JP6609379B2 - イオン分析装置 - Google Patents

Description

本発明は、イオン分析装置に関する。

質量分析装置などのイオン分析装置は、血液や尿等の生体試料中の成分分析に利用される。典型的な例では、生体試料は前処理工程、液体クロマトグラフ（Liquid Chromatograph、ＬＣ）による分離工程、質量分析工程の順で分析される。前処理工程では生体試料中の除タンパクや測定対象物質の濃縮等を行う。ＬＣによる分離工程では、測定対象物質をカラムとの相互作用の差を利用して他の物質から分離する。ＬＣには水やメタノールなどの有機溶媒が使用され、測定対象物質の分離に適した溶媒組成を選択する。溶媒組成、溶媒の流量、カラムの種類、カラムの温度等の条件に応じて測定対象物質が固有の保持時間でＬＣを通過し、質量分析装置に導入される。質量分析工程では、大気圧下で測定対象物質をイオン化し、測定対象物質イオンを真空中に導入し、質量電荷比ｍ／ｚによって分離して検出する。測定された保持時間や質量電荷比ｍ／ｚで測定対象物質を分類し、測定された信号強度で測定対象物質を定量する。

イオン分析装置のイオン源で使用される液体サンプルのイオン化法には、スプレーで液体を微粒化し噴霧する方法が使用される。エレクトロスプレーイオン化法（Electrospray ionization、ＥＳＩ）では液体サンプルを細管に通し、細管の出口に高電圧を印加する。高電圧で液体サンプルが帯電し、細管出口に面した液体サンプルが電気的反発によって霧状に微粒化され、帯電液滴が生成される。ＥＳＩでは液体サンプルと同軸にネブライザガスと加熱ガスを流す。ネブライザガスによって液体サンプルが安定に噴霧する。噴霧した帯電液滴の溶媒は揮発して液滴内の測定対象物質がイオン化する。加熱ガスは溶媒の気化を促進する。気化効率は液体サンプルの溶媒の組成や流量に依存し、水の組成が大きい条件や流量が大きい条件では気化効率が低下し、帯電液滴の量に比べてイオン強度が低くなる。また、血液や尿等のサンプルのマトリックス由来の成分によって溶媒の気化効率が低下し、イオン強度が低くなる。気化効率が低く帯電液滴が多い場合には加熱ガスの温度や流量を上げることで気化を促進する。一方、過剰に加熱すると液体サンプルが沸騰してイオン強度が安定しないので、溶媒組成や流量に対して適切な加熱ガスの条件を選択する必要がある。

ＥＳＩ以外のイオン化法には、大気圧化学イオン化法（Atmospheric pressure chemical ionization、ＡＰＣＩ）や大気圧光イオン化法（Atmospheric pressure photoionization、ＡＰＰＩ）等が使用される。ＡＰＣＩでは、ネブライザガスで液体サンプルを微粒化し、加熱ガスで溶媒を揮発させた後、コロナ放電によってサンプルをイオン化する。同様にＡＰＰＩでは液体サンプルを噴霧した後、光を照射してイオン化する。ＥＳＩと同様にＡＰＣＩやＡＰＰＩでも溶媒組成や流量に対して適切な加熱ガスの条件を選択する必要がある。一方、ＥＳＩと違ってＡＰＣＩやＡＰＰＩでは細管の出口に高電圧を印加しないため、液滴が電気的に中性となる。

特許文献１には、イオンの出口と気流の出口を有するイオンガイドが記載されている。イオンガイドは大気圧下のイオン源から高真空下の質量分析部までイオンを輸送するイオン輸送機構で、数十〜数千Ｐａの圧力下で電場によってイオンを輸送する。イオン源で生成したイオンは、イオン源とイオンガイドの圧力差によって周囲の気体と共に真空部入口を通ってイオンガイドに入射する。イオンを含む気流は断熱膨張して超音速まで加速され、イオンガイド内を直進する。特許文献１では中心軸が異なる２つのイオンガイドを接続し、質量が小さいイオンを電場で誘導して気流と分離し、中心軸がイオンの入射軸と異なるイオンガイドからイオンを排出して質量分析部に輸送する。帯電液滴は質量が大きいため気流と分離されず、気流と共にイオンと別の排出口から排出される。液滴が電気的に中性の場合も電場の影響を受けないため、気流と共にイオンと別の排出口から排出される。

特許文献２には、イオンの排出口を入射軸から外して帯電液滴とイオンを分離するイオンガイドが記載されている。質量が大きい液滴は気流と共に直進し、質量が小さいイオンのみが電場によってイオンガイドの排出口に輸送され、質量分析部に輸送される。

特許第５５５２６７１号公報 特表２０１５−５２１７８４号公報

通常ＬＣ分離には１０分程度の時間がかかる。また、サンプルの検出時間が数秒と短いため、溶媒組成や流量等のＬＣの条件を探索する時に、条件に適した加熱ガスの温度や流量を調整するのに何回かサンプルを測定する必要がある。そのため、加熱ガスの流量などの装置条件の調整に時間がかかる。また、従来技術ではＬＣの溶媒組成の変化やサンプルのマトリックスの影響によって液滴の量が増えた時に適切なイオン源の条件を設定できず、液滴中の夾雑物で装置が汚染する場合がある。

イオン源で噴霧された液滴には測定対象物質以外の夾雑物が含まれており、気化されなかった液滴が装置の真空内に導入されると夾雑物が堆積して真空部を汚染する。特に、イオン源に近い真空部の入口が汚染されやすい。汚染された部分にイオンが衝突すると帯電し、真空部に導入されるイオンや帯電液滴を反発して感度が低下する。汚染による感度低下を確認するため、質量分析計では定期的（１回／日程度）にキャリブレータサンプルを測定する。キャリブレータサンプルの感度が閾値を下回ると、イオン源や真空部を分解、洗浄して汚染を除去する。汚染除去後、キャリブレータサンプルを測定し、感度の復旧を確認する。

このようにイオン源で生成する帯電液滴又は液滴はイオン化効率や汚染等の装置の状態を示す重要な指標である。しかし、キャリブレータサンプルを測定する方法では感度確認が毎日の測定開始前の１回のみで、生体試料サンプルの測定中に汚染により感度低下が起きると測定対象物質を精度よく検出できない。また、生体試料サンプルの測定中に所定の感度を下回ったことを警告できないので、感度低下後に測定したサンプルについては再測定が必要になり、サンプルや測定時間が無駄になる。キャリブレータサンプルの測定頻度を増やすと、測定時間やランニングコストが増加する。

特許文献１，２に記載された装置は、測定対象物質に適したＬＣの分離条件を模索する時に、装置条件の調整に時間がかかる。また、測定対象物質イオンの強度が低く液滴が多い時に装置条件を調整できず、液滴中の夾雑物によって装置が汚染され、感度低下を招く危惧がある。質量分析計が汚染すると汚染部位が帯電し、測定対象物質イオン及び帯電液滴を反発して両者の強度が低下する。

課題を解決する手段

本発明のイオン分析装置は、液体サンプル中の測定対象物質をイオン化するイオン源と、イオン源で発生されたイオンと液滴とが導入され、イオンの排出口と液滴の排出口とが異なるイオンガイドと、イオンの排出口から排出されたイオンを分析するイオン分析部と、液滴の排出口の軸上に配置され、液滴の量を測定する液滴測定部と、液滴測定部で測定した液滴の量と閾値を比較する解析制御部と、を有する。

本発明によると、装置条件の調整時間の短縮や汚染の低減を図ることができる。

上記した以外の、課題、構成及び効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。

イオン分析装置の構成例を示す模式図。 イオンガイドの例を示す斜視模式図。 イオンガイドの径方向（ＹＺ平面）断面模式図。 イオンガイドの例を示す斜視模式図。 イオンガイドの径方向（ＹＺ平面）断面模式図。 装置のパラメータを制御する制御シークエンスの例を示す図。 イオン分析装置の構成例を示す模式図。 装置のパラメータを制御する制御シークエンスの例を示す図。 装置のパラメータを制御する制御シークエンスの例を示す図。 ＬＣを使用した場合の制御シークエンスの例を示す図。

以下、図面を参照して本発明の実施の形態を説明する。
［実施例１］
本実施例では、イオン源で生成する帯電液滴をモニタすることによって装置の汚染を低減し、汚染に伴う感度の低下をユーザに警告する構成について説明する。図１は、本実施例のイオン分析装置の構成例を示す模式図である。図１に示したイオン分析装置は、サンプル前処理装置１０２、液体クロマトグラフ装置（ＬＣ）１０３、及び質量分析計を有する。また、イオン源としてＥＳＩスプレー１０４を備える。

尿や血液などの液体サンプル１０１は、サンプル前処理装置１０２でたんぱく質の除去、測定対象物質の分離精製や濃縮等が行われる。処理後のサンプルはＬＣ１０３に導入される。測定対象物質はＬＣの移動相と固定相との相互作用の差によって分離され、物質固有の保持時間でＬＣを通過する。ＬＣを通過した測定対象物質は、大気圧下に設置したＥＳＩスプレー１０４でイオン化される。

ＥＳＩスプレー１０４の先端の拡大断面を破線内に模式的に示した。ＥＳＩスプレー１０４では、液体サンプル、ネブライザガス、加熱ガスの３つの流体を同軸状に流す。中央の液体サンプルの流路１０５には１〜１０ｋＶ程度の電圧を印加し、液体を帯電させる。流路１０５の先端で帯電した液体が静電反発し、微粒化されて帯電液滴１０９を生成する。液体サンプルの流路１０５の外側の流路１０６にはネブライザガスを流す。ネブライザガスは帯電液滴の微粒化を補助し、ＥＳＩスプレーの噴霧を安定させる。ネブライザガスの流路１０６の外側には流路１０８が設置されており、流路１０８の周囲に取り付けたヒータ１４１によって流路１０８内のガスを加熱する。この加熱ガスは、流量を流量制御部１４３で調整され、温度を温度制御部１４２で調整される。加熱ガスは帯電液滴１０９の溶媒を揮発させ、測定対象物質イオン１１０を生成する。加熱ガスが液体サンプルの流路１０５を加熱すると液体サンプルが突沸してイオン強度が変動するため、加熱ガスの流路１０８と液体サンプルの流路１０５、ネブライザガスの流路１０６の間には空間１０７が設けられ、断熱されている。

帯電液滴１０９には測定対象物質以外の夾雑物が含まれており、イオン源や質量分析計の真空内を汚染したり、検出器のノイズを増やしたりして装置の感度を低下させる。特に、イオン源に近い質量分析計のイオン導入口１１３や中間圧力室１１４が汚染されやすい。汚染された部分に帯電液滴１０９やイオン１１０が衝突すると帯電し、帯電液滴１０９やイオン１１０を反発して、下流に導入される帯電液滴１０９やイオン１１０の量が低下する。帯電液滴１０９の溶媒を揮発させて感度低下を防ぐため、加熱ガスの温度は高い方が良い。一方で、加熱によって測定対象物質が熱分解する、或は熱が液体サンプルの流路１０５に伝わって液体サンプルが沸騰しイオン強度が安定しないなどの制約条件がある。

イオン源で生成した測定対象物質イオン１１０、及び脱溶媒されず残留した帯電液滴１０９はカウンタプレート電極１３０に印加した電場と、イオン源と第一差動排気室１１６の圧力差によってイオン導入口１１３に吸引される。イオン導入口１１３では、ガス供給制御部１１１からイオン源室に向けて、すなわちイオン導入口１１３から外部に向けてカウンタガス１１２を流す。カウンタガス１１２は粒径が大きく気流の影響を受けやすい帯電液滴１０９をイオン源室に押し出して帯電液滴１０９の真空内への進入を低減する。

イオン導入口１１３を通過したイオン１１０と帯電液滴１０９は中間圧力室１１４に導入される。中間圧力室１１４はイオン導入口１１３と第一差動排気室１１６の間に設けられた空間で、圧力は１０００から数万Ｐａである。イオン導入口１１３と細孔１１５の中心軸をずらすことで帯電液滴１０９を中間圧力室１１４の壁面に衝突させ、第一差動排気室１１６への帯電液滴の侵入を低減する。

第一差動排気室１１６は真空ポンプ１２０によって圧力が１００〜数千Ｐａに維持されている。第一差動排気室１１６にはイオンガイド１１７が設置され、イオンガイド１１７で帯電液滴１０９を除去し、イオン１１０を下流のイオン分析室１２４に誘導する。第一差動排気室１１６に入射した気流はイオン源室との圧力差により断熱膨張し、超音速に加速されてマッハディスクを形成する。帯電液滴１０９とイオン１１０は気流と共に超音速に加速され、イオンガイド１１７内を直進する。

図２及び図３は、イオンガイドの構成例を示す模式図である。図２はイオンガイド全体を示す斜視模式図、図３は図２中に(i)、(ii)、(iii)で示した位置の径方向（ＹＺ平面）断面模式図である。

イオンと帯電液滴が導入される側のロッド電極の組２１をロッド電極セット１、イオンが排出される側のロッド電極の組２２をロッド電極セット２と定義する。この例では、ロッド電極セット１は、４本のロッド電極２１ａ，２１ｂ，２１ｃ，２１ｄによって構成され、ロッド電極セット２は４本のロッド電極２２ａ，２２ｂ，２２ｃ，２２ｄによって構成される。ロッド電極２１ｄ，２２ｃ，２１ａ，２２ｂは、ロッド電極２１ｄ，２２ｃの組、及びロッド電極２１ａ，２２ｂの組で一つの円柱や角柱を近似するように半円柱などの形状をとる。ロッド電極セット１の中心軸とロッド電極セット２の中心軸は互いに平行であるが、Ｚ軸方向に一定距離だけずれている。また、ロッド電極セット１とロッド電極セット２は長手方向の一部領域で重なり合い、当該重なり合った領域において図３に示すようにロッド電極セット１とロッド電極セット２のロッド電極同士が組み合わされて単一の多重極イオンガイドを形成している。

図３中の符号“＋”、“−”は、イオンガイド電源からロッド電極に印加されるＲＦ電圧の位相を示す。同じ符号が付されたロッド電極には同位相、同振幅、同周波数のＲＦ電圧が印加される。同じロッド電極セットでは対向するロッド電極が同位相、隣接するロッド電極が逆位相となるようにＲＦ電圧が印加される。また、また異なるロッド電極セットで隣接するロッド電極２１ｄ，２２ｃ及びロッド電極２１ａ，２２ｂには同位相、同振幅、同周波数のＲＦ電圧を印加する。また、ロッド電極セットにはＲＦ電圧に加えてＤＣのオフセット電圧が印加される。同じロッド電極セットに含まれるロッド電極には同じオフセットＤＣ電圧が印加される。オフセットＤＣ電圧は測定する試料のイオンをロッド電極セット１からロッド電極セット２の方向に動かす電界が形成されるよう印加する。

図２に示すように、イオンガイドは領域１〜３の３つの領域に分けられる。各領域でロッド電極の組２１，２２の径方向（ＹＺ平面）における位置関係が異なり、結果として形成される擬ポテンシャルも異なる。擬ポテンシャルは、イオンの運動が追随できない速度で変動する電界が印加された場合にイオンに時間平均として作用する力を与えるポテンシャルである。

領域１ではロッド電極セット１の四本のロッド電極がほぼ正方形の頂点付近の位置に配置され、四重極イオンガイドが形成される。ロッド電極セット１の四本のロッド電極に印加されるＲＦ電圧により径方向（ＹＺ平面）の擬ポテンシャル井戸が形成される。領域１ではロッド電極セット１とロッド電極セット２の間には擬ポテンシャル障壁が存在するため、イオンはロッド電極セット間を移動することはできない。

領域２では、ロッド電極セット１とロッド電極セット２が重なり合っている。また、領域１及び領域３の位置からロッド電極２１ａ，２２ｂの組とロッド電極２１ｄ，２２ｃの組の間隔が広がり、図３のように、ロッド電極２１ａ，２２ｂの組、ロッド電極２１ｂ、ロッド電極２１ｃ、ロッド電極２１ｄ，２２ｃの組、ロッド電極２２ｄ、及びロッド電極２２ａがほぼ正六角形の頂点の位置に配置された六重極イオンガイドが形成される。ロッド電極２１ｄ，２２ｃの組、ロッド電極２１ａ，２２ｂの組にはそれぞれ同位相、同振幅、同周波数のＲＦ電圧が印加されるため、擬ポテンシャルを考える際にはロッド電極２１ａ，２２ｂの組、及びロッド電極２１ｄ，２２ｃの組を、それぞれひとつの極とみなすことができる。

ロッド電極セット１、ロッド電極セット２が組み合わさり六重極を形成することで、ロッドに囲まれた領域の中心付近に極小点をもつ単一の擬ポテンシャル井戸が形成される。ロッド電極セット１とロッド電極セット２の間には擬ポテンシャル障壁が存在せず、イオンが自由に行き来することができる。一方、ロッド電極セット１とロッド電極セット２に印加したオフセットＤＣ電圧の差により、径方向（ＹＺ平面）にＤＣポテンシャルが形成される。このＤＣポテンシャルにより質量が小さいイオンをＺ方向（ロッド電極セット１からロッド電極セット２の方向）に動かす力が働く。一方、質量の大きい帯電液滴１０９は電場の影響を受けにくく、気流と共に直進する。そのため、イオン１１０と帯電液滴１０９が分離され、分離された帯電液滴１０９はイオンガイド１１７の帯電液滴排出口１２１を通過し、イオンガイドを抜ける。

領域３では領域２の位置から、ロッド電極２１ａ，２２ｂの組とロッド電極２１ｄ，２２ｃの組の間隔が狭まり、ロッド電極セット２の四本のロッド電極がほぼ正方形の頂点付近の位置に配置される。領域１と同様に、ロッド電極セット２の４本のロッド電極により擬ポテンシャル井戸が形成され、領域３におけるロッド電極セット２の中心軸にイオンを集束させる。集束されたイオン１１０はイオンガイド１１７のイオン排出口１２２から排出され、細孔１２３を通ってイオン分析室１２４に導入される。

なお、本例のイオンガイドから領域１に相当する部分を除去し、細孔１１５を通過したイオン及び帯電液滴を含む気流を、領域２のロッド電極セット１のロッド電極２１ａ，２１ｂ，２１ｃ，２１ｄで囲まれた範囲に、イオンガイドの領域２の中心軸と平行に入射させるようにしてもよい。

図４及び図５は、イオンガイドの他の例を示す構成図である。図４はイオンガイド全体を示す斜視模式図、図５は図４中に(i)、(ii)、(iii)で示した位置の径方向（ＹＺ平面）断面図である。

イオンと帯電液滴が導入される側のロッド電極の組２１をロッド電極セット１、イオンが排出される側のロッド電極の組２２をロッド電極セット２とする。図２及び図３で説明したイオンガイドと同様に、ロッド電極セット１の中心軸とロッド電極セット２の中心軸は互いに平行であるが、Ｚ軸方向に一定距離だけずれている。また、ロッド電極セット１とロッド電極セット２は長手方向の一部領域で重なり合い、当該重なり合った領域において図５に示すようにロッド電極セット１とロッド電極セット２のロッド電極同士が組み合わされて単一の多重極イオンガイドを形成している。同じロッド電極セットに含まれるロッド電極には同じオフセットＤＣ電圧を印加する。図５中の符号“＋”、“−”はＲＦ電圧の位相を示し、同じ符号が記入されたロッド電極には同位相、同振幅、同周波数のＲＦ電圧を印加する。

領域１ではロッド電極セット１の４本のロッド電極２１ａ，２１ｂ，２１ｃ，２１ｄにより四重極イオンガイドが形成される。領域２では領域１の位置からロッド電極セット１のロッド電極２１ａ，２１ｄとロッド電極セット２のロッド電極２２ｂ，２２ｃの間隔が広がり、図５のように各ロッド電極がほぼ正八角形の頂点の位置にくる。ロッド電極セット１とロッド電極セット２が組み合わさり八重極を形成することで、ロッドに囲まれた領域の中心付近に極小点をもつ単一の擬ポテンシャル井戸が形成される。ロッド電極セット１とロッド電極セット２の間には擬ポテンシャル障壁が存在せず、イオンが自由に行き来することができる。オフセットＤＣ電圧を、測定する試料のイオンをロッド電極セット１からロッド電極セット２の方向に動かす電界が形成されるよう印加すると、領域２でイオンを帯電液滴から分離してロッド電極セット１側からロッド電極セット２側に移動させることができる。一方、質量の大きい帯電液滴１０９は電場の影響を受けにくく、気流と共に直進する。そのため、イオン１１０と帯電液滴１０９が分離され、分離された帯電液滴１０９はイオンガイド１１７の帯電液滴排出口１２１を通過し、イオンガイドを抜ける。

ロッド電極セット２側に移動に移動したイオンは領域３に導入される。領域３ではロッド電極セット２の４本のロッド電極２２ａ，２２ｂ，２２ｃ，２２ｄにより四重極イオンガイドが形成され、イオンは四重極イオンガイドの中心軸上に集束する。集束されたイオン１１０はイオンガイド１１７のイオン排出口１２２から排出され、細孔１２３を通ってイオン分析室１２４に導入される。

ここでは八重極を例に説明したが、１０、１２、１６、２０重極など八重極以上の多重極でもよい。なお、イオンガイドから領域１に相当する部分を除去し、細孔１１５を通過したイオン及び帯電液滴を含む気流を、領域２のロッド電極セット１のロッド電極２１ａ，２１ｂ，２１ｃ，２１ｄで囲まれた範囲に、イオンガイドの領域２の中心軸と平行に入射させるようにしてもよい。図１に模式的に示したイオンガイド１１７は、この領域１が除去された態様を図示している。

四重極によって形成される擬ポテンシャル井戸は、極小点付近でのポテンシャルの傾きが高次の多重極やリングスタック型のイオンガイドより大きいため、イオンを軸上に集束させる効果が高い。イオンを集束する効果が高いほど、イオンがイオンガイドの後段の細孔１２３を透過する効率が高くなり、高感度な測定が可能になる。

図１に戻って、イオンガイド１１７の帯電液滴排出口１２１を通過した帯電液滴１０９は、電流計１１９に接続した電極１１８に衝突する。帯電液滴排出口１２１の軸上に配置された電極１１８とそれに接続された電流計１１９は液滴測定部を構成し、電極１１８に衝突した帯電液滴１０９の電流値を測定することで、帯電液滴１０９の量をモニタする。測定された電流値は解析制御部１３１に送信され、解析制御部１３１は電流値に応じて温度制御部１４２、流量制御部１４３、ガス供給制御部１１１を作動させてイオン源の温度すなわちヒータ１４１の温度、ＥＳＩスプレー１０４に流す加熱ガスの流量、カウンタガス１１２の流量を変える。解析制御部１３１はまた、表示部１４４にユーザメンテナンスの必要性を示す警告を表示したり、サンプルの測定を中止したり、次のサンプルの測定を保留する等の処理を行う。

イオン導入口１１３や中間圧力室１１４が汚染されると汚染部分が帯電して帯電液滴１０９とイオン１１０の強度が共に低下する。そのため、帯電液滴１０９の測定によって装置の感度低下をモニタできる。本実施例では、サンプル測定中に測定対象物質イオンの強度と並行して帯電液滴の量を測定するので、サンプル測定中に感度低下をモニタできる。そのため、感度が低下した状態でサンプルの測定を続けて再測定が必要になる頻度が減少し、消耗品や測定時間のロスを低減することができる。また、キャリブレータサンプルの測定頻度を減らすことができ、ランニングコストを低減することができる。

本実施例で使用するイオンガイド１１７は、上述した多重極ロッド電極を用いた構成とするとイオン透過効率が高いので好ましいが、帯電液滴排出口１２１とイオン排出口１２２を有していれば他の形状のものでも構わない。例えば、特許文献１に記載されているようなスタックリング構造のイオンガイドも使用可能である。

イオン分析室１２４の圧力は真空ポンプ１２５によって０．１Ｐａ以下に維持されている。イオン分析室１２４にはイオン分析部１２６を構成する質量分析部や検出器等を設置し、イオン１１０を質量電荷比ｍ／ｚで分離して検出する。質量分析の方法には、四重極フィルタ質量分析計（Quadrupole filter mass analyzer）、三連四重極フィルタ質量分析計（Triple quadrupole filter mass analyzer）、イオントラップ質量分析計（Ion trap mass analyzer）、飛行時間型質量分析計（Time of flight mass analyzer）、フーリエ変換質量分析計（Fourier transform mass analyzer）等がある。上記以外の質量分析計を用いてもよい。また、質量分析計の代わりにイオン移動度分析計（Ion mobility spectrometer）や微分移動度分析計（Differential mobility spectrometer）等を使用しても良い。他のイオンを検出する測定計を使用しても良い。

図６は、測定された帯電液滴の量によって装置のパラメータを制御する制御シークエンスの例を示す図である。帯電液滴の電流値によって加熱ガスの流量と警告表示の制御を行う例である。閾値Ａは帯電液滴の電流の上限値、閾値Ｂは電流の下限値、閾値ＣはＥＳＩスプレーに流す加熱ガスの流量の下限値である。

初期状態では帯電液滴の電流値は上限値Ａと下限値Ｂの間にあり、適正範囲内である。ＬＣの溶媒組成の変化やサンプル由来の夾雑物の影響によって帯電液滴の成分が変化し、帯電液滴が揮発しにくくなると電流計１１９で測定される電流値が増加する。時間ｔ１で電流値が上限値Ａを超えた。帯電液滴はサンプル由来の夾雑物を含んでおり、イオン導入口１１３や中間圧力室１１４を汚染する。汚染防止のため、帯電液滴の電流値が上限値Ａを超えると、解析制御部１３１は流量制御部１４３に指示し、ＥＳＩスプレーに流す加熱ガスの流量を増やして帯電液滴を減らし、電流値を下げる。時間ｔ２で電流値が上限値Ａを下回ると、解析制御部１３１は流量制御部１４３に指示して加熱ガスの流量を増やすのを止める。

また、帯電液滴の成分が変わって揮発しやすくなった場合、又は汚染によって装置の感度が低下した場合、帯電液滴の量が減少して電流値が下がる。時間ｔ３で電流値が下限値Ｂを下回ると、解析制御部１３１は流量制御部１４３に指示して加熱ガスの流量を下げる。加熱ガスの流量を下げて電流値が上昇した場合、電流値の低下の原因は帯電液滴の成分が変わって揮発しやすくなったためだと判断する。時間ｔ４で電流値が下限値Ｂを超えると、解析制御部１３１は加熱ガスの流量を下げることを止める。

同様に、時間ｔ５で電流値が下限値Ｂを下回ると、解析制御部１３１は加熱ガスの流量を下げる。時間ｔ６で加熱ガスの流量が下限値Ｃに到達しても電流値が下限値Ｂを下回ったままなので、解析制御部１３１は電流値の低下が汚染に起因すると判定し、表示部１４４に警告を表示してユーザにメンテナンスの必要性を報知する。なお、ここでは液滴測定部で測定された帯電液滴の量が低下することだけを指標として装置の汚染を判定したが、帯電液滴の量とイオン分析部１２６で検出されるイオン強度を併用して装置の汚染を判定するようにしてもよい。装置が汚染されると帯電液滴の量と共にイオン分析部で検出される測定対象物質のイオン強度も低下する。

図６では装置のパラメータとして加熱ガスの流量を制御したが、他にカウンタガスの流量、加熱ガスの温度等を制御しても同様の効果が得られる。カウンタガスの流量を上げると帯電液滴１０９をイオン導入口１１３と反対側に押し返すため、イオン導入口１１３に入る帯電液滴の量が低下して装置の汚染を低減できる。また、加熱ガスの温度を上げると帯電液滴１０９の揮発が促進され、帯電液滴が減少する。

［実施例２］
本実施例では電流測定以外による液滴の測定方法を示す。図７は、光散乱で帯電液滴１０９を測定するイオン分析装置の構成例を示す模式図である。本実施例のイオン分析装置において実施例１と異なるのは液滴測定部の構成であり、その他の構成は実施例１と同様である。ここでは主として実施例１と異なる点について説明する。

イオンガイド１１７の液滴排出口１２１の軸上に液滴測定部として光源３０１と光検出器３０２が配置されている。光源３０１及び光検出器３０２は、液滴排出口１２１から排出される帯電液滴１０９が直接衝突しない位置に配置される。光源３０１から出射した光を液滴排出口１２１から排出される帯電液滴１０９に照射し、帯電液滴１０９によって散乱された散乱光を光電子増倍管等の光検出器３０２で検出する。光検出器３０２は帯電液滴１０９の量に比例した出力信号を解析制御部１３１に送信する。

光散乱で液滴を測定する場合、帯電していない液滴も検出できる。イオン源で用いるイオン化法にＡＰＣＩやＡＰＰＩを使用する場合、液体サンプルの流路１０５に高電圧を印加しないため、噴霧した液滴は電気的に中性になる。このようなイオン化法を使用した場合でも光散乱で液滴の量を測定し、図６のような制御を行うことで装置の汚染を低減できる。また、サンプル測定中に汚染による感度低下をモニタし、ユーザにメンテナンスの必要性を示すことができる。図６において、帯電液滴の電流値の代わりに液滴の量を表す散乱光量を採用することによって同様の制御が可能である。

［実施例３］
本実施例では、帯電液滴の電流値やイオン強度に基づいて装置のパラメータを調整する例を示す。イオン分析装置としては図１に示した装置を用いた。本実施例では解析制御部１３１に電流計１１９の信号と共にイオン分析室１２４に設置されたイオン分析部１２６から測定対象物質イオンの強度を表す信号も入力され、解析制御部１３１は検出された液滴の量と測定対象物質イオンの強度を参照して装置のパラメータを調整する。

図８は、装置のパラメータを制御する制御シークエンスの例を示す図である。図８は、帯電液滴の電流値と測定対象物質イオンの強度、及び加熱ガスの流量の制御を示している。時間ｔ１までは帯電液滴の電流値が閾値Ａを超えており装置が汚染されやすい。また、イオン強度が小さく、感度が低い。時間ｔ１で解析制御部１３１が流量制御部１４３に指示して加熱ガスの流量を上げると、帯電液滴が揮発して電流値が低下する。一方、揮発の促進によってイオン化効率が向上してイオン強度が増加する。時間ｔ２でイオン強度が最大になるが、帯電液滴の電流値は未だ閾値Ａを超えている。流量制御部１４３が更に加熱ガスの流量を上げると帯電液滴の電流値が低下し、熱分解によりイオン強度が低下する。装置の汚染を防ぐため、解析制御部１３１は流量制御部１４３に指示して帯電液滴の電流値が閾値Ａ以下になる時間ｔ３まで加熱ガスの流量を上げ、その後流量を維持する。図８の制御では装置のパラメータを制御する例として加熱ガスの流量制御を示したが、加熱ガスの温度を制御してもよい。

図９は、装置のパラメータを制御する制御シークエンスの別の例を示す図である。ここでは、帯電液滴の電流値が閾値以下に低下した後にイオン強度が最大値に到達する場合の制御シークエンスを示す。時間ｔ１までは帯電液滴の電流値が閾値Ａを超えており装置が汚染されやすい。また、イオン強度が低く感度が低い状態である。時間ｔ１で解析制御部１３１が流量制御部１４３に指示して加熱ガスの流量を上げると、帯電液滴が揮発して電流値が低下する。また、イオン化効率が上がって測定対象物質のイオン強度が増加する。時間ｔ２で帯電液滴の電流値が閾値Ａを下回り、装置の汚染が低減される。一方、イオン強度は増加傾向にあり、加熱ガスの流量をさらに上げればより感度が増加する可能性がある。そのため、加熱ガスの流量を上げ続け、時間ｔ３までイオン強度が増加する。さらに加熱ガスの流量を上げるとサンプルの熱分解によりイオン強度が低下する。感度が最大となる条件に加熱ガスの流量を調整するため、解析制御部１３１は流量制御部１４３に指示して時間ｔ３の時の加熱ガスの流量Ｄと同じ値まで流量を下げる。

図８と図９に示した制御シークエンスによって汚染が少なく感度が高い条件を調整することができ、ユーザのパラメータの調整時間を短縮することができる。なお、イオン分析装置として実施例２に示した装置を用いる場合には、図８あるいは図９に示した帯電液滴の電流値を液滴の量を表す散乱光量に置き換えることで同様の制御が可能である。

［実施例４］
ＬＣを使用したイオン分析装置の制御シークエンスの例について説明する。イオン分析装置としては図１に示した装置を用いた。

ＬＣでは分離条件を決めるために溶媒組成を変えて測定対象物質イオン１１０を測定する。帯電液滴１０９の溶媒の揮発効率は溶媒組成によって異なるので、溶媒組成に応じてイオン源の温度や加熱ガスの流量などの装置のパラメータを調整して十分な感度が得られる条件を探す必要がある。一般的に、ＬＣの分離時間は約１０分で、測定対象物質が検出される時間は数秒である。ＬＣを使用した場合は測定対象物質が検出されている時間が短いため、通常、複数回サンプルを測定して加熱ガスの流量や温度等の装置の条件を調整する必要がある。サンプルの測定毎に分離時間がかかるため、ＬＣを用いると条件調整に時間がかかるという難点がある。本実施例では測定対象物質が検出される前に帯電液滴の電流値で装置のパラメータを調整し、短時間で装置の条件を調整する制御シークエンスを説明する。

図１０は、ＬＣを使用した場合の制御シークエンスの例を示す図である。時間ｔ３までは測定対象物質がＬＣ内に保持され、測定対象物質イオン１１０が検出されない。しかし、ＬＣの溶媒は連続的に流れており、帯電液滴１０９や測定対象物質以外のイオンが生成されている。図１０に示した実施例の場合、当初は加熱ガスの流量が小さく、帯電液滴の電流値が高い。時間ｔ１で解析制御部１３１の指示により流量制御部１４３が加熱ガスの流量を増すと、溶媒が揮発して帯電液滴の電流値が低下する。ＥＳＩでは、帯電液滴を十分に揮発させた方が生成するイオン量が増えて感度が向上する。

図１０に示すように十分な感度を得るのに必要な帯電液滴の電流値の閾値Ｅを予め設定しておき、解析制御部１３１は、帯電液滴の電流値が閾値Ｅまで低下した時間ｔ２で装置のパラメータ調整、すなわち加熱ガスの流量の調整を完了する。この制御シークエンスによって測定対象物質イオンが検出される前に溶媒組成に適した装置条件に調整でき、ユーザが装置のパラメータを調整する時間を省略できる。また、溶媒組成によらず測定対象物質を高感度に測定することができる。本実施例は、ＥＳＩ以外にも液体サンプルを噴霧して供給するイオン源であれば有効である。例えば、ＥＳＩの代わりにＡＰＣＩ，ＡＰＰＩ等を使用してもよい。イオン源として液滴が帯電しないＡＰＣＩ，ＡＰＰＩを用いた場合には、実施例２で説明したように光散乱等によって液滴の量を測定すればよい。

なお、本発明は上記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、上記した実施例は本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、ある実施例の構成の一部を他の実施例の構成に置き換えることが可能であり、また、ある実施例の構成に他の実施例の構成を加えることも可能である。また、各実施例の構成の一部について、他の構成の追加・削除・置換をすることが可能である。

１０１ 液体サンプル
１０２ サンプル前処理装置
１０３ 液体クロマトグラフ装置
１０４ ＥＳＩスプレー
１０９ 帯電液滴
１１０ 測定対象物質イオン
１１１ ガス供給制御部
１１２ カウンタガス
１１７ イオンガイド
１１８ 電極
１１９ 電流計
１２１ 帯電液滴排出口
１２２ イオン排出口
１２４ イオン分析室
１２６ イオン分析部
１３０ カウンタプレート電極
１３１ 解析制御部
１４１ ヒータ
１４２ 温度制御部
１４３ 流量制御部
１４４ 表示部
３０１ 光源
３０２ 光検出器

Claims (13)

1. 液体サンプル中の測定対象物質をイオン化するイオン源と、
   前記イオン源で発生されたイオンと液滴とが導入され、前記イオンの排出口と前記液滴の排出口とが異なるイオンガイドと、
   前記イオンの排出口から排出されたイオンを分析するイオン分析部と、
   前記液滴の排出口の軸上に配置され、前記液滴の量を測定する液滴測定部と、
   前記液滴測定部で測定した液滴の量と閾値を比較する解析制御部と、
   を有するイオン分析装置。
2. 前記イオン分析部が質量分析計、イオン移動度分析計又は微分移動度分析計である、請求項１記載のイオン分析装置。
3. 前記イオン源はエレクトロスプレーイオン化法、大気圧化学イオン化法又は大気圧光イオン化法を用いたイオン源である、請求項１記載のイオン分析装置。
4. 前記液滴は帯電液滴であり、前記液滴測定部は電流計を備える、請求項１記載のイオン分析装置。
5. 前記液滴測定部は光源と光検出器を備え、前記光源から前記液滴に光照射し前記液滴による散乱光を前記光検出器で検出する、請求項１記載のイオン分析装置。
6. 前記解析制御部は、前記液滴の量が閾値以下である場合に警告を出す、又はサンプルの測定を停止する、又は次のサンプルの測定を保留する処理を行う、請求項１記載のイオン分析装置。
7. サンプル測定中に、測定対象物質のイオン強度と前記液滴の量を測定する、請求項１記載のイオン分析装置。
8. 液体サンプル中の測定対象物質をイオン化するイオン源と、
   前記イオン源で発生されたイオンと液滴とが導入され、前記イオンの排出口と前記液滴の排出口とが異なるイオンガイドと、
   前記イオンの排出口から排出されたイオンを分析するイオン分析部と、
   前記液滴の排出口の軸上に配置され、液滴の量を測定する液滴測定部と、
   前記液滴測定部からの信号が入力される解析制御部と、を有し、
   前記解析制御部は、前記液滴測定部で測定された液滴の量に基づいて装置のパラメータを調整する、イオン分析装置。
9. 前記装置のパラメータには、前記イオンガイドへのイオン導入口から外部に向けて流すカウンタガスの流量、前記イオン源の温度、及び前記イオン源に流す加熱ガスの流量が含まれる、請求項８記載のイオン分析装置。
10. 液体クロマトグラフ装置を有し、
    前記解析制御部は、測定対象物質が検出されない保持時間において前記液滴測定部で測定された液滴の量に基づいて前記装置のパラメータを調整する、請求項８記載のイオン分析装置。
11. 液体サンプル中の測定対象物質をイオン化するイオン源と、
    前記イオン源で発生されたイオンと液滴とが導入され、前記イオンの排出口と前記液滴の排出口とが異なるイオンガイドと、
    前記イオンの排出口から排出されたイオンを分析するイオン分析部と、
    前記液滴の排出口の軸上に配置され、液滴の量を測定する液滴測定部と、
    前記イオン分析部による測定対象物質イオンの強度と前記液滴測定部による前記液滴の量を表す信号が入力される解析制御部と、を有し、
    前記解析制御部は前記測定対象物質イオンの強度と前記液滴の量に基づいて装置のパラメータを調整する、イオン分析装置。
12. 液体クロマトグラフ装置を有する、請求項１１記載のイオン分析装置。
13. 前記解析制御部は、前記液滴の量が閾値以下となる条件のもとで前記測定対象物質のイオン強度が最大となるように前記装置のパラメータを調整する、請求項１１記載のイオン分析装置。

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