JP2015092190A - 生存率予測アッセイ - Google Patents
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Abstract
Description
イムノアッセイで研究し、免疫固定で得られた結果と比較し、B細胞障害を有する個体においてモノクローナル遊離軽鎖(FLC)が検出されるようにイムノアッセイが最適化された。κ及びλFLCの量並びにκ/λ比を記録し、B細胞障害を検出するための基準範囲が決定された。
weather)」、又は「全体的に気分が優れない(generally unwell)」といった種類の症状を持続的に訴える患者において使用され得る。あるいはアッセイは、心理的原因によって気分が優れない患者と、症状の特定困難な生理学的原因によって気分が優れない患者とを区別するために、患者において使用され得る。
、36超、40超、42超、48超、50超、52超、55超、70mg/l超のトータル血清FLCは、早期死亡の可能性の高まりを示す。個体の血清中において33mg/ml又は30未満、28未満、26未満、又は25mg/l未満であることは、対象の生存率の有意な上昇に関連する。生存確率の上昇は、2年、4年、6年、8年、10年、12年、14年、16年、又はそれ以上の期間に及び得る。本出願人らは、より低いFLC濃度と生存率上昇の確率との関連が160ヶ月を超える期間にわたり有意であることを見出した(例えば図1参照)。
される。キットはサンプル中のトータルFLC量を検出し得る。そのようなアッセイキットは、25mg/L未満、最も好ましくは、サンプル中の約20mg/L未満、10mg/L、5mg/L未満、又は4mg/L未満のトータル遊離軽鎖(FLC)の量を検出するように適合されていてよい。アッセイキットは、例えば比ろう又は比濁アッセイキットであり得る。好ましくは、キットは、FLCに対する1又は複数の抗体を含むイムノアッセイキットである。典型的には、キットは、抗κFLC抗体及び抗λFLC抗体の混合物を含む。典型的には、抗遊離κ抗体及び抗遊離λ抗体の50:50混合物が使用される。キットは、サンプル中の1〜100mg/L又は好ましくは1〜80mg/Lのトータル遊離軽鎖を検出するように適合されていてよい。
を遡及的に測定した。Freeliteアッセイは、多発性骨髄腫、ALアミロイドーシス等の形質細胞疾患(plasma cell disorder)の診断及びモニタリングの補助としてFDAに承認されている市販の比ろう法アッセイである。これらの疾患では通常、λ又はκFLCのいずれかの濃度の上昇及び異常なFLC比が生じる。
本発明に係る方法では以下のアッセイキットが使用され得る。このアッセイキットは、血清等の患者サンプル中に存在する遊離κ及び遊離λ軽鎖の合計を定量する。これは、100nmのカルボキシル修飾ラテックス粒子を、抗遊離κ及び抗遊離λ軽鎖ヒツジ抗体の50:50ブレンドでコーティングすることにより実現され得る。以下に例示するアッセイでは、トータル遊離軽鎖の測定範囲は1〜80mg/Lである。しかし、別の測定範囲も同様に考慮することができる。
導入
C反応性タンパク質(CRP)は、陽性の急性期タンパク質であり、特定の腫瘍に反応して、及び、炎症反応中に、血清中で濃度が高まる。免疫グロブリン遊離軽鎖(FLC)は免疫グロブリン合成の「副産物」として生成すると考えられるため、これら2つのタンパク質の血清濃度間にある程度の相関がある可能性があった。以下の研究の目的は、集中治療室の患者から得た連続血清サンプル中における2つのタンパク質の濃度を決定するこ
とであり、これらの患者は、典型的には、集中治療中にCRP濃度の有意な変化を示すと予想される。
患者は全員、種々の理由により(集中治療室内で)検査及び治療介入を受けていた。患者が治療室内にいる時間中、連続血液サンプルを採取し、CRP及びFLCの濃度を免疫比ろう法により測定した。FLCは前述した通りに測定した。CRPはロシュ社(Roche)から市販されているキット(CRPL3 Tima−quant C−Reactive Protein)を用いて測定した。
結果を添付のグラフに示す(図6参照)。一部の患者は、FLC及びCRPの両方の濃度の変化についてかなり良好な一致を示した。別の患者は、モニタリング期間の全期間ではないが一部において同様な傾向を示した。複数の患者では、FLC濃度の変化がCRP濃度の変化と逆であった。
一部の患者はCRP濃度とFLC濃度の変化にある程度の類似性を示したが、別の患者は、変化パターンが大きく異なっていた。このことは、種々のファクターが両タンパク質の濃度を制御しており、それらに互換性があるとは見なせないことを示している。
生存率のデータ解析を世界の別の場所の患者に由来する種々のサンプルを用いて繰り返した。ドイツのエッセンの4000名を超える患者のコホートから、上記と同様な結果が得られた。血清タンパク質の電気泳動の要求と一緒に血清遊離軽鎖を測定された、英国ウルバーハンプトンのニュークロス病院(New Cross Hospital)の約500名の患者を、生存率について追跡検査した。生存率において同様な差が観察され、60ヶ月後において、第1五分位群では生存率が約98%であり、第5五分位群では生存率が50%であった(データ示さず)。
Claims (10)
- 対象に由来するサンプル中の遊離軽鎖(FLC)の量を決定することを含み、FLCの量が少ないことが前記対象の生存率の上昇及び/又はより良い全体的健康に関連し、より高レベルのFLCが未検出の医学的問題が存在する可能性を示す、全体的健康のスクリーニング方法。
- 前記対象が、B細胞関連の疾患又は障害等の生命に関わる疾患の明らかな症状を有さない、請求項1に記載の方法。
- 前記遊離軽鎖の量が、前記サンプル中のトータル遊離軽鎖の量である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記FLCが、前記対象由来の血清サンプル中で決定される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記トータルFLCが、抗遊離軽鎖抗体を用いたイムノアッセイにより決定される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、抗遊離κ軽鎖抗体及び抗遊離λ軽鎖抗体の混合物である、請求項5に記載の方法。
- 比ろう法(nephelometric)又は比濁法(turbidimetric)により前記FLCの量を検出することを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アッセイが、約1〜80mg/LのFLCを検出できる、請求項7に記載の方法。
- 前記サンプルが血清サンプルであり、トータルFLCの量が25mg/L未満であることが対象の全生存率の上昇の可能性を示す、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象由来のサンプル中のコレステロール、クレアチニン、シスタチンC、又はC反応性タンパク質(CRP)の量を決定するステップを更に含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
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