JP6599338B2 - Hbv感染および関連症状の治療のための免疫エフェクター細胞表面抗原およびhbv抗原結合性の二重特異性または多重特異性ポリペプチド - Google Patents
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Description
配列番号1
C8 HC CDR1
Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr Ala
配列番号2
C8 HC CDR2
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr
配列番号3
C8 HC CDR3
Ala Lys Pro Pro Gly Arg Gln Glu Tyr Tyr Gly Ser Ser Ile Tyr Tyr Phe Pro Leu Gly Asn
配列番号4
C8 LC CDR1
Asn Ile Gly Ser Lys Ser
配列番号5
C8 LC CDR2
Asp Asp Ser
配列番号6
C8 LC CDR3
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp Leu Val Val
配列番号7
5F9 HC CDR1
Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr Ala
配列番号8
5F9 HC CDR2
Ile Asn Ser Asp Gly Arg Ser Thr
配列番号9
5F9 HC CDR3
Ala Arg Thr Phe Tyr Ala Asp Tyr
配列番号10
5F9 LC CDR1
Gln Asn Val Asp Thr Thr
配列番号11
5F9 LC CDR2
Trp Ala Ser
配列番号12
5F9 LC CDR3
Gln Gln Tyr Ser Ile Phe Pro Tyr Thr
配列番号13
5A19 HC CDR1
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
配列番号14
5A19 HC CDR2
Val Ser Ser Asp Gly Ser Tyr Ala
配列番号15
5A19 HC CDR3
Ala Ser Phe Asn Trp Asp Val Ala Tyr
配列番号16
5A19 LC CDR1
Gln Ser Leu Leu Asn Thr Arg Thr Arg Lys Ser Tyr
配列番号17
5A19 LC CDR2
Trp Ala Ser
配列番号18
5A19 LC CDR3
Lys Gln Ser Tyr Ser Leu Tyr Thr
配列番号19
OKT3 HC CDR1
Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr
配列番号20
OKT3 HC CDR2
Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr
配列番号21
OKT3 HC CDR3
Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr
配列番号22
OKT3 LC CDR1
Ser Ser Val Ser Tyr
配列番号23
OKT3 LC CDR2
Asp Thr Ser
配列番号24
OKT3 LC CDR3
Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr
配列番号25
9.3 HC CDR1
Gly Phe Ser Leu Ser Asp Tyr Gly
配列番号26
9.3 HC CDR2
Ile Trp Ala Gly Gly Gly Thr
配列番号27
9.3 HC CDR3
Ala Arg Asp Lys Gly Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Tyr
配列番号28
9.3 LC CDR1
Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Val Thr Ser Leu
配列番号29
9.3 LC CDR2
Ala Ala Ser
配列番号30
9.3 LC CDR3
Gln Gln Ser Arg Lys Val Pro Tyr Thr
配列番号31
A9 HC CDR1
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp
配列番号32
A9 HC CDR2
Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Tyr Thr
配列番号33
A9 HC CDR3
Ala Arg Ser Ala Ser Trp Tyr Phe Asp Val
配列番号34
A9 LC CDR1
Thr Gly Thr Val Thr Thr Ser Asn Tyr
配列番号35
A9 LC CDR2
His Thr Asn
配列番号36
A9 LC CDR3
Ala Leu Trp Tyr Asn Asn His Trp Val
配列番号37
NCAM29.2 HC CDR1
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly
配列番号38
NCAM29.2 HC CDR2
Ile Ser Ser Gly Ser Tyr Ala Ile
配列番号39
NCAM29.2 HC CDR3
Val Arg Gly Arg Arg Leu Gly Glu Gly Tyr Ala Met Asp Tyr
配列番号40
NCAM29.2 LC CDR1
Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr
配列番号41
NCAM29.2 LC CDR2
Trp Ala Ser
配列番号42
NCAM29.2 LC CDR3
Gln Gln Tyr Ser Ser Trp Thr
配列番号43
C8−hIgG1Fcmut−OKT3
C8 hIgG1Fcmut−9.3
C8 hIgG1Fcmut−A9
C8 hIgG1Fcmut−NCAM29.2
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
配列番号48
Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Glu Glu Gly Glu Phe Ser Glu Ala Arg Val
配列番号49
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
実施例1
実施例2の材料および方法
VHおよびVκ/Vλサブタイプのすべてをカバーするプライマーセットを使用して、逆転写したmRNAのPCR増幅により各ハイブリドーマから抗CD3(OKT3)、抗CD28(9.3)、抗CD16(A9)および抗CD56(NCAM29.2)の可変重鎖および可変軽鎖をコードする相補DNAを得た。PCR産物をpCR2.1−TOPO(インビトロジェン、ライフテクノロジーズ)に連結し、配列を決定した。抗HBsAg scFv C8をコドン最適化した形で、pMP71−C8プラスミドに入れた。5’側および3’側に適切な制限部位を有するプライマーを使用して、前述の抗体をコードしている可変重鎖および可変軽鎖のcDNAをグリシン−セリンリンカーと会合させてscFvを構築した。OKT3、9.3、A9、およびNCAM29.2 scFv(N末端側に(Gly)3-4が伸長したもの)を、pBluescript KSII+(ストラタジーン)に入っている、ヒトIgG1のFcドメイン(ヒンジ、CH2、CH3)をコードするcDNAの3’末端にクローニングした。このcDNAの5’末端は、グリシン−セリンリンカーGlyAsnSer(Gly4Ser)3AlaSerおよびストレプタグ(StrepTag)配列(WSHPQFEK)においてで伸長されており、第二シリーズの構築物では3’末端が追加のグリシン−セリンリンカー(Gly4Ser)3で伸長されている。C8 scFvのコード配列を前述の5’グリシン−セリンリンカーの5’末端にクローニングした。完全なscFv−リンカー−hIgG1Fc−リンカー−scFv配列を哺乳類の発現ベクターpcDNA3.1(−)(インビトロジェン)にサブクローニングした。マキシプレップでプラスミドDNAを調整し、peqFECTトランスフェクション試薬(ペックラボ)を用いてHEK293細胞を形質転換した。0.8〜1.0mg/mlのG418を使用して安定な形質転換体を選抜し、増殖させた。HEK形質転換体の上清を回収し、ELISAによって分泌された二重特異性抗体の濃度を分析し、また、ヤギ抗ヒトIgG−Fc特異的ペルオキシダーゼ標識抗体を使用したウェスタンブロット法分泌された抗体の完全性を分析した。
HuH7肝癌細胞(ナカバヤシら、1982、合成培地における分化型ヒト肝癌細胞株の成長(Growth of human hepatoma cell lines with differentiated functions in chemically defined Medium)、癌研究(Cancer Res.)42:3858〜3863)およびHEK293細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、およびL−グルタミン(2mmol/L)(すべてギブコ、ライフテクノロジー)を添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)において維持した。
フュージーン(FuGene)形質転換試薬(プロメガ)を使用して、HuH−7細胞に種々の表面抗原をコードしているプラスミドを導入した。96ウェルプレートの8ウェルあたり100μlのOptiMEM(ギブコ社)に、3μlのフュージーンと1μgのプラスミドDNAを加えた。フュージーンがプラスミドDNAに結合するように、形質転換溶液を15分間室温でインキュベートした。さらにOptiMEMを加えて少なくとも24時間インキュベートした後、1ウェルあたりの最終容量を100μlとしてウェルに加えた。
ヒトCD56+CD16+NK細胞分離キット(ミルテニーバイオテク(Miltenyi Biotec))を使用してNK細胞をPBMCから分離した。最初の陰性選定行程ではNK細胞の表面には発現しない抗原に対するモノクローナル抗体を使用して、すべての非NK細胞を除去した。次の陽性選定行程では、酸化鉄マイクロビーズに結合させて磁場に保持されたモノクローナルCD16抗体によってNK細胞を分離した。分離後、NK細胞を前述したのと同様にRPMI−1640培地で培養した。
標的細胞を96ウェルプレートにおいて最高培養密度で培養した。100μlの培地に1×105個のエフェクター細胞を入れ、これを1ウェルごとに加えた。二重特異性抗体を含むHEK上清を100μlずつ各ウェルに加えた。相乗効果を判定するために、二重特異性抗体上清を50μlずつ各ウェルに加えた。未処理の標的細胞を、培地200μl、エフェクター細胞のみ、または二重特異性抗体のみでインキュベートしたものを陰性対照として使用した。
エフェクター細胞の活性化に起因するサイトカイン分泌をELISAで検出した。ヒトIFN−γエライザマックス(ELISA MAX)(登録商標)(バイオレジェンド)を使用した。マジェラン(Magellan)6プログラムおよびインフィニット(Infinite)F200(テカン)を使用して450nmの吸光度を検出した。
共培養後の標的細胞生存率を、セルタイター・ブルー(CellTiter−Blue)細胞生存率アッセイ(プロメガ)を使用して判定した。このアッセイは、生細胞がその代謝活性により酸化還元色素(レサズリン)を蛍光産物(レゾルフィン)に変換する能力に基づいている。生育不能な細胞では代謝能が急速に失われるため、蛍光シグナルは生成されない。上清を除去した後、20%のセルタイター・ブルー試薬を含む無色のDMEM100μlを各ウェルに加えて共培養を開始し、37℃で2時間インキュベートした。蛍光シグナルはインフィニットF200(テカン)を使用して560nmで記録した。
結果
実験の第一ラウンドでは、CTL表面抗原CD3およびCD28に対する二重特異性抗体構築物、およびNK細胞表面抗原CD16およびCD56に対する二重特異性抗体構築物の活性を評価した。HBV表面抗原を産生するプラスミド導入肝癌細胞株を使用した。HBVタンパク質の発現を確認した後、これらの標的細胞を免疫エフェクター細胞、すなわちPBMCおよび分離したNK細胞、ならびに二重特異性抗体構築物とともに共培養した。PBMCはT細胞を約70%含むが、NK細胞は7%しか含まない。そこで、磁気によってCD16+CD56+NK細胞を分離した。陰性対照として、HBVを含む上清およびサブウイルス粒子を含む上清と予めインキュベートしておいたHBV陰性標的細胞を用いた共培養を分析した。これを対照とすることで、HBV粒子がHBV陰性標的細胞の表面に非特異的に結合することによるエフェクター細胞の活性化を除外した。さらに、二重特異性構築物非存在下でHBV陽性標的細胞を免疫エフェクター細胞と共培養し、非特異的な、バックグラウンドの細胞傷害性を評価した。二重特異性構築物の細胞傷害性効果を除外するために、二重特異性構築物の存在下における免疫エフェクター細胞を含まないHBV陽性標的細胞の培養も準備した。
実施例4の方法
二重特異性抗体構築物がT細胞をHBV陽性細胞にうまく再標的化することの治療可能性を分析するために、インビトロでの共培養実験を実施し、詳細に分析した。ヒトCD3(αCD3)およびヒトCD28(αCD28)に対する一本鎖の結合ドメインを含む二重特異性抗体構築物および、追加で、定方向突然変異をそのFcスペーサードメインに有し、Fcγ受容体との結合を回避することによって抗体依存性細胞傷害(ΔADCC)を抑止するであろう構築物を使用した。これらはナチュラルキラー細胞の非特異的な活性化を除外するための安全策として構築された。一方で、すべての二重特異性抗体構築物はHBV S−タンパク質(HBsAg)特異的結合ドメインC8を有するものとした。健常提供者の新鮮な静脈血から分離した末梢血単核細胞(PBMC)を、HBV感染の代替モデルとして種々のヒト肝癌細胞株と共培養した。HuH7−S(HBV S抗原遺伝子導入)を使用し、陰性対照としてはHuH7およびHBV感染細胞の母細胞株(mother cell line)を、また対照として感染させていないHepaRG細胞を使用した。HBVマーカーの定量の対照にはHepG2.2.15(HBVゲノムを導入した)細胞を使用した。二重特異性抗体構築物を提供するために、二重特異性抗体を含む産生細胞株の上清を加えた。二重特異性抗体が媒介する細胞傷害性による標的細胞生存率の経時変化を視覚化するにはエクセリジェンスシステム使用した。この技術によって、長期培養における細胞生存率の変化をリアルタイムに監視することができる。そこで、くし形金微小電極を含む特別に設計されたマイクロタイタープレートに標的肝癌細胞を播種し、電気インピーダンスを使用して、接着標的細胞の生存率を測定値として非侵襲的に監視した。細胞傷害性排除はインピーダンスの変化をもたらし、それは細胞生存率の監視に使用されるいわゆる細胞指数(CI)値に変換可能である。
0日目、96ウェルプレート(E−Plate 96)の1ウェルごとに、3×104個のHuH7−S/HuH7細胞を播種した。1日目、上清を除去し、1×105個の一次ヒトPBMCを100μlのPBMC培地に入れたもの、または対照には100μlの培地のみを各ウェルに加えた。さらに、二重特異性抗体を含む上清100μlを単独でまたは併用して加えた。陰性対照としては、100μlのDMEM培地をウェルに加え総量を200μlとした。共培養を48時間または72時間にわたり、エクセリジェンスシステムにより監視した。
共培養実験用のPBMCは全血から分離した。新鮮なヘパリン化血液をRPMI洗浄培地で1:1に希釈した。25mlの希釈血液を15mlのパーコールの上に重ね、スイングローターを有する遠心分離機で、960gで20分間連続して遠心分離した。分離したPBMCを50mlのRPMI培地に移した。洗浄した後、細胞を10mlのPBMC培地で再懸濁し、細胞数を計数した。確実に至適な条件となるように、濃度を2×106細胞/mlに調製した。PBMCは一晩37℃で休ませた。
再指向化PBMCのエフェクター機能を調べるために、FACS解析を行った。これにより、炎症誘発性サイトカインIFN−γ、IL−2およびTNF−αの分泌、ならびに活性化マーカーCD154(CD40L)および脱顆粒マーカーLAMP−1(CD107a)の発現をそれぞれ分析した。サイトカイン産生の測定は、細胞内サイトカイン染色法を使用して行った。これには、0.2μg/mlのブレフェルジンA(BFA)を細胞に加え、37℃で4時間インキュベートした。
二重特異性構築物の第一のインビボ試験として、免疫不全Rag2/IL2Rγnull−マウス(国際命名法:B10;B6−Rag2tm1Fwa II2rgtm1Wjl)を使った実験を行った。生後6週のマウスに、HBV遺伝子導入ヒト肝癌細胞株HepG2.2.15の細胞を5×106個注入した。細胞は動物の脇腹に皮下注入した。これにより、14日間にわたって腫瘍が形成された。腫瘍内におけるHBVウイルス血症を決定することで、HBVの複製を監視した。ヒトPBMCは新鮮なヒト臍帯血から分離し、細胞濃度を1mlあたり0.25×106個として、抗ヒトCD3抗体および抗CD28抗体で予めコーティングしておいたしたプレート上で3日間刺激した。次いで細胞を、IL−2を300U/ml含む細胞培養培地で7日間維持した。
二重特異性抗体は、標的細胞(HuH7−S)を発現するHBV表面タンパク質の特異的排除を媒介する
二重特異性抗体構築物がT細胞を、標的細胞を発現するHBsAgに対してうまく再標的化したかどうか、および標的細胞溶解を誘発しているかどうか調べるために、分離したPBMCを二重特異性抗体構築物の存在下でHuH7−S細胞と共培養した。HuH7−S細胞には、HBsAgを発現するように遺伝子が安定に導入されており、それによりHBV感染肝細胞を模倣するものとなっていた。その結果、サブウイルス粒子が産生されて上清に分泌され、HBsAgが細胞膜に取り込まれる。非遺伝子導入HuH7細胞を陰性対照として使用した。
個々の二重特異性抗体がT細胞の活性化を刺激し、標的細胞の溶解を媒介可能であるかを分析するために、αHBs×αCD3、αHBs×αCD28、αHBs×αCD3[FcΔADCC]またはαHBs×αCD28[FcΔADCC]二重特異性四価抗体の存在下で、PBMCをHuH7−S/HuH7細胞と共培養した。単一の二重特異性抗体がエフェクター細胞を刺激することで、標的細胞を発現するHBsAgが特異的に死滅した(図5)。CD3に対する二重特異性抗体は、CD28に対する構築物よりも迅速かつ強力に標的細胞を排除し、αCD3で処理したHuH7−S細胞の試験終了時の生存率はわずか6.4%(αCD3ΔADCC:15.5%)で、αCD28では44.42%(αCD28ΔADCC:48.9%)であった。さらに、αCD3ΔADCCおよびαCD28ΔADCCはそれぞれ、αCD3およびαCD28に比べて、標的細胞の溶解を誘発するまでにより長い時間を要した。αCD3ΔADCCが媒介する死滅は共培養開始からおよそ35時間後に始まったが、αCD3の場合は12時間後にはすでに標的細胞生存率の減少が認められた。αCD28ΔADCCおよびαCD28が媒介する標的細胞の溶解においては、約20時間のずれも観測された。αCD3の刺激はHBsAg陰性HuH7細胞でも検出可能な溶解を引き起こし、試験終了時の生存率は78.1%と、非特異的活性化が認められた。ここには明記しないが、いくつかの実験では、αCD3ΔADCCの刺激の場合でも同様の結果が認められた。その他の二重特異性構築物の存在下で共培養したHuH7細胞生存率は100%のままだった。
二重特異性構築物を併用すると活性が上がりその結果エフェクター細胞の細胞傷害性が増加するかどうかをさらに分析するため、αCD3/αCD28またはαCD3ΔADCC/αCD28ΔADCCいずれかの組み合わせの存在下でPBMCをHuH7−S/HuH7細胞と共培養した。図6に示すように、二重特異性構築物を併用すると標的細胞を発現するHBsAgが大量に死滅し、残存生存率は1.2%(αCD3/αCD28)および4.4%(αCD3ΔADCC/αCD28ΔADCC)となったが、HuH7細胞はほぼ排除されなかった(HuH7細胞の試験終了時の生存率:αCD3/αCD28:92.4%;αCD3ΔADCC/αCD28ΔADCC:100.4%)。
二重特異性抗体の量が標的細胞溶解に影響を及ぼすかを調べるために、2つの異なる量の二重特異性構築物を共培養に使用した。したがって、通常の量の抗体(合計100μlの上清、多量とする)およびその半量(合計50μlの上清、少量とする)を使用した。少量の二重特異性抗体も標的細胞の溶解を誘発できたが(HuH7−S細胞の試験終了時の生存率:αCD3/αCD28:12.6%;αCD3ΔADCC/αCD28ΔADCC:15.9%)、多量の二重特異性抗体は残存生存細胞がわずか1.5%(αCD3/αCD28)および2.1%(αCD3ΔADCC/αCD28ΔADCC)で、標的細胞の排除をより迅速に(図7)引き起こした。HuH7細胞はいずれの場合でも影響を受けなかった。αCD3/αCD28またはαCD3ΔADCC/αCD28ΔADCCいずれかの併用によって濃度依存的な標的細胞の死滅が誘発された。
さらに、エフェクター細胞の数が標的細胞の排除に影響を及ぼすかどうかということも興味がもたれた。そこで、共培養に使用した通常量(1×105個)のPBMCと倍量(2×105個)とを比較した。図8に示すように、多量のPBMCはαCD3/αCD28の存在下でHuH7−S細胞の溶解を有意に早く誘発し、試験終了時の生存率は11.7%に比べて4.5%であったが、倍量のPBMCが存在する場合、死滅したHuH7細胞の量も多かった(HuH7細胞の試験終了時の生存率:2×105PBMC:83.8%;1×105PBMC:102.7%)。
T細胞を活性化させてそれにより細胞傷害性を誘発するのに、二重特異性抗体が共培養中にどのくらいの時間存在する必要があるかを研究するために、二重特異性抗体を含む共培養の上清を共培養の様々な時点で除去し、新しいDMEM標準培地を加えた。αCD3/αCD28を含む上清を4時間後に除去した場合、PBMCは標的細胞生存率のわずかな減少(78.5%)のみを誘発し、標的細胞すべての溶解を引き起こすことはできなかった(図9)。二重特異性抗体を含む上清が8時間以上存在した場合、PBMCは標的細胞の排除を引き起こすことができた。図10に示すように、αCD3/αCD28の刺激を8時間または12時間続けた場合、24時間または48時間の場合と比較して、PBMCが標的細胞の溶解を誘発するにはより長い時間を要したが、48時間以降の効果はほぼ同様であった(HuH7−S 試験終了時の生存率:8時間:14.7%;12時間:11.7%、24時間:5.1%、48時間:3.2%)。
共培養実験中のT細胞の活性化および機能を研究するために、ELISAまたはFACS解析のいずれかによりサイトカインの分泌を調べた。
時系列実験において、二重特異性抗体と接触したPBMCはいつサイトカインを分泌し始めるのか、および動態は時間経過と共にどのように変化するのかについて分析した。そこで、PBMCおよびαCD3/αCD28を加えてから4時間後、8時間後、12時間後、24時間後および48時間後に共培養の上清を除去した。サイトカイン産生は、ELISAによってIL−2、IFN−γおよびTNF−αを測定した。IL−2の分泌は時間が経つにつれて増加したが、4時間後にはIL−2はほとんど検出されず、8時間後には濃度が316pg/mlにまでなり、続く4時間においては、濃度はほぼ4倍になった(1119pg/ml)。24時間〜48時間の間ではさらなる増加は見られず、IL−2濃度は約1550pg/mlでプラトーに達したようであった(図10A)。IFN−γが分泌されるまでにはさらに時間がかかり(図10B)、8時間後の検出レベルもまだかなり低かった。12時間後にその濃度が1800pg/mlにまで増加したことから、8時間〜12時間の間にT細胞がIFN−γの分泌を開始したことが分かる。その後(24時間)、IFN−γ産生の増加が観測され、濃度は約10000pg/mlまで増加した。最高濃度(12000pg/ml)は48時間後に検出された。HBsAg陰性細胞を使用した実験でも、IL−2およびIFNγの濃度はいずれも経時的に増加し、48時間後に最高濃度(IL−2:45pg/ml;IFNγ:200pg/ml)に達した。これも細胞生存率に関する知見と一致している。
PBMCが細胞傷害性小胞体の脱顆粒も示すか分析するために、脱顆粒マーカーであるLMAP−1(CD107a)の移行について調べた。αCD3/αCD28またはαCD3ΔADCC/αCD28ΔADCCの存在下でHuH7−S/HuH7細胞と共培養した後、CD8+T細胞はLAMP−1染色の明らかな移行を示したが、αCD3/αCD28よりもαCD3ΔADCC/αCD28ΔADCCと刺激した試料の方が、シグナルが強かった(図11C、D)。興味深いことに、CD4+T細胞に関しても同様の結果が出た(図11A、B)。αCD3/αCD28では、LAMP−1の移行はCD8+T細胞においてさらに顕著に現れ、αCD3ΔADCC/αCD28ΔADCCでは正反対であった。
最後に興味がもたれたのは、二重特異性抗体はT細胞をHBV感染HepaRG細胞に再標的化できるかということであった。感染が成功したかどうかは、感染細胞の上清中のHBsAgを測定して試験した。HuH7−SまたはHepG2.2.15細胞の結果と比べて、HBV感染HepaRG細胞が産生したHBsAgの濃度は非常に低かった。加えて、標準偏差がかなり高いことから分かるように、それぞれのウェルにおける値の変動が大きかった(図14)。
ヒトHBVを導入した肝癌細胞株HepG2.2.15を注入し、皮下にHBV陽性腫瘍を発生させた免疫不全マウスに、ヒトPBMCおよび、CD3とCD28に対する二重特異性構築物を注入した(図16)。処置をした動物では、未処置の動物または偽処置(動物にPBMCとPBSを投与)した動物と比べて、腫瘍サイズの顕著な減少が見られた。処置した動物の腫瘍サイズは約50パーセント減少した。
Claims (20)
- (a)第一の抗原に結合するよう構成された6個の相補性決定領域(CDR)の第一の組、および
(b)(ba)第二の抗原に結合するよう構成された6個のCDRの第二の組、または
(bb)第二の抗原に結合可能なリガンド、
を含むポリペプチドであって、
前記6個のCDRの第一の組が配列番号1〜6、又は7〜12の配列を有し、および前記6個のCDRの第二の組が配列番号19〜24、25〜30、31〜36または37〜42の配列を有し、ここで、6個のCDRの組のそれぞれにおけるCDRの順番が重鎖CDR1、重鎖CDR2、重鎖CDR3、軽鎖CDR1、軽鎖CDR2、および軽鎖CDR3であり、
前記CDRは、免疫グロブリンドメインの一部である、ポリペプチド。 - 請求項1に記載のポリペプチドであって、(a)前記6個のCDRの第一の組が第一のscFv断片に含まれ、および/または
(b)(ba)前記6個のCDRの第二の組が第二のscFv断片に含まれ、もしくは
(bb)前記リガンドが免疫リガンドである、ポリペプチド。 - 前記免疫リガンドは、NKG2D、NKp30/NCR3、4−1BBまたはOX40に結合可能である、請求項2に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリペプチドであって、二量体化領域をさらに含み、前記二量体化領域は、共有結合二量体化および/または非共有結合二量体化のために提供される、ポリペプチド。
- 請求項2〜4のいずれか1項に記載のポリペプチドであって、前記ポリペプチドがスペーサー領域をさらに含み、前記スペーサー領域が、
(i)前記第一のscFv断片と、
(ii)前記第二のscFv断片または前記ポリペプチドのアミノ酸配列中の前記リガンドとの間に位置する、ポリペプチド。 - 前記スペーサー領域がCH2ドメインおよびCH3ドメインを含む、請求項5に記載のポリペプチド。
- 前記CH2ドメインおよび/またはCH3ドメインの1つ以上の位置を変異させてFc受容体への結合の減少または消失を起こさせる、請求項6に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のポリペプチドであって、前記ポリペプチドが配列番号43〜46のいずれか1つのアミノ酸配列または配列番号43〜46のいずれか1つと少なくとも95%の同一性を示すアミノ酸配列を含むか、またはそのようなアミノ酸配列からなり、前記CDRには置換が位置しない、ポリペプチド。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードする核酸。
- 第一のポリペプチドおよび第二のポリペプチドを含むか、またはそれらからなる複合体であって、ここで、前記第一のポリペプチドおよび第二のポリペプチドが請求項1〜8のいずれか1項に記載のポリペプチドであり、
(a)前記第一のポリペプチドと前記第二のポリペプチドの間に少なくとも1つの共有結合があるか、または
(b)前記第一のポリペプチドおよび第二のポリペプチドが互いに非共有結合されている、複合体。 - 前記第一のポリペプチドのCys残基と前記第二のポリペプチドのCys残基との間に少なくとも1つのジスルフィド架橋がある、請求項10に記載の複合体。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載のポリペプチドを1つ以上および/または請求項10または11に記載の複合体を1つ以上含むか、またはそれらからなる組成物であって、ただし、前記組成物は少なくとも2つのポリペプチドを含み、前記2つのポリペプチドが、それらが結合する前記第一の抗原および/または前記第二の抗原の点で互いに異なっている、組成物。
- 請求項12に記載の組成物であって、前記2つのポリペプチドが
(a)(i)HBV小型表面抗原およびCD3に結合するポリペプチド、および
(ii)HBV小型表面抗原およびCD28に結合するポリペプチドであるか、または
(b)(i)HBV小型表面抗原およびCD16に結合するポリペプチド、および
(ii)HBV小型表面抗原およびCD56に結合するポリペプチドであり、
前記HBV小型表面抗原は、HBVの外被(エンベロープ)の小型表面タンパク質である前記組成物。 - 請求項10または11に記載の複合体であって、前記複合体が、二重特異性、三重特異性または四重特異性である四価抗体を含むか、または、二重特異性、三重特異性または四重特異性である四価抗体からなる、複合体。
- 請求項12または13に記載の組成物であって、前記組成物が、二重特異性、三重特異性または四重特異性である四価抗体を含むか、または、二重特異性、三重特異性または四重特異性である四価抗体からなる、組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載のポリペプチドを1つ以上、請求項10、11または14に記載の複合体を1つ以上、および/または請求項12、13または15に記載の組成物を1つ以上含むか、またはそれらからなる医薬組成物。
- HBV感染および/または前記HBV感染に起因する症状を治療または予防する方法において使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の1つ以上のポリペプチドであって、前記HBV感染に起因する症状が肝硬変、肝細胞癌、および肝臓癌から選択され、前記肝臓癌が1つ以上のHBV表面抗原の発現によって特徴付けられる、ポリペプチド。
- HBV感染および/または前記HBV感染に起因する症状を治療または予防する方法において使用するための、請求項10、11または14に記載の1つ以上の複合体であって、前記HBV感染に起因する症状が肝硬変、肝細胞癌、および肝臓癌から選択され、前記肝臓癌が1つ以上のHBV表面抗原の発現によって特徴付けられる、複合体。
- HBV感染および/または前記HBV感染に起因する症状を治療または予防する方法において使用するための、請求項12、13または15に記載の1つ以上の組成物であって、前記HBV感染に起因する症状が肝硬変、肝細胞癌、および肝臓癌から選択され、前記肝臓癌が1つ以上のHBV表面抗原の発現によって特徴付けられる、組成物。
- インビトロまたはエキソビボ免疫エフェクター細胞であって、前記免疫エフェクター細胞の表面抗原に結合した請求項1〜8のいずれか1項に記載のポリペプチドまたは請求項10、11または14に記載の複合体を有する、インビトロまたはエキソビボ免疫エフェクター細胞。
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