JP6612421B2 - 遺伝情報を決定するため磁気応答センサを用いるシステム及び方法 - Google Patents
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Description
本件出願は、遺伝情報(genetic characteristic)を決定するため磁気応答センサを用いるシステム及び方法と題し、参照により全体が本明細書に組み入れられるものとする2015年8月14日出願の米国仮出願第62/205,336号の恩典を主張する。
幾つかの事例において、頂部及び/又は底部の基板はPCB基板を有し、この基板をポリイミド誘電体のような誘電体でコーティングし、さらにこのような誘電体に対して液滴操作表面を疎水性にするコーティング又は他の処理を施すことができる。基板がPCBを有するとき、以下の材料が適当な材料の例であり、すなわち、MITSUI(商標名)BN−300(カリフォルニア州サンホセの三井ケミカル・アメリカ社から入手可能である);ARLON(商標)11N(カリフォルニア州サンタアンナのアーロン(Arlon)社から入手可能である);NELCO(登録商標)N4000−6及びN5000−30/32(ニューヨーク州メルヴィルのパーク・エレクトロケミカル社から入手可能である);ISOLA(商標)FR406(アリゾナ州チャンドラーのイソラ・グループ社から入手可能である)、とくに、IS620;フッ素ポリマー群(低背景蛍光発光を有するために蛍光発光検出に適する);ポリイミド群;ポリエステル;ポリエチレンナフタレート;ポリカーボネート;ポリエーテルエーテルケトン;液晶ポリマー;シクロオレフィン共重合体(COC);シクロオレフィン重合体(COP);アラミド;THERMOUNT(登録商標)不織アラミド補強材(デラウェア州ウィルミントンのデュポン社から入手可能である);NOMEX(登録商標)ブランドのファイバ(デラウェア州ウィルミントンのデュポン社から入手可能である);及び紙が適当である。種々の材料も基板の誘電体コンポーネントとして使用するのに適する。例としては、PARYLENE(登録商標)C(とくに、ガラス上の)、PARYLENE(登録商標)N及びPARYLENE(登録商標)HT(〜300℃の高温用)のような蒸着誘電体(テキサス州カティのパリレーン・コーティング・サービス社から入手可能である);TEFLON(登録商標)AFコーティング;サイトップ;液体写真品質画像はんだマスクのようなはんだマスク(例えば、PCB上の)であって、例えば、TAIYO(商標)PSR4000シリーズ、TAIYO(商標)PSR及びAUSシリーズ(ネバダ州カーソンシティーのタイヨー・アメリカ社から入手可能である)(熱制御を含む用途向けの良好な熱特性を有する)、及びPROBIMER(登録商標)8165(カリフォルニア州ロスアンゼルスのハンツマン・アドバンスド・マテリアル・アメリカ社から入手可能である)のようなはんだマスク;VACREL(登録商標)乾式フィルムはんだマスク製品群(デラウェア州ウィルミントンのデュポン社から入手可能である)におけるような乾式フィルムはんだマスク;ポリイミドフィルム(例えば、デラウェア州ウィルミントンのデュポン社から入手可能なKAPTON(登録商標)ポリイミドフィルム)、ポリエチレン、及びフッ素ポリマー(例えば、FEP)のようなフィルム誘電体;ポロテトラフルオロエチレン;ポリエステル;ポリエチレンナフタレート;シクロオレフィン共重合体(COC);シクロオレフィン重合体(COP);及び任意な他の先に列挙したPCB基板材料;ブラックマトリクス樹脂;ポリプロピレン;並びにデュポン(商標名)Pyralux(登録商標)HXC及びデュポン(商標名)Kapton(登録商標)MBC(デラウェア州ウィルミントンのデュポン社から入手可能である)のようなブラック可撓性回路材料がある。液滴移送電圧及び周波数は、特定の検定評価プロトコールに使用する試薬とともに使用するよう選択することができる。策定パラメータは変動し、例えば、アクチュエータ上リザーバの数及び配置、独立電極接続部の数、異なるリザーバのサイズ(容積)、磁石/ビード洗浄ゾーンの配置、電極サイズ、電極間ピッチ、及びギャップ高さ(頂部基板と底部基板との間における)は、特定試薬、プロトコール、液滴体積量等での使用によって変動し得る。幾つかの事例において、本発明の基板は、例えば、溶液内又は重合可能なモノマー内におけるポリフッ素化合物又は過フッ素化合物のような化合物を用いた析出又はその場の合成によって誘導体化することができる。例としては、浸漬又は噴霧コーティング用のTEFLON(登録商標)AFコーティング及びFLOROPEL(登録商標)コーティング、プラズマ助長化学蒸着法(PECVD)用の他のフッ素化モノマー、及びPECVD用のオルガノシロキサン(例えば、SiOC)がある。さらに、幾つかの事例において、液滴操作表面の幾らかの部分又はすべてを、PCB基板からの背景蛍光発光のような背景ノイズを減少する物質でコーティングすることができる。例えば、ノイズ減少コーティングには、日本の東レ(登録商標)株式会社から入手可能なブラックマトリクス樹脂のようなブラックマトリクス樹脂がある。液滴アクチュエータの電極は、代表的にはそれ自体システムの一部をなすコントローラ又はプロセッサによって制御し、このコントローラ又はプロセッサは、処理機能並びにデータ及びソフトウェアの保存、並びに入力及び出力能力を有することができる。試薬は、液滴操作ギャップ内又は液滴操作ギャップに流体接続したリザーバ内における液滴アクチュエータに供給することができる。試薬は、液滴のような液状形態とし、又は液滴操作ギャップ内又は液滴操作ギャップに流体接続したリザーバ内で、再構成可能な形態で供給することができる。再構成可能な試薬は、一般的には再構成のために液体と組み合わせることができる。本明細書に記載する方法及び装置での使用に適する再構成可能な試薬の例は、2010年6月1日発行の「Disintegratable Films for Diagnostic Devices」と題するメスレル(Meathrel)氏らの米国特許第7,727,466号に記載されており、この文献は参照により全体が本明細書に組み入れられるものとする。
本明細書に記載の実施形態は、磁気感知スキームを用いて生物学的又は化学的な解析用の方法、システム、デバイス及び装置を含むことができる。例えば、実施形態は、磁気バイオセンシングSBSスキームを支援するためのようなDNAシークエンシングのために磁気バイオセンシングを用いるデバイス及び方法を含むことができる。すなわち、1つ又はそれ以上の実施形態は、磁気抵抗及び/又はスピントロニクスに基づいて磁気バイオセンシングSBSスキームを有するフローセル及び/又は液滴アクチュエータを準備する。磁気抵抗は、外部磁場を印加されるとき電気抵抗の値を変化させる物質の特性である。或る物質(及び多層デバイス)は、巨大磁気抵抗(GMR)、コロッサル磁気抵抗(CMR)、トンネル磁気抵抗(TMR)、及び異常磁気抵抗(EMR)を示す。概して、抵抗は、磁化(印加磁場によって制御される)又は磁場のいずれかに直接依存し得る。スピンエレクトロニクス又はフラクストロニックとしても知られているスピントロニクスは、固体デバイスにおける、基礎的電子電荷に加えて電子の固有スピン及びそれに関連する磁気モーメントの双方を有効活用する新興の技術である。スピントロニクスにおいて、スピンは、磁場によってだけではなく、電場によっても取扱い操作される。
一実施形態において、官能化された磁性ナノ粒子及びハプテンで標識付けされたヌクレオチドを使用して、磁気バイオセンシングSBSスキームにおけるヌクレオチド取込みイベントの検出を行う。1つの実施例において、ヌクレオチド(A、G、C、及びT)をビオチニル化し、また磁性ナノ粒子をストレプトアビジンでコーティング(被覆)する。例えば、単一タイプの磁性ナノ粒子を使用し、また四つ(4回)の流体/検出サイクルを使用して、SBSサイクルにおけるヌクレオチドの逐次付加を行う。
他の実施形態において、単分子磁石(SMM)で標識付けされたヌクレオチドを使用して、磁気バイオセンシングSBSスキームにおける塩基識別を行う。SMMは、超常磁性挙動を示す金属有機化合物の分類であり、例えば、外部磁場の存在下においてのみ磁性を示す。幾つかのSMMの磁気特性又は磁性状態は外部刺激を印加することにより変化し得る。1つの実施例において、SMMの磁性状態は光を用いて切り替えることができる。1つの光周波数を使用してSMMオン(ON)状態に切り替え、また他の光周波数を使用してSMMオフ(OFF)状態に切り替えることができる。磁性状態は切り替えることができるため、信号対ノイズ(S/N)は反復サンプリングにより向上させることができる。1つ又はそれ以上のSMMは、SMMのサイズがヌクレオチドの化学的構造に適合するよう選択することができる。1つの実施例において、SMMは約1.2nmのサイズとすることができる。
さらに他の実施形態において、標識付けしないヌクレオチド及び官能化したDNAポリメラーゼを使用して、磁気バイオセンシングSBSスキームにおける塩基識別を行う。1つの実施例において、DNAポリメラーゼは単分子磁石でタグ付けし、またヌクレオチドはSBS中に異なる取込率を有するよう改変操作する。例えば、Aは第1取込率を有するよう修飾され、Gは第2取込率を有するよう修飾され、Cは第3取込率を有するよう修飾され、またTは第4取込率を有するよう修飾される。取込率はヌクレオチド毎に異なることから、DNAポリメラーゼが取込み部位(クラスター)に関連する時間は、取り込まれた塩基の関数である。ヌクレオチド取込率の例を以下の表1に示す。
(1) 小型サイズ--磁気センサアレイは光学機械的デバイスよりも相当小さい領域しか占有しない。例えば、1ギガビット磁気センサアレイのデバイスは約13cm×3cm×0.1cmの領域を占有するが、光学機械的デバイスは5.08cm×5.08cm×5.08cmの領域を占有する、
(2) 簡素かつ低コスト--磁気バイオセンシングシステムはコントローラのみを必要とするが、光検出システムは並進ステージ、光学的コンポーネント、及びコントローラを必要とする、
(3) 耐久性--磁気バイオセンシングシステムは精巧な可動部分を持たないが、光検出システムは精巧な可動部分を有する、及び
(4) 速度--磁気バイオセンシングスキームは直接CMOS撮像よりも約6.5倍速く、またXTen光機械系よりも100倍速い
という利点をもたらす。例えば、磁気バイオセンシングは、3.2ギガバイト/秒のデータ量;I/Oあたり1.6×109転送/秒、すなわち、1.6×109クラスター/秒を支援することができる。
Claims (24)
- シークエンシング・バイ・シンセシス(SBS)の方法において、
磁気応答センサのアレイを有している検出装置を準備する準備ステップであって、前記磁気応答センサ各々は、それぞれに対応する指定空間の近傍に配置されて前記指定空間から磁気特性を検出するものであり、前記検出装置は、さらに、それぞれに対応する指定空間内に配置した複数の核酸テンプレート鎖を有するものである、準備ステップと、
各テンプレート鎖に沿ってヌクレオチドを取り込むことによって相補的な相補鎖を成長させる複数のSBSイベントを遂行する遂行ステップであって、前記ヌクレオチドのうち少なくとも幾つかは、それぞれに対応する磁気特性を有する対応の磁性粒子に付着するものであり、前記複数のSBSイベント各々は、前記磁性粒子それぞれの磁気特性によって生ずる磁気応答センサにおける電気抵抗の変化を検出するステップを含むものである、遂行ステップと、及び
検出した電気抵抗変化に基づいて前記相補鎖の遺伝情報を決定するステップと、
を備え、
前記磁性粒子は、それぞれに対応する磁気応答センサの磁化を恒久的に変化し、これにより、前記対応の磁気応答センサの磁化が、磁性粒子を除去した後にも維持され、前記方法は、前記磁気応答センサの読出しを行った後に前記磁気応答センサの少なくとも幾つかの磁化を変化させるステップを含み、
前記磁気応答センサの読出しは、前記磁性粒子を除去した後に行う、方法。 - 請求項1記載の方法において、前記磁気応答センサは磁気抵抗センサである、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記相補鎖の遺伝情報を決定するステップは、前記検出した変化に基づく信号が指定パターンを形成するか否かを決定するよう前記検出した電気抵抗変化を解析するステップを含む、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記ヌクレオチドは、複数タイプのヌクレオチドを含み、ヌクレオチドの各タイプは、他のタイプのヌクレオチドに付着する磁性粒子の数とは異なる数でそのタイプに付着する磁性粒子を有するものである、方法。
- 請求項4記載の方法において、前記磁性粒子は単分子磁石(SMM)である、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記磁性粒子のうち1つ又はそれ以上は、前記ヌクレオチドのγリン酸塩に結び付き、該磁性粒子は、ポリメラーゼが前記ヌクレオチドを前記相補鎖に付加するときに釈放される、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記指定空間各々は、前記検出装置の基板表面に固定化される単一テンプレート鎖を含む、方法。
- シークエンシング・バイ・シンセシス(SBS)のシステムにおいて、
磁気応答センサのアレイを有している検出装置であって、前記磁気応答センサ各々は、少なくとも2つの強磁性層と、前記2つの強磁性層を分離する非磁性層とを有し、前記磁気応答センサ各々は、巨大磁気抵抗(GMR)センサ又はトンネル磁気抵抗(TMR)センサのうち少なくとも一方を形成するものであり、前記磁気応答センサは、チャンバ内で対応する指定空間に隣接して位置決めされ、また前記対応する指定空間から磁性粒子を検出するよう構成され、前記検出装置は中間空間によって分離される複数のナノウェルを含み、前記指定空間は前記ナノウェル又は前記中間空間内に親水層を含む、検出装置と、
前記磁気応答センサに通信可能に接続した読出回路であって、前記磁気応答センサの電気抵抗に対応する信号を伝送するよう構成されている、読出回路と、及び
SBSプロトコールを遂行するため前記チャンバに試薬を流すよう構成された流体制御系であって、前記試薬は、複数のタイプのヌクレオチドを含むものであり、前記読出回路は、各取り込みイベント後に信号を伝送するよう構成されている、流体制御系と、
を備える、システム。 - 請求項8記載のシステムにおいて、前記流体制御系は、
(a) ヌクレオチドを前記指定空間に流して、前記ヌクレオチドを相補鎖に付加する、及び
(b)前記ヌクレオチドに付着するものであり、対応の検出可能な磁気特性を帯びている磁性粒子を前記指定空間に流す
よう構成されており、前記読出回路は、前記(b) の後に前記磁気応答センサの電気抵抗を検出するよう構成されている、システム。 - 請求項8記載のシステムにおいて、前記流体制御系は、
(a) 少なくとも第1、第2及び第3のヌクレオチドを含み、前記第1、第2及び第3のヌクレオチドは互いに異なる塩基を有する、該ヌクレオチドを前記指定空間に送給して、前記ヌクレオチドを相補鎖に付加する、及び
(b) 磁性粒子であって、前記第1のヌクレオチドに付着し、また前記第2のヌクレオチドに付着するものである、該磁性粒子を前記指定空間に送給する、及び
(c) 磁性粒子であって、前記第3のヌクレオチドに付着するものである、該磁性粒子を前記指定空間に送給する
よう構成されており、前記読出回路は、前記(b) 及び(c) の後に前記磁気応答センサの電気抵抗を検出するよう構成されている、システム。 - 請求項8記載のシステムにおいて、それぞれの指定空間は疎水性層によって囲まれる親水性層上に存在する、システム。
- シークエンシング・バイ・シンセシス(SBS)の方法において、
磁気応答センサのアレイを有している検出装置を準備する準備ステップであって、前記磁気応答センサ各々は、それぞれに対応する指定エリアの近傍に配置されて前記指定エリアから磁気特性を検出するものであり、前記検出装置は、さらに、前記指定エリアに固定化されるポリメラーゼを有し、前記ポリメラーゼは、対応するテンプレート鎖を捕獲するよう構成されているものである、準備ステップと、
それぞれに対応するテンプレート鎖に沿ってヌクレオチドを取り込むことによって相補的な相補鎖を成長させる複数のSBSイベントを遂行する遂行ステップであって、前記ヌクレオチドは、それぞれに対応する磁気特性を有する対応の磁性粒子に付着するものであり、前記複数のSBSイベント各々は、前記ヌクレオチドが前記相補鎖に付着するとき、前記磁性粒子それぞれの磁気特性によって生ずる磁気応答センサにおける電気抵抗の変化を検出するステップを含むものであり、前記ヌクレオチドは複数タイプのヌクレオチドを含み、前記複数タイプの少なくとも1つに対して、所定の複数期間にわたって電気抵抗の大きさが変化する、遂行ステップと、及び
検出した、所定の複数期間にわたって電気抵抗の大きさが変化することを含む電気抵抗変化に基づいて前記相補鎖の遺伝情報を決定するステップと、
を備える、方法。 - 請求項12記載の方法において、前記相補鎖の遺伝情報を決定するステップは、前記検出した変化に基づく信号が指定パターンを形成するか否かを決定するよう前記検出した電気抵抗変化を解析するステップを含む、方法。
- 請求項12記載の方法において、前記遺伝情報を決定するステップは、前記相補鎖の配列を決定するステップを含み、前記相補鎖の配列は、前記複数のSBSイベントそれぞれに関して前記磁気応答センサで生ずる電気抵抗の検出された変化に基づくものである、方法。
- 請求項14記載の方法において、前記相補鎖の配列を決定するステップは、前記磁気応答センサにおける電気抵抗変化の大きさを決定するステップを含む、方法。
- 請求項12記載の方法において、前記複数タイプのヌクレオチドはそれぞれ、そのタイプのヌクレオチドに付着する異なる数の磁性粒子を有するものである、方法。
- 請求項16記載の方法において、前記磁性粒子は単分子磁石(SMM)である、方法。
- 請求項12記載の方法において、前記複数タイプのヌクレオチドはそれぞれ、そのタイプのヌクレオチドに付着する異なるタイプの磁性粒子を有するものである、方法。
- 請求項12記載の方法において、前記複数のSBSイベント各々は、複数タイプのヌクレオチドを同時に送給するステップを含む、方法。
- 請求項12記載の方法において、前記指定エリア各々は、前記ポリメラーゼによって捕獲される単一テンプレート鎖を有する、方法。
- 請求項12記載の方法において、前記磁気応答センサは磁気抵抗センサである、方法。
- 請求項12記載の方法において、前記磁性粒子のうち1つ又はそれ以上は、前記ヌクレオチドのγリン酸塩に結び付き、該磁性粒子は、ポリメラーゼが前記ヌクレオチドを前記相補鎖に付加するときに釈放される、方法。
- 請求項12記載の方法において、前記磁性粒子は、それぞれに対応する磁気応答センサの磁化を恒久的に変化し、これにより、前記対応の磁気応答センサの磁化が、磁性粒子を除去した後にも維持され、前記方法は、前記磁気応答センサの読出しを行った後に前記磁気応答センサの少なくとも幾つかの磁化を変化させるステップを含む、方法。
- 請求項23記載の方法において、前記磁気応答センサの読出しは、前記磁性粒子を除去した後に行う、方法。
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