JP6585167B2 - Fgfr4阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体の使用 - Google Patents
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Description
特に本発明は、患者における固形悪性腫瘍の処置、予防または改善方法であって、固形悪性腫瘍が、ある特定のバイオマーカーの正の発現によって特徴づけられる、処置、予防または改善方法に関する。
Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、結合から選択され、
Xは、C(RX)またはNであり、
Yは、C(RY)またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回または2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで1回または2回以上置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)H、C1〜C3アルコキシ、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択される基で1回または2回以上置換されており、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
他に定義しない限り、本明細書において、式(I)の化合物は、
Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、結合から選択され、
Xは、C(RX)またはNであり、
Yは、C(RY)またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキルから選択され
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜C3アルキル、ヒドロキシで場合により置換されているハロC1〜C6アルコキシから選択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、N、OもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を場合によりさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系はC1〜C3アルキルで場合により置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、ヒドロキシで場合により置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキルで場合により置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回または2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで1回または2回以上置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)H、C1〜C3アルコキシ、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択される基で場合により1回または2回以上置換されており、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または、
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)
を指す。
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回または2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
を指す。
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選択され、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしくは2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
を指す。
RXは、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C3アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3から選択され、
RY1は、水素であり、RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキルから選択され、
RY3は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3から選択され、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C1〜C3アルキル、C(O)−C1〜C3アルキルから選択されるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノから選択され、または同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C3アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3から選択され、
RY1は、水素であり、RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキルであり、
RY3は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3から選択され、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C1〜C3アルキル、C(O)−C1〜C3アルキルから選択されるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノから選択され、または同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RYは、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3から選択され、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしくは2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RYは、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3から選択され、
RY3は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、RY2は、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4であり、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3から選択され、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C1〜C3アルキル、C(O)−C1〜C3アルキルから選択されるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノから選択され、または同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RYは、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシから選択され、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしくは2回置換されていてもよく、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RYは、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシから選択され、
RY1は、水素であり、RY2はC1〜C6アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4から選択され、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3から選択され、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C1〜C3アルキル、C(O)−C1〜C3アルキルから選択されるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノから選択され、または同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
または医薬として許容されるその塩
から選択される。
a.患者が正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現を有することに基づいて、式(I)、(Ia)もしくは(Ia−1)の化合物または医薬として許容されるその塩を用いた処置について、患者が選択されること、ならびに
b.その後、式(I)、(Ia)もしくは(Ia−1)の化合物または医薬として許容されるその塩が患者に投与されること
で特徴づけられる、式(I)、(Ia)もしくは(Ia−1)の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
a.患者由来の生体試料が、正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現についてアッセイされること、ならびに
b.患者由来の生体試料が、正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現を有することに基づいて、式(I)、(Ia)もしくは(Ia−1)の化合物または医薬として許容されるその塩が患者に投与されること
で特徴づけられる、式(I)、(Ia)もしくは(Ia−1)の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
a.患者由来の生体試料をアッセイすること、
b.患者由来の生体試料が、正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現によって特徴づけられるかを決定すること、ならびに
c.生体試料が、正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現によって特徴づけられる場合、式(I)、(Ia)もしくは(Ia−1)の化合物または医薬として許容されるその塩を患者に投与すること
を含む、式(I)、(Ia)もしくは(Ia−1)の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
a)患者が正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現を有することに基づいて、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を用いた処置について、患者を選択すること、ならびに
b)その後、治療有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を、患者に投与すること
を含む、方法に関する。
a)患者由来の生体試料を、FGFR4およびKLBの発現、またはFGFR4およびFGF19の発現、またはFGFR4、KLBおよびFGF19の発現についてアッセイすること、
b)その後、患者由来の生体試料が正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現を有することに基づいて、治療有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を患者に選択的に投与すること
を含む、方法に関する。
1)患者由来の生体試料を、FGFR4およびKLBの発現、またはFGFR4およびFGF19の発現、またはFGFR4、KLBおよびFGF19の発現についてアッセイすること、
2)その後、患者由来の生体試料が正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現を有することに基づいて、本発明の化合物を用いた処置について、患者を選択すること、
3)その後、治療有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を、患者に投与すること
を含む、方法に関する。
a)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン、
b)滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール、
c)結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン、
d)崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸、そのナトリウム塩、発泡性の混合物、ならびに
e)吸収剤、着色剤、香料および甘味剤
の1種または複数とを含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
NMR:測定は、内部標準としてトリメチルシランを使用してまたは使用せずに、Bruker Ultrashield(商標)400(400MHz)、Bruker Ultrashield(商標)600(600MHz)、400MHz DRX Bruker CryoProbe(400MHz)または500MHz DRX Bruker CryoProbe(500MHz)分光計で行った。化学シフト(d−values)は、トリメチルシランからのダウンフィールドをppmで示し、***パターンスペクトルを、シングレット(s)、ダブレット(d)、トリプレット(t)、クアトレット(q)、マルチプレット、非特定またはさらなる重複シグナル(m)、ブロードシグナル(br)として設定した。溶媒を括弧内に示す。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquity UPLC。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.2ml/分。カラム温度:50℃。
濃度勾配:1.4分でB2から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquity UPLC。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.0ml/分。カラム温度:60℃。
濃度勾配:1.4分でB5から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquityウルトラパフォーマンス。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.0ml/分。カラム温度:60℃。
濃度勾配:1.4分でB5から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquityウルトラパフォーマンス。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.0ml/分。カラム温度:60℃。
濃度勾配:1.4分でB5から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
フラッシュクロマトグラフィーシステム:
システム:Teledyne ISCO、CombiFlash Rf。
カラム:予めパックしたRediSep(登録商標)Rfカートリッジ。
試料をIsolute上にもしくはシリカゲル上に吸着(absorb)させるか、または溶液として塗布した。
システム:Waters 2998フォトダイオードアレイ(PDA)検出器およびWaters 3100質量検出器を有するWaters SFC 100分取システム
カラム寸法:250×30mm。
カラム:
濃度勾配:超臨界CO2/MeOHを用いる最適化された濃度勾配溶出。
システム:UV−誘発コレクションシステム(254nm)を有するGilson分取HPLCシステム。
カラム:Sunfire Prep C18 OBD 5μm 30×100cm、温度25℃
濃度勾配:20分かけて0.1%TFAを含む水中5〜40%アセトニトリルの濃度勾配、流速30ml/分。
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.86 (s, 1H), 9.96 (d, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.30 - 3.96 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR0.98分、ESI−MS 308.1[M+H]+。
フェニル7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体3、262mg、0.798mmol)および2−アミノ−5−シアノピリジン(190mg、1.60mmol)のTHF(7.5ml)中溶液を、アルゴン下−15℃にてLHMDS(THF中1M、1.60ml、1.60mmol)で滴下処理した。反応混合物を−15℃で25分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS1)tR1.09分;ESI−MS 354.1[M+H]+。
7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体4、2g、9.60mmol)およびジフェニルカルボネート(4.11g、19.21mmol)のTHF(40ml)中溶液を、−15℃にてLHMDS(THF中1M、13.3ml、13.3mmol)で0.5時間かけて処理した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ80g、ヘプタン/EtOAc 100:0から25:75)により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 1 H), 7.46 - 7.38 (m, 2 H), 7.27 - 7.18 (m, 4H), 5.17 (s, 1 H), 3.87 - 3.80 (m, 2 H), 3.26 (s, 6 H), 2.83 (t, 2 H), 2.00 - 1.92 (m, 2 H).
J. Org. Chem., 2004, 69(6), pp 1959-1966に記載されている手順を使用した。5リットルの圧力タンク反応器(5atm)中に、2−(ジメトキシメチル)−1,8−ナフチリジン(中間体5、200g、979mmol)、エタノール(3リットル)、PtO2(12g)を入れた。反応器を排気し、窒素で3回フラッシュし、続いて水素でフラッシュした。混合物を水素雰囲気下23℃で終夜撹拌した。この反応を4回繰り返した。固体を濾別し、得られた混合物を真空下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.64 (t, 2H), 1.73 - 1.79 (m, 2H).
J. Org. Chem., 2004, 69(6), pp 1959-1966に記載されている手順を使用した。20リットルの四つ口丸底フラスコ中に、2−アミノピリジン−3−カルバルデヒド(1000g、8.19mol)、1,1−ジメトキシプロパン−2−オン(1257g、10.64mol)、エタノール(10リットル)、および水(2リットル)を入れた。続いて0〜15℃で撹拌しながら水酸化ナトリウム(409.8g、10.24mol)の水(1000ml)中溶液を滴下添加した。溶液を0〜20℃で3時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル3×1200mlで抽出し、有機層を合わせた。混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物をヘキサン3×300mlで洗浄し、固体を濾取した。これにより標題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.41 (s, 6H).
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)は、13.93および13.48ppmでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物(少量)と対応する5員環ラクトール(多量)との約1:3.1比での部分的に重なった混合物であることを示した。多量:δ 13.48 (s, 1H), 8.77 - 8.74 (m, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H);少量:13.93 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 5.51 (t, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H).(UPLC−MS3)tR0.81、0.86;ESI−MS 338.1、338.1[M+H]+。
6−ブロモ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2H、171mg、0.396mmol)のTHF(5ml)中溶液に、−78℃でMeLi(Et2O中1.6M、0.247ml、0.396mmol)を加え、溶液を5分間撹拌した。次いで、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.272ml、0.435mmol)を加え、溶液を20分間撹拌した。次いで、DMF(0.184ml、2.37mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物を順相クロマトグラフィー(ゴールドシリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製した。N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド含有フラクションを濃縮した。残留物をMeOH(1.5ml)およびDCM(1.5ml)に溶解し、NaBH4(5.32mg、0.141mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCM(3回)で抽出した。次いで合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により、続いて逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ13g、水/アセトニトリル80:20から0:100中0.1%TFA)により精製した。生成物含有フラクションを飽和Na2CO3水溶液で処理し、有機溶媒が除去されるまで濃縮し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を無色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR0.92分;ESI−MS 384.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)は、13.87および13.38ppmでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物(少量)と対応する5員環ラクトール(多量)との約1:2.1比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多量:13.38 (s, 1H), 8.69 - 8.66 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (td, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H);少量:13.87 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.75 - 8.72 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (td, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.50 (t, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H).(UPLC−MS1)tR0.97、1.05;ESI−MS 381.1、381.1[M+H]+。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2D、100mg、0.210mmol)のTHF(2ml)中溶液を、アルゴン下−78℃にてn−BuLi(ヘキサン中1.5M、0.309ml、0.463mmol)で滴下処理した。得られた茶褐色溶液を2分間撹拌し、次いでDMF(0.1ml、1.29mmol)を加えた。得られた黄色溶液を−78℃で15分間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、室温に加温し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製し、7−(ジメトキシメチル)−6−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドを含有するフラクションを濃縮して、白色固体を得た。この物質をMeOH(2ml)およびDCM(1ml)に溶解し、室温にてNaBH4(6.36mg、0.168mmol)で処理し、0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製し、生成物含有フラクションを濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS1)tR1.10分;ESI−MS 421.0[M+H]+。
中間体11および5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンから、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.56 (s, 1H) 8.70 - 8.75 (m, 1H) 8.26 (d, 1H) 8.16 (dd, 1H) 7.99 (s, 1H) 5.59 (s, 1H) 3.91 - 3.98 (m, 2H) 3.39 (s, 6H) 2.85 (t, 2H) 1.86 - 1.96 (m, 2H).
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体12、2.28g、7.94mmol)およびジフェニルカルボネート(2.13g、9.93mmol)のTHF(40ml)中溶液を、−17℃にて5分かけてLHMDS(THF中1M、8.34ml、8.34mmol)で滴下処理した。黄色反応混合物を30分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ80g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H) 7.37 - 7.45 (m, 2H) 7.19 - 7.28 (m, 3H) 5.46 (s, 1H) 3.80 - 3.87 (m, 2H) 3.29 (s, 6H) 2.84 (t, 2H) 1.90 - 2.00 (m, 2H).
3リットルの四つ口丸底フラスコ中に、アセトニトリル(2リットル)中の7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体4、114.6g、550.3mmol)を入れた。これに続いて25℃で撹拌しながらNBS(103g、578mol)を少しずつ加えた。得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮し、残留物をジエチルエーテル1000mlで希釈した。混合物を氷/水3×100mlで洗浄した。水相をジエチルエーテル2×100mlで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×100mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮して、標題化合物を薄黄色固体として得た。LC−MS:(ES、m/z):286.03[M+H]+。1H-NMR: (300MHz, CDCl3) δ 1.86 - 1.94 (2H, m), 2.70 - 2.74 (2H, m), 3.9 - 3.43 (2H, m), 3.47 (6H, s), 5.23 (1H, s), 5.58 (1H, s), 7.29 (1H, s).
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)は、13.90および13.42ppmでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物(少量)と対応する5員環ラクトール(多量)との約1:2.8比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多量:13.42 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 6.14 - 6.23 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.86 - 4.94 (m, 1H) 4.29 - 4.38 (m, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H).少量:13.90 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.51 (t, 1 H), 4.86 - 4.94 (m, 2H), 4.29 - 4.38 (m, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H).(UPLC−MS3)tR0.87、0.91;ESI−MS 412.2、412.2[M+H]+。
フェニル6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体38、206mg、0.436mmol)および6−アミノ−4−(2−メトキシエトキシ)ニコチノニトリル(中間体20、93mg、0.479mmol)のTHF(3ml)中溶液に、−78℃でLHMDS(THF中1M、0.959ml、0.959mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から50:50)により、続いて逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ43g、水/アセトニトリル90:10から0:100中0.1%TFA)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.59分;ESI−MS 572.3[M+H]+。
6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体39、8.49g、24.1mmol)およびジフェニルカルボネート(5.42g、25.3mmol)のTHF(130ml)中溶液に、−78℃でLHMDS(THF中1M、25.3ml、25.3mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。次いで合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ330g、ヘプタン/EtOA c100:0から50:50)により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.80 - 3.86 (m, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.84 (t, 2H), 1.91 - 2.02 (m, 2H), 0.91 (s, 9 H), 0.08 (s, 6H).
(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メタノール(中間体40、6.5g、27.3mmol)のDCM(100ml)およびDMF(25ml)中溶液に、0℃でDIPEA(7.15ml、40.9mmol)、tert−ブチルクロロジメチルシラン(4.93g、32.7mmol)およびDMAP(0.067g、0.546mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ120g、ヘプタン/EtOAc 95:5から0:100)により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得、これは静置すると固化して、灰白色粉体を得た。(UPLC−MS3)tR1.10分;ESI−MS 353.3[M+H]+。
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41、10g、38.2mmol)のMeOH(120ml)およびDCM(60ml)中溶液に、NaBH4(1.16g、30.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でゆっくりクエンチし、有機溶媒がほとんど除去されるまで濃縮した。得られた混合物をDCM(4回)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ330g、DCM/(DCM/MeOH 9/1) 100:0から45:55)により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.38分;ESI−MS 239.2[M+H]+。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体12、15.0g、52.2mmol)のTHF(400ml)中溶液に、アルゴン下−78℃でMeLi(Et2O中1.6M、32.6ml、52.2mmol)を加え、溶液を5分間撹拌し、次いでn−BuLi(ヘキサン中1.6M、35.9ml、57.5mmol)をゆっくり加え、溶液を20分間撹拌した。THF(100ml)を−78℃で反応物に加えた。その後、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、49.0ml、78mmol)を加え、反応混合物を20分間撹拌し、次いでn−BuLi(ヘキサン中1.6M、6.53ml、10.45mmol)を再度加え、混合物を−78℃で10分間撹拌した。DMF(2.10ml、27.2mmol)を加え、反応混合物を−78℃で45分間撹拌し、次いでこれを室温に加温し、飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色油状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.63分;ESI−MS 237.2[M+H]+。
3リットルの四つ口丸底フラスコ中に、アセトニトリル(2リットル)中の7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体4、114.6g、550.3mmol)を入れた。これに続いて25℃で撹拌しながらNBS(103g、578mol)を少しずつ加えた。得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮し、残留物をジエチルエーテル1000mlで希釈した。混合物を氷/水3×100mlで洗浄した。水相をジエチルエーテル2×100mlで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×100mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮して、標題化合物を薄黄色固体として得た。LC−MS:(ES、m/z):286.03[M+H]+。1H-NMR: (300MHz, CDCl3) δ 1.86 - 1.94 (2H, m), 2.70 - 2.74 (2H, m), 3.9 - 3.43 (2H, m), 3.47 (6H, s), 5.23 (1H, s), 5.58 (1H, s), 7.29 (1H, s).
KHMDSのTHF中溶液(1M、48.1ml、48.1mmol)を、室温で2−メトキシエタノール(1.68g、21.88mmol)のTHF(90ml)中溶液に加えた。2分後、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、3.00g、21.9mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液とEtOAcとの間で分配し、EtOAc(2回)で抽出し、合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEtOAcで摩砕し、濾過により、標題化合物をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 6.91 (s, br, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
DMA(800ml)中の4−フルオロ−5−ヨードピリジン−2−アミン(中間体22、240g、1mol)、シアン化亜鉛(125g、1.05mol)、亜鉛(13g、0.2mol)、Pd2(dba)3(25g、25mmol)およびdppf(55g、0.1mol)を脱気し、窒素下丸底フラスコ中に仕込んだ。混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を5%NaHCO3(2リットル)で希釈し、EtOAc(4×600ml)で抽出した。合わせた有機層を5%NaOH(1リットル)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、700mlに濃縮した。得られた有機相を、EtOAc(1.7リットル)を用いてシリカゲルカラムに通して溶出した。合わせた有機濾液を2M HCl(3×800ml)で洗浄した。水相のpHを飽和NaHCO3で10に調節した。水相をDCM(3×500ml)で抽出した。合わせたDCMをNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ペンタン:EtOAc 10:1から3:2で溶出)により更に精製し、続いてペンタン/EtOAc 3/1から再結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.34 (d, 1H).
4−フルオロピリジン−2−アミン(336g、2.5mol)およびNIS(745g、2.75mol)のMeCN(9リットル)中懸濁液を、TFA(114g、1mol)で処理した。次いで反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10リットル)で希釈し、飽和Na2S2O3水溶液(2×5リットル)、ブライン(4×5リットル)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc/ペンタン(1/10)から再結晶化することにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.33 (d, 1H).
(R)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
(UPLC−MS3)tR0.85、0.90;ESI−MS 424.2、424.2[M+H]+。
中間体38および47から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.59分;ESI−MS 584.3[M+H]+。
(R)−テトラヒドロフラン−3−オール(161mg、1.82mmol)を、室温にてKHMDS(THF中1M、1.09ml、1.09mmol)で処理した。反応混合物を2分間撹拌した。次いで、混合物を6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、50mg、0.365mmol)のNMP(0.5ml)中溶液に加えた。得られた暗茶褐色溶液を室温で1時間50分撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、DCM/(DCM/(MeOH中1M NH3) 9/1) 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.48分;ESI−MS 206.1[M+H]+。
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
(UPLC−MS3)tR0.85、0.89;ESI−MS 424.2、424.2[M+H]+。
中間体38および47から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.59分;ESI−MS 584.3[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 4.33 - 4.39 (m, 2H), 3.97 - 4.05 (m, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 1.93 - 2.03 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.16、ESI−MS 432.2[M+H]+。
中間体54および20から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.25分;ESI−MS 478.2[M+H]+。
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体51B、100mg、0.281mmol)のDCM(2.5ml)中溶液に、DAST(0.185ml、1.40mmol)を加え、溶液を室温で2時間撹拌し、次いでDAST(0.037ml、0.281mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 95:5から50:50)により精製して、標題化合物を黄色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR1.19分;ESI−MS 379.5[M+H]+。
LHMDSのTHF中溶液(1.6M、6.64ml、10.63mmol)を、−78℃で6−(ジフルオロメチル)−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体101、1.7g、6.25mmol)およびジフェニルカルボネート(1.41g、6.57mmol)のTHF(20ml)中溶液に滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間、次いで室温で18時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をIsolute上に予め吸着させ、ヘプタンからヘプタン中50%EtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)シリカカラム40gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS7)tR1.19分;ESI−MS 379.4[M+H]+。
中間体41から、中間体51の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.08分;ESI−MS 357.2[M+H]+。
7−(ジメトキシメチル)−6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体52、97mg、0.290mmol)およびジフェニルカルボネート(74.6mg、0.348mmol)のTHF(2.5ml)中溶液を、−78℃にてLHMDS(THF中1M、0.334ml、0.334mmol)で処理し、2時間撹拌した。次いで反応物を20分かけて室温に加温し、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、DCM(2回)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.19分;ESI−MS 455.1[M+H]+。
7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体4、1g、4.8mmol)のMeCN(15ml)中溶液を、NIS(1.13g、5.04mmol)で処理し、アルミ箔で覆われたフラスコ中で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。残留物をEt2OおよびDCMで処理し、水(2回)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ80g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.73分;ESI−MS 335.3[M+H]+。
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 (s, 0.75H), 13.89 (s, 0.25H), 10.12 (s, 0.75H), 10.09 (s, 0.25H), 8.85 - 8.78 (m, 1H), 8.31 - 8.19 (m, 2H), 7.58 (s, 0.75H), 7.55 (s, 0.25H), 4.95 (s, 0.5H), 4.87 (s, 1.5H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 4.25H), 2.83 (s, 0.75H), 2.12 (s, 2.25H), 2.00 - 1.89 (m, 2.75H).回転異性体の3:1混合物。
(UPLC−MS3)tR0.91;ESI−MS 393.2[M+H]+。
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((メチルアミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体60、14.5mg、0.037mmol)のDCM(0.5ml)中溶液に、Et3N(10.2μl、0.073mmol)および無水酢酸(6.9μl、0.073mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCM(2回)で抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、DCM/(DCM/MeOH 9/1) 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.98分;ESI−MS 439.3[M+H]+。
管にメチルアミン塩酸塩(7.79mg、0.115mmol)を、続いてメチルアミン(MeOH中2M、0.058ml、0.115mmol)およびNaCNBH3(14.5mg、0.231mmol)を仕込んだ。次いで、N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体36、22mg、0.058mmol)のMeOH(1ml)中懸濁液を加え、管を密封し、反応混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、有機溶媒がほとんど除去されるまで濃縮した。水を加え、混合物をDCM(3回)で抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、DCM/(DCM/(MeOH中7M NH3) 9/1) 100:0から50:50)により精製して、標題化合物を黄色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR0.72分;ESI−MS 397.3[M+H]+。
6−ブロモ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2H、300mg、0.694mmol)のTHF(10ml)中溶液に、−78℃でMeLi(Et2O中1.6M、0.434ml、0.694mmol)を加え、溶液を5分間撹拌し、次いでn−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.477ml、0.763mmol)を加え、溶液を20分間撹拌した。次いで、DMF(0.322ml、4.16mmol)を加え、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。次いで合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(ゴールドシリカゲルカートリッジ40g、ヘプタン/EtOAc 95:5から0:100)により精製して、標題化合物を無色粉体として得た。(UPLC−MS3)tR1.10分;ESI−MS 382.2[M+H]+。
中間体11および2−アミノ−5−シアノピリジンから、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS1)tR1.18分、ESI−MS 432.0、434.0[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)は、13.52および13.01ppmでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物(少量)と対応する5員環ラクトール(多量)との約1:2.5比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多量:13.01 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.04 (dd, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H);少量:13.52 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.47 (t, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR0.82、ESI−MS 411.2、[M+H]+。
フェニル6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体38、2.98g、6.29mmol)および6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、1.10g、5.72mmol)のTHF(45ml)中溶液を、−70℃(ドライアイス/2−PrOH浴、内温)にてアルゴン下LHMDS(THF中1M,12.6ml、12.6mmol)で処理した。得られた溶液を冷却しながら35分間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を−25℃に加温した後、−70℃に再度冷却した。得られた溶液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、室温に加温し、EtOAc/ヘプタン 1:1で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ80g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.60;ESI−MS 571.4[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 13.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 11H), 2.86 (t, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、1.10g、8.02mmol)のDMA(20ml)中溶液を、2−メトキシエチルアミン(2.07ml、24.1mmol)およびDIPEA(4.20mL、24.1mmol)で処理し、50℃に加熱し、15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ24g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、真空乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た。
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (t, br, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H).
(UPLC−MS6)tR0.70、ESI−MS 507.2、[M+H]+。
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、481mg、2.50mmol)の無水DMF(1.5ml)中溶液を、0℃で冷却したジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(410mg、2.50mmol)とDMF(1.5ml)との混合物に10分かけて滴下添加した。0℃で45分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、更に室温で90分後、1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体81、418mg、1.00mmol)のDMF(2ml)中溶液を加えた。反応混合物を室温で17.5時間撹拌し、MeOHを加えることによりクエンチし、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラム80gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中2%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 2H).(UPLC−MS6)tR0.72;ESI−MS 553.3[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.83 (七重線, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.94 - 2.90 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.36 (d, 6H).
MeOH中で記録された(UPLC−MS6)、tR0.83および0.88、ESI−MS 492.3および534.3、[M+H]+および[M+MeOH+H]+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (七重線, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (七重線, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体81、268mg、0.641mmol)、フェニル(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)カルバメート(中間体96、834mg、1.122mmol)およびDMAP(7.83mg、0.064mmol)のアセトニトリル(2.6ml)中混合物を、3.5時間加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、RediSepシリカカラム24gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.92;ESI−MS 538.7[M+H]+。
フェニルクロロホルメート(3.89ml、31.0mmol)を、室温で6−アミノ−4−イソプロポキシニコチノニトリル(中間体97、2.5g、14.11mmol)およびピリジン(2.51ml、31.0mmol)のTHF(100ml)中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、更にピリジン(2.51ml、31.0mmol)を加えた後、更に12時間撹拌し、次いでEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕し、濾過により生成物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS7)tR1.09;ESI−MS 298.2[M+H]+。
KHMDSの溶液(87g、438mmol)を、室温でプロパン−2−オール(26.3g、438mmol)のTHF(250ml)中溶液に少しずつ加えた。15分後、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、30g、219mmol)のTHF(200ml)中溶液を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液とEtOAcとの間で分配し、EtOAc(2回)で抽出し、合わせたEtOAc層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕し、濾過により生成物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.64 (七重線, 1H), 1.31 (d, 6H).(UPLC−MS7)tR0.61;ESI−MS 178.1[M+H]+。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.10g、14.61mmol)を、室温で2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41、2.30g、9.74mmol)、エチル2−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)アセテート二塩酸塩(中間体82、2.6g、14.61mmol)およびトリエチルアミン(6.75ml、48.7mmol)の1,2−ジクロロエタン(20ml)中混合物に加えた。反応混合物を室温で21時間撹拌し、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.6g、9.74mmol)を加えた。室温で更に4時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.3g、4.87mmol)を再度加え、反応物を4℃で2.5日間維持した。次いで反応混合物を室温に加温し、飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCM(3回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラム120gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (s, 1H), 5.30 (s, br, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 2H).(UPLC−MS6)tR0.33;ESI−MS 335.3[M+H]+。
濃塩酸(10ml)を、室温でエチル2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)アセテート(中間体83、3.05g、11.13mmol)のTHF(20ml)およびEtOH(100ml)中溶液に加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、エタノール(20ml)を加え、蒸発させ、更にエタノール(50ml)を加え、次いで60℃で70分間撹拌した。次いで冷却した反応混合物を蒸発させて、標題化合物を淡黄色ガラス状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, br, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.44 (s, br, 2H), 3.21 (s, br, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
エチルブロモアセテート(1.27ml、11.48mmol)を、0℃でtert−ブチル(2−(メチルアミノ)エチル)カルバメート(2.0g、11.48mmol)、トリエチルアミン(4.81ml)およびTHF(24ml)の混合物に加えた。室温で24時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCMで2回抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を透明淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.20 (s, br, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t, 3H).
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 2H).
(UPLC−MS6)tR0.81分、ESI−MS 508.2、[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (t, 1H). 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (s, br, 2H), 3.34 - 3.23 (m, 8H), 2.92 - 2.85 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 2H).
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体81、1.03g、3.08mmol)、フェニル(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)カルバメート(中間体108、2.19g、6.16mmol)およびDMAP(753mg、6.16mmol)のDMA(15ml)中混合物を、90℃で3.5時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcとの間で分配し、有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー(RP4)により精製し、生成物含有フラクションを飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配し、有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。次いで残留物をDCM、Et2Oおよびヘプタンの混合物で摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS7)tR0.80;ESI−MS 554.4[M+H]+。
フェニルクロロホルメート(4.93ml、39.3mmol)を、室温で6−アミノ−4−(2−メトキシエトキシ)ニコチノニトリル(中間体20、3.45g、17.86mmol)およびピリジン(6.35ml、79mmol)のTHF(100ml)中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いでEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEtOAcで摩砕し、濾過により、生成物を白色固体として得た。(UPLC−MS7)tR0.97;ESI−MS 314.3[M+H]+。
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
(UPLC−MS6)tR0.82分、ESI−MS 522.2[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.36 (br, m, 5H), 3.32 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.64 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
フェニルクロロホルメート(1.53ml、12.2mmol)を、0℃で(R)−6−アミノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ニコチノニトリル(中間体146、1.37g、5.55mmol)およびピリジン(0.99ml、12.2mmol)のTHF(60ml)中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、更にピリジン(0.98ml、12.2mmol)およびフェニルクロロホルメート(1.53ml、12.2mmol)を加えた。室温で更に36時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕し、濾過により生成物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.04;ESI−MS 328.4[M+H]+。
KHMDSのTHF中溶液(1M、43.8ml、43.8mmol)を、正のアルゴン圧下室温で(R)−1−メトキシプロパノール(4.3ml、43.8mmol)のTHF(50ml)中溶液に加えた。室温で15分間撹拌した後、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、3.0g、21.88mmol)のTHF(30ml)中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で65時間撹拌し、NH4Cl水溶液とEtOAcとの間で分配し、EtOAcで2回抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕して、標題化合物をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 6.82 (s, br, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.48 (d, 2H), 1.24 (d, 3H).
2−(ジメトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン(中間体237、35mg、0.154mmol)、フェニル(5−シアノピリジン−2−イル)カルバメート(中間体240、122mg、0.509mmol)およびDMAP(28.3mg、0.231mmol)のTHF(1.7ml)中混合物を、23時間加熱還流した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をRediSep(登録商標)シリカカラム40gに塗布し、DCM/MeOH 99:1で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕し、固体を濾別した。濾液を濃縮し、残留物をMeOHで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.06;ESI−MS 368.1[M+H]+。
マイクロ波バイアルにtert−ブチル2−ホルミル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキシレート(中間体238、415mg、1.277mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(110mg、0.573mmol)のMeOH(64ml)中混合物を仕込み、密封し、次いで135℃で3.5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配した。水相をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をRediSep(登録商標)シリカカラム120gに塗布し、EtOAcで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を薄黄色油状物として得た。(UPLC−MS6)tR0.60;ESI−MS 223.1[M+H]+。
オゾンを、−78℃でtert−ブチル2−ビニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキシレート(中間体239、470mg、1.66mmol)のDCM(6.5ml)中混合物に通して吹き込んだ。15分後、中間体オゾニドをジメチルスルフィド(0.86ml、11.62mmol)で処理し、次いで反応混合物を室温にゆっくり加温した。1.5時間後、混合物をH2Oで希釈し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させて、粗製の標題化合物を薄茶褐色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.04;ESI−MS 277.1[M+H]+。
tert−ブチル2−クロロ−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキシレート(690mg、2.44mmol)、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボレート(344mg、2.44mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(199mg、0.244mmol)およびCs2CO3(2.00g、6.1mmol)のTHF(50ml)およびH2O(10ml)中脱気混合物を80℃で3.5時間加熱した。反応混合物をH2Oで希釈し、DCM(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をRediSep(登録商標)シリカカラム120gに塗布し、EtOAc/ヘプタン1:3で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.18;ESI−MS 275.2[M+H]+。
2−アミノ−5−シアノピリジンから、中間体108の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR0.92;ESI−MS 240.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
(UPLC−MS6)tR0.93分、ESI−MS 322.1[M+H]+。
メチレンブルー染色増殖アッセイ(MBS):化合物の細胞増殖に対する効果は、医薬基盤研究所生物資源細胞バンク(Japanese Collection of Research Bioresources Cell Bank、Cat# JCRB0403)から取得し、事業者が推奨する培地(DMEM高グルコース(Amimed Cat# 1−26F01−I)、10%ウシ胎仔血清(Invitrogen Cat# 16140−071)、1mMのピルビン酸ナトリウム(Amimed Cat# 5−60F00−H)、1×ペニシリン/ストレプトマイシン(Amimed Cat# 4−01F00−H))中で、37℃、湿潤5%CO2インキュベータ下で培養したHuH−7肝細胞癌細胞を使用して評価した。詳細には、三重反復で、5000細胞/ウェルを、96ウェル組織培養プレート(TPP Cat# 92696)に、全培地体積100μl/ウェルで播種し、化合物の漸増希釈物またはDMSOを24時間後に添加した。化合物の添加から72時間後、細胞を25μL/ウェルの20%グルタルアルデヒド(Sigma Aldrich Cat# G400−4)を添加して固定し、室温で10分間インキュベートした。細胞を、H2O、200μL/ウェルで3回洗浄し、100μL/ウェルの0.05%メチレンブルー(ABCR GmbH Cat# AB117904)を用いて室温で10分間染色した。細胞を、H2O、200μL/ウェルで3回洗浄し、次いで200μL/ウェルの3%HCl(Fluka Cat# 84422)を添加し、振盪させながら室温で30分間溶解させた。光学濃度は、A650nmで測定した。DMSO処理細胞に対して50%増殖阻害を示す化合物の濃度を、XLFitソフトウェアを使用して測定した(IC50)。
ヌードマウスの皮下腫瘍を、ヌードマウスの側腹に、50%のMatrigelを含有する100μlのHBSS中の合計5×106個の細胞を注射することによって導入した。化合物を用いた処置を、平均腫瘍サイズが約150〜200mm3の細胞注射のおよそ3週間後に開始する。動物を、ビヒクル対照についてn=6のグループにランダムに分け、それぞれを用量の化合物で試験する。動物は、少なくとも14日間処置して、抗腫瘍効果および忍容性を評価した。腫瘍の大きさの測定は、カリパスを用いて1週間に2回行った。腫瘍体積(TVol)は、式(長さ×幅)×π/6を使用して、単位mm3で計算した。腫瘍応答は、腫瘍体積の変化(エンドポイントから開始値を引いたもの)を、T/C、つまり(ΔTVol薬物/ΔTVolビヒクル×100)として計算することによって定量した。腫瘍退縮の場合、腫瘍応答は、開始腫瘍体積に対する退縮パーセンテージ、つまり(ΔTVol薬物/ΔTVol0日目×100)によって定量した。統計解析は、Kruskal−Wallis、次いでDunnの事後検定を使用して、エンドポイントでビヒクル対照群に対して処置群を比較することによって実施した。本発明の少なくとも1つの化合物は、70%の腫瘍退縮を示した。
FGF19タンパク質レベルは、R&D Systems製のヒトFGF−19 DuoSet DY969を製造業者の指示書にしたがって使用して測定する。
本発明の化合物は、JHH6細胞増殖アッセイ(上記で説明)で測定することができる。このアッセイで測定された本発明の化合物は、IC50>10000nMを示した。
本発明は次の実施態様を含む。
[1]
正のFGFR4およびFGF19の発現または正のFGFR4およびKLBの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式(I)
Vは、CH 2 、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH 2 、CH 2 CH 2 、結合から選択され、
Xは、C(R X )またはNであり、
Yは、C(R Y )またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
R X は、水素、ハロゲン、ハロC 1 〜C 3 アルキル、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
R Y は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルコキシ、NR Y1 R Y2 、シアノ、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルコキシ−ハロC 1 〜C 3 アルコキシ、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 6 アルコキシ、O−(CH 2 ) 0〜1 −R Y3 、CR Y6 R Y7 、S−C 1 〜C 3 アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC 1 〜C 6 アルコキシから選択され、または
R X およびR Y は、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC 1 〜C 3 アルキルで置換されており、
R Y1 は、水素であり、
R Y2 は、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、(CH 2 ) 0〜1 −R Y4 、ヒドロキシで置換されているジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルキルで置換されているビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、S(O) 2 −CH(CH 3 ) 2 で置換されているフェニル、ビシクロC 5 〜C 8 アルキル、C 2 〜C 3 アルキルスルホン酸であり、または
R Y1 およびR Y2 は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、R Y5 で1回もしくは2回置換されていてもよく、
R Y3 は、キヌクリジニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりC 1 〜C 3 アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
R Y4 は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC 1 〜C 3 アルキルで置換されており、
R Y5 は、独立して、C 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシ、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR Y5 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C 1 〜C 3 アルキルで1回もしくは2回以上置換されており、
R Y6 およびR Y7 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R 1 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、CH 2 NR 2 R 3 、CH(CH 3 )NR 2 R 3 、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルキル、CH 2 CO 2 H、C(O)H、C 1 〜C 3 アルコキシ、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で1回または2回以上置換されており、
R 2 は、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキルから選択され、
R 3 は、C 1 〜C 3 アルキル、C(O)C 1 〜C 3 アルキル、C(O)−CH 2 −OH、C(O)−CH 2 −O−CH 3 、C(O)−CH 2 −N(CH 3 ) 2 、S(O) 2 CH 3 から選択され、または
R 2 およびR 3 は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R 4 で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R 4 は、独立して、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノ、C(O)CH 3 、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR 4 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR 4 は、オキソ基を形成しており、
R 5 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩。
[2]
固形悪性腫瘍が、正のFGFR4、FGF19およびKLBの発現によって特徴づけられる、[1]に記載の使用のための式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩。
[3]
固形悪性腫瘍が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択されるがん由来である、[1]または[2]に記載の使用のための式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩。
[4]
固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式(I)
Vは、CH 2 、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH 2 、CH 2 CH 2 、結合から選択され、
Xは、C(R X )またはNであり、
Yは、C(R Y )またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
R X は、水素、ハロゲン、ハロC 1 〜C 3 アルキル、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
R Y は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルコキシ、NR Y1 R Y2 、シアノ、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルコキシ−ハロC 1 〜C 3 アルコキシ、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 6 アルコキシ、O−(CH 2 ) 0〜1 −R Y3 、CR Y6 R Y7 、S−C 1 〜C 3 アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC 1 〜C 6 アルコキシから選択され、または
R X およびR Y は、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC 1 〜C 3 アルキルで置換されており、
R Y1 は、水素であり、
R Y2 は、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、(CH 2 ) 0〜1 −R Y4 、ヒドロキシで置換されているジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルキルで置換されているビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、S(O) 2 −CH(CH 3 ) 2 で置換されているフェニル、ビシクロC 5 〜C 8 アルキル、C 2 〜C 3 アルキルスルホン酸であり、または
R Y1 およびR Y2 は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、R Y5 で1回もしくは2回置換されていてもよく、
R Y3 は、キヌクリジニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりC 1 〜C 3 アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
R Y4 は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC 1 〜C 3 アルキルで置換されており、
R Y5 は、独立して、C 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシ、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR Y5 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C 1 〜C 3 アルキルで1回もしくは2回以上置換されており、
R Y6 およびR Y7 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R 1 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、CH 2 NR 2 R 3 、CH(CH 3 )NR 2 R 3 、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルキル、CH 2 CO 2 H、C(O)H、C 1 〜C 3 アルコキシ、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で1回または2回以上置換されており、
R 2 は、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキルから選択され、
R 3 は、C 1 〜C 3 アルキル、C(O)C 1 〜C 3 アルキル、C(O)−CH 2 −OH、C(O)−CH 2 −O−CH 3 、C(O)−CH 2 −N(CH 3 ) 2 、S(O) 2 CH 3 から選択され、または
R 2 およびR 3 は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R 4 で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R 4 は、独立して、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノ、C(O)CH 3 、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR 4 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR 4 は、オキソ基を形成しており、
R 5 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
前記式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩が、患者が正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現を有することに基づいて前記患者に投与されることで特徴づけられる、
式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩。
[5]
固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式(I)
Vは、CH 2 、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH 2 、CH 2 CH 2 、結合から選択され、
Xは、C(R X )またはNであり、
Yは、C(R Y )またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
R X は、水素、ハロゲン、ハロC 1 〜C 3 アルキル、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
R Y は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルコキシ、NR Y1 R Y2 、シアノ、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルコキシ−ハロC 1 〜C 3 アルコキシ、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 6 アルコキシ、O−(CH 2 ) 0〜1 −R Y3 、CR Y6 R Y7 、S−C 1 〜C 3 アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC 1 〜C 6 アルコキシから選択され、または
R X およびR Y は、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC 1 〜C 3 アルキルで置換されており、
R Y1 は、水素であり、
R Y2 は、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、(CH 2 ) 0〜1 −R Y4 、ヒドロキシで置換されているジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルキルで置換されているビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、S(O) 2 −CH(CH 3 ) 2 で置換されているフェニル、ビシクロC 5 〜C 8 アルキル、C 2 〜C 3 アルキルスルホン酸であり、または
R Y1 およびR Y2 は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、R Y5 で1回もしくは2回置換されていてもよく、
R Y3 は、キヌクリジニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりC 1 〜C 3 アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
R Y4 は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC 1 〜C 3 アルキルで置換されており、
R Y5 は、独立して、C 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシ、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR Y5 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C 1 〜C 3 アルキルで1回もしくは2回以上置換されており、
R Y6 およびR Y7 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R 1 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、CH 2 NR 2 R 3 、CH(CH 3 )NR 2 R 3 、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルキル、CH 2 CO 2 H、C(O)H、C 1 〜C 3 アルコキシ、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で1回または2回以上置換されており、
R 2 は、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキルから選択され、
R 3 は、C 1 〜C 3 アルキル、C(O)C 1 〜C 3 アルキル、C(O)−CH 2 −OH、C(O)−CH 2 −O−CH 3 、C(O)−CH 2 −N(CH 3 ) 2 、S(O) 2 CH 3 から選択され、または
R 2 およびR 3 は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R 4 で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R 4 は、独立して、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノ、C(O)CH 3 、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR 4 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR 4 は、オキソ基を形成しており、
R 5 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
a.患者が正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現を有することに基づいて、式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩を用いた処置について、前記患者が選択されること、ならびに
b.その後、式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩が前記患者に投与されること
で特徴づけられる、式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩。
[6]
固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式(I)
Vは、CH 2 、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH 2 、CH 2 CH 2 、結合から選択され、
Xは、C(R X )またはNであり、
Yは、C(R Y )またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
R X は、水素、ハロゲン、ハロC 1 〜C 3 アルキル、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
R Y は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルコキシ、NR Y1 R Y2 、シアノ、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルコキシ−ハロC 1 〜C 3 アルコキシ、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 6 アルコキシ、O−(CH 2 ) 0〜1 −R Y3 、CR Y6 R Y7 、S−C 1 〜C 3 アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC 1 〜C 6 アルコキシから選択され、または
R X およびR Y は、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC 1 〜C 3 アルキルで置換されており、
R Y1 は、水素であり、
R Y2 は、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、(CH 2 ) 0〜1 −R Y4 、ヒドロキシで置換されているジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルキルで置換されているビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、S(O) 2 −CH(CH 3 ) 2 で置換されているフェニル、ビシクロC 5 〜C 8 アルキル、C 2 〜C 3 アルキルスルホン酸であり、または
R Y1 およびR Y2 は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、R Y5 で1回もしくは2回置換されていてもよく、
R Y3 は、キヌクリジニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりC 1 〜C 3 アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
R Y4 は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC 1 〜C 3 アルキルで置換されており、
R Y5 は、独立して、C 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシ、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR Y5 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C 1 〜C 3 アルキルで1回もしくは2回以上置換されており、
R Y6 およびR Y7 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R 1 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、CH 2 NR 2 R 3 、CH(CH 3 )NR 2 R 3 、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルキル、CH 2 CO 2 H、C(O)H、C 1 〜C 3 アルコキシ、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で1回または2回以上置換されており、
R 2 は、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキルから選択され、
R 3 は、C 1 〜C 3 アルキル、C(O)C 1 〜C 3 アルキル、C(O)−CH 2 −OH、C(O)−CH 2 −O−CH 3 、C(O)−CH 2 −N(CH 3 ) 2 、S(O) 2 CH 3 から選択され、または
R 2 およびR 3 は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R 4 で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R 4 は、独立して、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノ、C(O)CH 3 、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR 4 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR 4 は、オキソ基を形成しており、
R 5 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
a.患者由来の生体試料が、正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現についてアッセイされること、ならびに
b.患者由来の生体試料が正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現を有することに基づいて、式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩が前記患者に投与されること
で特徴づけられる、式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩。
[7]
固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式(I)
Vは、CH 2 、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH 2 、CH 2 CH 2 、結合から選択され、
Xは、C(R X )またはNであり、
Yは、C(R Y )またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
R X は、水素、ハロゲン、ハロC 1 〜C 3 アルキル、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
R Y は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルコキシ、NR Y1 R Y2 、シアノ、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルコキシ−ハロC 1 〜C 3 アルコキシ、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 6 アルコキシ、O−(CH 2 ) 0〜1 −R Y3 、CR Y6 R Y7 、S−C 1 〜C 3 アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC 1 〜C 6 アルコキシから選択され、または
R X およびR Y は、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC 1 〜C 3 アルキルで置換されており、
R Y1 は、水素であり、
R Y2 は、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、(CH 2 ) 0〜1 −R Y4 、ヒドロキシで置換されているジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルキルで置換されているビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、S(O) 2 −CH(CH 3 ) 2 で置換されているフェニル、ビシクロC 5 〜C 8 アルキル、C 2 〜C 3 アルキルスルホン酸であり、または
R Y1 およびR Y2 は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、R Y5 で1回もしくは2回置換されていてもよく、
R Y3 は、キヌクリジニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりC 1 〜C 3 アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
R Y4 は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC 1 〜C 3 アルキルで置換されており、
R Y5 は、独立して、C 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシ、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR Y5 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C 1 〜C 3 アルキルで1回もしくは2回以上置換されており、
R Y6 およびR Y7 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R 1 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、CH 2 NR 2 R 3 、CH(CH 3 )NR 2 R 3 、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルキル、CH 2 CO 2 H、C(O)H、C 1 〜C 3 アルコキシ、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で1回または2回以上置換されており、
R 2 は、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキルから選択され、
R 3 は、C 1 〜C 3 アルキル、C(O)C 1 〜C 3 アルキル、C(O)−CH 2 −OH、C(O)−CH 2 −O−CH 3 、C(O)−CH 2 −N(CH 3 ) 2 、S(O) 2 CH 3 から選択され、または
R 2 およびR 3 は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R 4 で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R 4 は、独立して、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノ、C(O)CH 3 、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR 4 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR 4 は、オキソ基を形成しており、
R 5 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
a.患者由来の生体試料をアッセイすること、
b.前記患者由来の前記生体試料が正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現によって特徴づけられるかを決定すること、ならびに
c.前記生体試料が正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現によって特徴づけられる場合、式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩を前記患者に投与すること
を含む、式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩。
[8]
化合物が、式(Ia−1)
[9]
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
から選択される、[1]〜[8]のいずれかに記載の使用のための化合物。
[10]
正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式(I)
Vは、CH 2 、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH 2 、CH 2 CH 2 、結合から選択され、
Xは、C(R X )またはNであり、
Yは、C(R Y )またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
R X は、水素、ハロゲン、ハロC 1 〜C 3 アルキル、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
R Y は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルコキシ、NR Y1 R Y2 、シアノ、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルコキシ−ハロC 1 〜C 3 アルコキシ、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 6 アルコキシ、O−(CH 2 ) 0〜1 −R Y3 、CR Y6 R Y7 、S−C 1 〜C 3 アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC 1 〜C 6 アルコキシから選択され、または
R X およびR Y は、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC 1 〜C 3 アルキルで置換されており、
R Y1 は、水素であり、
R Y2 は、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、(CH 2 ) 0〜1 −R Y4 、ヒドロキシで置換されているジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルキルで置換されているビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、S(O) 2 −CH(CH 3 ) 2 で置換されているフェニル、ビシクロC 5 〜C 8 アルキル、C 2 〜C 3 アルキルスルホン酸であり、または
R Y1 およびR Y2 は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、R Y5 で1回もしくは2回置換されていてもよく、
R Y3 は、キヌクリジニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりC 1 〜C 3 アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
R Y4 は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC 1 〜C 3 アルキルで置換されており、
R Y5 は、独立して、C 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシ、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR Y5 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C 1 〜C 3 アルキルで1回もしくは2回以上置換されており、
R Y6 およびR Y7 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R 1 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、CH 2 NR 2 R 3 、CH(CH 3 )NR 2 R 3 、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルキル、CH 2 CO 2 H、C(O)H、C 1 〜C 3 アルコキシ、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で1回または2回以上置換されており、
R 2 は、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキルから選択され、
R 3 は、C 1 〜C 3 アルキル、C(O)C 1 〜C 3 アルキル、C(O)−CH 2 −OH、C(O)−CH 2 −O−CH 3 、C(O)−CH 2 −N(CH 3 ) 2 、S(O) 2 CH 3 から選択され、または
R 2 およびR 3 は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R 4 で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R 4 は、独立して、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノ、C(O)CH 3 、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR 4 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR 4 は、オキソ基を形成しており、
R 5 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩と、1種または複数の医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
Claims (12)
- 正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4およびKLBの発現、または、正のFGFR4、FGF19およびKLBの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置のための医薬組成物であって、式(I)
Vは、CH2、O、およびCH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、および結合から選択され、
Xは、C(RX)またはNであり、
Yは、C(RY)またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜C3アルキル、および場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OおよびSから独立して選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、ビシクロC5〜C8アルキル、およびC2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしくは2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、ならびに5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
RY4は、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
各RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、およびジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで1回もしくは2回以上置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)H、C1〜C3アルコキシ、ならびにN、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、オキセタニル、およびオキソから独立して選択される基で1回または2回以上置換されており、
R2は、C1〜C3アルキルおよびジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、およびS(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OおよびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、およびヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素およびC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩を含む、医薬組成物。 - 固形悪性腫瘍が、正のFGFR4、FGF19およびKLBの発現によって特徴づけられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 固形悪性腫瘍が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、および結腸癌から選択されるがんである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 固形悪性腫瘍を有する患者の処置のための医薬組成物であって、式(I)
Vは、CH2、O、およびCH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、および結合から選択され、
Xは、C(RX)またはNであり、
Yは、C(RY)またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜C3アルキル、および場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OおよびSから独立して選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、ビシクロC5〜C8アルキル、およびC2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしくは2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、ならびに5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
RY4は、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
各RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、およびジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで1回もしくは2回以上置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)H、C1〜C3アルコキシ、ならびにN、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、オキセタニル、およびオキソから独立して選択される基で1回または2回以上置換されており、
R2は、C1〜C3アルキルおよびジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、およびS(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OおよびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、およびヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素およびC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩を含み、
前記式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩を、患者が正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現を有することに基づいて前記患者に投与することを特徴とする、医薬組成物。 - 固形悪性腫瘍を有する患者の処置のための医薬組成物であって、式(I)
Vは、CH2、O、およびCH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、および結合から選択され、
Xは、C(RX)またはNであり、
Yは、C(RY)またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜C3アルキル、および場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、ビシクロC5〜C8アルキル、およびC2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしくは2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、ならびに5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
RY4は、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
各RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、およびジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで1回もしくは2回以上置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)H、C1〜C3アルコキシ、ならびにN、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、オキセタニル、およびオキソから独立して選択される基で1回または2回以上置換されており、
R2は、C1〜C3アルキルおよびジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、およびS(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OおよびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、およびヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素およびC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩を含み、
a.患者が正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現を有することに基づいて、式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を用いた処置について、前記患者を選択すること、ならびに
b.その後、式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩を含む前記医薬組成物を前記患者に投与すること
を特徴とする、医薬組成物。 - 固形悪性腫瘍を有する患者の処置のための医薬組成物であって、式(I)
Vは、CH2、O、およびCH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、および結合から選択され、
Xは、C(RX)またはNであり、
Yは、C(RY)またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜C3アルキル、および場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、ビシクロC5〜C8アルキル、およびC2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしくは2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、ならびに5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
RY4は、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
各RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、およびジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで1回もしくは2回以上置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)H、C1〜C3アルコキシ、ならびにN、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、オキセタニル、およびオキソから独立して選択される基で1回または2回以上置換されており、
R2は、C1〜C3アルキルおよびジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、およびS(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OおよびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、およびヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素およびC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩を含み、
a.患者由来の生体試料を、正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現についてアッセイすること、ならびに
b.患者由来の生体試料が正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現を有することに基づいて、式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を前記患者に投与すること
を特徴とする、医薬組成物。 - 固形悪性腫瘍を有する患者の処置のための医薬組成物であって、式(I)
Vは、CH2、O、およびCH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、および結合から選択され、
Xは、C(RX)またはNであり、
Yは、C(RY)またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜C3アルキル、および場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、ビシクロC5〜C8アルキル、およびC2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしくは2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、ならびに5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
RY4は、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
各RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、およびジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで1回もしくは2回以上置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)H、C1〜C3アルコキシ、ならびにN、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、オキセタニル、およびオキソから独立して選択される基で1回または2回以上置換されており、
R2は、C1〜C3アルキルおよびジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、およびS(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OおよびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、およびヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素およびC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩を含み、前記処置は
a.患者由来の生体試料をアッセイすること、
b.前記患者由来の前記生体試料が正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現によって特徴づけられるかを決定すること、ならびに
c.前記生体試料が正のFGFR4およびKLBの発現、または正のFGFR4およびFGF19の発現、または正のFGFR4、KLBおよびFGF19の発現によって特徴づけられる場合、式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を前記患者に投与すること
を含む、医薬組成物。 - 化合物が、式(Ia−1)
- N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;および
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;から選択される化合物、または医薬として許容されるその塩を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、または医薬として許容されるその塩を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 化合物が、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのリンゴ酸塩、酒石酸塩、またはクエン酸塩である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 化合物が、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩である、請求項10に記載の医薬組成物。
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CN101336237B (zh) * | 2005-12-21 | 2015-09-30 | 诺华股份有限公司 | 作为fgf抑制剂的嘧啶基芳基脲衍生物 |
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US20080045521A1 (en) * | 2006-06-09 | 2008-02-21 | Astrazeneca Ab | Phenylalanine derivatives |
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EP1918376A1 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | FGFR4 promotes cancer cell resistance in response to chemotherapeutic drugs |
WO2008112509A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Novartis Ag | Treatment of melanoma |
EP2139508B1 (en) | 2007-04-02 | 2013-05-08 | Genentech, Inc. | Anti-klotho-beta antibody for use in the treatment of tumors, cancer or cell proliferative disorders |
EP2234618A4 (en) | 2007-12-21 | 2011-04-27 | Scripps Research Inst | BENZOPYRANE AND ANALOGUE AS RHO KINASE INHIBITORS |
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EP2342230A1 (en) | 2008-09-03 | 2011-07-13 | Licentia Ltd. | Materials and methods for inhibiting cancer cell invasion related to fgfr4 |
JPWO2010027002A1 (ja) | 2008-09-05 | 2012-02-02 | 塩野義製薬株式会社 | Pi3k阻害活性を有する縮環モルホリン誘導体 |
EP2376085B1 (en) | 2008-12-19 | 2014-02-26 | Genentech, Inc. | Compounds and methods of use |
GB0906472D0 (en) * | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0906470D0 (en) * | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
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WO2014059214A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors |
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