、塩酸や硝酸などの無機酸が用いられてもよい。
また、ゾルピデムに付加する酸として、(ヘミ)酒石酸、(ヘミ)コハク酸、(ヘミ)フマル酸、(ヘミ)マレイン酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、(ヘミ)アジピン酸などの有機酸が用いられてもよい。
本実施形態において、ゾルピデム酸付加塩は、酒石酸付加塩またはヘミ酒石酸付加塩が好ましい。本実施形態では、薬物層2は、薬物として、ゾルピデム酒石酸塩(N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-α]-pyridine-3-acetamide hemi-(2R,3R)-tartrate)を、2mg以上8mg以下の所定量含有する。薬物層2における薬物の含有量は、所望の薬効を考慮して適宜設定されてよい。
薬物層2における浸潤促進剤の含有量は、本実施形態の口腔内貼付剤1の薬効が持続する時間を規定する。本実施形態では、薬物層2における浸潤促進剤の含有量は、20質量%以上70質量%以下の範囲の所定の含有量である。
結晶セルロースと乳糖との配合比は、質量比で1.5:1〜2:1であることが好ましい。また、乳糖は水和物であることが好ましい。
薬物層2における賦形剤の含有量は、67質量%以上87質量%以下の範囲の所定の含有量である。
また、結合剤に含まれるポビドンは、K値が90程度(グレードとしてK−90)であることが好ましい。
また、付着性付与成分として付着層3に含まれるポビドンは、K値が90程度(グレードとしてK−90)であることが好ましい。
ポビドンとカルボキシビニルポリマーとの配合比は、質量比で2:3であることが好ましい。また、乳糖は水和物であることが好ましい。
付着層3における付着性付与成分の含有量は、付着層3が口腔粘膜に付着することが求められる時間に基づいて設定される。付着層3における付着性付与成分の含有量は、例えば、付着層3の全体のうち50質量%であることが好ましい。
マルチトールと結晶セルロースとの組み合わせは、マルチトールが非う蝕性であるとともに適度な冷涼感を持ち、結晶セルロースが導水効果により口腔粘膜への付着性を向上させるので、好適である。
マルチトールと結晶セルロースとの配合比は、質量比で3:2であることが好ましい。
また、乳糖は水和物であることが好ましい。
付着層3における賦形剤の含有量は、例えば、付着層3の全体のうち50質量%であることが好ましい。
本実施形態の口腔内貼付剤1は、2層の積層錠剤を製造可能な公知の打錠装置を用いて製造することができる。本実施形態の口腔内貼付剤1の製造時には、まず、薬物層2の成分を第一の打錠圧で打錠し、続いて、薬物層2上に付着層3の成分を積層して第二の打錠圧で打錠する。このとき、第二の打錠圧は、第一の打錠圧よりも大きい。一例として、第一の打錠圧は50N以上150N以下の所定の圧力であり、第二の打錠圧は、300N以上1000N以下の所定の圧力である。このような二段階の打錠によって、硬度が20N〜70N程度の錠剤として本実施形態の口腔内貼付剤1が製造される。
本実施形態の口腔内貼付剤1は、例えば舌腹(舌の裏)等の口腔粘膜に貼り付けて使用される。このとき、付着層3を粘膜に接触させることによって、付着層3に唾液が浸潤し、付着層3が粘膜に固定される。口腔粘膜に本実施形態の口腔内貼付剤1が固定された状態では、唾液が口腔内貼付剤1に接触すると、唾液の一部が浸潤促進剤に接触して薬物層2内へと浸潤する。これにより、薬物層2が徐々に崩壊する。また、薬物層2に含まれる薬物その他の成分は唾液中に溶解または分散する。薬物層2が浸潤促進剤を含有していることによって、口腔内貼付剤1の近傍への唾液の供給が減少した場合でも、薬物層2の崩壊のために必要な唾液が薬物層2中に保持される。このため、服用後就寝する等により唾液の供給が減少しても、薬物層2からの薬物の放出量が減少しにくい。
本実施形態において例示されたゾルピデム酒石酸塩は、超短時間作用型睡眠導入剤であり、睡眠中に薬効が切れると中途覚醒となる場合がある。本実施形態の口腔内貼付剤1では、薬物層2からのゾルピデム酒石酸塩の放出が、唾液分泌量が低下する睡眠時であっても持続する。このため、睡眠中に好適に薬効を持続させることができ、かつ薬物層2が唾液の浸潤によって完全に崩壊した後は速やかに薬効を消失させることができる。その結果、超短時間作用型睡眠導入剤の一例としてゾルピデム酒石酸塩を薬物層2に含有する本実施形態の口腔内貼付剤1によれば、予め設定した長さの睡眠時間中は確実に薬効を持続させ、かつ起床後には眠気を残さないような薬物放出制御ができる。
口腔内における唾液の分泌量が減少した状態における本実施形態の口腔内貼付剤の作用を説明するための実験例を以下に示す。
図2は、実験例1において使用されるチャンバーの構成を示す模式図である。図3は、実験例1における薬物層への水分の浸潤状態を示す写真である。図3に示す各写真は、チャンバーへ精製水を供給した時点、5分後、10分後、20分後、30分後、及び50分後に口腔内貼付剤を撮影したものである。図3中の各写真において、上段はマルチトールを薬物層に含有する口腔内貼付剤であり、中段はD−ソルビトールを薬物層に含有する口腔内貼付剤であり、下段はエリスリトールを薬物層に含有する口腔内貼付剤である。
次に、薬物層からの薬物放出量についての実験例として、実験例2を示す。
実験例2では、下記表2に示す組成の薬物層を備える実験例2−1から2−5、および比較例2−1の口腔内貼付剤を用いて、時間の経過と薬物放出量との関係を示す。
図6に示すように、薬物層に対するエリスリトールの含有量が高い方が、薬物の累積溶出量が多い。また、図6に示すように、薬物層に対するエリスリトールの含有量が20質量%以上66質量%以下の範囲では、単位時間あたりの薬物の放出量はそれぞれにおいて略一定である。
次に、本実施形態の口腔内貼付剤の口腔内での官能試験についての実験例として、実験例3を示す。
実験例3では、本実施形態の口腔内貼付剤の例として下記表3に示す組成のプラセボ錠を作成し、被験者の舌下に口腔内貼付剤を就寝前(22時頃)に貼り付けて、翌朝起床時(7時頃)における口腔内貼付剤の溶け残り状態を評価した。溶け残り状態の評価は、溶け残りの程度に対応した0から5までのスコア(下記表4参照)から、各自の口腔内貼付剤の溶け残り状態に最も近い1つを被験者自身が選択することによって行った。
2 薬物層
3 付着層
Claims (7)
- 薬物と浸潤促進剤とを含有する薬物層と、
粘膜に対する付着性付与成分を含有し、前記薬物層に固定された付着層と、
を有し、
前記薬物層は、
前記浸潤促進剤としてD−ソルビトールのみを含み、
キシリトールおよびエリスリトールのいずれも含有しない、
口腔内貼付剤。 - 前記浸潤促進剤は、20℃における浸透圧が1000mOsm/kg以上2000mOsm/kg以下の浸透圧調節剤を含む、請求項1に記載の口腔内貼付剤。
- 前記薬物層における前記浸潤促進剤の含有量は、20質量%以上70質量%以下である、請求項1または2に記載の口腔内貼付剤。
- 前記薬物が超短時間作用型睡眠導入剤である、請求項1から請求項3のいずれか一項に記載の口腔内貼付剤。
- 前記薬物層が賦形剤と結合剤との少なくともいずれかを含有する、請求項1から請求項4のいずれか一項に記載の口腔内貼付剤。
- 前記付着層が賦形剤と結合剤との少なくともいずれかを含有する、請求項1から請求項5のいずれか一項に記載の口腔内貼付剤。
- 前記付着性付与成分が、ポビドンとカルボキシビニルポリマーとの少なくともいずれかを含有する、請求項1から請求項6のいずれか一項に記載の口腔内貼付剤。
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