JP6561054B2 - Lhrhアナログの水性持続放出組成物 - Google Patents
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Description
・活性成分としてLHRHアナログ、
・塩及び
・水
を含む水性医薬組成物である。
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるLHRHアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも95重量%を占める水性医薬組成物である。
・活性成分として、トリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも95重量%を占める水性医薬組成物である。
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるLHRHアナログの薬学的に許容される塩、
・塩、及び
・水
を含み、該活性成分の薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも95重量%を占める水性医薬組成物である。
・活性成分として、トリプトレリンから選択されるLHRHアナログの薬学的パモ酸塩、酢酸塩又はリン酸塩、
・塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも95重量%を占める水性医薬組成物である。
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるLHRHアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも95重量%を占め、しかもLHRHアナログが該組成物の総重量に対して1〜30重量%の範囲の濃度で存在する、水性医薬組成物である。
・活性成分として、トリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも95重量%を占め、しかもLHRHアナログが該組成物の総重量に対して1〜30重量%の範囲の濃度で存在する。
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるLHRHアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも95重量%を占め、
好ましくは、
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるLHRHアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩及び硫酸塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも95重量%を占める水性医薬組成物である。
・活性成分として、トリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも95重量%を占め、
好ましくは、
・活性成分として、トリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩及び硫酸塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも95重量%を占める水性医薬組成物である。
・活性成分としてトリプトレリン、
・塩、及び
・水
を含み、トリプトレリンが該組成物の総重量に対して少なくとも1〜30重量%の範囲の濃度で存在する水性医薬組成物である。
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるLHRHアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその任意の薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも97重量%を占め、LHRHアナログが該組成物の総重量に対して1〜30重量%の範囲の濃度で存在する水性医薬組成物である。
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるLHRHアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩及び硫酸塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその任意の薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも97重量%を占め、LHRHアナログが該組成物の総重量に対して1〜30重量%の範囲の濃度で存在する水性医薬組成物である。
・活性成分として、トリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも97重量%を占め、LHRHアナログが該組成物の総重量に対して1〜22重量%の範囲の濃度で存在する水性医薬組成物である。
・活性成分として、トリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩及び硫酸塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも97重量%を占め、LHRHアナログが該組成物の総重量に対して1〜22重量%の範囲の濃度で存在する水性医薬組成物である。
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるLHRHアナログの薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも97重量%を占め、塩対LHRHアナログのモル比が約0.1:1〜約2:1の範囲である水性医薬組成物である。
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるLHRHアナログの薬学的に許容される塩、
・リン酸塩及び硫酸塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも97重量%を占め、塩対LHRHアナログのモル比が約0.1:1〜約2:1の範囲である水性医薬組成物である。
・活性成分として、トリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも97重量%を占め、塩対LHRHアナログのモル比が約0.1:1〜約2:1の範囲である水性医薬組成物である。
・活性成分として1〜30%(w/w)のトリプトレリン、
・リン酸塩、及び
・水
を含み、リン酸塩対トリプトレリンのモル比が約0.1:1〜1(0.1±0.01)〜約2:1(2±0.2)、好ましくは約0.15:1(0.15±0.015)〜約1.5:1(1.5±0.15)の範囲である水性医薬組成物である。
・活性成分として、トリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも97重量%を占め、トリプトレリンが該組成物の総重量に対して1〜30重量%の範囲の濃度で存在し、リン酸塩対トリプトレリンのモル比が約0.15:1〜約1.5:1の範囲である水性医薬組成物である。
・活性成分として1〜30%(w/w)のトリプトレリン、
・硫酸ナトリウム、及び
・水
を含み、硫酸塩対トリプトレリンのモル比が約0.1:1(0.1±0.01)〜約2:1(2±0.2)、好ましくは約0.15:1(0.15±0.015)〜約1.5:1(1.5±0.15)の範囲である水性医薬組成物である。
・活性成分として1〜30%(w/w)のトリプトレリン、
・硫酸アンモニウム、及び
・水
を含み、硫酸塩対トリプトレリンのモル比が約0.1:1(0.1±0.01)〜約2:1(2±0.2)、好ましくは約0.15:1(0.15±0.015)〜約1.5:1(1.5±0.15)の範囲である水性医薬組成物である。
・活性成分として、トリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・硫酸ナトリウム塩及び硫酸アンモニウム塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも97重量%を占め、トリプトレリンが該組成物の総重量に対して1〜30重量%の範囲の濃度で存在し、硫酸塩対トリプトレリンのモル比が約0.15:1〜約1.5:1の範囲である水性医薬組成物である。
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるLHRHアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも95重量%を占め、
好ましくは、
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるLHRHアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩及び硫酸塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも97重量%を占める水性医薬組成物である。
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるLHRHアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも97重量%を占め、LHRHアナログが該組成物の総重量に対して1〜30重量%の範囲の濃度で存在する水性医薬組成物である。
・活性成分としてトリプトレリン、
・塩、及び
・水
を含み、トリプトレリンが該組成物の総重量に対して1〜30重量%の範囲の濃度で存在する水性医薬組成物である。
・活性成分として1〜30%(w/w)のトリプトレリン、
・リン酸塩、及び
・水
を含み、リン酸塩対トリプトレリンのモル比が約0.1:1(0.1±0.01)〜約2:1(2±0.2)の範囲である。
・活性成分として1〜30%(w/w)のトリプトレリン、
・硫酸ナトリウム、及び
・水
を含み、硫酸酸塩対トリプトレリンのモル比が約0.1:1(0.1±0.01)〜約2:1(2±0.2)の範囲である。
・活性成分としてトリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも97重量%を占め、トリプトレリンが該組成物の総重量に対して少なくとも1〜25重量%の範囲の濃度で存在し、リン酸塩対トリプトレリンのモル比が約0.15:1〜1〜約1.5:1の範囲である。
・活性成分として1〜30%(w/w)のトリプトレリン、
・硫酸アンモニウム、及び
・水
を含み、硫酸酸塩対トリプトレリンのモル比が約0.1:1(0.1±0.01)〜約2:1(2±0.2)の範囲である。
・活性成分としてトリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・硫酸塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも97重量%を占め、トリプトレリンが該組成物の総重量に対して1〜25重量%の範囲の濃度で存在し、硫酸酸塩対トリプトレリンのモル比が約0.15:1〜1〜約1.5:1の範囲である。
・活性成分として、該組成物の総重量に対して1〜30重量%の濃度のトリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるLHRHアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びこれらの混合物から選択される添加剤0〜5%及び
・水(qsp100%)
から本質的になり又はこれらからなり、
好ましくは、
・活性成分として、該組成物の総重量に対して1〜30重量%の濃度のトリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるLHRHアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩及び硫酸塩から選択される塩、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びこれらの混合物から選択される添加剤及び
・水(qsp100%)
から本質的になる又はこれらからなる水性医薬組成物である。
・活性成分として、該組成物の総重量に対して1〜22重量%の濃度のトリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びこれらの混合物から選択される添加剤0〜5%及び
・水(qsp100%)
から本質的になり又はこれらからなり、該水性医薬組成物のpHが4〜8の間である水性医薬組成物である。
・活性成分として、該組成物の総重量に対して1〜22重量%の濃度のトリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩及び硫酸塩から選択される塩、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びこれらの混合物から選択される添加剤であって、Zn2+、Cu2+、Mg2+、Fe2+及びCa2+から選択される少なくとも1種の多価金属陽イオンを含むもの0〜1%及び
・水(qsp100%)
から本質的になり又はこれらからなり、該水性医薬組成物のpHが6〜8の間であり、より好ましくは、活性成分としてトリプトレリン又はパモ酸塩、酢酸塩及びリン酸塩から選択される任意の薬学的に許容される塩である水性医薬組成物である。
・活性成分として、該組成物の総重量に対して1〜22重量%の濃度のトリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩から選択される塩、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びこれらの混合物から選択される添加剤0〜1%及び
・水(qsp100%)
から本質的になり又はこれらからなり、該水性医薬組成物のpHが6〜8の間であり、より好ましくは、活性成分としてトリプトレリン又はパモ酸塩、酢酸塩及びリン酸塩から選択される薬学的に許容される塩である水性医薬組成物である。本発明の別の主題は、少なくとも2週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、該組成物は、
・活性成分として、該組成物の総重量に対して1〜22重量%の濃度のトリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・硫酸塩から選択される塩、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びこれらの混合物から選択される添加剤0〜1%及び
・水(qsp100%)
から本質的になり又はこれらからなり、該水性医薬組成物のpHが6〜8の間であり、より好ましくは、活性成分としてトリプトレリン又はパモ酸塩、酢酸塩及びリン酸塩から選択される薬学的に許容される塩である水性医薬組成物である。
・1〜22%(w/w)のトリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩及び硫酸塩から選択される塩、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びこれらの混合物から選択される添加剤0〜1%及び
・注射用の水qsp100%
からなり、該組成物のpHが4〜8の間であるプレフィルドシリンジに関する。
例1.製造方法
本発明に係る様々な組成物を、次の方法に従って、活性成分としてLHRHアナログを用いて製造する。
プロトタイプを製造するために使用される異なる媒体を次のように調製した:
1.560gのNaH2PO4・2H2Oを50mLのフラスコ中で秤量し、磁気撹拌下で45mLの注射用水に溶解させる。その後、pHを10NのNaOHで約7.5の値に調整する。次いで、この溶液をWFIで50mLにし、pHを測定する。
1.420gのNa2SO4を50mLのフラスコ中で秤量し、磁気撹拌下でWFIに溶解させる。次いで、この溶液を50mLにする。
1.321gの(NH4)2SO4を50mLのフラスコ中で秤量し、磁気撹拌下でWFIに溶解させる。次いで、この溶液を50mLにする。
手動プッシュプルシリンジ装置を使用して、調製物の均質化を確実にする。
(2)リン酸塩緩衝液100mMで組成物1を希釈
ND:決定されず
3.1:0.6のリン酸塩/ペプチド比での20%w/wのプロトタイプの製造
1,744gのトリプトレリンアセテートを25mLのガラス瓶中で秤量し、磁気撹拌しながら5.625mLのリン酸塩緩衝液に溶解させる。追加の1.875mLのリン酸塩緩衝液を、磁気攪拌しながらゆっくりと添加してプロトタイプの十分な均質化を確保する。最終組成物のpHは5.7である。その後、白色で稠密の半固体製剤を、18G針を取り付けた1.2mLプラスチックシリンジに充填する。この本発明の組成物は、200mm/分の速度で12NのSIFによって決定される最大注射力を示す。
1,744gのトリプトレリンアセテートを25mLのガラス瓶中で秤量し、磁気撹拌しながら5.625mLの硫酸ナトリウム溶液に溶解させる。追加の1.875mLの硫酸ナトリウム溶液を、磁気攪拌しながらゆっくりと添加してプロトタイプの十分な均質化を確保する。最終組成物のpHは5.4である。白色で稠密の半固体が得られる。
0.873gのトリプトレリンアセテートを10mLのビーカー中で秤量し、磁気撹拌しながら3.75mLのWFIに溶解させる。3.75mLのリン酸塩緩衝液を、磁気攪拌しながらゆっくりと添加してプロトタイプの十分な均質化を確保する。白色の半固体が得られる。
0.873gのトリプトレリンアセテートを25mLのガラス瓶中で秤量し、磁気撹拌しながら3.75mLのWFIに溶解させる。3.75mLの硫酸ナトリウム溶液を、磁気攪拌しながらゆっくりと添加してプロトタイプの十分な均質化を確保する。最終組成物のpHは5.2である。クリーム状で粘稠な半固体が得られる。
プロトタイプを遮光した室温で保存し、その後、生体内試験前に様々な時点でHPLCによって分析する。
表1で示される医薬組成物を、様々なトリプトレリン塩用量でラットに注射する。単回筋肉内投与量を表4に報告する。
Claims (10)
- 少なくとも2週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、
・活性成分として、トリプトレリン又はそれらの任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸ナトリウム又は硫酸アンモニウムである塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも95重量%を占め、該活性成分が1〜25重量%の濃度で存在し、該水性医薬組成物が非水溶性の生体適合性及び/又は生分解性(共)重合体を含まず、該リン酸塩、硫酸ナトリウム又は硫酸アンモニウムである塩対トリプトレリンのモル比が1.4±0.14である、水性医薬組成物。 - トリプトレリンが塩の形態である、請求項1に記載の組成物。
- トリプトレリンの薬学的に許容される塩がパモ酸塩、酢酸塩又はリン酸塩である、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記活性成分が、前記組成物の総重量に対して1.5〜22重量%の範囲の濃度で存在する、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 前記活性成分ではない塩が硫酸ナトリウム又は硫酸アンモニウムである、請求項1に記載の組成物。
- 最終組成物のpHが4〜8の範囲である、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 安定剤、界面活性剤、酸化防止剤及びそれらの混合物から選択される添加剤をさらに含む、請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
- 1種以上の多価金属イオンを含む、請求項7に記載の組成物。
- 前記多価金属イオンがZn2+、Cu2+、Mg2+、Fe2+及びCa2+から選択される、請求項8に記載の組成物。
- シリンジ型の装置に密閉されたすぐに使用できる組成物である、請求項1〜9のいずれかに記載の組成物。
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