CN109716482B - 用于控制离子污染的方法及*** - Google Patents

Abstract

由于质谱***的大多数离子光学器件经受离子沉积且可在受到严重污染之后表现出明显不同的行为(例如，丧失灵敏度)，因此必须定期清洁污浊的表面以维持灵敏度。虽然前端组件(例如，帘幕板、孔口板、Qjet、Q0、IQ0)的表面可相对容易清洁，但下游高真空腔室内所含有的组件(例如，Q1、IQ1)的污浊可导致极大的延迟及花费，这是因为在清洁之前必须将高真空腔室排气且基本上拆解。本文提供用于对质谱仪***的组件的污染加以控制的方法及***。通过在非数据获取周期期间减少污染离子的传输，本发明教示可提高吞吐量、改善稳健性及/或缩短对污浊的组件进行排气/拆解/清洁通常所需的停机时间。

Description

用于控制离子污染的方法及***

相关申请案

本申请案主张2016年9月20日提出申请的标题为“用于控制离子污染的方法及***”的美国临时申请案第62/397,202号的优先权，所述美国临时申请案以其全文引用方式并入本文中。

技术领域

本发明教示涉及质谱法，且更特定来说涉及用于控制及/或减少传输到质谱仪的高真空部分中的离子通量的方法及***。

背景技术

质谱法(MS)是一种利用定量应用及定性应用两者来确定受测试物质的元素组成的分析技术。举例来说，MS可用于识别未知化合物，用于确定分子中的元素的同位素组成，及用于通过观测其片段来确定特定化合物的结构，以及用于将样本中特定化合物的量量化。

在质谱法中，通常使用离子源来将样本分子转换成离子且然后进行分隔，并通过一或多个质量分析仪进行检测。对于大多数大气压离子源来说，离子在进入安置在真空腔室中的离子引导件之前穿过入口孔。在常规的质谱仪***中，在将离子输送到其中安置有质量分析仪的后续低压真空腔室中时，施加到离子引导件的射频(RF)信号提供碰撞冷却及沿着离子引导件的中心轴的径向聚焦。由于在大气压(例如，通过化学电离、电喷雾)下进行的电离通常是将样本内的分子电离的极为高效的手段，因此可高丰度地形成所关注分析物的离子以及干扰/污染离子及中性分子。尽管增大离子源与离子引导件之间的入口孔口的大小可增加进入离子引导件的所关注离子的数目(借此可提高MS仪器的灵敏度)，但此配置同样可使得更多不期望的分子进入真空腔室且可能进入位于高真空腔室内深处的下游的质量分析仪级，在所述高真空腔室中通过电场精确地控制所关注离子的轨迹。传输非期望的离子及中性分子可污浊/污染这些下游元件，借此干扰质谱分析及/或因必须清洁高真空腔室内的关键组件而导致成本提高或吞吐量减小。另外，一些离子源(例如，用于在整个液相色谱洗脱梯度内产生离子的电喷雾源)即使在不收集数据或将不存在所关注分析物的时间周期期间也可连续地产生进入质量分析仪的离子，这会进一步加速对质量分析仪的污染。由于利用当前大气压电离源来分析较高的样本载荷及生物学为基础的样本的污染性质，因此维持质量分析仪清洁仍是关键问题。

因此，需要改进的方法及***来减少下游质量分析仪中的污染。

发明内容

由于在离子传输通过质谱***的大多数离子光学器件(例如，透镜)期间所述离子光学器件会因离子散焦而经受离子沉积且可在受到严重污染之后表现出明显不同的行为(例如，丧失灵敏度)，因此必须定期清洁污浊的表面以维持灵敏度。虽然前端组件(例如帘幕板、孔口板、Qjet、IQ0)的表面可相对容易清洁，但下游高真空腔室内所含有的组件(例如，Q0、Q1、IQ1)的污浊可要耗费极大的时间及/或花费，这是因为在进行清洁之前必须将真空腔室排气且基本上拆解。本文提供用于对质谱仪***的高真空腔室内所含有的组件的污染加以控制的方法及***，且在一些方面中，同时维持离子源的稳定性及/或借此同时连续地生成离子。通过减少传输到容纳在质谱仪内深处的灵敏组件中的离子，本发明教示可提高吞吐量、改善稳健性及/或缩短对污浊的组件进行排气/拆解/清洁通常所需的停机时间。

根据本发明教示的各个方面，提供一种质谱仪***，所述质谱仪***包括：离子源壳体，其界定电离腔室，所述电离腔室包括界定帘幕板孔隙的帘幕板，电离腔室中所产生的离子可穿过所述帘幕板孔隙传输到一或多个下游质量分析仪。界定取样孔口的孔口板与帘幕板分隔开以在其两者之间界定帘幕腔室，来自所述帘幕板孔隙的离子可穿过所述帘幕腔室而传输到所述取样孔口。所述***还包含：电力供应器，其电耦合到帘幕板及孔口板以向所述帘幕板及所述孔口板提供电信号；及控制器，其以操作方式耦合到所述电力供应器，所述控制器经配置以控制施加到帘幕板及孔口板的电信号，以在第一周期期间依据第一配置且在第二周期期间依据第二配置来调制所述帘幕腔室内的电场，在所述第一周期期间离子倾向于被传输穿过所述取样孔口，且在所述第二周期期间离子基本上被阻止穿过所述帘幕腔室而到达所述取样孔口。

在各个方面中，所述***可进一步包括用于使帘幕气体流动到所述帘幕腔室中的帘幕气体供应器，其中将帘幕气体的至少一部分引导穿过帘幕板孔隙而到达电离腔室。另外或另一选择为，可在帘幕腔室中的至少一部分中提供帘幕气体(通常是氮气)的对流流动。如下文详细地论述，可在第一周期期间通过对流气流、通过隔板与孔口板之间所产生的静电场来驱策离子，而在第二周期期间帘幕腔室可将所述场移除或反转，使得对流气流可阻止离子跃迁到取样孔口。在一些有关方面中，帘幕气体供应器可以操作方式耦合到控制器，所述控制器经配置以在第二周期期间提高提供到帘幕腔室的帘幕气体的体积流率。

根据各个方面，所述***还包括离子源，所述离子源用于接收流体样本且用于将所述流体样本连续地排放到所述电离腔室中，电力供应器电耦合到离子源以向离子源提供离子源电压，以在流体样本被排放到离腔室中时产生离子，其中在第一周期及第二周期期间从离子源排放的流体样本的流率是基本上相等的，且其中在第一周期及第二周期期间离子源电压是基本上恒定的。

可根据本发明教示的各个方面以各种方式调制帘幕腔室中的电场。举非限制性实例来说，在第一配置中，帘幕板可被维持在大于约+500V DC的电压下，且孔口板可被维持在小于约+300V的电压下。在一些方面中，举例来说，在第一配置中，帘幕腔室中的电场可经配置以将第一极性的离子牵引穿过帘幕腔室(例如，通过帘幕气体)且进入到取样孔口中。在一些有关方面中，举非限制性实例来说，针对离子源所产生的离子，孔口板可在第一配置中相对于帘幕板的电势被维持在处于约400V DC到约900V DC范围中的吸引势下。在一些方面中，在第二配置中调制电场可包括调整孔口板的电势。举例来说，在第二配置中，孔口板可被维持在与帘幕板基本上相同的DC电势下。这样一来，举例来说，由于帘幕气体的对流流动，离子源所产生的离子不太可能被牵引穿过帘幕腔室而到达取样孔口。另一选择为，在第二配置中针对离子源所产生的离子，孔口板可相对于帘幕板的电势被维持在拒斥势下。

在各个方面中，可根据所关注离子的预期存在及/或干扰离子物种的大量存在调制电场。举例来说，在一些方面中，流体样本可包括来自液相色谱柱的流出物，第一周期对应于洗脱梯度的其中可能存在所关注分析物的第一部分，且第二周期对应于洗脱梯度的第二部分，在所述第二部分中所关注分析物的相对丰度可能相对于洗脱梯度的第一部分中所关注分析物的相对丰度而减小。另一选择为，在一些方面中，第一周期可包括其间存在第二周期的多个第一周期(例如，在样本检定期间在第一配置与第二配置之间多次调制电场)，其中第一周期中的每一者对应于样本注入到液体载体流中的时间(例如，流动注入质谱工作流程)。

可以各种方式控制帘幕腔室内的电场的调制时间。举例来说，在一些方面中，所述***可包含用于在样本检定期间从用户接受输入的用户界面，所述输入界定与所述流体样本中疑似存在所关注分析物的所述第一周期对应的数据收集窗。

根据本发明教示的各个方面，提供一种用于控制质谱仪***中的污染的方法，所述方法包括：在电离腔室内产生一或多个电离物种，所述电离腔室包括界定帘幕板孔隙的帘幕板，所述电离腔室中所产生的离子可传输穿过所述帘幕板孔隙。所述示范性方法可进一步包括：在离子产生的第一周期期间，在位于所述帘幕板与安置在所述帘幕板下游的孔口板之间的帘幕腔室内提供电场；及在所述第一周期期间，使所述一或多个电离物种传输穿过所述帘幕腔室及取样孔口。在离子产生的第二周期期间，可调整帘幕腔室内的所述电场，使得离子基本上被阻止传输穿过所述帘幕腔室并进入到所述取样孔口中。举例来说，在一些方面中，可通过将流体样本从离子源排放到所述电离腔室中来产生所述电离物种，其中在所述第一周期及所述第二周期期间从所述离子源排放的所述流体样本的流率是基本上相等的，且其中在所述第一周期及所述第二周期期间施加到所述离子源的离子源电压是基本上恒定的。

根据本发明教示的各个方面，所述方法可进一步包括：在第一周期及第二周期期间将帘幕气体供应到帘幕腔室中，使得将帘幕气体的至少一部分引导穿过帘幕板孔隙而到达电离腔室。在一些有关方面中，所述方法可进一步包括：相对于所述第一周期而在所述第二周期期间提高提供到所述帘幕腔室的帘幕气体的体积流率。

在各个方面中，在第一周期期间，帘幕腔室中的电场可经配置以将第一极性的离子牵引穿过帘幕腔室且进入到取样孔口中。举例来说，在第二周期期间，可将孔口板维持在与帘幕板基本上相同的DC电势下。另一选择为，在第二周期期间，可针对离子源所产生的离子将孔口板相对于帘幕板的电势而维持在拒斥势下。

离子源可从各种源接收流体样本。举例来说，在一些方面中，所述方法可从液相色谱柱接收流体样本，其中第一周期对应于洗脱梯度的其中可能存在所关注分析物的第一部分，且第二周期对应于洗脱梯度的第二部分，在所述第二部分中所关注分析物的相对丰度可能相对于洗脱梯度的第一部分中所关注分析物的相对丰度而减小。

可参考以下详细说明及相关联图式获得对本发明教示的各个方面的深入理解，下文对附图予以简要论述。

附图说明

参考附图，将从以下详尽说明充分地了解本发明的上述及其它目标及优势。所属领域的技术人员将理解，下文所描述的图式仅用于图解说明目的。所述图式绝不旨在限制申请人教示的范围。

图1示意性地描绘根据申请人教示的各种实施例的一些方面的质谱仪***。

图2A到2D描绘图1的根据申请人教示的各个方面的质谱仪***的操作。

图3描绘根据申请人教示的各种实施例的一些方面的与图1的***搭配使用的示范性LC/MS/MS工作流程。

图4A到C描绘比较图1的根据申请人教示的各种实施例的一些方面的***在示范性导入研究的使用的示范性数据。

具体实施方式

应了解，为清晰起见，以下论述将阐释申请人教示的实施例的各个方面，但会在方便或适当的情况下省略某些具体细节。举例来说，在替代实施例中对类似或相似的特征的论述可略微简略。为简洁起见，也可不对众所周知的观点或概念加以详细地论述。所属领域的技术人员将认识到，申请人教示的一些实施例可不需要关于每一实施方案的某些具体描述的细节，本文中陈述这些实施方案仅是为了提供对实施例的透彻理解。类似地，应明了可在不背离本发明的范围的情况下根据常识对所描述的实施例做出更改或变化。以下对实施例的详细说明绝不应被视为限制申请人教示的范围。

本文中所使用的术语“约”及“基本上相同”是指数值数量上可能发生的变化，所述变化是(举例来说)由于实际的测量或处置过程；由于这些过程的疏忽错误；由于电元件制造中的差异/故障；由于电损失；且是指被所属领域的技术人员视为等效的变化，只要这些变化不涵盖现有技术施行的已知值即可。通常，术语“约”意指比所述的值或值的范围大或小所述值的1/10，例如±10％。举例来说，对元件施加约+3V DC的电压可意指介于+2.7V DC与+3.3V DC之间的电压。同样地，在将值称为“基本上相同”时，这些值可存在高达5％的差异。无论是否被术语“约”或“基本上相同”修饰，权利要求书中所述的定量值包含所述的值的等效形式，例如这些值的数值数量上可能会发生的但被所属领域的技术人员视为等效的变化。

本文提供用于阻止污染质谱仪***的高真空腔室内的组件的方法及***。由于下游高真空腔室内所含有的组件严重污浊(例如Q1、IQ1)可对质谱仪***的有效操作造成显著影响(例如，丧失灵敏度、噪声增大)，因此根据本发明教示的各个方面在实验的非分析周期期间减少离子传输可能够显著减少对下游元件的污染，且因此会提高吞吐量、提高稳健性及/或缩短对质谱仪***进行检修(例如，排气/拆解/清洁)通常所需的停机时间。在各个方面中，本文中所描述的方法及***可能够通过调制帘幕板与孔口板之间所产生的电场使得在非分析周期期间极大地减少传输到高真空部分中的离子来控制离子污染及/或减少传输到质谱仪的高真空部分中的离子通量。举非限制性实例来说，在样本检定周期期间，进入质谱仪***的高真空腔室(例如，含有Q1且在小于约1×10^-4托的压力下操作)中的总离子电流可减少达至少90％(例如，至少95％、至少99％)，在所述样本检定中，预期不存在所关注离子及/或预期与所关注离子的数据收集窗相关的大量干扰离子。在某些方面中，通过离子源的样本流体流可在非分析周期期间保持恒定，使得可维持基于预电离时间的分隔。此外，可将离子源电压维持在恒定的离子源电压下，使得在样本检定期间继续产生离子，使得离子源保持稳定(例如，无需在非分析周期之后进行重新平衡)。

虽然本文中所描述的***、装置及方法可与许多不同的质谱仪***结合使用，但图1中示意性地图解说明用于此用途的示范性质谱仪***100。应理解，质谱仪***100仅表示根据本文中所描述的***、装置及方法的实施例而使用的一个可能的质谱仪仪器，且也可根据本文中所描述的***、装置及方法使用具有其它配置的质谱仪。

如图1中所描绘的示范性实施例中示意性地展示，质谱仪***100通常包括三重四极子(QqQ)质谱仪，根据本发明教示的各个方面对质谱仪***100进行了修改。举例来说，可在以下文件中找到可根据本文中所揭示的***、装置及方法的各个方面进行修改的其它非限制性的示范性质谱仪***：作者是詹姆士W.海格(James W.Hager)及J.C.伊夫勒布朗(J.C.Yves Le Blanc)且在质谱学快讯(Rapid Communications in Mass Spectrometry)(2003；17：1056-1064)中公开的标题为“使用Q-q-Q_linear离子阱(Q

)质谱仪进行产物离子扫描(Product ion scanning using a Q-q-Q_linear ion trap(Q

)massspectrometer)”的文章；及标题为“质谱仪的碰撞池(Collision Cell for MassSpectrometer)”的美国专利第7,923,681号，上述文献特此以其全文引用方式并入。其它配置(包含但不限于本文中所描述的配置及所属领域的技术人员已知的配置)也可与本文中所揭示的***、装置及方法结合使用。举例来说，其它适合的质谱仪包含单个四极子、三重四极子、ToF、阱及混合分析仪。

如图1中所展示，示范性质谱仪***100包括：离子源104，其用于在电离腔室14内产生离子；上游区段16，其用于对从电离腔室14接收到的离子进行初始处理；及下游区段18，其含有一或多个质量分析仪(例如，Q1及Q3)、碰撞池(例如，q2)及检测器118。可将离子源104所产生的离子连续地传输通过上游区段16的元件(例如，帘幕板30、孔口板32，Qjet106及Q0 108)以形成细窄且高度集中的离子束(例如，沿着中心纵向轴线在z方向上)，以供在高真空下游部分18内进行进一步质量分析。在所描绘的实施例中，可将电离腔室14维持在大气压下，但在一些实施例中，可将电离腔室14排空到低于大气压的压力。也可通过一或多个真空泵端口(未展示)排空离子来将帘幕腔室(即，帘幕板30与孔口板32之间的空间)维持在高压下(例如，约大气压，大于上游区段16的压力)，而可将上游区段16及下游区段18维持在一或多个选定压力下(例如，相同或不同的次大气压，低于电离腔室的压力)。质谱仪***100的上游区段16通常相对于下游区段18的各个压力区而被维持在一或多个高压下，游区段18的各个压力区通常在低的压力下操作以便于严格聚焦且控制离子移动。

电离腔室14与气体帘幕腔室被帘幕板30分隔，在电离腔室14内自离子源104排放的流体样本内所含有的分析物可被电离，帘幕板30界定经由孔口板32的取样孔口与上游区段进行流体连通的帘幕板孔隙。根据本发明教示的各个方面，帘幕气体供应器31可在帘幕板30与孔口板32之间提供帘幕气流(例如，N₂气流)以通过分解并排空大的中性粒子来辅助质谱仪***的下游区段保持清洁。举例来说，帘幕气体的一部分可从帘幕板孔隙流动到电离腔室14中，借此阻止液滴通过帘幕板孔隙而进入。另外，如下文详细地论述，帘幕气体流出(例如，来自经由帘幕板孔隙到电离腔室14中的帘幕气体)可对电离物种形成阻碍，根据本发明教示的一些方面可通过调制帘幕气体腔室内的电场来克服所述阻碍。由于帘幕板30与孔口板32之间的电场，帘幕气体可在帘幕腔室的至少一部分中对流流动，且离子可通过帘幕气流漂移。在这些方面中，提供到帘幕腔室的帘幕气流可大于通过孔口板32的取样孔口的真空拖拽。如下文详细地论述，在本发明教示的一些方面中，可消除帘幕腔室场内产生的电场，使得对流的帘幕气流可气动地阻止离子及/或中性粒子穿过帘幕腔室，及/或可将所述场反转以气动地且电性地阻止离子。

如下文详细地论述，根据本发明教示的各个方面，质谱仪***100还包含电力供应器与控制器20，其可耦合到各种组件以操作质谱仪***10来减少传输到下游高真空区段18中的离子通量(例如，在非分析周期期间)。这样一来，***100可能够减少对各种组件(且具体来说，高真空区段18的那些组件)的离子污染，以提高性能及/或降低对此区段的清洁频率。

如所展示，所描绘的***100包含样本源102，样本源102经配置以向离子源104提供将流体样本。样本源102可以是所属领域的技术人员已知的任何适合的样本入口***，且经配置以含有样本(例如，含有或疑似含有所关注分析物的液体样本)及/或将样本引入到离子源104。样本源102可以流体方式耦合到离子源，以将液体样本(举非限制性实例来说)从待被分析的样本的容器、从同轴液相色谱(LC)柱、从毛细管电泳(CE)仪器或可注入样本的输入端口传输到离子源104(例如，通过一或多个导管、通道、管子、管道、毛细管管子等)。在一些方面中，样本源102可包括导入泵(例如，注射器或LC泵)以用于使液体载体连续地流动到离子源104，同时样本塞可被间歇性地注入到液体载体中。

离子源104可具有各种配置但通常经配置以从样本(例如，从样本源102接收的流体样本)内所含有的分析物产生离子。在图1中所描绘的示范性实施例中，离子源104包括电喷雾电极，电喷雾电极可包括以流体方式耦合到样本源102且终止于出口端中的毛细管，所述出口端至少部分地延伸到电离腔室14中将液体样本排放在电离腔室14中。所属领域的技术人员鉴于本发明教示应了解，电喷雾电极的出口端可将液体样本雾化(atomize、aerosolize、nebulize)或者以其他方式排放(例如，使用喷嘴进行喷洒)到电离腔室14中以形成包括多个微小液滴的样本羽流，通常将所述样本羽流朝向帘幕板孔隙(例如，帘幕板孔隙附近)引导。如此项技术中已知，举例来说在产生样本羽流时，可通过离子源104将微小液滴内所含有的分析物电离(即，带电荷)。在一些方面中，电喷雾电极的出口端可由导电材料制成且电耦合到电力供应器(例如，电压源)，所述电力供应器操作地耦合到控制器20，使得在样本羽流内所含有的微小液滴内的流体在去溶剂化期间在电离腔室14中蒸发时，带电荷的分析物裸离子或溶剂化的离子被排放且被朝向帘幕板孔隙吸引且穿过所述板孔隙。在一些替代方面中，喷雾器的排放端可以是非导电的，且可通过导电结合部或导电结使喷雾带电荷以将高电压施加到液体流(例如，毛细管的上游)。尽管离子源104在本文中通常被描述为电喷雾电极，但应了解此项技术中已知的用于将样本内的分析物电离且根据本发明教示而做出修改的任何数目个不同的电离技术可用作离子源104。举非限制性实例来说，离子源104可以是电喷雾电离装置、雾化器辅助型电喷雾装置、化学电离装置、雾化器辅助型雾化装置、基质辅助型激光解吸/电离(MALDI)离子源、光致电离装置、激光电离装置、热喷雾电离装置、电感耦合等离子体(ICP)离子源、音喷电离装置、辉光放电离子源及电子撞击离子源、DESI等等。此外，如图1中所展示，离子源104可相对于帘幕板孔隙及离子路径轴而正交地安置，使得还大体地朝向电离腔室14的排出端口15引导从离子源104排放的羽流。这样一来，可从电离腔室14移除未经由帘幕板孔口被吸引到帘幕腔室30中的液体液滴及/或大的中性分子，以阻止电离腔室内的可能的污染物累积及/或再循环。在各个方面中，也可提供雾化气体(例如，在离子源104的排放端周围)以阻止液滴累积在喷雾器尖端上及/或沿帘幕板孔隙的方向引导样本羽流。

在一些实施例中，在穿过孔口板32之后，离子可横穿一或多个额外的真空腔室及/或四极子(例如，

四极子)，以在将离子束传输到下游高真空区段18中之前，使用气体动力与射频场的组合来额外地聚焦且更细微地控制离子束。根据本发明教示的各个方面，还应了解，本文中所描述的示范性离子引导件可安置在质谱仪***的各个前端位置中。举非限制性实例来说，离子引导件108可在

离子引导件(例如，在约1到10托的压力下操作)的常规作用中用作：在

离子引导件后面的常规Q0聚焦离子引导件(例如，在约3到15毫托的压力下操作)，组合式Q0聚焦离子引导件与

离子引导件(例如，在约3到15毫托的压力下操作)、或

离子引导件与Q0之间的中间装置(例如，在数百毫托的压力下操作，在典型的

离子引导件与典型的Q0聚焦离子引导件之间的压力下操作)。

如所展示，***100的上游区段16经由孔口板32与帘幕腔室分隔，且通常包括第一RF离子引导件106(例如，SCIEX的

)及第二RF引导件108(例如，Q0)。在一些示范性方面中，第一RF离子引导件106可用于使用气体动力与射频场的组合来捕捉并聚焦离子。举例来说，可通过取样孔口传输离子，其中由于孔口板32的两侧的腔室之间的压力差而发生真空膨胀。举非限制性实例来说，可将第一RF离子引导件的区中的压力维持在约2.5托的压力下。Qjet 106通过安置在Qjet 106与Q0RF离子引导件108之间的离子透镜IQ0 107将借此接收到的离子传送到后续离子光学器件，例如Q0RF离子引导件108。Q0RF离子引导件42将离子输送穿过中间压力区(例如，在约1毫托到约10毫托的范围中)并通过IQ1透镜109将离子递送到***100的下游区段18。

***10的下游区段18通常包括高真空腔室，所述高真空腔室含有一或多个质量分析仪以用于进一步处理从上游区段16传输而来的离子。如图1中所展示，根据本发明教示，示范性下游区段18包含：两个质量分析仪110、114(例如，细长杆组Q1及Q3)；及第三细长杆组q2 112，其安置在质量分析仪110与114之间，可用作碰撞池(杆组Q1、q2及Q3被Q1与q2之间的孔口板IQ2及q2与Q3之间的IQ3分隔)；以及检测器118，但更多或更少的质量分析仪元件可包含在***中。举例来说，在从Q0传输穿过透镜IQ1的出射孔隙之后，离子可进入可位于真空腔室中的邻近四极杆组Q1，四极杆组Q1，真空腔室可被排空到一定压力，可维持所述压力使其在比其中安置有RF离子引导件108的腔室的压力低。举非限制性实例来说，含有Q1的真空腔室可维持在小于约1×10^-4托的压力下(例如，约5×10^-5托)，但可使用其它压力来实现此目的或其它目的。所属领域的技术人员应了解，四极杆组Q1可用作常规传输RF/DC四极子滤质器，其可操作以选择所关注离子及/或所关注离子范围。举例来说，四极杆组Q1可配备有适合于在质量分辨模式中操作的RF/DC电压。应了解，将Q1的物理性质及电性质考虑在内，可选择所施加RF及DC电压的参数使得Q1建立选定m/z比率的传输窗，使得这些离子可很大程度上不受扰乱地横穿Q1。然而，具有在所述窗之外的m/z比率的离子在四极子内不能获得稳定的轨迹游且可被阻止横穿四极杆组Q1。应了解，此操作模式是Q1唯一可能的操作模式。举例来说，可将Q1与q2之间的透镜IQ2维持在比Q1高的偏移电势下，使得四极杆组Q1用作离子阱。在一些方面中，可按照海格在2002年的质谱学快讯16卷第512到526页的“新线性离子阱质谱仪(A new Linear ion trap mass spectrometer)”中所描述的方式从Q1离子阱质量选择性地射出离子，且使所述离子加速进入到q2中，q2还可用作离子阱，举例来说。穿过四极杆组Q1的离子可穿过透镜IQ2且进入到邻近的四极杆组q2中，如所展示四极杆组q2可安置在加压室中且可经配置以在大约处于从约1毫托到约10毫托范围中的压力下用作碰撞池，但其它压力可用于实现此目的或其它目的。可通过气体入口(未展示)提供适合的碰撞气体(例如，氮气、氩、氦等)以将离子束中的离子热化及/或碎片化。在一些实施例中，四极杆组q2以及入射透镜IQ2及出射透镜IQ3也可被配置为离子阱。q2所传输的离子可行进到邻近的四极杆组Q3中，所述离子被IQ3约束在上游且被出射透镜约束在下游。所属领域的技术人员应了解，四极杆组Q3可在相对于q2的操作压力而降低的操作压力下操作，举例来说小于约1×10^-4托(例如，约5×10^-5托)，但其它压力可用于实现此目的或其它目的。所属领域的技术人员应了解，Q3可以若干种方式操作，举例来说用作扫描RF/DC四极子或用作线性离子阱。Q3也可被ToF或阱分析器代替。在通过Q3处理或传输之后，可通过出射透镜将离子传输到检测器118中。然后，可根据本文中所描述的***、装置及方法以所属领域的技术人员已知的方式操作检测器118。所属领域的技术人员应了解，根据本文中的技术做出修改的任何已知检测器皆可用于检测离子。所属领域的技术人员还应了解，下游区段18可另外包含额外的离子光学器件，所述额外的离子光学器件包含唯RF的粗短离子引导件(其可用作布鲁贝克(Brubaker)透镜)，如示意性地描绘。在本发明教示中，除了结构支撑通常所需的附属组件之外，离子引导件区Q0、Q1、q2的典型离子引导件及Q3以及短粗管ST1、ST2及ST3还可包含至少一个电极，如此项技术通常已知。为方便起见，质量分析仪110、114以及碰撞池112在本文中通常被称为四极子(即，其具有四个杆)，但细长杆组可以是任何其它适合的多极配置，例如六极子、八极子等。还应了解，一或多个质量分析仪可以是三重四极子、单个四极子、飞行时间质谱仪(time of flights)、线性离子阱、四极子飞行时间质谱、轨道阱或其它傅里叶变换质谱仪中的任一者，以上各项完全是举非限制性实例来说。

如上文所述，可根据本发明教示的各个方面调制帘幕腔室中的电场以(例如)通过以下方式减少高真空部分18的污染：调整帘幕板30与孔口板32的相对电势以交替地促进或抑制离子从电离腔室14传输到帘幕腔室中且穿过所述帘幕腔室而进行到下游区段18。特定来说，在本发明教示的一些方面中，帘幕板30及孔口板32可在控制器20的影响下电耦合到力供应器(例如，一或多个电压源)，以根据本发明教示的各个方面控制传输到帘幕腔室中且传输穿过帘幕腔室的离子。举例来说，控制器20可经配置以控制施加到帘幕板30的电压，使得在离子源104从样本内的分析物产生离子的第一周期期间，帘幕板30的电势可被维持在电势下、经配置以电离腔室的取样区内产生将离子有效地吸引穿过帘幕板孔隙的电场；然后，帘幕腔室中的电场将离子载运穿过帘幕腔室而后进入取样孔口中。然而，在第二周期期间，控制器20可调整提供到帘幕板30的至少一部分的电压，例如以修改帘幕腔室内的电场以阻止离子穿过帘幕腔室而到达取样孔口(即，真空入口孔口)。

所属领域的技术人员应了解，可根据本发明教示以各种方式来修改气体帘幕腔室内的电场，以控制非分析周期期间的离子传输(例如在不需要MS数据的情况下)。如下文详细地论述，可选择离子传输的第一周期及非传输的第二周期以对应于可能存在所关注分析物的时间(例如，在高丰度中，无其它干扰物种)或不可能检测到所关注分析物的时间(例如，在低丰度中，存在其它干扰物种)。现在参考图2A且举非限制性实例来说，在所期望的离子传输周期期间，控制器20可有效地控制电力供应器以将帘幕板30维持在+1000V DC的电势下且将孔口板32维持在+100V DC的电势下，但应了解可根据本发明教示使用其它电势。举非限制性实例来说，在第一周期期间(例如，当期望进行离子传输时)，帘幕板30可具有在约+300V到约+2000V范围中(当在正离子模式中操作时)的电压以及在约-300V到约-2000V范围中(当在负离子模式中操作时)的电压。在此周期期间，孔口板32可具有在0V到约+500V范围中的电压(即，当在正离子模式中操作时，相对于帘幕板30的电势吸引阳离子的值)以及在约0V到约-500V范围中的电压(即，当在负离子模式中操作时相对于帘幕板30的电势吸引离子的值)。在第二周期期间，可将孔口板32的电势及帘幕板30的电势设定为相同，或可将孔口板30设定为对离子不太具吸引力(例如，以反转电场)。举例来说，假设正离子源(举非限制性实例来说，被施加有大于+2500V DC的离子源电压的ESI离子源)，在帘幕板30与孔口板32之间产生的电场将吸引所产生的离子，借此将离子牵引到气体帘幕腔室中且穿过由逆流帘幕气体设置的障碍。

参考图2B，在不期望进行离子传输的第二周期期间，在一些方面中控制器20可将施加到帘幕板30的电势调整成与孔口板32的电压相同(即，+100V DC)，但应了解根据本发明教示可使用其它电势。这样一来，帘幕板与孔口板之间的场将被消除以移除推进离子穿过逆流帘幕气体的驱动力。尽管离子源不断地产生带电荷物种(例如，可在恒定的ISV下且在恒定地连续排放流体样本的情况下操作离子源)，可基本上消除所产生的离子到质谱仪100的高真空部分18的高效传送。

现在参考图2D，在一些方面中，可将施加到帘幕板30的电势减小到比孔口板32的电平低的电平，使得在不期望进行离子传输的周期期间将电场方向相对于图2A中所展示的方向而逆转。举例来说，控制器20可将施加到帘幕板30的电势调整到与孔口板具有相同极性(例如，+25V DC)或与孔口板32具有相反极性(例如，-100V DC)的较低的量值，如图2D中所展示，使得帘幕腔室内的电场将拒斥来自取样孔口的阳离子。应了解，在这些示范性条件下，相对于图2B中所描绘的配置来说，可预期会与带电荷的物种更好地区分开。

参考图2C，在某些方面中，帘幕气体供应器31也可以操作方式耦合到控制器20，使得可选择性地调整进入电离腔室14的帘幕气体的流率。因此，另外，或替代如上文参考图2B及2D所论述地调制帘幕腔室内的电场，可控制帘幕气体供应器31以在非传输周期期间提高逆流帘幕气体的流率，借此同样地增强对电离物种及大的中性分子的气动障碍。

因此，控制器20可使得电力供应器将电压施加到帘幕板30及/或孔口板32以在通过质谱仪获取数据的时间周期期间(例如，在物已知正在对所关注分析进行洗脱的洗脱时间期间)允许离子进行穿过帘幕板孔隙、帘幕腔室且随后穿过取样孔口而到达下游质量分析仪，且在不收集数据的时间周期期间(例如，在其中无所关注分析物正在洗脱的LC柱洗脱时间期间)将另一电压施加到帘幕板30及/或孔口板32以抑制离子传输穿过帘幕腔室。这样一来，在不获取数据的时间周期期间，进入上游区段16及下游高真空区段18的离子将减少，借此减少对下游质量分析仪的污染，而无需使离子源104停止排放样本液体及/或无需调整离子源电压。另外或另一选择为，控制器20可在第二周期期间使得帘幕气体供应器31提高逆流帘幕气体流率以进一步抑制离子及/或中性分子。

根据本发明教示的某些方面，控制器可以操作方式连接到用户界面，(举例来说)以允许***的用户选择某些参数来操作本文中所描述的方法及***。举例来说，用户可通过选择延迟时间(例如，从洗脱开始、数据获取时间/持续时间及非数据获取时间)中的一或多者来选择数据获取窗(例如，LC洗脱梯度的时间窗)。举例来说，由于预期存在早期的洗脱化合物(例如，盐、极性化合物)、后期洗脱化合物及在LC柱冲洗及/或平衡，用户可输入这些参数以对应于所关注分析物可能存在的时间或不太可能被检测到的时间。有利地，通过界定此数据获取窗，数据文件大小/处理需要(以及污染)可对应地减小。

现在参考图3，描绘本文中在示范性LC/MS/MS工作流程中所揭示的***及方法的各个方面的示范性使用。液相色谱与质谱的组合可以是用于识别及量化混合物内的化合物的重要分析工具。通常，在液相色谱中，分析中的流体样本穿过填充有固态吸附材料(通常，呈小的固态粒子形式，例如硅石)的柱。由于混合物的组分与固态吸附材料(通常被称为固定相)的略微不同的相互作用，不同的组分可具有穿过经包装柱的不同跃迁(洗脱)时间，从而使得从LC柱离开的流出物内的组分分离，接着可将所述组分递送到离子源104以使用(例如)MS¹或串联质谱法来进行分析。由于所关注分析物可具有已知的滞留时间(或可以经验导出)，因此可获悉在分析物最可能存在时流出物的部分及在所关注分析物不太可能被检测到时流出物的部分。如本文中在其他方面所述，因此可有利于当已知污染可能回发生但不可能获得所关注分析物的信号时减少进入质谱仪***100的离子通量。另一选择为，在一些方面中，第一周期可包括其间存在第二周期的多个第一周期(例如，在样本检定期间在第一配置与第二配置之间多次调制电场)，其中第一周期中的每一者对应于样本注入到液体载体流中的时间(例如，流动注入质谱工作流程)。即，样本源102可包括导入泵(例如，LC泵)以用于在可将样本块间歇性地注入到液体载体中时使液体载体连续地流动离子源104，其中离子传输的时间对应注入时间。

具体参考图3，举例来说可已知，来自具有所描绘LC梯度图形(A＝水/乙腈/甲酸(98/2/0.1)，B＝乙腈/甲酸(100/0.1))的LC柱的流出物中的所关注分析物在所描绘的数据收集窗(例如，在1.58分钟到2.08分钟之间)内优先洗脱。根据本发明教示，帘幕板及孔口板的电势可经选择以使得离子源在30秒的洗脱时间(即，获取MS数据的第一周期)内所产生的离子在帘幕腔室内产生电场以牵引离子穿过帘幕板及孔口板。在洗脱梯度的其余部分(即，第二周期)期间，可将帘幕板电压控制为等于孔口板的电势，以更改帘幕气体腔室内的电场，如本文中在其他方面所论述。

提供以下实例来进一步阐明本发明教示的各个方面。所述实例仅出于说明目的，并不旨在必要地指示实践本发明教示的最优方式或可获得的最优结果。

实例1

现在参考图4A到C，此导入实验说明传输到根据本发明教示的各个方面操作的质谱仪***的高真空组件中的离子的数目极大地减小。将利血平10pg/μL的样本导入在根据本发明教示修改的

6500Q-q-Q质谱仪上，其中在导入期间的各个时间点处孔口板电压被设定为100V DC且帘幕板被调整成处于1000V DC与100V DC的值之间。图4A描绘在导入过程中的每一时间点处的总离子电流(TIC)检测，其中帘幕板电压在大约以下时间处被调整为100V DC：0.3到0.4分钟；0.8到1.1分钟；1.4到1.6分钟；及2.0到2.3分钟。如在图4A中所见，将帘幕板电压调制成具有与孔口板相同的电势会有效地阻挡基本上所有的带电荷物种进入取样孔口。特定来说，在非传输周期期间，当帘幕板电势被维持在0V下时，TIC下降100,000倍。图4B展示在从0.815分钟到1.011分钟的非传输周期期间获得的平均质谱(图4A的右侧灰框)，而图4C描绘在0.513分钟到0.694分钟的范围期间获得的平均质谱(图4A的左侧灰框)。将观测到，相对于图4C(电流＝1000V)，图4B(电流＝100V)中存在的离子物种极大减少，且图4B中所观测到的最大离子电流比图4C的最大离子电流低3个量级。

还应理解，本发明的技术并不仅限于上文所论述的示范性质谱仪，且可被实施为各种不同的质谱仪以在不获取数据的时间间隔期间减少且优选地消除对质量分析仪的污染。

所属领域的技术人员仅通过常规实验即可认识或能够确定本文中所描述的实施例及惯例的等效内容。举例来说，各种组件的尺寸及施加到各种组件的特定电信号(例如，振幅、频率等)的明确值仅具示范性，并不旨在限制本发明教示的范围。因此，应理解不应将本发明限制于本文中所揭示的实施例，而是应从所附权利要求书加以理解，将在法律所允许的范围内对所附权利要求书加以解释。

本文中所使用的各章节标题仅出于组织目的，并不应被解释为具限制性。尽管结合各种实施例描述了本发明教示，但并不打算将本发明教示限制于此类实施例。相反，所属领域的技术人员应了解申请人的教示涵盖各种替代方案、修改及等效形式。所属领域的技术人员应了解，可在不背离本发明的范围的情况下对上述实施例做出各种改变。

Claims (20)

1.一种质谱仪***，包括：

离子源壳体，所述离子源壳体界定电离腔室，所述电离腔室包括界定帘幕板孔隙的帘幕板，在所述电离腔室中从样本产生的离子能够穿过所述帘幕板孔隙而被传输到一个或多个下游质量分析仪；

孔口板，所述孔口板界定取样孔口，所述孔口板与所述帘幕板分隔开以便在所述孔口板与所述帘幕板之间界定帘幕腔室，来自所述帘幕板孔隙的离子能够穿过所述帘幕腔室而被传输到所述取样孔口，其中传输的离子在所述取样孔口处经历真空膨胀；

电力供应器，所述电力供应器电耦合到所述帘幕板及所述孔口板，以向所述帘幕板及所述孔口板提供电信号；及

控制器，所述控制器以操作方式耦合到所述电力供应器，所述控制器经配置以控制施加到所述帘幕板及所述孔口板的所述电信号，以便在作为分析周期的第一周期期间依据第一配置且在作为非分析周期的第二周期期间依据第二配置来调制所述帘幕腔室内的电场，其中在所述第一配置中，所述帘幕腔室内的所述电场被调制为使得离子倾向于被传输穿过所述取样孔口，并且在所述第二配置中，所述帘幕腔室内的所述电场被调制为使得离子被阻止传输穿过所述帘幕腔室到所述取样孔口。

2.根据权利要求1所述的***，所述***进一步包括用于使帘幕气体流动到所述帘幕腔室中的帘幕气体供应器，其中帘幕气体流动有效地阻止所述样本内的分子中的至少一部分分子传送到所述取样孔口。

3.根据权利要求2所述的***，其中所述帘幕气体供应器以操作方式耦合到所述控制器，所述控制器经配置以在所述第二周期期间提高提供到所述帘幕腔室的帘幕气体的体积流率。

4.根据权利要求1所述的***，所述***进一步包括离子源，所述离子源用于接收流体样本且用于将所述流体样本连续地排放到所述电离腔室中，所述电力供应器电耦合到所述离子源以便向所述离子源提供离子源电压，以在所述流体样本被排放到所述电离腔室中时产生离子，其中在所述第一周期及所述第二周期期间从所述离子源排放的所述流体样本的流率是相等的，且其中在所述第一周期及所述第二周期期间所述离子源电压是恒定的。

5.根据权利要求1所述的***，其中在所述第一配置中，所述帘幕板被维持在大于+500V DC的电压处，且所述孔口板被维持在小于+300V的电压处。

6.根据权利要求1所述的***，其中在所述第一配置中，所述帘幕腔室中的所述电场经配置以将第一极性的离子牵引穿过所述帘幕腔室并进入到所述取样孔口中。

7.根据权利要求6所述的***，其中在所述第一配置中，针对所产生的离子，所述孔口板相对于所述帘幕板的电势而被维持在处于400V DC到900V DC的范围中的吸引势处。

8.根据权利要求6所述的***，其中在所述第二配置中，所述孔口板被维持在与所述帘幕板相同的DC电势处。

9.根据权利要求6所述的***，其中在所述第二配置中，针对所产生的离子，所述孔口板相对于所述帘幕板的电势而被维持在拒斥势处。

10.根据权利要求4所述的***，其中流体样本包括来自液相色谱柱的流出物，且其中所述第一周期对应于洗脱梯度的其中可能存在所关注分析物的第一部分，且其中所述第二周期对应于所述洗脱梯度的第二部分，在所述第二部分中所关注分析物的相对丰度可能相对于所述洗脱梯度的所述第一部分中所关注分析物的相对丰度而减小。

11.根据权利要求1所述的***，其中所述第一周期包括其间存在第二周期的多个第一周期，其中所述多个第一周期中的每个第一周期对应于样本注入到液体载体流中的时间。

12.根据权利要求4所述的***，所述***进一步包括用于在样本检定期间从用户接受输入的用户界面，所述输入界定与所述流体样本中疑似存在所关注分析物的所述第一周期对应的数据收集窗。

13.一种用于控制质谱仪***中的污染的方法，包括：

在电离腔室内从样本产生一种或多种离子，所述电离腔室包括界定帘幕板孔隙的帘幕板，在所述电离腔室中所产生的离子能够被传输穿过所述帘幕板孔隙；

在离子产生的作为分析周期的第一周期期间，在位于所述帘幕板与安置在所述帘幕板下游的孔口板之间的帘幕腔室内提供电场，所述孔口板界定取样孔口，所述帘幕腔室内的所述电场被调制为使得离子倾向于被传输穿过所述取样孔口；

在所述第一周期期间，使所述一种或多种离子传输穿过所述帘幕腔室及所述取样孔口，其中传输的离子在所述取样孔口处经历真空膨胀；及

在离子产生的作为非分析周期的第二周期期间，调整所述帘幕腔室内的所述电场，使得离子被阻止传输到所述取样孔口中。

14.根据权利要求13所述的方法，其中通过将流体样本从离子源排放到所述电离腔室中来产生所述一种或多种离子，其中在所述第一周期及所述第二周期期间从所述离子源排放的所述流体样本的流率是相等的，且其中在所述第一周期及所述第二周期期间施加到所述离子源的离子源电压是恒定的。

15.根据权利要求13所述的方法，所述方法进一步包括将帘幕气体供应到所述帘幕腔室中以阻止所述样本内的分子中的至少一部分分子传送到所述取样孔口。

16.根据权利要求15所述的方法，所述方法进一步包括相对于所述第一周期而在所述第二周期期间提高提供到所述帘幕腔室的帘幕气体的体积流率。

17.根据权利要求13所述的方法，其中在所述第一周期期间，所述帘幕腔室中的所述电场经配置以将第一极性的离子牵引穿过所述帘幕板孔隙并进入到所述取样孔口中。

18.根据权利要求17所述的方法，其中在所述第二周期期间，将所述孔口板维持在与所述帘幕板相同的DC电势处。

19.根据权利要求17所述的方法，其中在所述第二周期期间，针对所产生的离子，将所述孔口板相对于所述帘幕板的电势维持在拒斥势处。

20.根据权利要求14所述的方法，所述方法进一步包括从液相色谱柱接收流体样本，其中所述第一周期对应于洗脱梯度的其中可能存在所关注分析物的第一部分，且所述第二周期对应于所述洗脱梯度的第二部分，在所述第二部分中所关注分析物的相对丰度可能相对于所述洗脱梯度的所述第一部分中所关注分析物的相对丰度而减小。

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