JP6608407B2 - 腎疾患バイオマーカー - Google Patents
腎疾患バイオマーカー Download PDFInfo
- Publication number
- JP6608407B2 JP6608407B2 JP2017150421A JP2017150421A JP6608407B2 JP 6608407 B2 JP6608407 B2 JP 6608407B2 JP 2017150421 A JP2017150421 A JP 2017150421A JP 2017150421 A JP2017150421 A JP 2017150421A JP 6608407 B2 JP6608407 B2 JP 6608407B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fabp1
- ckd
- level
- stage
- patient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 title claims description 51
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title claims description 31
- 101000911317 Homo sapiens Fatty acid-binding protein, liver Proteins 0.000 claims description 139
- 102100026745 Fatty acid-binding protein, liver Human genes 0.000 claims description 138
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 120
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 53
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 51
- 108010061642 Cystatin C Proteins 0.000 claims description 44
- 102000012192 Cystatin C Human genes 0.000 claims description 44
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 claims description 40
- WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N glutaurine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 39
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 20
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 8
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 claims description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 4
- 238000013517 stratification Methods 0.000 claims description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 claims 2
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 claims 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 2
- 101710142885 Arginine N-succinyltransferase Proteins 0.000 claims 1
- 101100226589 Mus musculus Fabp1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101710105284 Sialin Proteins 0.000 claims 1
- HPYIIXJJVYSMCV-MGDXKYBTSA-N astressin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CNC=N1 HPYIIXJJVYSMCV-MGDXKYBTSA-N 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 claims 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 34
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 34
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 29
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 11
- 102000030914 Fatty Acid-Binding Human genes 0.000 description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 108091022862 fatty acid binding Proteins 0.000 description 10
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 108010055851 Acetylglucosaminidase Proteins 0.000 description 6
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 102100030122 Protein O-GlcNAcase Human genes 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 4
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 4
- 102100037738 Fatty acid-binding protein, heart Human genes 0.000 description 4
- 102100026748 Fatty acid-binding protein, intestinal Human genes 0.000 description 4
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 4
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 4
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 4
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 4
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 4
- ADLSFYJDHWUKFP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-11,12-dihydroindolo[2,3-a]carbazole-6-carbonitrile Chemical compound N1C2=C3NC4=CC=C[CH]C4=C3C(OC)=C(C#N)C2=C2[C]1C=CC=C2 ADLSFYJDHWUKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 102000015833 Cystatin Human genes 0.000 description 3
- 102100030421 Fatty acid-binding protein 5 Human genes 0.000 description 3
- 102100037735 Fatty acid-binding protein 9 Human genes 0.000 description 3
- 102100030431 Fatty acid-binding protein, adipocyte Human genes 0.000 description 3
- 102100037733 Fatty acid-binding protein, brain Human genes 0.000 description 3
- 102000036675 Myoglobin Human genes 0.000 description 3
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 108050004038 cystatin Proteins 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108050008832 Fatty acid-binding protein, intestinal Proteins 0.000 description 2
- 102100030426 Gastrotropin Human genes 0.000 description 2
- 101001062855 Homo sapiens Fatty acid-binding protein 5 Proteins 0.000 description 2
- 101001027665 Homo sapiens Fatty acid-binding protein 9 Proteins 0.000 description 2
- 101001062864 Homo sapiens Fatty acid-binding protein, adipocyte Proteins 0.000 description 2
- 101001027674 Homo sapiens Fatty acid-binding protein, brain Proteins 0.000 description 2
- 101001027663 Homo sapiens Fatty acid-binding protein, heart Proteins 0.000 description 2
- 101000911337 Homo sapiens Fatty acid-binding protein, intestinal Proteins 0.000 description 2
- 101001062849 Homo sapiens Gastrotropin Proteins 0.000 description 2
- 101000635955 Homo sapiens Myelin P2 protein Proteins 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102100030738 Myelin P2 protein Human genes 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 102000055695 human FABP1 Human genes 0.000 description 2
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- 102100034193 Aspartate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710201058 Aspartate aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 description 1
- 108010062715 Fatty Acid Binding Protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000476 Fatty Acid Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010055870 Fatty Acid Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710083187 Fatty acid-binding protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101710083193 Fatty acid-binding protein 9 Proteins 0.000 description 1
- 101710118908 Fatty acid-binding protein, adipocyte Proteins 0.000 description 1
- 101710098548 Fatty acid-binding protein, brain Proteins 0.000 description 1
- 101710188974 Fatty acid-binding protein, liver Proteins 0.000 description 1
- 101710189565 Fatty acid-binding protein, liver-type Proteins 0.000 description 1
- 101710187643 Fatty acid-binding protein, muscle Proteins 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 description 1
- 101100226596 Gallus gallus FABP gene Proteins 0.000 description 1
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 1
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 108091006054 His-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000799549 Homo sapiens Aspartate aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 239000006137 Luria-Bertani broth Substances 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 101710137500 T7 RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007635 classification algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 231100000852 glomerular disease Toxicity 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000001282 organosilanes Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
- C07K14/8139—Cysteine protease (E.C. 3.4.22) inhibitors, e.g. cystatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/1025—Acyltransferases (2.3)
- C12N9/104—Aminoacyltransferases (2.3.2)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
- G01N33/6845—Methods of identifying protein-protein interactions in protein mixtures
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/70—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving creatine or creatinine
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/92—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving lipids, e.g. cholesterol, lipoproteins, or their receptors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/81—Protease inhibitors
- G01N2333/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
- G01N2333/8139—Cysteine protease (E.C. 3.4.22) inhibitors, e.g. cystatin
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/91—Transferases (2.)
- G01N2333/91045—Acyltransferases (2.3)
- G01N2333/91074—Aminoacyltransferases (general) (2.3.2)
- G01N2333/9108—Aminoacyltransferases (general) (2.3.2) with definite EC number (2.3.2.-)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/91—Transferases (2.)
- G01N2333/91188—Transferases (2.) transferring nitrogenous groups (2.6)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/34—Genitourinary disorders
- G01N2800/347—Renal failures; Glomerular diseases; Tubulointerstitial diseases, e.g. nephritic syndrome, glomerulonephritis; Renovascular diseases, e.g. renal artery occlusion, nephropathy
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/56—Staging of a disease; Further complications associated with the disease
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
1.構造または機能異常として定められる腎臓の損傷が少なくとも3か月継続すること(アルブミン尿の増加、例えば、尿中アルブミン/クレアチニン比[UACR]≧30mg/g、に基づく場合が最も多い)および/または
2.少なくとも3か月継続する糸球体濾過率(GFR)<60mL/分/1.73m2
ステージ1:GFR≧90mL/分/1.73m2の腎臓損傷
ステージ2:GFR60〜89mL/分/1.73m2の腎臓損傷
ステージ3:GFR30〜59mL/分/1.73m2
ステージ4:GFR15〜29mL/分/1.73m2
ステージ5:GFR<15mL/分/1.73m2、または透析または移植によって治療された腎不全
mL/分/1.73m2のGFRは、死亡、心血管疾患、骨折、骨量減少、感染、認知障害、および虚弱のリスクの上昇を伴うと報告されている。同様に、タンパク尿またはアルブミン尿の重篤度と、死亡、ESRD、および心血管疾患を含む健康有害事象との間にも、段階的な関連性が存在すると思われる。さらに、GFRの減少およびアルブミン尿(またはタンパク尿)の増加によって付与される有害事象のリスクは、独立しており、乗法的であると思われる。
ックス・ターン・ヘリックスモチーフと連結された僅かに楕円形のβバレル構造を含んでおり、FAの接触および放出のための入り口(portal)として作用すると考えられている。それらの主たる機能は、細胞内長鎖脂肪酸輸送の促進であり、一方その他の機能としては、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)への脂肪酸シグナル転位を媒介することによる遺伝子発現の制御が挙げられる。
および試験されるサンプルに応じて変動し得る。例えば、健康な個人からの値のコントロール範囲は、尿サンプルと比較して血液サンプルでは異なり得る。任意のサンプルおよび患者の個体群統計学に対する上限値および下限値は、患者コホートからのサンプルを分析して平均値を見出すことにより、当業者によって特定され得る。そのような方法の例は、実施例7に記載される。血清サンプルの場合、好ましくは、女性におけるおよそ15ng/mLから76ng/mLの、および男性におけるおよそ21ng/mLから151ng/mLの血清中FABP1レベルが、ステージ1またはステージ2CKDを示す。女性におけるおよそ75ng/mLより高い、または男性におけるおよそ152ng/mLより高いFABP1の濃度は、ステージ3またはそれより上のCKDを示す。血清中FABP1レベルの段階的な増加は、患者における腎疾患の進行速度を評価することが可能であることを意味している。
患者として階層化することができる。好ましくは、患者の階層化は、次の基準に従ってよい:
immunoassays)、免疫組織化学的検査(IHC)、および免疫細胞化学的検査(ICC
)が挙げられる。FABP1、γ‐GT、AST、シスタチンC、およびクレアチニンのレベルを特定するための方法は、FABP1、γ‐GT、AST、シスタチンC、およびクレアチニンと結合する抗体と患者サンプルを接触させること、ならびに結合を検出することを含む。FABP1、γ‐GT、AST、シスタチンC、およびクレアチニンに対する特異性を有する抗体は、従来の方法を用いて支持物質上に固定化されていてよい。支持体上の抗体とのFABP1、γ‐GT、AST、シスタチンC、およびクレアチニンの結合は、FABP1、γ‐GT、AST、シスタチンC、およびクレアチニンに対する特異性を有するさらなる抗体を用いて、または表面プラズモン共鳴法(ビアコア Int(Biacore Int),スウェーデン)などの物理的方法を用いて検出されてよい。
本発明で用いられるソリッドステート多検体デバイスは、従って、非特異的結合をほとんど、またはまったく示さないであろう。
大腸菌(BL21)細胞中におけるヒトFABP1‐1抗原の発現
T7プロモーターの支配下のFABP‐1発現コンストラクトを、大腸菌K12株BL21細胞中へ形質転換した。形質転換した細胞を、100μg/mLのアンピシリンを含有するLBカンテンプレート上で一晩増殖させた。一晩の培養物は、新たに画線引きしたプレートから増殖させ、LBブロス100mLの接種に用いた。この培養物を、細胞密度が0.4〜0.8AUのOD600に達するまで、37℃でインキュベートした。1mM
のIPTGを添加することで、T7 RNAポリメラーゼによる発現を誘発し、この細胞を、振とうしながら、37℃で2時間インキュベートした。
細胞を遠心分離(15分間;5000rpm;4℃)で回収し、ペレットを、1×PBS pH7.2で洗浄した。次に、ペレットを液体窒素中で瞬間冷凍した。この細胞ペレットを、2mM PMSF(シグマ)および10μg/mL デオキシリボヌクレアーゼI(シグマ)を含有するCelLytic B(シグマ)中、撹拌しながら4℃にて1時間溶解した。次に、遠心分離によって上澄を透明化した(15分間;5000rpm;4℃)。目盛り付きコバルト‐セファロースカラム(容量 10mg HISタグタンパク質/mL樹脂)を調製し、20mM Tris HCl pH8.0(5CV)で洗浄した。HISタグタンパク質を、PD‐10カラム上、重力流で精製し、次に1×PBS pH7.2中へ脱塩した。タンパク質の濃度を、A280で特定した。純度を、SDS PAGE−銀染色およびQuantiScan(著作権)により特定した。
組換えヒトFABP1の水溶液を、フロイント完全アジュバント(FCA)と配合して、50%(体積/体積)FCA中の0.1mg/mLの免疫原から成るエマルジョンを形成した。3匹のヒツジに対して、各動物の側腹部の4つの部位の各々に0.25mLのこのエマルジョンを筋肉内注射することで免疫化を行った。続いての追加免疫(ブースト)は、50%(体積/体積)フロイント不完全アジュバント(FIA)中に乳化された0.05mg/mLの免疫原から構成し、これらを、ポリクローナル応答が確認されるまで、月1回、同じ方法で投与した。次に、各動物の腋窩および前肩甲部(prescapular regions)へのさらに2回のブーストによる皮下免疫の後、リンパ節を採取した。
、およそ2:1の比率にて、ポリエチレングリコール1500(PEG)を添加することで行った。得られた融合物を、7×96ウェルプレートへ、×1 ヒポキサンチン‐アミノプテリン‐チミジン(HAT)を含有する20% DMEM P/S中に移した。第7日に、各融合物プレートへ、×1 HAT含有の20% DMEM P/Sを補充し、第14日に、180μL/ウェルの上澄を取り出し、ELISAによるハイブリドーマ培養物上澄のスクリーニングに用いた。FABP1に対する特異性を示すハイブリドーマを選別した。
次に、ハイブリドーマP2386およびP2388(上記参照)からの精製したモノクローナル抗体の評価を、1μg/mLのモノクローナル、およびFABPの各変異体の滴定を用い、これらのFABPファミリー組換えタンパク質との直接結合アッセイにより、特異性を確認する目的で行った。結果を以下の表2に示す。
特性決定されたFABP1モノクローナル抗体を用いて、バイオチップサンドイッチイ
ムノアッセイを開発した。このアッセイは、ELISAイムノアッセイの原理に基づき、バイオチップアレイテクノロジーを用いるEvidence Investigator
analyser(ランドックスラボラトリーズ(Randox Laboratories)製)に適用
した。
ファー、pH9.6中の0.32mg/mLでスポッティングした。スポッティングしたバイオチップを、炭酸バッファー中の2%カゼインにより、室温で1時間ブロッキングし、次にPBSで洗浄した。次に、これらを安定化し、37℃で乾燥し、別々に切り離し、キャリア中に集め、その後、真空シールして2〜4℃で保存した。
ルの10倍に相当する。関連する分析体であるがFABPではないミオグロビンを、800ng/mLの濃度で導入した。交差反応体のいずれとも、有意な交差反応性は見られなかった。これらのデータから、このアッセイが、FABP1に対して特異的であることが確認される。FABP1アッセイの特異性を、非標的アッセイ成分との接合体の非特異的結合についての試験によって評価した。FABP1接合体を、その他のパネル成分、H‐FABP3、B‐FABP7、およびM‐FABP8に対して試験した。L‐FABP1接合体を、その他のパネル成分抗原および捕捉抗体の各々に対して試験した。
血清サンプルを、上記で詳述した分類方法を用いてステージ1、ステージ2、またはステージ3として分類された患者から得た。具体的には、調べたCKDサンプルコホートは、55歳以上の男性および女性患者からの血清サンプルから構成され、臨床ガイドラインによって定められるステージ1、2、および3CKDサンプルを含んでいた。
EGFR=186×(クレアチニン/88.4)−1.154×(年齢)−0.203×[(女性の場合0.742)×(黒人の場合1.210)];式中、クレアチニンはマイクロモル/リットル単位で測定される。
・合計69の血清サンプル(男性33、女性36)
−20のCKDステージ1患者(平均年齢63歳)
−20のCKDステージ2患者(平均年齢66歳)
−20のCKDステージ3患者(平均年齢72歳)
−9のドナーコントロール(平均年齢59歳)
る初期指標として作用し、腎機能障害の診断における本技術分野にて公知の現行技術よりも優れた性能を持つことが示唆される。
上記で詳述した分類の方法を用いて代謝症候群に罹患しているとして分類された患者から、血清サンプルを得た。これらのサンプルを、健康なドナーからの血清と共に、血液系マトリックス中のFABP1濃度を特定するための記載した発明を用いて分析した。このアッセイによって測定された代謝症候群患者サンプル中のFABP1のレベルを、健康なドナーから採取したサンプル中のFABP1のレベルと比較した。結果の有意性は、マン・ホイットニー検定を用いて判定した。結果から、記載した発明により、コントロールグループと比較して、代謝症候群を有する患者を識別することができることが実証された。代謝患者から採取した血清には、健康コントロール(n=40;表9)で見られるよりも有意に高いレベルのFABP1(p<0.001、n=90)が含まれていた。
受信者動作特性曲線(ROC)分析を用いて、第一には、コントロールグループとすべてのCKD患者とを区別するための(図12)、第二には、ステージ1(図13)、ステージ2(図14)、およびステージ3CKD(図15)を区別するための、提案される発明の特異性および感度を特定した。コントロールグループと腎疾患患者とを区別するために用いられたFABP1に対するROCの曲線下面積(AUC)は、女性の場合は0.983(カットオフ>15.65ng/mL、感度=0.967、特異性=1.00)、男性の場合は0.98(カットオフ>21.6ng/mL、感度=0.933、特異性=1.00)であった。FABP1は、ステージ2およびステージ3CKDの間の区別において、女性および男性の場合のAUCとしてそれぞれ、0.83(カットオフ>75.8ng/mL、感度=0.7、特異性=0.9)および0.76(カットオフ>151.9、感度=0.5、特異性=0.9)を示した。これらのレベルは、別個の集団から集めたサンプルのコホートを用いて特定したものであり、従って、正常範囲は、最終ユーザーによって算出されるべきである。
いくつかの方法を用いて、CKDと健康なコントロールとを正確に区別する複数のバイオマーカーの最適なパネルを識別し、CKD疾患ステージを階層化した。第一に、クラスカル・ワリスおよびマン・ホイットニー解析などの標準的な単変量統計解析を通して、有意な予測値を持つとして個別に識別されるマーカーを識別した。これにより、FABP1
を、健康な提供者からの血清中と比較して、すべてのCKDステージ(1、2、および3)において血清中の発現が有意に増加されたものとして識別した。さらに、ステージ1およびステージ2CKDと比較して、ステージ3CKD患者からの血清中では、FABP1レベルが有意に増加している。血清中クレアチニンおよびシスタチンCの両レベルは、健康な提供者と比較して、ステージ3CKDで有意に増加したが、一方ASTおよびγ‐GTはいずれも、コントロールと比較して、すべての疾患ステージにおいて変化を示さなかった(そうであっても、肝疾患を除外するために、このことを考慮に入れることは重要である)。FABP1に対するカットオフ値を特定し(実施例7に記載にように)、一方クレアチニン、シスタチンC、AST、およびγ‐GTに対するカットオフ値は、製造元(ランドックス,英国)による対応するアッセイの使用説明によって定め、これらの閾値に基づく分類アルゴリズムを用いることで、これらの5種類のマーカーに基づいて疾患状態を予測した。この結果、71.5%の確率で疾患の重篤度を正しく予測するアルゴリズムを得た。
、FABP1およびクレアチニンの濃度が、疾患状態の特定における最も重要な因子として識別された。5種類すべてのマーカーの濃度の組み合わせを用い、性別も考慮に入れることにより、このモデルは、84%の精度で疾患状態を予測することができた。中には他と比べてそれほど重要ではないマーカーもあるが、これらを除外しても精度が高められないことが見出された。
患者からの60の血清サンプルを分析したところ、そのような影響は見られなかった。このことは、腎疾患の診断およびステージ分類において、血清は、尿よりも適切なマトリックスであることを示唆している。実際、実施例で提示される結果から、疾患の進行に伴って進行的に増加する血清中FABP1は、腎臓内の様々な病理学的変化に対する耐性が非常により高く、従って、腎機能が重度に損なわれている場合のCKDの分類にも適していることが示される。
Claims (10)
- 患者から単離されたサンプル中のFABP1のレベルを、前記サンプルと、活性化表面を持ち、前記活性化表面の別々の領域にFABP1に対する抗体が固定化された基材を含むソリッドステートデバイスとを接触させることによって特定すること、および前記サンプル中のFABP1の前記レベルをFABP1のコントロール値と比較することを含み、ここで、前記コントロール値と比較したFABP1の増加が、前記患者が、腎機能障害を有するか、または腎機能障害を発症するリスクを有することを示すものである、患者が、腎機能障害を有するか、または腎機能障害を発症するリスクを有するかを特定するための方法であって、
前記腎機能障害が、慢性腎疾患(CKD)、糖尿病性腎症、巣状糸球体硬化症、免疫複合体腎症、ループス腎炎から成る群より選択される腎疾患もしくは傷害であるか、またはネフローゼ症候群もしくは腎不全として特徴付けられる、前記方法。 - 前記サンプルが、血清サンプルである、請求項1に記載の方法。
- 15ng/mLから75ng/mL(女性)または21ng/mLから151ng/mL(男性)のFABP1レベルが、前記患者がステージ1またはステージ2CKDを有することを示し、75ng/mL(女性)または151ng/mL(男性)を超えるFABP1レベルが、前記患者がステージ3CKDを有することを示す、請求項1または2に記載の方法。
- 前記患者から単離されたサンプル中のクレアチニンまたはシスタチンCのレベルを特定し、および前記サンプル中のクレアチニンまたはシスタチンCの前記レベルをコントロール範囲と比較する工程をさらに含み、ここで、前記コントロール範囲と比較した前記サンプル中のクレアチニンまたはシスタチンCの増加は、前記患者が、ステージ2またはそれより上のCKDを有することを示す、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者から単離されたサンプル中のγ‐GTまたはASTのレベルを特定する工程をさらに含み、ここで、γ‐GTまたはASTの前記レベルが、コントロール範囲のγ‐GTおよびASTのレベル内である場合、FABP1レベルの前記増加は、肝疾患に起因するものではない、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、代謝症候群を有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 活性化表面を持ち、前記活性化表面の別々の領域に、FABP1に対する抗体、およびγ‐GTまたはASTに対する抗体が固定化された基材を含むソリッドステートデバイス。
- FABP1に対する前記抗体、およびγ‐GTまたはASTに対する前記抗体が、モノク
ローナル抗体である、請求項7に記載のソリッドステートデバイス。 - 薬物で処理された対象から採取された、サンプル中におけるFABP1のレベルを未処理サンプルのFABP1レベルと比較して、前記薬物がFABP1レベルを下げる効果を有していたかどうかを特定することを含み、ここで、前記FABP1レベルは、活性化表面を持ち、前記活性化表面の別々の領域にFABP1に対する抗体が固定化された基材を含むソリッドステートデバイスを用いて特定されるものである、腎機能障害に対する薬物治療の有効性を特定するための方法であって、
前記腎機能障害が、慢性腎疾患(CKD)、糖尿病性腎症、巣状糸球体硬化症、免疫複合体腎症、ループス腎炎から成る群より選択される腎疾患もしくは傷害であるか、またはネフローゼ症候群もしくは腎不全として特徴付けられる、方法。 - 治療の前後に、患者から得られたサンプル中のバイオマーカー、FABP1、γ‐GT、AST、クレアチニン、およびシスタチンCのレベルを特定することにより、CKDに罹患している患者をCKDのステージ1〜3のうちの1つに階層化することを含み、ここで、治療後におけるCKDの前記ステージの低下、CKDのより高いステージへの進行の遅延または停止が、前記治療が成功であったことを示すものである、CKDに対する薬物治療の有効性を特定するための方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1214440.8 | 2012-08-13 | ||
GBGB1214440.8A GB201214440D0 (en) | 2012-08-13 | 2012-08-13 | Kidney disease biomarker |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015527023A Division JP6215941B2 (ja) | 2012-08-13 | 2013-08-12 | 腎疾患バイオマーカー |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017223694A JP2017223694A (ja) | 2017-12-21 |
JP6608407B2 true JP6608407B2 (ja) | 2019-11-20 |
Family
ID=46981461
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015527023A Expired - Fee Related JP6215941B2 (ja) | 2012-08-13 | 2013-08-12 | 腎疾患バイオマーカー |
JP2017150421A Active JP6608407B2 (ja) | 2012-08-13 | 2017-08-03 | 腎疾患バイオマーカー |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015527023A Expired - Fee Related JP6215941B2 (ja) | 2012-08-13 | 2013-08-12 | 腎疾患バイオマーカー |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10444248B2 (ja) |
EP (1) | EP2883061B1 (ja) |
JP (2) | JP6215941B2 (ja) |
CN (1) | CN104662427B (ja) |
AU (1) | AU2013303901B2 (ja) |
CA (1) | CA2881748C (ja) |
ES (1) | ES2622361T3 (ja) |
GB (1) | GB201214440D0 (ja) |
WO (1) | WO2014027188A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2589838C1 (ru) * | 2015-04-23 | 2016-07-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования развития острого повреждения почек |
WO2018124831A1 (ko) * | 2016-12-30 | 2018-07-05 | 서울대학교 산학협력단 | 대사이상 질환의 질병 위험도를 예측하는 장치 및 방법 |
AU2018313853A1 (en) | 2017-08-08 | 2020-01-02 | Fresenius Medical Care Holdings, Inc. | Systems and methods for treating and estimating progression of chronic kidney disease |
CN107561175A (zh) * | 2017-08-10 | 2018-01-09 | 武汉大学 | 一种肾小球硬化大鼠模型的评价方法 |
CN111936859A (zh) * | 2018-01-19 | 2020-11-13 | 马斯公司 | 用于猫中慢性肾脏病的生物标志物和分类算法 |
CA3094294A1 (en) * | 2018-03-23 | 2019-09-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods for screening a subject for the risk of chronic kidney disease and computer-implemented method |
US20210327589A1 (en) * | 2018-07-14 | 2021-10-21 | Mars, Incorporated | Biomarkers and test models for chronic kidney disease |
JPWO2022230870A1 (ja) * | 2021-04-28 | 2022-11-03 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ297165B6 (cs) | 1997-04-21 | 2006-09-13 | Randox Laboratories Ltd. A British Company Of Ardmore | Zpusob výroby zarízení s pevnou fází k provádení multianalytních rozboru |
TW562926B (en) | 1997-11-26 | 2003-11-21 | Tanabe Seiyaku Co | Method for testing renal diseases |
JP4577052B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-11-10 | パナソニック株式会社 | クロマトグラフィー測定装置 |
US20070037232A1 (en) * | 2005-03-31 | 2007-02-15 | Barasch Jonathan M | Detection of NGAL in chronic renal disease |
JP5359885B2 (ja) * | 2007-12-21 | 2013-12-04 | コニカミノルタ株式会社 | 腎症の検査方法及びそれを用いた検査キット |
JP4423375B2 (ja) * | 2008-02-29 | 2010-03-03 | 国立大学法人名古屋大学 | 急性腎障害及び予後推定用バイオマーカー並びにその用途 |
EP2257813A4 (en) * | 2008-03-12 | 2011-11-02 | Univ Columbia | NGAL WITH HIGH MOLECULAR WEIGHT AS BIOMARKER FOR CHRONIC KIDNEY DISEASE |
JP5419968B2 (ja) * | 2008-05-21 | 2014-02-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 心臓治療を必要とする個体におけるl−fabp、ナトリウム利尿ペプチド及び心筋トロポニン |
CN102246035B (zh) * | 2008-10-21 | 2014-10-22 | 阿斯图特医药公司 | 用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物 |
CN102859357A (zh) * | 2010-04-27 | 2013-01-02 | 希森美康株式会社 | 肾脏病诊断用标志物及其利用 |
US20100234765A1 (en) * | 2010-05-21 | 2010-09-16 | Barasch Jonathan Matthew | Diagnosis and monitoring of chronic renal disease using ngal |
ES2524082T3 (es) * | 2010-06-15 | 2014-12-04 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Predicción y reconocimiento de la lesión renal aguda después de la cirugía |
IN2012MN02812A (ja) * | 2010-06-23 | 2015-05-22 | Astute Medical Inc | |
CN102183577B (zh) * | 2011-03-04 | 2013-03-20 | 薛芳 | 同时检测血清中多种疾病特异的蛋白标志物的试剂盒 |
EP2385372A1 (en) * | 2011-06-21 | 2011-11-09 | Roche Diagnostics GmbH | Kidney disease in normal and abnormal pregnancy |
EP2568291A1 (en) * | 2011-09-07 | 2013-03-13 | Roche Diagnostics GmbH | L-FABP based diagnosis of kidney injury after an acute event or after a surgical intervention |
-
2012
- 2012-08-13 GB GBGB1214440.8A patent/GB201214440D0/en not_active Ceased
-
2013
- 2013-08-12 WO PCT/GB2013/052148 patent/WO2014027188A1/en active Application Filing
- 2013-08-12 AU AU2013303901A patent/AU2013303901B2/en active Active
- 2013-08-12 EP EP13750917.0A patent/EP2883061B1/en active Active
- 2013-08-12 JP JP2015527023A patent/JP6215941B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-08-12 CN CN201380042997.0A patent/CN104662427B/zh active Active
- 2013-08-12 ES ES13750917.0T patent/ES2622361T3/es active Active
- 2013-08-12 US US14/421,382 patent/US10444248B2/en active Active
- 2013-08-12 CA CA2881748A patent/CA2881748C/en active Active
-
2017
- 2017-08-03 JP JP2017150421A patent/JP6608407B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2881748A1 (en) | 2014-02-20 |
EP2883061A1 (en) | 2015-06-17 |
US20150219670A1 (en) | 2015-08-06 |
US10444248B2 (en) | 2019-10-15 |
CN104662427B (zh) | 2018-11-27 |
JP6215941B2 (ja) | 2017-10-18 |
EP2883061B1 (en) | 2017-03-15 |
CN104662427A (zh) | 2015-05-27 |
AU2013303901B2 (en) | 2017-08-10 |
CA2881748C (en) | 2021-07-06 |
JP2017223694A (ja) | 2017-12-21 |
GB201214440D0 (en) | 2012-09-26 |
JP2015531066A (ja) | 2015-10-29 |
AU2013303901A1 (en) | 2015-02-26 |
WO2014027188A1 (en) | 2014-02-20 |
ES2622361T3 (es) | 2017-07-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6608407B2 (ja) | 腎疾患バイオマーカー | |
WO2009003142A1 (en) | Beta2-microglobulin and c reactive protein (crp) as biomarkers for peripheral artery disease | |
CN103946709B (zh) | 基于l-fabp诊断急性事件后或外科手术后的肾损伤 | |
CN101960308A (zh) | 急性肾损伤及预后推测用生物标记物以及其用途 | |
JP6440719B2 (ja) | 腎疾患のバイオマーカー | |
JP6841765B2 (ja) | 慢性腎疾患の発症のリスクを予測するための方法 | |
JP2015092190A (ja) | 生存率予測アッセイ | |
CN107709991B (zh) | 用于诊断眼表炎症和干眼病的方法和装置 | |
US20150309052A1 (en) | Acute kidney injury | |
US20140370531A1 (en) | Method of diagnosing mild traumatic brain injury | |
CN114573692A (zh) | 用于检测嗜铬粒蛋白a的免疫测定与抗体 | |
CN105960593B (zh) | 用于慢性肾病进展预测的生物标记物和方法 | |
JP5818818B2 (ja) | 感染症予後診断アッセイ | |
EP3311164B1 (en) | Methods and compositions for diagnosis and prognosis of appendicitis and differentiation of causes of abdominal pain | |
KR101544085B1 (ko) | 공복 혈당 장애 진단용 마커로서 gdf15 및 이를 포함하는 공복 혈당 장애 진단키트 | |
US20160161489A1 (en) | Urine-based immuncassay for urocirtub 3 abd duagbisus if skeeo aobea |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170816 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180419 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180605 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180828 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190605 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20190605 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20190823 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190924 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191023 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6608407 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |