JP6538697B2 - Ｇｐｒ６のテトラヒドロピリドピラジンモジュレーター - Google Patents

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Description

本発明は、医薬品化学、薬理学および医薬に関する。
（発明の背景）
本発明は、Gタンパク質共役受容体6（G-Protein-Coupled Receptor 6）（以下、GPR6という）モジュレーターである化合物を提供する。GPR6は、Gs経路を介してシグナルを送るGPCRである。GPR6受容体は、中枢神経系（CNS）、特に線条体の中型有棘ニューロン（MSNs）にて高度に発現しており、末梢組織で最小の発現となる。ドーパミン作動性神経支配の主要な線条体ターゲットは、線条体淡蒼球系（間接）および線条体黒質系（直接）出力路の中型有棘ニューロン（MSNs）に存在する。直接出力路のMSNsがドーパミンD1受容体を発現する一方、間接路のものはD2受容体を発現する。GPR6は、線条体におけるD2受容体発現MSNsで豊富であり、ここでは、GPR6活性が、D2受容体シグナリングと機能的に対立する。Gs結合GPR6の拮抗作用または逆活性作用は、MSNsにおいてcAMPを低下させ、ドーパミン媒介性のD2受容体活性化に対する機能的代替を提供する。従って、本発明の化合物は、パーキンソン病を含む様々な神経学的および精神医学的障害を治療するのに有用である。
本発明は、式Ｉ：
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、および置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Ｘ１はＮであり、およびＸ２はＣＨであるか；または
Ｘ１はＣＨであり、およびＸ２はＮであるか；または
Ｘ１はＮであり、およびＸ２はＮであり；
Ｘ１がＮである場合、Ｚは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ；
Ｘ１がＣＨである場合、Ｚは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ；
ｑは、０、１、または２であり；
ｓは、０、１、または２であり；
Ｒ２は、−ＯＲ５または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、およびトリフルオロメチルからなる群より選ばれ；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、およびハロからなる群より選ばれ；
ｒは、０または１であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ６は、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール、および置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリルからなる群より選ばれ；
Ｘ３は、ＣＨ ２ およびＣＨＲ４からなる群より選ばれ、並びにＸ４はＮＲ８であるか；またはＸ３は、ＮＲ８であり、並びにＸ４はＣＨ ２ およびＣＨＲ４からなる群より選ばれ；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３からなる群より選ばれ；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選ばれ；
Ｒ１０は、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール、および置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリルからなる群より選ばれ；
Ｒ１１は、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選ばれるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳの群より選ばれる１個の追加の環ヘテロ原子を有していてもよく、並びにいずれかの環炭素原子上でシアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−９アミド（Ｃ１−９ ａｍｉｄｅ）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群より独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、並びにいずれかの追加の環窒素上で水素、Ｃ３−８シクロアルキル、および置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい、４〜７員の飽和環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選ばれる）
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩を提供する。
本発明は、式Ｉで示される化合物またはその薬学上許容し得る塩および薬学上許容し得る賦形剤を含む医薬組成物物も提供する。
本発明の化合物は、GPR6モジュレーターであり、様々な神経学的および精神医学的障害、例えば、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジアおよびハンチントン病を含む運動障害、薬物依存症、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害並びに鬱病などを治療するのに有用である。従って、本発明はまた、本明細書に記載のGPR6に関連した病態を治療する方法であって、本発明の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与すること含む、方法を提供する。本発明は、医薬としての本発明の化合物の使用を提供し、これには、本明細書に記載のGPR6に関連した病態を治療するためのものが含まれ、本明細書に記載のGPR6に関連した病態を治療するための医薬を製造するためのものが含まれる。
本発明はまた、GPR6モジュレーターおよびその中間体を製造するプロセスを提供する。
（発明の詳細な説明）
用語「Ｃ１−４アルキル」とは、炭素原子が１〜４個である直鎖または分枝のアルキル鎖を指す。
用語「置換されていてもよいＣ１−４アルキル」とは、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−９アミド（C1-9 amide）、Ｃ１−７アミド（C1-7 amido）、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−５オキシカルボニル、Ｃ１−５カルボニルオキシ、Ｃ１−８スルホニル、シアノ、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール、および置換されていてもよいＣ６−１０アリールからなる群より独立して選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを指す。
とりわけ「置換されていてもよいＣ１−４アルキル」とは、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−９アミド（C1-9 amide）、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、および置換されていてもよいフェニルからなる群より独立して選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを指す。
さらにとりわけ「置換されていてもよいＣ１−４アルキル」とは、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より独立して選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを指す。
用語「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素原子が１〜６個である直鎖または分枝のアルキル鎖を指す。
用語「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」とは、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−９アミド（C1-9 amide）、Ｃ１−７アミド（C1-7 amido）、Ｃ１−５オキシカルボニル、Ｃ１−５カルボニルオキシ、Ｃ１−８スルホニル、シアノ、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリル、および置換されていてもよいＣ６−１０アリールからなる群より独立して選ばれる１〜７個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを指す。
とりわけ「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」とは、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−９アミド（C1-9 amide）、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、および置換されていてもよいフェニルからなる群より独立して選ばれる１〜７個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを指す。
さらにとりわけ「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」とは、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より独立して選ばれる１〜７個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを指す。
用語「Ｃ１−６ハロアルキル」とは、１〜３個のハロゲン原子で置換されている、炭素原子が１〜６個である直鎖または分枝のアルキル鎖を指す。とりわけ、用語「Ｃ１−６ハロアルキル」とは、フルオロメチルおよびジフルオロメチルを表す。
用語「Ｃ１−８スルホニル」とは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル、または置換されていてもよいフェニルと結合したスルホニルを指す。
用語「Ｃ１−６アルキレン」とは、炭素原子が１〜６個である直鎖または分枝の２価のアルキレン鎖を指す。
用語「Ｃ１−６ハロアルキレン」とは、１〜３個のハロゲン原子で置換されている、炭素原子が１〜６個である直鎖または分枝の２価のアルキレン鎖を指す。とりわけ、用語「Ｃ１−６ハロアルキレン」とは、フルオロメチレンおよびジフルオロメチレンを表す。
用語「Ｃ１−４アルコキシ」とは、酸素原子を介して結合しているＣ１−４アルキルを指す。
用語「置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ」とは、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−９アミド（C1-9 amide）、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール、および置換されていてもよいＣ６−１０アリールからなる群より独立して選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシを指す。任意の置換基がＣ１−４アルコキシまたはヒドロキシである場合、該置換基は一般にアルコキシ結合位置に対してアルファではないと解釈されるが、用語「置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ」は安定な部分を包含し、具体的には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびフルオロメトキシを包含する。
とりわけ「置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ」とは、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、および置換されていてもよいフェニルからなる群より独立して選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシを指す。さらにとりわけ「置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ」とは、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびフルオロメトキシを指す。
用語「Ｃ１−９アミド（C1-9 amide）」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基（式中、Ｒａは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群より選ばれ、並びにＲｂは、水素、Ｃ１−３アルキル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選ばれる）を指す。
用語「Ｃ１−７アミド（C1-7 amido）」とは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ基（式中、Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選ばれる）を指す。
用語「Ｃ１−５カルバモイル」とは、末端Ｃ１−４アルキルで置換されているＯ−またはＮ−結合カルバメートを指す。
用語「Ｃ１−５ウレイド」とは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい尿素を指す。
用語「Ｃ１−８アルキルアミノ」とは、−ＮＲｄＲｅ基（式中、Ｒｄは、Ｃ１−４アルキルであり、並びにＲｅは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群より選ばれる）を指す。
用語「Ｃ６−１０アリール」とは、５〜１０個の炭素原子を有する単環式および多環式の不飽和の共役炭化水素を指し、フェニルおよびナフチルを包含する。
とりわけ「Ｃ６−１０アリール」とは、フェニルを指す。
用語「置換されていてもよいＣ６−１０アリール」とは、置換されていてもよいＣｌ−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−９アミド（C1-9 amide）、Ｃ１−７アミド（C1-7 amido）、Ｃ１−５オキシカルボニル、Ｃ１−５カルボニルオキシ、Ｃ１−８スルホニル、Ｃ１−５カルバモイル、Ｃ１−６スルホニルアミド、アミノスルホニル、Ｃ１−１０アミノスルホニル、Ｃ１−５ウレイド、シアノ、ハロ、およびヒドロキシルからなる群より独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールを指す。
とりわけ「置換されていてもよいＣ６−１０アリール」とは、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールを指す。
さらにとりわけ「置換されていてもよいＣ６−１０アリール」とは、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルを指す。
用語「Ｃ１−５オキシカルボニル」とは、オキシカルボニル基（−ＣＯ２Ｈ）およびそのＣ１−４アルキルエステルを指す。
用語「Ｃ１−５カルボニルオキシ」とは、カルボニルオキシ基（−Ｏ２ＣＲｆ）（式中、Ｒｆは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群より選ばれる）、例えば、アセトキシを指す。
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、炭素原子が３〜８個である単環式または二環式の飽和アルキル環を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する。
用語「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」とは、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−９アミド（C1-9 amide）、Ｃ１−７アミド（C1-7 amido）、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール、および置換されていてもよいフェニルからなる群より独立して選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよい置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルを指す。
とりわけ「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」とは、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、並びにＣ１−４アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群より独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルを指す。
用語「Ｃ３−８シクロアルコキシ」とは、酸素を介して結合しているＣ３−８シクロアルキルを指す。
用語「ハロゲン」および「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードの原子を指す。
用語「Ｃ３−６ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選ばれる１または２個のヘテロ原子を有する４〜８員の単環式または二環式の飽和または部分的に（但し、完全ではない）不飽和の環を指し、該環は、任意にカルボニルを含み、ラクタムまたはラクトンを形成してもよい。硫黄が含まれる場合、該硫黄は−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−のいずれでもよいと解釈される。該用語はスピロ縮合の（spirofused）二環系を包含することも下（under）にある。例えば、該用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロイミダゾリル等を包含するが、これらに限定されない。Ｃ３−６ヘテロシクリルは、環炭素または環窒素原子を介する置換基として結合することができると解釈される。
とりわけ「Ｃ３−６ヘテロシクリル」は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロフリルからなる群より選ばれる。
用語「置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリル」とは、環炭素上で、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−９アミド（C1-9 amide）、Ｃ１−７アミド（C1-7 amido）、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、および置換されていてもよいフェニルからなる群より独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく；並びにいずれかの環窒素上で、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール、および置換されていてもよいフェニルからなる群より独立して選ばれる置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−６ヘテロシクリルを指す。
とりわけ「置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリル」とは、環炭素上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群より独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、並びにいずれかの環窒素上でＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリルを指す。
用語「Ｃ１−１０ヘテロアリール」とは、１〜１０個の炭素原子、並びに窒素、酸素、および硫黄からなる群より選ばれる１個またはそれ以上（典型的には１〜４個）のヘテロ原子を有する５〜１３員の単環式または多環式の完全不飽和の環または環系を指す。例えば、該用語は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、アゼピニル、ジアゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、キナゾリル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、キノリル、イソキノリル ベンゾチアゾリル等を包含するが、これらに限定されない。Ｃ１−１０ヘテロアリールは、環炭素または環窒素原子を介する置換基（そのような結合様式が可能である場合、例えば、ピロリル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、アゼピニル、トリアゾリル、ピラジニル等）として結合することができると解釈される。
とりわけ「Ｃ１−１０ヘテロアリール」は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、およびピリミジルからなる群より選ばれる。
用語「置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール」とは、炭素上で、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−９アミド（C1-9 amide）、Ｃ１−７アミド（C1-7 amido）、Ｃ１−５カルバモイル、Ｃ１−６スルホニルアミド、アミノスルホニル、Ｃ１−１０アミノスルホニル、Ｃ１−５ウレイド、置換されていてもよいＣｌ−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、Ｃ１−５カルボニルオキシ、Ｃ１−５オキシカルボニル、およびＣ１−８スルホニルからなる群より独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、並びにそれぞれの窒素上で、置換されていてもよいＣｌ−４アルキル、Ｃ１−８スルホニル、置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より独立して選ばれる置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０ヘテロアリールを指す。
とりわけ「置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール」とは、炭素上でアミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−９アミド（C1-9 amide）、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、並びに環窒素上でＣｌ−４アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１−１０ヘテロアリールを指す。
さらにとりわけ「置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール」とは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、およびトリアゾリル（それぞれは、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、並びに環窒素上でメチルで置換されていてもよい）からなる群より選ばれるＣ１−１０ヘテロアリールを指す。
用語「オキソ」とは、炭素と二重結合している酸素原子を指し、これは炭素と結合して、ケトンまたはアルデヒドのカルボニルを形成する。例えば、プリドン（pryidone）基は、オキソで置換されているＣ１−１０ヘテロアリールと考えられる。
用語「置換されていてもよいフェニル」とは、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−９アミド（C1-9 amide）、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−８スルホニル、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を指す。
とりわけ「置換されていてもよいフェニル」とは、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−９アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を指す。
用語「Ｃ１−６スルホニルアミド」とは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒｇ基（式中、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選ばれる）を指す。
用語「アミノスルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２を指す。
用語「Ｃ１−１０アミノスルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ基（式中、Ｒｈは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群より選ばれ、並びにＲｉは、Ｃ１−４アルキル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選ばれる）を指す。
用語「Ｃ１−４チオアルコキシ」とは、硫黄原子を介して結合しているＣ１−４アルキルを指す。
用語「薬学上許容し得る塩」とは、薬学上許容し得る有機酸および塩基または無機酸および塩基の塩を指す。そのような塩は、該分野で周知であり、Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19(1977)に記載されたものを包含する。一例は塩酸塩である。
「置換されていてもよい（optionally substituted）」と使用される場合を包含する、用語「置換されている（substituted）」とは、基の１個またはそれ以上の水素基が、非水素基（置換基）で置換されていることを指す。該置換基は、それぞれ、全ての置換位置で同一または異なっていてもよいと解釈される。本発明で想定される基および置換基の組合せは、安定または化学的に実現可能なものである。
用語「安定」とは、その製造準備の条件に付されたときに、実質的に変化しない化合物を指す。非限定例において、安定化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的な反応条件の不存在下で約１週間、４０℃以下の温度で維持されたときに、実質的に変化しないものである。
本明細書で定義される用語が炭素原子の数に言及する場合、言及した数は、言及した基に関連し、いずれかの任意の置換基中に存在し得る炭素を包含しないと解釈される。
いくらかの本発明の化合物が異性体として存在することを、当業者は認識するであろう。あらゆる比で、幾何異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する本発明の化合物の全ての立体異性体は、本発明の範囲内であることが意図される。
いくらかの本発明の化合物が互変異性体として存在することを、当業者は認識するであろう。本発明の化合物の全ての互変異性の形態は、本発明の範囲内であることが意図される。
本発明の化合物は、同じ原子番号を有するが、主たる原子質量とは異なる原子質量を有する原子で少なくとも一つの原子が置換されている、全ての薬学上許容し得る同位体の変形物も包含する。式Ｉで示される化合物中に包含されるのに適切な同位体は、放射性同位体を包含する。
用語「本発明の化合物（compounds of the invention）」および「本発明の化合物（a compound of the invention）」および「本発明の化合物（compounds of the present invention）」等は、式Ｉで示される実施形態、および本明細書に記載の式Ｉによって包含される他のより特定の実施形態、および本明細書の記載の例示化合物、並びにこれらの各実施形態の薬学上許容し得る塩を包含する。
本発明は、式ＩＩ：
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、および置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Ｘ１はＮであり、およびＸ２はＣＨであるか；または
Ｘ１はＣＨであり、およびＸ２はＮであるか；または
Ｘ１はＮであり、およびＸ２はＮであり；
Ｘ１がＮである場合、Ｚは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ；
Ｘ１がＣＨである場合、Ｚは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ；
ｑは、０、１、または２であり；
ｓは、０、１、または２であり；
Ｒ２は、−ＯＲ５または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、およびトリフルオロメチルからなる群より選ばれ；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、およびハロからなる群より選ばれ；
ｒは、０または１であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ６は、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール、および置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリルからなる群より選ばれ；
Ｘ５は、ＣＨ ２ およびＣＨＲ４からなる群より選ばれ、並びにＸ６は、ＮＨおよびＮ−ＣＨ２−（置換されていてもよいフェニル）からなる群より選ばれるか；または
Ｘ５は、ＮＨおよびＮ−ＣＨ２−（置換されていてもよいフェニル）からなる群より選ばれ、並びにＸ６は、ＣＨ ２ およびＣＨＲ４からなる群より選ばれる）
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩を提供する。
(Ia)一つの実施形態は、Ｘ１がＣＨであり、およびＸ２がＮである式Ｉで示される化合物に関する。
(Ib)一つの実施形態は、Ｘ１がＮであり、およびＸ２がＮである式Ｉで示される化合物に関する。
（Ｉｃ）一つの実施形態は、Ｘ３がＣＨ ２ およびＣＨＲ４からなる群より選ばれ、並びにＸ４がＮＲ８である、式Ｉで示される化合物、並びに実施形態（Ｉａ）および（Ｉｂ）に関する。
（Ｉｄ）一つの実施形態は、Ｘ３がＮＲ８であり、並びにＸ４がＣＨ ２ およびＣＨＲ４からなる群より選ばれる、式Ｉで示される化合物、並びに実施形態（Ｉａ）および（Ｉｂ）に関する。
(Ie)一つの実施形態は、Ｒ１が置換されていてもよいＣ６−１０アリールである、式Ｉで示される化合物、並びに実施形態(Ia)、(Ib)、(Ic)、および(Id)に関する。
(If)一つの実施形態は、ＺがＣ１−６アルキレンである、式Ｉで示される化合物、並びに実施形態(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)に関する。
(Ig)一つの実施形態は、ＺがＣ１−６ハロアルキレンである、式Ｉで示される化合物、並びに実施形態(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)に関する。
(Ih)一つの実施形態は、Ｚが−Ｏ−である、式Ｉで示される化合物、並びに実施形態(Ia)、(Ic)および(Id)に関する。
(Ii)一つの実施形態は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物、並びに実施形態(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)に関する。
(Ij)一つの実施形態は、Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７である、式Ｉで示される化合物、並びに実施形態(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)および(Ii)に関する。実施形態(Ij)内のもう一つの実施形態では、Ｒ６が水素であり、およびＲ７がＣ１−６アルキルである。実施形態(Ij)内のさらにもう一つの実施形態では、Ｒ６が水素であり、およびＲ７がＣ３−８シクロアルキルである。実施形態(Ij)内のさらにもう一つの実施形態では、Ｒ６が水素であり、およびＲ７がＣ３−６ヘテロシクリルである。
(Ik)一つの実施形態は、ｓが１である、式Ｉで示される化合物、並びに実施形態(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)および(Ij)に関する。
(Il)一つの実施形態は、ｑが１である、式Ｉで示される化合物、並びに実施形態(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)および(Ik)に関する。
(Im)一つの実施形態は、Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３からなる群より選ばれる、式Ｉで示される化合物、並びに実施形態(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)および(Il)に関する。
(In)一つの実施形態は、Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、およびＲ１０がＣ１−６アルキルである、式Ｉで示される化合物、並びに実施形態(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)および(Il）に関する。
(IIa)一つの実施形態は、Ｘ１がＣＨであり、およびＸ２がＮである、式ＩＩで示される化合物に関する。
(IIb)一つの実施形態は、Ｘ１がＮであり、およびＸ２がＮである、式ＩＩで示される化合物に関する。
（ＩＩｃ）一つの実施形態は、Ｘ３がＮＲ８であり、並びにＸ４がＣＨ ２ およびＣＨＲ４からなる群より選ばれる、式ＩＩで示される化合物、並びに実施形態（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）に関する。
(IId)一つの実施形態は、Ｒ１が置換されていてもよいＣ６−１０アリールである、式ＩＩで示される化合物、並びに実施形態(IIa)、(IIb)および(IIc)に関する。
(IIe)一つの実施形態は、ＺがＣ１−６アルキレンである、式ＩＩで示される化合物、並びに実施形態(IIa)、(IIb)、(IIc)および(IId)に関する。
(IIf)一つの実施形態は、ＺがＣ１−６ハロアルキレンである、式ＩＩで示される化合物、並びに実施形態(IIa)、(IIb)、(IIc)および(IId)に関する。
(IIg)一つの実施形態は、Ｚが−Ｏ−である、式ＩＩで示される化合物、並びに実施形態(IIa)、(IIc)および(IId)に関する。
(IIh)一つの実施形態は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である、式ＩＩで示される化合物、並びに実施形態(IIa)、(IIb)、(IIc)および(IId)に関する。
(IIi)一つの実施形態は、Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７である、式ＩＩで示される化合物、並びに実施形態(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)および(IIh)に関する。実施形態(IIj)内のもう一つの実施形態では、Ｒ６が水素であり、およびＲ７がＣ１−６アルキルである。実施形態(IIj)内のさらにもう一つの実施形態では、Ｒ６が水素であり、およびＲ７がＣ３−８シクロアルキルである。実施形態(IIj)内のさらにもう一つの実施形態では、Ｒ６が水素であり、およびＲ７がＣ３−６ヘテロシクリルである。
(IIj)一つの実施形態は、ｓが１である、式ＩＩで示される化合物、並びに実施形態(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)および(IIi)に関する。
(IIk)一つの実施形態は、ｑが１である、式ＩＩで示される化合物、並びに実施形態(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)および(IIj)に関する。
（ＩＩｌ）一つの実施形態は、Ｘ５がＣＨ ２ およびＣＨＲ４からなる群より選ばれ、並びにＸ６がＮＨである、式ＩＩで示される化合物、並びに実施形態（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）および（ＩＩｋ）に関する。
（ＩＩｍ）一つの実施形態は、Ｘ５がＮＨからなる群より選ばれ、Ｘ６がＣＨ ２ およびＣＨＲ４からなる群より選ばれる、式ＩＩで示される化合物、並びに実施形態（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）および（ＩＩｋ）に関する。
（ＩＩｎ）一つの実施形態は、Ｘ５がＣＨ ２ およびＣＨＲ４からなる群より選ばれ、並びにＸ６がＮ−ＣＨ２−（置換されていてもよいフェニル）である、式ＩＩで示される化合物、並びに実施形態（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）および（ＩＩｋ）に関する。
（ＩＩｏ）一つの実施形態は、Ｘ５がＣＨ ２ およびＣＨＲ４からなる群より選ばれ、並びにＸ６がＮ−ＣＨ２−（置換されていてもよいフェニル）である、式ＩＩで示される化合物、並びに実施形態（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）および（ＩＩｌ）に関する。
(ay)もう一つの実施形態は、上記実施形態のそれぞれの薬学上許容し得る塩に関する。
(az)もう一つの実施形態は、例示化合物のそれぞれの薬学上許容し得る塩に関する。
本発明の化合物は、様々な手順によって製造することができ、そのいくつかを以下に記載する。全ての置換基は、他の記載が無い限り、上で定義した通りである。各工程の生成物は、抽出、留去、沈殿、クロマトグラフィー、ろ過、トリチュレーション、結晶化等を包含する常法によって回収することができる。該手順は、望ましくない反応を最小限に抑えるために、或る基（例えばヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基）の保護を必要とし得る。保護基の選択、使用および除去は周知であり、通例の実施であると認識される（例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry(John Wiley and Sons, 1991)）。以下のスキームにおける出発原料は、市販されているか、または該分野で周知の方法によって容易に製造することができる。
スキームＡは、Ｘ２がＮである化合物の形成を表す。
スキームＡ、工程１において、式１で示される適切な化合物は式２で示される適切な化合物と接触し、式３で示される化合物が得られる。式１で示される適切な化合物は、Ｈａｌがハロゲンであり、並びにＲ４およびｒが式Ｉで示される最終化合物中の所望のものである化合物である。式２で示される適切な化合物は、Ｒ１、Ｚ、Ｒ３、ｐ、ｓおよびｑが式Ｉで示される最終化合物中の所望のものである化合物であるか、または式Ｉで示される最終化合物中で望まれるＲ１、ＺおよびＲ３を生じさせる。式２で示される化合物は、市販されているか、または該分野で周知の方法によって容易に製造することができる。例えば、Ｚが酸素である式２で示される化合物は、ピペリジノールおよびアリールアルコールの光延反応によって製造することができる。
該反応は、ジオキサン、ｎ−ブタノール、ジメチルスルホキシド等のような適切な有機溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンなどの塩基を使用して、または使用せずに行われる。該反応は、一般に０〜８０℃の温度で行われる。
式１で示される化合をピペラジンで処理し、Ｘ１がＮである化合物を生じさせることもできると解釈される。そのピペラジン誘導体を、さらに、還元的アミノ化、アルキル化、アリール化、アミド化、スルホニル化等によって変性させて、式３で示される化合物を得ることができる。所望により、ピペラジンを保護し、上述したように、後の工程で脱保護後に合成することもできる。
スキームＡ、工程２において、式３で示される化合物は式４で示される適切な化合物と接触し、式６で示される化合物が得られる。式６におけるＸ３’およびＸ４’は、式Ｉで示される最終生成物中で望まれるＸ３およびＸ４を生じさせる。式４で示される適切な化合物は、Ｒ５またはＲ６およびＲ７が式Ｉで示される最終化合物中の所望のものであるＨＯＲ５またはＨＮＲ６Ｒ７である。
式４で示される化合物がアミンＨＮＲ６Ｒ７である場合、該反応は、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような適切な有機溶媒中で、水酸化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基を使用して、または使用せずに行われる。該反応は、一般に２０〜１５０℃の間の温度で行われる。
式４で示される化合物がアルコールＨＯＲ５である場合、該反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような適切な有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化リチウム、カリウムｔ−ブトキシド等の塩基を使用して行われる。該反応は、一般に０〜１５０℃の間の温度で行われる。
代わりに、スキームＡ、工程３で表されるように、上記のやり方を使用して、式１で示される適切な化合物を式２で示される適切な化合物と接触をさせて、式５で示される化合物を得ることができる。スキームＡ、工程４で表されるように、式５で示される化合物を式２で示される化合物と接触させて、式６で示される化合物を得ることができる。
スキームＡ、工程５において、式６で示される化合物は式７で示される化合物に、部分的に還元される。式７において、変動する記号は、上で定義した通りであり、Ｘ５’は、ＣＨ ２ 、ＣＨＲ４およびＮＨからなる群より選ばれ、並びにＸ６’は、ＣＨ ２ 、ＣＨＲ４およびＮＨからなる群より選ばれ、但し、Ｘ５’またはＸ６’の一つがＮＨであり、および他がＣＨ ２ およびＣＨＲ４である。
そのような部分還元は該分野で周知である。該反応は、ジオキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン等のような適切な有機溶媒中で行われる。該反応は、一般に水素、および白金またはパラジウム触媒などの触媒を使用して行われる。
スキームＡ、工程６において、式７で示される化合物は、適切な試薬を使用してアルキル化、シクロアルキル化、スルホン化、アシル化されるか、または尿素若しくはカルバメートに転化され、Ｒ８が、式Ｉで示される最終化合物中で望まれるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３となる。そのような変換は、該分野で周知である還元的アミノ化、アルキル化、スルホニル化、アミド形成反応、尿素形成反応、およびカルバミル化条件によって容易に行われる。
スキームＡ中の工程を変更して、式Ｉで示される化合物を提供し得ることは、当業者は認識するであろう。特に、式Ｉで示される化合物を製造するために必要な工程の順序は、合成する特定化合物、出発化合物、および置換部位の相対的な不安定性に依存する。他の変形は可能であり、当業者に容易に理解される。
スキームＡの変形例は、以下のスキームＢで表される。
スキームＢは、Ｘ２がＮである化合物の形成を表す。
スキームＢ、工程１において、式５または３で示される適切な化合物は、上で規定されたように、それぞれ、式８または９で示される化合物に部分的に還元される。そのような部分還元は、スキームＡ、工程５で上述される。一つの実施形態において、本発明は、Ｈａｌがハロゲンであり、並びにＲ２、Ｒ４、およびｒが式Ｉで記載されたものである、式８で示される化合物を提供する。もう一つの実施形態において、本発明は、Ｈａｌがハロゲンであり、並びにＲ１、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、ｒ、ｑ、およびｓが式Ｉで記載されたものである、式９で示される化合物を提供する。
スキームＢ、工程２において、式８または９で示される適切な化合物は、それぞれ、保護されて、Ｐｇがアミン保護基である式１０または１１で示される化合物が得られる。保護基の選択、使用および除去は周知であり、通例の実施であると認識される（例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry(John Wiley and Sons, 1991)）。一つの実施形態において、本発明は、Ｐｇが−ＣＨ２−（置換されていてもよいフェニル）であり、並びにＲ２、Ｒ４、およびｒが、式Ｉで記載されたものである、式１０で示される化合物を提供する。もう一つの実施形態において、本発明は、Ｐｇが−ＣＨ２−（置換されていてもよいフェニル）であり、並びにＲ１、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、ｒ、ｑ、およびｓが、式Ｉで記載されたものである、式１１で示される化合物を提供する。式１０および１１の実施形態のもう一つの実施形態では、Ｐｇがベンジルである。
スキームＢ、工程３において、式１０で示される化合物は式２で示される適切な化合物と接触し、上述したように、Ｘ５”が保護アミンであり、およびＸ６”がＣＨ ２ およびＣＨＲ４である、式１２で示される化合物が得られる。該反応は、スキームＡ、工程１で記載されたように行われる。
スキームＢ、工程４において、式１１で示される化合物は式４で示される適切な化合物と接触し、Ｘ５”がＣＨ ２ およびＣＨＲ４であり、およびＸ６”が保護アミンである、式１２で示される化合物が得られる。式４で示される適切な化合物は上述した通りである。該反応は、スキームＡ、工程２で記載されたように行われる。
スキームＢ、工程５において、式１２で示される化合物は脱保護されて、上述のような式７で示される化合物が得られる。
スキームＢ、工程６において、式７で示される化合物は、スキームＡ、工程６で上述したように、適切な試薬を使用して、アルキル化、シクロアルキル化、スルホン化、アシル化されるか、または尿素若しくはカルバメートに転化され、Ｒ８が、式Ｉで示される最終化合物中で望まれるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３となる。
スキームＣは、Ｘ２がＣＨである化合物の形成を表す。
スキームＣ、工程１において、式１で示される適切な化合物は、上述したように、式１３で示される適切な化合物と接触し、式９で示される化合物が得られる。式１３で示される適切な化合物は、Ｒ１、Ｚ、Ｒ３、ｐ、ｓ、およびｑが、式Ｉで示される最終化合物中の所望のものである化合物であるか、または式Ｉで示される最終化合物中で望まれるＲ１、ＺおよびＲ３を生じさせ、並びにＹがボロン酸またはボロン酸エステルである。Ｒ１−Ｚ−で表される基を、メチル、ベンジル、ｔ−ＢＯＣ、またはＣｂｚなどの適切な保護基によって置き換え、その後の保護基の除去、および式Ｉで示される最終生成物中で望まれるＲ１−Ｚ−の導入が可能であることも理解される。
そのような反応は一般に鈴木反応として知られ、該分野で周知である。鈴木反応はスキームＣ中で表されるが、ボロン酸またはエステル以外のＹを有する式１３で示される化合物による他の炭素−炭素結合形成カップリング反応を使用して、式Ｉで示される化合物を製造し得ることは理解される。
スキームＣ、工程２において、式１４で示される化合物は式４で示される適切な化合物と接触し、式１５で示される化合物が得られる。式４で示される適切な化合物および一般的な反応条件は、スキームＡ、工程２において上述した通りである。
代わりに、スキームＣ、工程３は、式１３で示される適切な化合物および上述の式５で示される適切な化合物による鈴木反応を表し、式１５で示される化合物が得られる。
スキームＣ、工程４において、式１５で示される化合物は、変動する記号は上で定義した通りであり、並びにＸ５’はＣＨ ２ 、ＣＨＲ４およびＮＨからなる群より選ばれ、並びにＸ６’はＣＨ ２ 、ＣＨＲ４およびＮＨからなる群より選ばれ、但し、Ｘ５’またはＸ６’の一つがＮＨであり、および他がＣＨ ２ またはＣＨＲ４である、式７で示される化合物に還元される。その条件は、スキームＡ、工程７で上述したものと同様である。
スキームＣ、工程５において、式７で示される化合物は、適切な試薬を使用して、アルキル化、シクロアルキル化、スルホン化、アシル化されるか、または尿素若しくはカルバメートに転化され、Ｒ８が、式Ｉで示される最終化合物中で望まれるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３となる。そのような変換は、該分野で周知である還元的アミノ化、アルキル化、スルホニル化、アミド形成反応、アミド化、およびカルバミル化条件によって容易に行われる。
スキームＣ中の工程を変更して、式Ｉで示される化合物を提供し得ることは、当業者は認識するであろう。特に、式Ｉで示される化合物を製造するために必要な工程の順序は、合成する特定化合物、出発化合物、および置換部位の相対的な不安定性に依存する。例えば、式９または５で示される化合物は工程４を経ることができ、およびＸ３’またはＸ４’のＮＨを保護することができ、続いて式１３または４で示される化合物と接触し、式７で示される化合物が得られ、これから、上述したように、式Ｉで示される化合物を合成することができる。代わりに、Ｒ１−Ｚ−を有する環の二重結合を、最終的にＸ３およびＸ４を有する環の部分還元とは別に、還元させることができる。他の変形は可能であり、当業者によって容易に理解される。
いくつかの式Ｉで示される化合物を、示していない追加の工程で、式Ｉで示される他の化合物に合成し得ることも理解される。式Ｉで示される化合物を、様々な方法で合成し得る。そのような反応は、加水分解、酸化、還元、アルキル化、アミド化等を包含する。また、上記スキーム中に示していない任意の工程で、式Ｉで示される化合物を、該分野において周知および認識される方法によって薬学上許容し得る塩に転化することができる。
下記実施例は、例証および非限定を意図し、本発明の具体的な実施形態を表す。
プロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、下記実施例における多くの化合物に対して得られた。特徴的な化学シフト(δ)は、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、m(マルチプレット)、および br(ブロード)などの主要なピークを表示するための従来の略語を使用して、テトラメチルシランからの百万分率の低磁場で与えられる。他の略語は、他の記載が無い限り、通常の意味を有する。質量スペクトルは、他の記載が無い限り、エレクトロスプレーイオン化(ESI)または大気圧化学イオン化のいずれかを使用して記録した。
以下の実施例は適切な容器中で行なわれ、および典型的には撹拌された。表示されている場合、或る製造および実施例の生成物はHPLCによって精製される。表示されている場合、製造および実施例の生成物はHPLCによって精製される。
HPLC方法A: ポンプ: Shimadzu LC-8A；UV/Vis: SPD-20A；ソフトウェア: LCSolution。Phenomenex Gemini(登録商標) C18, 5μm, ID 30 x 100 mm カラムを使用し、ACN(0.035%のTFAを含有)および水(0.005%のTFAを含有)のグラジエントで溶離した。他の記載が無い限り、10%〜100%のACNグラジエントを使用した。
HPLC方法B: ポンプ: Waters 2525または2545；MS: ZQ；ソフトウェア: MassLynx。XbridgeTM C18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを使用し、ACN(0.035%のTFAを含有)および水(0.005%のTFAを含有)のグラジエントで溶離した。
クロマトグラフィーによる単離後、溶媒を除去し、フラクションを含有する生成物の留去(例えば、GeneVacTM)、ロータリーエバポレータ、真空フラスコ、凍結乾燥等によって生成物が得られる。
終始使用される略語は、他の記載が無い限り、従来の意味を有する。例えば、下記略語 を使用する: ACN(アセトニトリル)；aq(水性)；Bocまたはt-BOC(tert-ブトキシカルボニル)；Cbz(カルボベンジルオキシ)；DCM(ジクロロメタン)；DMSO(ジメチルスルホキシド)；TFA(トリフルオロ酢酸)；HOAc(酢酸)、MeOH(メタノール)、PE(石油エーテル)、EAまたはEtOAc(酢酸エチル)等。
製造1
(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン
2-ブロモ-4-クロロ-1-フルオロベンゼン(175μL, 1.377 mmol)のTHF(4.59 mL)中の溶液を、-78℃でn-BuLi(2.6 M, 741μL, 1.928 mmol)で処理し、反応混合物を30分撹拌した。これに、tert-ブチル 4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(250 mg, 0.918 mmol)を一度に加えた。冷却浴を除き、得られた反応混合物をｒｔまで温め、1.5時間撹拌した。ヘキサン中の10%のEtOAcを使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、tert-ブチル 4-(5-クロロ-2-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(287.9 mg, 92%)を黄色油状物として得た。
ESI-MS m/z [M+Na]+ 364.20.
tert-ブチル 4-(5-クロロ-2-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(287.9 mg, 0.843 mmol)のジオキサン(2.41 mL)中の溶液を、ｒｔでHCl(2.11 mL, 8.43 mmol)で処理し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、吸引ろ過して、(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノンのHCl塩(146 mg, 62.3%)を黄色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 242.20.
製造2
4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン
2,4-ジフルオロフェノール(10 g, 77 mmol)、PPh3(30.2 g, 115 mmol)およびtert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(30.9 g, 154 mmol)のTHF(400 mL)中の溶液に、DEAD(18.3 mL, 115 mmol)を0℃で滴下した。添加完了後に、得られた混合物を40℃で16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(3 x 400 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（80:1のPE:EtOAcで溶離）による精製で、tert-ブチル 4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを油状物(20 g, 83%)として得た。
tert-ブチル 4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(20 g, 63.8 mmol)の4:1のHCl/EtOAc(250 mL)中の溶液を25℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮して、表題化合物のHCl塩を白色固体(15.4 g, 97 %)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.84 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 8.95 (br d, 2H).
製造3
3-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル
3,4-ジフルオロベンゾニトリル(28 g, 201 mmol)およびtert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(40.5 g, 201 mmol)のTHF(500 mL)中の溶液を、水素化ナトリウム(4 g, 100 mmoL)で処理し、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、tert-ブチル 4-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(25 g, 39%)を得た。
4:1のHCl/EtOAc(100 mL)中に溶かしたtert-ブチル 4-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(42 g, 131 mmol)の溶液を、5時間撹拌した。混合物を濃縮して、表題化合物をそのHCl塩(12 g, 36%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.89 (m, 2H), 2.14 (m, 2H)；3.08 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 220.7.
製造４
４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン
tert-ブチル 4-(2,4-ジフルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.28 g, 3.93 mmol)のMeOH(15.7 mL)中の0℃の溶液に、NaBH4(0.372 g, 9.84 mmol)を加えた。氷浴を除き、反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。有機層をEtOAcで抽出し、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去することで、tert-ブチル 4-((2,4-ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを吸湿性の白色固体として得た。
tert-ブチル 4-((2,4-ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200 mg, 0.611 mmol)のDCM(3.055 mL)中の-78℃の溶液に、DAST(242μL, 1.833 mmol)を加えた。混合物を-78℃で30分撹拌し、MeOHでクエンチした。ヘキサン中の0%〜100%のEtOAcのグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで、tert-ブチル 4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを無色油状物として得た。
ラセミのtert-ブチル 4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(148 mg, 0.449 mmol)のジオキサン(1.50 mL)中の溶液に、HCl(ジオキサン中 4 M, 337μL, 1.348 mmol)を加えた 。混合物を45℃で16時間加熱し、次いで真空で濃縮し、表題化合物のHCl塩(109 mg, 91%)を白色固体として得た。
製造5
(R)-4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン
tert-ブチル 4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(無色油状物)
tert-ブチル 4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをキラルSFC分割に付して、(R)-tert-ブチル 4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。
(R)-tert-ブチル 4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.8 g, 8.50 mmol)をEtOAc(20 mL)に溶か、HCl(EtOAc中 4 M, 21 mL)を加えた。反応混合物を23℃で2時間撹拌した。溶媒の留去で、表題化合物をそのHCl塩(2.1 g, 93%)として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 229.9.
製造6
(S)-4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン
tert-ブチル 4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをキラルSFC分割に付し、(R)-tert-ブチル 4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。
表題化合物のHCl塩を、製造5aと同様のやり方で(S)-tert-ブチル 4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して製造した。
ESI-MS m/z [M+H]+229.9.
製造7
4-((2-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン
2-フルオロベンゼンチオール(0.764 mL, 7.15 mmol)、tert-ブチル 4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.816 g, 6.5 mmol)、およびK2CO3(1.348 g, 9.75 mmol)のACN(16.25 mL)中の混合物を、80℃で一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル 4-((2-フルオロフェニル)チオ)ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色油状物(1.98 g, 98%)として得た。これを精製せずに次に進めた。
tert-ブチル 4-((2-フルオロフェニル)チオ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.98 g, 6.36 mmol)のTHF(54.5 mL)およびMeOH(18.2 mL)中の溶液を、0℃で、Oxone(登録商標) (9.77 g, 15.9 mmol)の水(54.5 mL)中の***液で処理した。反応混合物を、徐々に室温まで温めながら、5時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機物を、水、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン中の0.1%のトリエチルアミンを含む10%〜50%のEtOAcのグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、tert-ブチル 4-((2-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-カルボキシレートを淡黄色油状物(1.31 g, 60%)として得た。
tert-ブチル 4-((2-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.31 g, 3.82 mmol)のジオキサン(12.7 mL)中の溶液を、室温でジオキサン中の4M HCl(9.55 ml, 38.2 mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた白色固体をヘキサンでトリチュレートし、ろ過し、回収し、一晩凍結乾燥して、表題化合物のHCl塩を白色固体(815.1 mg, 76%)として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+243.95.
製造8
4-((2-フルオロ-4-メトキシフェニル)スルホニル)ピペリジン
2,4-ジフルオロベンゼンチオール(0.810 mL, 7.15 mmol)、tert-ブチル 4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.816 g, 6.5 mmol)、およびK2CO3(1.348 g, 9.75 mmol)のACN(16.25 mL)中の混合物を、80℃で一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル 4-((2,4-ジフルオロフェニル)チオ)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.141 g)を黄色油状物として得た。これを精製せずに次に進めた。
tert-ブチル 4-((2,4-ジフルオロフェニル)チオ)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.141 g, 6.50 mmol)のTHF/MeOH(3:1, 74 mL)中の溶液を、0℃で、Oxone(登録商標) (9.99 g, 16.25 mmol)の水(56 mL)中の***液で処理した。反応混合物を、徐々に室温まで温めながら、一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機物を、水、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中の0.1%のトリエチルアミンを含む10%〜40%のEtOAcのグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル 4-((2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.32 g, 56%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+Na]+ 383.80.
tert-ブチル 4-((2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50 mg, 0.138 mmol)のMeOH(461μL)中の懸濁液に、ナトリウムメトキシド(MeOH中, 25.6μL, 0.138 mmol, 5.4 M)を滴下した。反応混合物を45℃で20分撹拌し、次いで真空で濃縮した。HCl(ジオキサン中, 138μL, 0.553 mmol, 4 M)を300μLのジオキサン中の粗反応混合物に添加することによって、Bocの脱保護を行った。50℃で24時間撹拌し、次いで真空で濃縮することで、表題化合物のHCl塩(57 mg)を白色固体(10:1 位置異性体混合物)として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+274.00.
製造9
4-((3-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン
tert-ブチル 4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.0 g, 3.58 mmol)、K2CO3(0.742 g, 5.37 mmol)、および3-フルオロベンゼンチオール(0.363 mL, 4.30 mmol)のACN(7.5 mL)中の混合物を、23℃で5分撹拌した。反応混合物を80℃で17時間撹拌し、23℃に冷却し、EtOAcおよび水で分配した。層を分離させ、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、EtOAcですすぎ、真空乾燥して、tert-ブチル 4-((3-フルオロフェニル)チオ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.115 g, 100 %)を黄色油状物として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 255.9.
塩基性アルミナ(3.0 g, 29.4 mmol)の水(0.6 mL)中の混合物を、23℃で5分撹拌した。次に、ACN(12 mL)、その後にtert-ブチル 4-((3-フルオロフェニル)チオ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.115 g, 3.58 mmol)のCHCl3(8 mL)中の溶液を加えた。次に、Oxone(登録商標) (6.60 g, 10.74 mmol)を加え、反応混合物を60℃で19時間撹拌した。反応混合物を23℃に冷却し、ろ過し、CHCl3ですすぎ、ろ液を水(10 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、CHCl3ですすぎ、真空乾燥した。粗残留物をトルエン(5 mL)に溶かし、80 gのシリカゲルカラム(Single StepTM)でヘプタン中の0.1%のトリエチルアミンを含む10%〜100%のEtOAcのグラジエントを使用する中圧クロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 4-((3-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.769 g, 62.5%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+Na]+ 365.9.
tert-ブチル 4-((3-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(756 mg, 2.201 mmol)のジオキサン(5.0 mL)中の溶液に、23℃でHCl(ジオキサン中 4 M, 5.50 mL, 22.01 mmol)を加えた。反応を23℃で21時間撹拌して、白色懸濁液を得た。得られた固体をろ過し、ジオキサンですすぎ、真空乾燥して、表題化合物のHCl塩(582.6 mg, 95%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+243.9.
製造10
4-((3-メトキシフェニル)スルホニル)ピペリジン
第2工程でACNに代えて追加のクロロホルムを使用したこと以外は製造11と同様のやり方で、表題化合物をそのHCl塩として製造した。
ESI-MS m/z [M+H]+255.9.
製造12
4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン
tert-ブチル 4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.42 g, 5.08 mmol)、4-フルオロベンゼンチオール(0.663 ml, 6.10 mmol)およびK2CO3(1.054 g, 7.62 mmol)のACN(12.71 mL)中の混合物を、85℃で一晩撹拌した。反応混合物を吸引ろ過し、溶媒を除去して、tert-ブチル 4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.5 g, 95%)を白色固体として得た。
tert-ブチル 4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.5 g)の水(16.06 mL)およびMeOH(16.06 mL)中の溶液を、室温でOxone(登録商標) (5.92 g, 9.63 mmol)で処理し、得られた反応混合物を6時間撹拌した。溶液を吸引ろ過し、溶媒を除去して、tert-ブチル 4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.6 g, 4.66 mmol, 97 %の収率)を白色固体として得た。
tert-ブチル 4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(32.7 mg, 0.095 mmol)のジオキサン(238μL)中の溶液を、室温でHCl(ジオキサン中 4 M, 190μL, 0.762 mmol)で処理し、得られた反応混合物を4時間撹拌した。溶媒を除去して、表題化合物のHCl塩(25 mg, 94%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 243.95.
製造13
1-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン
ピペラジン(26.5 g, 308 mmol)のTHF(350 mL)中の混合物を70℃に加熱し、1-(クロロメチル)-2,4-ジフルオロベンゼン(5 g, 30.8 mmol)を加えた。懸濁液を70℃で一晩加熱した。固体(ピペラジン)をろ過で除き、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcおよび水で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、表題化合物(6 g, 92%)を得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 213.04.
製造14
4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(2.496 g, 12.03 mmol)のTHF(33.4 mL)中の溶液を、室温で2-フルオロ-4-メトキシフェノール(1.181 mL, 10.03 mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.16 g, 12.03 mmol)で処理した。反応混合物を0℃に冷却し、DEAD(トルエン中 40 wt %, 5.95 mL, 15.04 mmol)を注射器によって滴下した。得られた反応混合物を65℃で5時間、次いで室温で一晩撹拌した。ヘキサン中の10%〜100%のEtOAcのグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで、tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.78 g, 85%)を薄い黄色の油状物として得た。
ESI-MS m/z [M+Na]+ 348.2.
tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.78 g, 8.54 mmol)のジオキサン(21.36 mL)中の溶液を、室温でHCl(ジオキサン中 4 M, 21.36 mL, 85 mmol)で処理し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。DCM中の5%〜30%のMeOHのグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで、表題化合物のHCl塩(1.7 g, 76%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+226.20.
製造15
3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン
2,3-ジクロロピリド[3,4-b]ピラジン(492 mg, 2.460 mmol)のDCM(5 mL)中の溶液を、0℃で4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(676 mg, 2.71 mmol)およびDIPEA(1.29 mL, 7.38 mmol)で処理した。反応混合物を、徐々に室温まで温めながら、一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して反応混合物をクエンチし、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中の20%〜60%のEtOAcのグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色固体(736.2 mg, 79%)として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 377.4.
製造16
4-((1-(3-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリル
2,3-ジクロロピリド[3,4-b]ピラジン(1.00 g, 5.00 mmol)のDCM(10.0 mL)中の溶液に、0℃でDIPEA(2.62 mL, 15.00 mmol)および3-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩(1.283 g, 5.00 mmol)を加えた。反応混合物を、徐々に室温まで温めながら、30分撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理した。黄色固体を含有する有機層を回収し、減圧下で濃縮した。固体を、水で洗浄しながらろ過し、一晩凍結乾燥して、表題化合物を黄色固体(1.325 g, 69%)として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 384.3.
製造17
(R)-3-クロロ-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン
表題化合物を、製造１５と同様のやり方で（Ｒ）−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン塩酸塩を４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩の代わりに使用して製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．４．
製造19
(S)-3-クロロ-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン
表題化合物を、製造１５と同様のやり方で（Ｓ）−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン塩酸塩を４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩の代わりに使用して製造した。
Ｅ−ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．４．
製造21
3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン
2,3-ジクロロピリド[3,4-b]ピラジン(8 g, 40.0 mmol)および1-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン(8.49 g, 40.0 mmol)のDCM(100 mL)中の混合物に、室温でトリエチルアミン(16.72 mL, 120 mmol)を加えた。次いで混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を30 mLのDCMで希釈し、塩水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。50:1〜5:1のPE:EtOAcのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで残留物を精製して、表題化合物(12 g, 80%)を得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 376.0.
製造22
3-クロロ-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン
4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(144 mg, 0.550 mmol)、2,3-ジクロロピリド[3,4-b]ピラジン(100 mg, 0.500 mmol)およびDIPEA(260μL, 1.500 mmol)のDCM(1.0 mL)中の混合物を、室温で30分撹拌した。次いで混合物をEtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、留去した。残留物をEtOAc中に溶かし、シリカパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮して、未精製の表題化合物(200.7 mg, 100%)を黄色油状物として得た。これをさらに精製せずに使用した。
ESI-MS m/z [M+H]+ 389.2.
製造23
tert-ブチル 4-(3-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2,3-ジクロロピリド[3,4-b]ピラジン(2.0 g, 10.00 mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.955 g, 10.50 mmol)およびDCM(25 mL)を組み合わせて、黄色ないしオレンジ色の懸濁液を得た。次にDIPEA(5.22 mL, 30.0 mmol)を、0℃で1分かけてフラスコに加えた。混合物を窒素下において0℃で2時間撹拌し、ゆっくりと23℃まで温め、17時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20 mL)およびEtOAc(80 mL)で分配して、二層を得た。層を分離させ、水相をEtOAc(80 mL)で洗浄した。有機抽出物を組み合わせ、塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、EtOAcですすぎ、真空乾燥して、表題化合物(3.35 g, 96%)をオレンジ色の半固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.44 (s, 9H), 3.51-3.58 (m, 4H), 3.62-3.68 (m, 4H), 7.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 350.5.
製造24
tert-ブチル 4-(3-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
DMSO(25 mL)中のtert-ブチル 4-(3-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.35 g, 9.58 mmol)およびフッ化カリウム(0.723 g, 12.45 mmol)を入れたフラスコに、23℃でDIPEA(3.34 mL, 19.15 mmol)およびプロパン-2-アミン(2.468 mL, 28.7 mmol)を加えた。反応を23℃で22時間撹拌し、水(100 mL)で希釈して、オレンジ色の油状スラッジを得た。混合物を0℃に冷却して、黄色ないしオレンジ色の懸濁液を得た。得られた固体をろ過し、水ですすぎ、真空乾燥した。未精製の材料をEtOAcに溶かし、NH シリカゲル(11 g)で吸着させ、NH 60μM サイズ400カラム (Shoko Scientific Purif-PackTM)でヘプタン中の10%〜100%のEtOAcグラジエントを使用する中圧クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.105 g, 59.0%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H), 3.30-3.33 (m, 4H), 3.52-3.60 (m, 4H), 4.32-4.42 (m, 1H), 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 373.0.
製造25
(1s,3s)-3-((2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)アミノ)シクロブタン-1-オール
3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン(0.75 g, 1.996 mmol)、(1s,3s)-3-アミノシクロブタノール塩酸塩(0.740 g, 5.99 mmol)、およびフッ化カリウム(0.151 g, 2.59 mmol)をDMSO(7.5 mL)中で組み合わせ、DIPEA(1.738 mL, 9.98 mmol)を23℃で加えた。反応混合物を23℃で5日間撹拌し、水(30 mL)で希釈して、黄色ないしオレンジ色の懸濁液を得た。得られた固体をろ過し、水ですすぎ、真空乾燥して、表題化合物(690 mg, 81%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.61-2.70 (m, 6H), 3.38 (br s, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 5.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.09 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 8.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 427.0.
製造26
(1s,3s)-3-((2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)アミノ)シクロブタン-1-オール
3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン(0.75 g, 1.991 mmol)、(1s,3s)-3-アミノシクロブタノール塩酸塩(0.738 g, 5.97 mmol)、およびフッ化カリウム(0.150 g, 2.59 mmol)をDMSO(7.5 mL)中で組み合わせ、DIPEA(1.734 mL, 9.95 mmol)を23℃で加えた。反応混合物を23℃で5日間撹拌し、水(30 mL)で希釈して、黄色ないしオレンジ色の懸濁液を得た。得られた固体をろ過し、水ですすぎ、真空乾燥して、表題化合物(784 mg, 92%)を黄色ないしオレンジ色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.87-2.03 (m, 4H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.63-3.73 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 1H), 4.62 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.99-7.10 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 427.9.
製造27
(1r,3r)-3-((2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)アミノ)シクロブタン-1-オール
3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン(0.75 g, 1.991 mmol)、(1r,3r)-3-アミノシクロブタノール塩酸塩(0.738 g, 5.97 mmol)、およびフッ化カリウム(0.150 g, 2.59 mmol)をDMSO(7.5 mL)中で組み合わせ、DIPEA(1.734 mL, 9.95 mmol)を23℃で加えた。反応を23℃で5日間撹拌し、水(30 mL)で希釈して、茶色の粘着性懸濁液を得た。懸濁液を氷で冷却し、0℃で30分撹拌し、ろ過し、水ですすぎ、得られた固体を真空乾燥して、表題化合物(802 mg, 94%)を薄い茶色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.86-1.96 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 2.23 (ddd, J = 12.6, 7.9, 4.4 Hz, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.56-4.65 (m, 2H), 5.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.44 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 427.9.
製造28
N-シクロブチル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン(10 g, 26.5 mmol)のDMF(150 mL)中の溶液に、シクロブタンアミン(15.10 g, 212 mmol)をｒｔで加えた。次いで混合物を70℃で15時間撹拌した。反応が行われた後、反応混合物を水/ACN(200 mL, 7:3)に注いだ。懸濁液をろ過し、ACNですすいで、表題化合物(8.5 g, 78%)を得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 412.1.
製造２９
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン
３−クロロ−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（０．４６ ｇ， １．２２１ ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（０．５２６ ｇ， ３．６６ ｍｍｏｌ）、およびフッ化カリウム（０．０９２ ｇ， １．５８７ ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ ｍＬ）中で組み合わせ、ＤＩＰＥＡ（１．０６３ ｍＬ， ６．１０ ｍｍｏｌ）を２３℃で加えた。反応を２３℃で５日間撹拌し、水（２０ ｍＬ）で希釈して、黄色ないしオレンジ色の懸濁液を得た。得られた固体をろ過し、水ですすぎ、真空乾燥して、表題化合物（５１６．４ ｍｇ， ９５％）を黄色ないしオレンジ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．８７−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７−２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６−３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５−４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．９， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．９．
製造30
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン(2 g, 5.31 mmol)、プロパン-2-アミン(1.36 mL, 15.92 mmol)およびDIPEA(1.85 mL, 10.62 mmol)のジオキサン(10.62 mL)中の溶液を、95℃で一晩加熱した。濃縮後、ヘプタン中の0%〜100%のEtOAcのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、表題化合物(1.5 g, 71%)をオフホワイト色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 400.00.
製造31
9(S)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン(2.5 g, 6.64 mmol)のDMF(30 mL)中の混合物に、室温で(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン塩酸塩(4.10 g, 33.2 mmol)およびEt3N(9.25 mL, 66.4 mmol)を加えた。反応混合物を70℃で14時間撹拌し、次いで室温に冷却し、EtOAc(80 mL)で希釈し、水(30 mL)および塩水(2 x 30 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮し、次いで残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10:1〜1:1の石油エーテル:EtOAc)で精製して、表題化合物を黄色固体(2.0 g)として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+428.1.
製造32
(R)-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン(5.06 g, 13.46 mmol)のDMSO(40 mL)中の混合物に、室温で(R)-テトラヒドロフラン-3-アミン塩酸塩(4.16 g, 33.7 mmol)およびEt3N(24.40 mL, 175 mmol)を加えた。反応混合物を50℃で14時間撹拌し、次いで室温に冷却し、EtOAc(80 mL)で希釈し、水(30 mL)および塩水(2 x 30 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮し、次いで残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10:1〜1:1の石油エーテル:EtOAc)で精製して、表題化合物を黄色固体(5.0 g)として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 427.1.
製造33
(S)-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン(3.0 g, 7.98 mmol)およびEt3N(10 mL, 71.7 mmol)のDMF(30 mL)中の溶液に、室温で(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン塩酸塩(2.96 g, 23.95 mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間撹拌し、次いで水およびEtOAcで分割した。有機層を塩水および水で洗浄し、次いで乾燥および濃縮して、粗残留物を得た。これをカラムで精製して、表題化合物(800 mg)を黄色油状物として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 427.1.
製造34
2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
DMSO(12 mL)中の3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン(2.34 g, 6.23 mmol)およびフッ化カリウム(0.470 g, 8.09 mmol)を入れたフラスコに、23℃でDIPEA(2.169 mL, 12.45 mmol)およびプロパン-2-アミン(1.605 mL, 18.68 mmol)を加えた。反応を23℃で22時間撹拌し、水(48 mL)で希釈して、オレンジ色の油状スラッジを得た。粗生成物をEtOAc(25 mL)で抽出して、懸濁液を得た。得られた固体をろ過し、EtOAcですすぎ、ろ液を二層に分離させた。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、EtOAcですすぎ、真空乾燥した。未精製の材料をトルエン(5 mL)に溶かし、NH 60μM, サイズ400カラム(Shoko Scientific Purif-PackTM)でヘプタン中のEtOAcの20%〜100%グラジエント溶離液を使用する中圧クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.489 g, 60.0%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.62 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.34-3.41 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 4.22-4.42 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04-7.17 (m, 1H), 7.22 (td, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.49 (td, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+399.0.
製造35
N-シクロブチル-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
DMSO(7.2 mL)中の-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン(0.7226 g, 1.923 mmol)、シクロブタンアミン(0.493 mL, 5.77 mmol)、およびフッ化カリウム(0.145 g, 2.500 mmol)と、DIPEA(0.670 mL, 3.85 mmol)とを23℃で組み合わせた。反応を23℃で16時間撹拌し、水(30 mL)で希釈して、黄色ないしオレンジ色の懸濁液を得た。得られた固体をろ過し、水ですすぎ、真空乾燥して、表題化合物(0.62 g, 79%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.68-1.77 (m, 2H), 2.12 (quind, J = 9.3, 2.7 Hz, 2H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 4H), 3.35-3.42 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.57 (sextet, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.22 (td, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 411.0.
製造36
6-ベンジル-3-クロロ-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン
3-クロロ-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン(93 mg, 0.239 mmol)および(ブロモエチル)ベンゼン(29μL, 0.239 mmol)のACN(1.2 mL)中の混合物を、80℃で14時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(152 mg, 0.718 mmol)をｒｔで混合物に加えた。1時間後、塩水(1 mL)を混合物に加えた。バブリングを止めた後、次いで混合物を、直接、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(71.2 mg, 49.9%)を黄色油状物として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 483.3.
製造37
3-クロロ-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン
表題化合物を、ＴＦＡ塩（３０．９ ｍｇ， ２４．８ ％）として、製造３６と同様のやり方でイオドメタンを使用して製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０７．３．
製造39
6-ベンジル-3-クロロ-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン
4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン塩酸塩(247 mg, 0.929 mmol)、2,3-ジクロロピリド[3,4-b]ピラジン(169 mg, 0.845 mmol)およびDIPEA(441μL, 2.53 mmol)のDCM(1.69 mL)中の混合物を、0℃で5分、次いでｒｔで30分撹拌した。次いで混合物を、EtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、留去した。残留物をEtOAc中に溶かし、シリカパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮して、3-クロロ-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン(338.4 mg)を黄色発泡体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 393.2.
3-クロロ-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン(338.4 mg, 0.861 mmol)、ベンジルブロミド(103μL, 0.861 mmol)のACN(4.31 mL)中の混合物を、80℃で14時間加熱した。混合物をｒｔに冷却した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(548 mg, 2.58 mmol)を加えた。1時間後、塩水(1 mL)を混合物に加えた。バブリングを止めた後、次いで混合物を、直接、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(141.7 mg, 27.4%)をオレンジ色油状物として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 487.3.
製造40
6-ベンジル-3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン
氷浴内で、2,3-ジクロロ-5-メチルピリド[3,4-b]ピラジン(1 g, 4.67 mmol)、DIPEA(2.04 mL, 11.68 mmol)、および4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(1.225 g, 4.91 mmol)をDCM(9.34 mL)中で組み合わせ、次いで一晩、室温に温めた。反応混合物を1 M NaOHに注ぎ、EtOAc(2x)で抽出し、MgSO4に通してろ過し、真空で濃縮し、HPLC方法Aで精製して、3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリド[3,4-b]ピラジンをTFA塩(1.6 g)として得た。
ACN(5.12 mL)中で組み合わせた3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリド[3,4-b]ピラジン(400 mg, 1.024 mmol)およびベンジルブロミド(122μL, 1.024 mmol)を、90℃で一晩加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え(651 mg, 3.07 mmol)、反応混合物を一晩撹拌した。粗反応物を1 M NaOHに注ぎ、EtOAc(2x)で抽出し、MgSO4に通してろ過し、真空で濃縮し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物をTFA塩(150 mg)として得た。
製造41
6-ベンジル-3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン
使用前にベンジルブロミドを、塩基性アルミナのプラグに通過させることによって精製した。3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン(736.2 mg, 1.954 mmol)のACN(9.77 mL)中の溶液を、二つの等しい部分に分割した。 各溶液を半分のベンジルブロミド(232μL, 1.954 mmol)で処理し、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、各溶液を半分のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.242 g, 5.86 mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和NaCl水溶液でクエンチした。反応混合物を組み合わせ、相分離を助けるためにEt2Oが添加されたEtOAcと飽和NaCl水溶液とで分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中のEtOAcの20%〜60%グラジエントを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(522.2 mg, 56.8%)を得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 471.4.
製造42
4-((1-(6-ベンジル-3-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリル
使用前にベンジルブロミドを、塩基性アルミナのプラグに通すろ過によって精製した。4-((1-(3-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリル(200 mg, 0.521 mmol)およびベンジルブロミド(0.062 mL, 0.521 mmol)のACN(2.60 mL)中の溶液を、80℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(331 mg, 1.563 mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物で飽和NaCl水溶液(1 mL)クエンチした。バブリングを止めた後、35%〜70%のACNグラジエントを使用して、Waters SunFireTM C18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを用いたこと以外はHPLC方法Bで反応混合物を精製して、表題化合物のTFA塩を黄色油状物(117.9 mg, 38.2%)として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 478.5.
製造43
(R)-6-ベンジル-3-クロロ-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン
表題化合物を、製造４２と同様のやり方で（Ｒ）−３−クロロ−２−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジンを使用して製造した。生成物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの１０％〜６０％グラジエントを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで２回精製した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８７．４．
製造４５
（Ｓ）−６−ベンジル−３−クロロ−２−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン
表題化合物を、製造４２と同様のやり方で（Ｓ）−３−クロロ−２−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジンを使用して製造した。生成物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの１０％〜５０％グラジエントを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで２回精製した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８７．３．
製造47
6-ベンジル-N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
6-ベンジル-3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン(261.1 mg, 0.554 mmol)および2,2-ジフルオロエタンアミン(156μL, 2.22 mmol)のトルエン(1.85 mL)中の溶液を、ナトリウム tert-ブトキシド(107 mg, 1.11 mmol)、BINAP(69.0 mg, 0.111 mmol)、およびPd2(dba)3(50.8 mg, 0.055 mmol)で処理した。窒素ガス(バルーン)を反応混合物に5分通気した。反応混合物を密封し、90℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、大気に開放し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をMeOHに入れ、ろ過し、35%〜60%のACNグラジエントを使用するHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩を黄色油状物(181.2 mg, 51.9%)として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+516.4.
製造48
6-ベンジル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(5.1 g, 12.77 mmol)のACN(63.8 mL)中の黄色ないしオレンジ色の懸濁液に、ベンジルブロミド(2.184 g, 12.77 mmol)を23℃で1分かけて加えた。混合物を80℃で4時間撹拌して、赤茶色の溶液を得、23℃に冷却し、次いでロータリーエバポレーションで濃縮して、6-ベンジル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-6-イウム ブロミド(7.30 g)を赤茶色の固体として得た。これをさらに精製せずに、直接、次工程で使用した。
6-ベンジル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-6-イウム ブロミド(7.2 g, 12.62 mmol)のDCM(126 ml)中の溶液に、NaBH(OAc)3(16.05 g, 76 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3日間撹拌した。DCMを真空下で除去した後、EtOAc(200 mL)を加えて、残留物を再溶解させた。次いで飽和NaHCO3(150 mL)を加え、混合物を30分激しく撹拌した。有機層を水(50 mL)および塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で一晩乾燥した。溶媒除去で、表題化合物(6.43 g)を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。
ESI-MS m/z [M+H]+ 494.10.
製造５０
６−ベンジル−Ｎ−シクロブチル−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン
表題化合物を、ＴＦＡ塩として、製造４７と同様のやり方でシクロブタンアミンを２，２−ジフルオロエタンアミンの代わりに使用し、およびＨＰＬＣ方法Ａを使用して製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．００．
製造52
(S)-6-ベンジル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-(1-メトキシプロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
表題化合物を、ＴＦＡ塩として、製造４７と同様のやり方で（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−アミンを２，２−ジフルオロエタンアミンの代わりに使用し、およびＨＰＬＣ方法Ａを使用して製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２４．００．
製造54
(R)-6-ベンジル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-(1-メトキシプロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
表題化合物を、ＴＦＡ塩として、製造４７と同様のやり方で（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−アミン塩酸塩を２，２−ジフルオロエタンアミンの代わりに使用し、およびＨＰＬＣ方法Ａを使用して製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２４．００．
製造56
(S)-6-ベンジル-N-(sec-ブチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
表題化合物を、ＴＦＡ塩として、製造４７と同様のやり方で（Ｓ）−ブタン−２−アミンを２，２−ジフルオロエタンアミンの代わりに使用し、およびＨＰＬＣ方法Ａを使用して製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０８．００．
製造58
(R)-6-ベンジル-N-(sec-ブチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
表題化合物を、ＴＦＡ塩として、製造４７と同様のやり方で（Ｒ）−ブタン−２−アミンを２，２−ジフルオロエタンアミンの代わりに使用し、およびＨＰＬＣ方法Ａを使用して製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０８．００．
製造60
4-((1-(6-ベンジル-3-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリル
4-((1-(6-ベンジル-3-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリルTFA塩(213.9 mg, 0.361 mmol)のトルエン(1.44 mL)中の溶液を、プロパン-2-アミン(0.118 mL, 1.445 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(69.4 mg, 0.723 mmol)、BINAP(22.5 mg, 0.036 mmol)、およびPd2(dba)3(16.5 mg, 0.018 mmol)で処理した。窒素ガスを溶液に5分通気した。次いで反応混合物を密封し、反応混合物を90℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に放冷した。溶媒を減圧下で除去し、40%〜70%のACNグラジエントを使用して、Waters SunFireTM C18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを用いたこと以外はHPLC方法Bで残留物を精製して、表題化合物のTFA塩を黄色油状物(105 mg, 47.3%)として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 501.5.
製造61
(R)-6-ベンジル-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
(R)-6-ベンジル-3-クロロ-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン(293 mg, 0.602 mmol)およびプロパン-2-アミン(197μL, 2.407 mmol)のトルエン(2.01 mL)中の溶液を、ナトリウム tert-ブトキシド(116 mg, 1.203 mmol)、BINAP(74.9 mg, 0.120 mmol)、およびPd2(dba)3(55.1 mg, 0.060 mmol)で処理した。窒素ガス(バルーン)を反応混合物に5分通気した。反応混合物を密封し、反応混合物90℃で一晩を撹拌した。反応を開放し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をMeOHに入れ、ろ過し、40%〜65%のACNグラジエントを使用するHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩(183.1 mg, 48.8%)を黄色油状物として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 510.4.
製造62
(S)-6-ベンジル-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
(S)-6-ベンジル-3-クロロ-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン(500 mg, 1.027 mmol)およびプロパン-2-アミン(350μL, 4.11 mmol)のトルエン(3.42 mL)中の溶液を、ナトリウム tert-ブトキシド(197 mg, 2.054 mmol)、BINAP(102 mg, 0.164 mmol)、およびPd2(dba)3(75 mg, 0.082 mmol)で処理した。窒素ガス(バルーン)を反応混合物に5分通気した。次いで反応混合物を密封し、90℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、大気に開放した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MeOHに入れ、ろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(266 mg)をオレンジ色油状物として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 510.4.
製造63
3-フルオロ-4-((1-(3-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
4-((1-(6-ベンジル-3-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリルTFA塩(98.8 mg, 0.161 mmol)のTHF(1.61 mL)中の溶液に、Pd(OH)2(20 wt %, 33.9 mg, 0.048 mmol)を加えた。水素ガス(バルーン)を反応混合物に5分通気した。反応混合物を水素雰囲気下で6時間撹拌した。反応混合物を、MeOHで溶出させながら、CeliteTMのプラグに通してろ過した。ろ液を回収し、減圧下で濃縮した。25%〜60%のACNグラジエントを使用して、Waters SunFireTM C18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを用いたこと以外はHPLC方法Bで残留物を精製して、表題化合物のTFA塩を黄色油状物(12.8 mg)として得た。これを追加の精製無しで次に進めた。
ESI-MS m/z [M+H]+ 411.5.
製造64
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
6-ベンジル-N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(132.5 mg, 0.210 mmol)のTHF(2.1 mL)中の溶液を、Pd(OH)2(20 wt %, 29.6 mg, 0.042 mmol)で処理した。水素ガス(バルーン)を反応混合物に5分通気した。ベントニードルを除き、反応を水素雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物を大気に開放し、EtOAcおよびMeOHで溶出させながら、CeliteTMのパッドに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物をTFA塩(114 mg)として得た。これをさらに精製せずに使用した。
ESI-MS m/z [M+H]+426.5.
製造６５
Ｎ−シクロブチル−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン
反応を水素雰囲気下で２時間撹拌したこと以外は製造６４と同様のやり方で、製造５０で得られた化合物から、ＴＦＡ塩として表題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．５．
製造67
(R)-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
反応を水素雰囲気下で２時間撹拌したこと以外は製造６４と同様のやり方で、製造６１で得られた化合物から、ＴＦＡ塩として表題化合物を製造した。ＴＦＡ塩をＤＣＭに溶かし、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を遊離塩基として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２０．５．
製造69
(S)-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
表題化合物を、ＴＦＡ塩として、製造６４と同様のやり方で、製造６２で得られた化合物から、製造した。ＴＦＡ塩をＤＣＭに溶かし、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を遊離塩基として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２０．５．
製造71
N-シクロブチル-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
シクロブタンアミン(49.9μL, 0.584 mmol)、6-ベンジル-3-クロロ-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジンTFA塩(116.2 mg, 0.195 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(56.1 mg, 0.584 mmol)、BINAP(18.2 mg, 0.029 mmol)およびPd2(dba)3(26.7 mg, 0.029 mmol)のトルエン(649μL)中の混合物を、封管中で、90℃で16時間加熱した。混合物を、直接、HPLC方法Aで精製して、6-ベンジル-N-シクロブチル-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンのTFA塩(103.4 mg, 84%)を黄色発泡体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 518.4
6-ベンジル-N-シクロブチル-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(103.4 mg, 0.164 mmol)および炭素上のPd(OH)2(10 mg, 0.014 mmol)のTHF(818μL)中の混合物をｒｔで水素ガス(バルーン)雰囲気下で4時間撹拌した。混合物を、MeOHで洗浄しながら、CeliteTMのパッドに通してろ過し、濃縮して、表題化合物のTFA塩(89 mg, 100%)を黄色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 428.4.
製造72
1-(3-(イソプロピルアミノ)-2-(ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタン-1-オン
tert-ブチル 4-(6-アセチル-3-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.015 g, 2.425 mmol)を入れたフラスコに、HCl(ジオキサン中 4 M, 4.85 mL, 19.40 mmol)を23℃で加えた。反応混合物を23℃で1時間撹拌し、ジオキサン(20 mL)で希釈し、ろ過し、ジオキサンですすぎ、真空乾燥して、表題化合物のHCl塩(0.861 g, 100%)を黄色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 319.5.
製造73
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
6-ベンジル-3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジンTFA塩(280 mg, 0.467 mmol)、イソプロピルアミン(200μL, 2.337 mmol)、Pd2(dba)3(42.8 mg, 0.047 mmol)、BINAP(58.2 mg, 0.093 mmol)、およびナトリウム tert-ブトキシド(112 mg, 1.169 mmol)をトルエン(2.34 mL)中で組み合わせ、マイクロ波条件下で100℃で30分加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、HPLC方法Aで精製して、6-ベンジル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンのTFA塩(175 mg)を茶色の油状物として得た。
THF(2.82 mL)中の6-ベンジル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(175 mg, 0.282 mmol)およびPd(OH)2(20 wt %, 39.5 mg, 0.056 mmol)を含有する50 mL丸形底フラスコを、水素(バルーン)下で3時間、パージおよび置換した。CeliteTMに通すろ過(EtOAcで洗浄)および真空濃縮で、表題化合物のTFA塩(150 mg)を茶色の油状物として得た。
製造74
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
表題化合物（９８ ｍｇ）を、製造７３と同様のやり方で２，２−ジフルオロエタン−１−アミンを使用して製造した。
製造76
(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(1-(3-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩(153 mg, 0.550 mmol)、2,3-ジクロロピリド[3,4-b]ピラジン(100 mg, 0.500 mmol)およびDIPEA(261μL, 1.500 mmol)のDCM(1.67 mL)中の混合物を、ｒｔで30分撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液およびEtOAcで分配した。有機層を、EtOAcで洗浄しながら、シリカパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(1-(3-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン(205.5 mg)をオレンジ色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 405.2.
(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(1-(3-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン(205.5 mg, 0.507 mmol)およびベンジルブロミド(63.7μL, 0.532 mmol)のACN(1.69 mL)中の混合物を、80℃で4時間加熱した。混合物をｒｔに冷却した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(537 mg, 2.54 mmol)を一度に加えた。1時間後、混合物を塩水でクエンチし、EtOAcで抽出し、濃縮し、HPLC方法Aで精製して、(1-(6-ベンジル-3-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)(5-クロロ-2-フルオロフェニル)メタノンのTFA塩(112.4 mg, 36.1%)を黄色油状物として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 499.2.
プロパン-2-アミン(31.5μL, 0.366 mmol)、(1-(6-ベンジル-3-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)(5-クロロ-2-フルオロフェニル)メタノンTFA塩(112.4 mg, 0.183 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(35.2 mg, 0.366 mmol)、BINAP(17.1 mg, 0.027 mmol)およびPd2(dba)3(8.4 mg, 9.16μmol)のトルエン(611μL)中の混合物を、100℃で16時間加熱した。混合物をHPLC方法Aで精製して、(1-(6-ベンジル-3-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)(5-クロロ-2-フルオロフェニル)メタノンのTFA塩(41.7 mg, 35.8%)を黄色フィルムとして得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 522.4.
(1-(6-ベンジル-3-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)(5-クロロ-2-フルオロフェニル)メタノンTFA塩(41.7 mg, 0.066 mmol)および炭素上のPd(OH)2(20 wt %, 5 mg, 0.036 mmol)のTHF(328μL)中の混合物を、水素ガス(バルーン)雰囲気下のｒｔで撹拌した。3時間後、混合物をMeOHで希釈し、MeOHで洗浄しながら、CeliteTMのパッドに通してろ過し、濃縮して、表題化合物のTFA塩(36 mg, 100%)を黄色フィルムを得た。これをさらに精製せずに使用した。
ESI-MS m/z [M+H]+ 432.3.
製造77
3-クロロ-N-イソプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
2,3-ジクロロピリド[3,4-b]ピラジン(2.5 g, 12.50 mmol)およびDIPEA(6.53 mL, 37.5 mmol)のDCM(25 mL)中の溶液に、プロパン-2-アミン(1.065 mL, 12.50 mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分撹拌し、ゆっくりと23℃まで温め、12時間撹拌した。粗混合物をEtOAc(100 mL)および飽和NH4Cl水溶液(100 mL)で分配した。層を分離させ、水相をEtOAc(4 x 100 mL)で洗浄した。有機抽出物を組み合わせ、塩水(50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、EtOAcですすぎ、真空乾燥した。未精製の材料をトルエン(5 mL)に溶かし、80 gのシリカゲルカラム(Single StepTM)でヘプタン中の50%〜75%のEtOAcのグラジエント溶離液を使用する中圧クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.828 g, 65.7%)を黄色ないしオレンジ色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.39-4.49 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 5.8, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 0.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 223.1.
製造78
3-クロロ-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
2,3-ジクロロピリド[3,4-b]ピラジン(3.55 g, 17.75 mmol)のジオキサン(71.0 mL)中の溶液を、室温でシクロプロパンアミン(1.63 mL, 23.07 mmol)で処理し、その後、DIPEA(6.51 mL, 37.3 mmol)を滴下した。得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。ヘキサン中の25%〜100%のEtOAcのグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物(3.15 g, 80%)をオレンジ色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 221.1.
製造79
3-クロロ-N-(2,2-ジフルオロエチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
2,3-ジクロロピリド[3,4-b]ピラジン(50 mg, 0.250 mmol)のジオキサン(250μL)中の溶液を、2,2-ジフルオロエタンアミン(21.0μL, 0.275 mmol)およびDIPEA(131μL, 0.750 mmol)で処理した。得られた反応混合物を70℃で1時間撹拌し、次いでヘキサン中の0%〜60%のEtOAcのグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(52 mg, 85%)を薄い黄色の固体として得た。
製造80
6-ベンジル-3-クロロ-N-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
3-クロロ-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(301.8 mg, 1.368 mmol)および(ブロモエチル)ベンゼン(170μL, 1.436 mmol)のACN(4.5 mL)中の混合物を、80℃で3時間加熱した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1449 mg, 6.8 mmol)を混合物にｒｔで加えた。30分後、塩水を混合物に加えた。1時間撹拌した後、層を分離させ、有機層をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(290.6 mg, 49.5%)を黄色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 315.2.
製造81
3-クロロ-N-シクロプロピル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
表題化合物を、ＴＦＡ塩（２２ ｍｇ， １７．２ ％）として、製造８０と同様のやり方でイオドメタンを使用して製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３９．２．
製造83
6-ベンジル-3-クロロ-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
表題化合物を、ＴＦＡ塩（２４０ ｍｇ， ４１．３％）として、製造８０と同様のやり方で３−クロロ−Ｎ−イソプロピルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミンを使用して製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１７．３．
製造85
6-ベンジル-3-クロロ-N-(2,2-ジフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
3-クロロ-N-(2,2-ジフルオロエチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(200 mg, 0.818 mmol)およびベンジルブロミド(99μL, 0.818 mmol)のACN(4.09 mL)中の溶液を、80℃で3時間撹拌し、次いで反応混合物を室温に冷却し、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(sodium triacetoxyhydroborate)(520 mg, 2.453 mmol)で処理した。1時間後、溶液を0.5 M NaOHに注ぎ、EtOAcで2回抽出した。抽出物を組み合わせ、濃縮し、DMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物をTFA塩(150 mg, 40.5%)として得た。
製造86
6-ベンジル-N-(tert-ブチル)-3-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
N-(tert-ブチル)-3-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
2,3-ジクロロピリド[3,4-b]ピラジン(1 g, 5.00 mmol)およびDIPEA(1.75 mL, 10.00 mmol)をDCM(10.00 mL)中で組み合わせ、0℃に冷却し、tert-ブチルアミン(1.590 mL, 15.00 mmol)を加え、48時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、MgSO4に通してろ過し、真空で濃縮した。残留物をEtOAc中に再溶解させ、EtOAcで洗浄しながら、シリカの1インチプラグに通してろ過し、濃縮して、N-(tert-ブチル)-3-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(1.04 g, 88%)を得た。
N-(tert-ブチル)-3-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(200 mg, 0.845 mmol)およびベンジルブロミド(145 mg, 0.845 mmol)のACN(4.22 mL)中の溶液を、80℃に3時間加熱した。反応を冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(537 mg, 2.53 mmol)を加えた。1時間後、反応物を0.5 M NaOHに注ぎ、EtOAcで2回抽出した。抽出物を組み合わせ、濃縮し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物をTFA塩(125 mg, 33.3%)として得た。
製造87
6-ベンジル-3-(4-((2-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
6-ベンジル-3-クロロ-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(117.2 mg, 0.370 mmol)および4-((2-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン塩酸塩(124 mg, 0.444 mmol)のトルエン(1.85 mL)中の懸濁液を、ナトリウム tert-ブトキシド(107 mg, 1.110 mmol)、BINAP(34.6 mg, 0.055 mmol)、およびPd2(dba)3(16.9 mg, 0.018 mmol)で処理した。窒素ガス(バルーン)を反応混合物に5分通気した。次いで反応混合物を密封し、90℃で18時間加熱した。反応混合物を大気に開放し、減圧下で濃縮した。残留物をDMF/MeOH中に入れ、0.45μmシリンジフィルターに通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物(99.7 mg, 42.3%)を得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 523.90.
製造88
6-ベンジル-N-シクロプロピル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(73.2 mg, 0.280 mmol)、6-ベンジル-3-クロロ-N-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(100 mg, 0.233 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(67.2 mg, 0.700 mmol)、BINAP(21.8 mg, 0.035 mmol)およびPd2(dba)3(10.7 mg, 0.012 mmol)のトルエン(1.2 mL)中の混合物を、90℃で14時間加熱した。混合物を、直接、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(114.2 mg, 97%)を黄色発泡体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.53-0.60 (m, 2H), 0.78-0.85 (m, 2H), 1.84 - 1.95 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.08-3.23 (m, 3H), 3.33 - 3.42 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 2H), 4.50-4.59 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.01-7.09 (m, 1H), 7.52-7.61 (m, 5H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.4.
製造88
6-ベンジル-N-シクロプロピル-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
シクロプロパンアミン(27.2 mg, 0.477 mmol)、6-ベンジル-3-クロロ-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジンTFA塩(71.2 mg, 0.119 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(22.9 mg, 0.239 mmol)、BINAP(11.1 mg, 0.018 mmol)およびPd2(dba)3(5.5 mg, 5.96μmol)のトルエン(400μL)中の混合物を、90℃で14時間加熱した。混合物を、直接、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(49.2 mg, 66.8%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.50-0.55 (m, 2H), 0.76 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.63 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.93-3.01 (m, 2H), 3.07 (br s, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.23 (br s, 2H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.53 (br s, 2H,)6.63-6.68 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 5H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.4.
製造90
N-シクロプロピル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
6-ベンジル-N-シクロプロピル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(5 mg, 8.10μmol)および炭素上のPd(OH)2(20 wt %, 1 mg, 7.12μmol)のTHF(80μL)中の混合物を水素ガス(バルーン)雰囲気下のｒｔで撹拌した。1時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(4.6 mg, 100 %)を黄色フィルムとして得た；
ESI-MS m/z [M+H]+ 414.4.
製造91
N-シクロプロピル-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
6-ベンジル-N-シクロプロピル-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(46.8 mg, 0.076 mmol)および炭素上のPd(OH)2(20 wt %, 5 mg, 0.036 mmol)のTHF(760μL)中の混合物を、水素ガス(バルーン)雰囲気下のｒｔで撹拌した。2時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(39.6 mg, 99 %)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.52-0.59 (m, 2H), 0.75-0.83 (m, 2H), 1.84-1.97 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.93-3.16 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.20-4.31 (m, 2H), 4.32-4.40 (m, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 414.3.
製造92
6-ベンジル-N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン塩酸塩(101 mg, 0.381 mmol)、6-ベンジル-3-クロロ-N-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(100 mg, 0.318 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(92 mg, 0.953 mmol)、BINAP(29.7 mg, 0.048 mmol)およびPd2(dba)3(14.5 mg, 0.016 mmol)のトルエン(1.6 mL)中の混合物を、90℃で14時間加熱した。混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(135.9 mg, 68.8%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.55 (dt, J = 3.5, 1.4 Hz, 2H), 0.77-0.84 (m, 2H), 1.35-1.43 (m, 1H), 1.50-1.71 (m, 2H), 1.91-2.11 (m, 2H), 2.56-2.72 (m, 3H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.36-3.51 (m, 3H), 3.52-3.76 (m, 1H), 4.17 (br s, 2H), 4.52 (s, 2H), 5.50 (dd, J = 46.2, 7.6 Hz, 1H)6.96-7.07 (m, 2H), 7.44-7.60 (m, 6H); ESI-MS m/z [M+H]+ 508.4.
製造９３
６−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン
シクロプロパンアミン(65μL, 0.943 mmol)、6-ベンジル-3-クロロ-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジンTFA塩(141.7 mg, 0.236 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(45.3 mg, 0.472 mmol)、BINAP(22.0 mg, 0.035 mmol)、およびPd2(dba)3(10.8 mg, 0.012 mmol)のトルエン(800μL)中の混合物を、90℃で14時間加熱した。混合物を、直接、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(98.1 mg, 66.9%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.48-0.54 (m, 2H), 0.71-0.78 (m, 2H), 1.36-1.45 (m, 1H), 1.50-1.72 (m, 2H), 1.92-2.12 (m, 2H), 2.57-2.71 (m, 3H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.39-3.55 (m, 3H), 3.75-3.89 (m, 1H), 4.22 (br s, 2H), 4.53 (br s, 2H), 5.50 (dd, J = 46.5, 7.6 Hz, 1H), 6.96-7.07 (m, 2H), 7.45-7.61 (m, 6H); ESI-MS m/z [M+H]+508.4.
製造94
N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
6-ベンジル-N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(132.1 mg, 0.213 mmol)およびPd(OH)2(20 wt %, 15 mg, 0.021 mmol)のTHF(1.0 mL)中の混合物を、水素ガス(バルーン)雰囲気下の室温で撹拌した。2時間後、混合物を、直接、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(91.1 mg, 81%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.55-0.61 (m, 2H), 0.80-0.86 (m, 2H), 1.41 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.52-1.73 (m, 2 H), 1.93-2.13 (m, 2H), 2.60-2.73 (m, 3H), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39-3.52 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 5.51 (dd, J = 46.7, 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 418.3.
製造95
N-シクロプロピル-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
6-ベンジル-N-シクロプロピル-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(93.5 mg, 0.150 mmol)およびPd(OH)2(20 wt%, 10 mg, 0.014 mmol)のTHF(750μL)中の混合物を、水素ガス(バルーン)雰囲気下の室温で撹拌した。2時間後、混合物を、直接、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(67.7 mg, 85%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.51-0.57 (m, 2H), 0.75-0.81 (m, 2H), 1.43 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.52-1.72 (m, 2H), 1.94-2.13 (m, 2H), 2.59-2.72 (m, 3H), 2.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 5.51 (dd, J = 46.2, 7.3 Hz, 1H), 6.96-7.08 (m, 2H), 7.46-7.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 418.3.
製造96
6-ベンジル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(72.9 mg, 0.279 mmol)、6-ベンジル-3-クロロ-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(100 mg, 0.232 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(66.9 mg, 0.696 mmol)、BINAP(21.7 mg, 0.035 mmol)、およびPd2(dba)3(10.6 mg, 0.012 mmol)のトルエン(1.16 mL)中の混合物を、封管中で、100℃で14時間加熱した。混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(122.1 mg, 85%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.86-1.97 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.95 (br s, 2H), 3.01-3.12 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.13-4.24 (m, 3H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51-7.60 (m, 5H); ESI-MS m/z [M+H]+ 506.4.
製造97
6-ベンジル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン塩酸塩(74.0 mg, 0.279 mmol)、6-ベンジル-3-クロロ-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(100 mg, 0.232 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(66.9 mg, 0.696 mmol)、BINAP(21.7 mg, 0.035 mmol)およびPd2(dba)3(10.6 mg, 0.012 mmol)のトルエン(1.2 mL)中の混合物を、封管中で、100℃で14時間加熱した。混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(108.3 mg, 74.8%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.23 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 6H), 1.39-1.47 (m, 1H), 1.51-1.72 (m, 2H), 1.95-2.12 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 2H), 3.04 (br s, 2H), 3.36-3.83 (m, 4H), 4.09-4.21 (m, 3H), 4.51 (br s, 2H), 5.52 (dd, J = 46.2, 7.3 Hz, 1H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.45-7.59 (m, 6H); ESI-MS m/z [M+H]+ 510.4.
製造98
3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
6-ベンジル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(122 mg, 0.197 mmol)および炭素上のPd(OH)2(20 wt %, 12 mg, 0.017 mmol)のTHF(2.0 mL)中の混合物を、水素ガス(バルーン)雰囲気下のｒｔで撹拌した。2時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(83.2 mg, 80%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.93-3.03 (m, 4H), 3.35-3.41 (m, 3H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.14-4.18 (m, 2H), 4.18-4.23 (m, 1H), 4.32-4.40 (m, 1H), 6.67 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 416.3.
製造99
3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
6-ベンジル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(108.3 mg, 0.174 mmol)および炭素上のPd(OH)2(20 wt %, 11 mg, 0.016 mmol)のTHF(1.7 mL)中の混合物を、水素ガス(バルーン)雰囲気下のｒｔで撹拌した。2時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(67.5 mg, 72.9%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.24 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 6H), 1.41-1.48 (br m, 1H), 1.52-1.74 (m, 2H), 1.97-2.14 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.38-3.49 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.14-4.21 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 46.5, 7.3 Hz, 1H), 6.95-7.10 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 420.3.
製造100
6-ベンジル-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
プロパン-2-アミン(71μL, 0.827 mmol)、6-ベンジル-3-クロロ-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジンTFA塩(123.4 mg, 0.207 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(39.7 mg, 0.413 mmol)、BINAP(19.3 mg, 0.031 mmol)およびPd2(dba)3(9.5 mg, 10.33μmol)のトルエン(690μL)中の混合物を、100℃で16時間加熱した。次いで混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(54.7 mg, 42.7%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.87-2.13 (m, 4H), 2.94-3.10 (m, 4H), 3.35-3.53 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.79-3.88 (m, 1H), 4.07-4.27 (m, 3H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.52 (br s, 2H), 6.66 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 5H); ESI-MS m/z [M+H]+ 506.4.
製造101
6-ベンジル-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
プロパン-2-アミン(82μL, 0.954 mmol)、6-ベンジル-3-クロロ-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジンTFA(143.3 mg, 0.238 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(45.8 mg, 0.477 mmol)、BINAP(22.3 mg, 0.036 mmol)およびPd2(dba)3(10.9 mg, 0.012 mmol)のトルエン(800μL)中の混合物を100℃で16時間。次いで混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(63.8 mg, 42.9%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.21 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 6H), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.51-1.74 (m, 2H), 1.95-2.16 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 2H), 3.00 (br s, 2H), 3.40-3.57 (m, 3H), 4.06-4.13 (m, 2H), 4.15- 4.20 (br m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 5.52 (dd, J = 46.0, 7.3 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.46-7.62 (m, 6H); ESI-MS m/z [M+H]+ 510.4.
製造102
2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
6-ベンジル-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(51 mg, 0.082 mmol)および炭素上のPd(OH)2(20 wt %, 5 mg, 7.12μmol)のTHF(820μL)中の混合物を、水素ガス(バルーン)雰囲気下のｒｔで撹拌した。2時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(41.2 mg, 95%)を黄色発泡体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 4H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.10-4.21 (m, 3H), 4.32-4.39 (m, 1H), 6.67 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.5 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 416.3.
製造103
2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
6-ベンジル-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(60 mg, 0.096 mmol)および炭素上のPd(OH)2(20 wt %, 6 mg, 8.54μmol)のTHF(960μL)中の混合物を、水素ガス(バルーン)雰囲気下のｒｔで撹拌した。2時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(47.6 mg, 93%)を黄色発泡体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.23 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 6H), 1.41-1.49 (m, 1H), 1.52-1.74 (m, 2H), 1.98-2.14 (m, 2H), 2.68 (qd, J = 12.6, 2.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 5.53 (dd, J = 46.5, 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+420.3.
製造104
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
6-ベンジル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(6.43 g, 13.03 mmol)および10%のPd/C(640 mg)のMeOH(86 mL)中の混合物を、バルーン中のH2下、室温で一晩撹拌した。溶媒除去で、表題化合物(4.4 g, 84%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.95 (ddd, J = 12.3, 8.7, 3.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.14 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46 (tt, J = 7.7, 3.5 Hz, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 404.0.
製造105
2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
1-(2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン(0.367 g, 0.826 mmol)のMeOH(4 mL)中の溶液に、15 %のNaOH溶液(2.201 g, 8.26 mmol)を23℃で加えた。反応混合物を65℃で16時間撹拌し、23℃に冷却し、1N HCl(9.5 mL)で中和して、懸濁液を得た。粗混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、23℃に冷却し、一晩撹拌した。得られた固体をろ過し、水ですすぎ、真空乾燥して、表題化合物(253 mg, 76%)を黄色発泡体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.42 (br s, 1H), 2.51-2.61 (m, 6H), 2.89-3.00 (m, 6H), 3.58 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.00-4.10 (m, 1H), 5.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 1H), 7.21 (td, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 403.0.
製造106
4-((1-(6-ベンジル-2-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリル
6-ベンジル-3-クロロ-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンアセテート(2.765 g, 2.93 mmol)、3-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩(0.904 g, 3.52 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(1.128 g, 11.74 mmol)、BINAP(0.274 g, 0.440 mmol)、およびPd2(dba)3(0.134 g, 0.147 mmol)のトルエン(25 mL)中の混合物を、100℃で22時間撹拌した。BINAP(0.219 g, 0.352 mmol)およびPd2(dba)3(0.107 g, 0.117 mmol)の追加部分をフラスコに加え、反応混合物を100℃でさらに2日間撹拌した。混合物を23℃に冷却し、CeliteTMに通してろ過し、トルエンですすぎ、ろ液をロータリーエバポレーションで濃縮した。未精製の材料をDMSO(10 mL)に溶かし、ろ過し、DMSOですすぎ、30%〜70%のACNグラジエントを使用して、Waters XSelect(登録商標) CSH C18, 5μm, ID 4.6 x 50 mmを用いたこと以外はHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩(581 mg, 32.2%の収率)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.05-1.33 (m, 6H), 1.81-1.96 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.84-3.00 (m, 3H), 3.01-3.17 (m, 1H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 4.08-4.30 (m, 2H), 4.43-4.57 (m, 2H), 4.80-4.87 (m, 1H), 5.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44-7.60 (m, 6H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 10.13 (br s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 501.5.
製造107
3-フルオロ-4-((1-(2-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
4-((1-(6-ベンジル-2-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート(579 mg, 0.942 mmol)および炭素上のPd(OH)2(20 wt %のPd(乾燥量基準)、ウェット、Degussa Type E101 NE/W、198 mg, 0.283 mmol)のTHF(10 mL)中の混合物を、H2(1.899 mg, 0.942 mmol)下の23℃で4時間撹拌した。混合物をろ過し、THFですすぎ、ロータリーエバポレーションで濃縮し、真空乾燥して、表題化合物のTFA塩(494 mg, 100%)を茶色の油状物として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 411.4.
製造108
(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(1-(2-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩(69.7 mg, 0.251 mmol)、6-ベンジル-3-クロロ-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(90 mg, 0.209 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(60.2 mg, 0.627 mmol)、BINAP(19.5 mg, 0.031 mmol)およびPd2(dba)3(9.6 mg, 10.4μmol)のトルエン(1.04 mL)中の混合物を、100℃で16時間加熱した。混合物をHPLC方法Aで精製して、(1-(6-ベンジル-2-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(5-クロロ-2-フルオロフェニル)メタノンのTFA塩(48.9 mg, 36.8%)を黄色油状物として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 523.4.
(1-(6-ベンジル-2-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(5-クロロ-2-フルオロフェニル)メタノンTFA塩(48.9 mg, 0.077 mmol)および炭素上のPd(OH)2(20 wt %, 5 mg, 0.036 mmol)のTHF(384μL)中の混合物を、水素ガス(バルーン)雰囲気下のｒｔで撹拌した。3時間後、混合物をMeOHで希釈し、MeOHで洗浄しながら、CeliteTMのパッドに通してろ過し、濃縮して、表題化合物のTFA塩(37.1 mg, 88%)を黄色フィルムとして得た。これをさらに精製せずに使用した。
ESI-MS m/z [M+H]+ 432.3.
製造109
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(62.6 mg, 0.251 mmol)、6-ベンジル-3-クロロ-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(90 mg, 0.209 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(60.2 mg, 0.627 mmol)、BINAP(19.5 mg, 0.031 mmol)およびPd2(dba)3(9.6 mg, 10.4μmol)のトルエン(1.04 mL)中の混合物を、100℃で16時間加熱した。混合物をHPLC方法Aで精製して、6-ベンジル-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンのTFA塩(73.0 mg, 57.5%)を黄色油状物として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 494.4.
6-ベンジル-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(73.0 mg, 0.120 mmol)および炭素上のPd(OH)2(20 wt %, 7 mg, 9.97μmol)のTHF(601μL)中の混合物を、水素(バルーン)雰囲気下のｒｔで撹拌した。3時間後、混合物をMeOHで希釈し、MeOHで洗浄しながら、CeliteTMのパッドに通してろ過し、濃縮して、表題化合物のTFA塩(62.3 mg, 100%)を黄色油状物として得た。これをさらに精製せずに使用した。
ESI-MS m/z [M+H]+ 404.3.
製造110
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
6-ベンジル-3-クロロ-N-(2,2-ジフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(150 mg, 0.331 mmol)、4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(99 mg, 0.398 mmol)、Pd2(dba)3(15.2 mg, 0.017 mmol)、BINAP(20.63 mg, 0.033 mmol)、およびナトリウム tert-ブトキシド(96 mg, 0.994 mmol)、のトルエン(1104μL)中の溶液を、90℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、6-ベンジル-N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンをTFA塩(152 mg)として得た。
6-ベンジル-N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(152 mg, 0.241 mmol)および炭素上のPd(OH)2(33.9 mg, 0.048 mmol)のTHF(2.41 mL)中の溶液を、室温で2時間、水素(バルーン)雰囲気下でパージおよび置換した。次いで混合物を、CeliteTMに通してろ過し、濃縮して、表題化合物をTFA塩(115 mg, 0.213 mmol)として得た。
製造111
N-(tert-ブチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
ナトリウム tert-ブトキシド(81 mg, 0.843 mmol)、6-ベンジル-N-(tert-ブチル)-3-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(125 mg, 0.281 mmol)、Pd2(dba)3(12.86 mg, 0.014 mmol)、4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(84 mg, 0.337 mmol)、およびBINAP(17.50 mg, 0.028 mmol)のトルエン(937μL)中の溶液を、90℃で一晩撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、6-ベンジル-N-(tert-ブチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンをTFA塩(155 mg)として得た。
6-ベンジル-N-(tert-ブチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(155 mg, 0.249 mmol)および炭素上のPd(OH)2(35.0 mg, 0.050 mmol)のTHF(2.49 mL)中の溶液を、水素(バルーン)雰囲気下で2時間、パージおよび置換した。CeliteTMに通すろ過および濃縮で、表題化合物をTFA塩(125 mg)として得た。
製造112
N-シクロブチル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
2,3-ジクロロピリド[3,4-b]ピラジン(100 mg, 0.500 mmol)、シクロブタンアミン(47.0μL, 0.550 mmol)およびDIPEA(260μL, 1.500 mmol)の混合物を、0℃で15分、次いでｒｔで30分撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を混合物に加え、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をシリカパッドに通してろ過し(EtOAcで洗浄)、ろ液を濃縮して、3-クロロ-N-シクロブチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(116.1 mg, 99%)を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。
ESI-MS m/z [M+H]+ 235.2.
3-クロロ-N-シクロブチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(116 mg, 0.494 mmol)およびベンジルブロミド(59.1μL, 0.494 mmol)のACN(2.47 mL)中の混合物を、80℃で3時間加熱した。ｒｔに冷却した後、混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(314 mg, 1.483 mmol)でｒｔで処理した。混合物をHPLC方法Aで精製して、6-ベンジル-3-クロロ-N-シクロブチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンのTFA塩(135.3 mg, 61.8%)を黄色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 329.3.
4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(56.7 mg, 0.217 mmol)、6-ベンジル-3-クロロ-N-シクロブチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(80 mg, 0.181 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(52.1 mg, 0.542 mmol)、BINAP(16.9 mg, 0.027 mmol)およびPd2(dba)3(24.8 mg, 0.027 mmol)のトルエン(602μL)中の混合物を、封管中で、90℃で16時間加熱した。混合物をHPLC方法Aで精製して、6-ベンジル-N-シクロブチル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンのTFA塩(85.2 mg, 74.7%)を黄色発泡体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+ 518.4.
6-ベンジル-N-シクロブチル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(85.2 mg, 0.135 mmol)および炭素上のPd(OH)2(10 mg, 0.071 mmol)のTHF(674μL)中の混合物を、水素ガス(バルーン)雰囲気下のｒｔで撹拌した。4時間後、混合物を、MeOHで洗浄しながらろ過し、濃縮して、表題化合物のTFA塩(73 mg, 100%)を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。
ESI-MS m/z [M+H]+ 428.4.
製造113
N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
2,3-ジクロロ-5-メチルピリド[3,4-b]ピラジン(1.700 g, 7.94 mmol)をジオキサン(15.88 mL)に加え、次いでシクロプロパンアミン(0.864 mL, 12.71 mmol)およびDIPEA(2.24 mL, 13.50 mmol)を連続して加えた。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。ヘキサン中の10%〜75%のEtOAcのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーで、3-クロロ-N-シクロプロピル-5-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(1.3 g)を茶色の固体として得た。
ACN(5.97 mL)中で組み合わせた3-クロロ-N-シクロプロピル-5-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(350 mg, 1.491 mmol)およびベンジルブロミド(177μL, 1.491 mmol)を80℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(948 mg, 4.47 mmol)を加えた。1時間撹拌した後、反応混合物を1 M NaOHに注ぎ、酢酸エチル(2x)で抽出し、真空で濃縮し、HPLC方法Aで精製して、6-ベンジル-3-クロロ-N-シクロプロピル-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンをTFA塩(424 mg)として得た。
トルエン(798μL)中で組み合わせた6-ベンジル-3-クロロ-N-シクロプロピル-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(106 mg, 0.239 mmol)、4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(65.7 mg, 0.263 mmol)、Pd2(dba)3(21.9 mg, 0.024 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(57.5 mg, 0.598 mmol)、およびBINAP(29.8 mg, 0.048 mmol)を、90℃で一晩加熱した。HPLC方法Aによる精製で、6-ベンジル-N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンをTFA塩(110 mg)として得た。
THF(888μL)中で組み合わせた6-ベンジル-N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(110 mg, 0.178 mmol)およびPd(OH)2(20 wt %, 12.5 mg, 0.018 mmol)を、水素でパージし、水素(バルーン)下で一晩撹拌した。反応混合物をCeliteTM に通してろ過し、EtOAcで洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物をTFA塩(78 mg)として得た。
製造114
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
6-ベンジル-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(150 mg, 0.241 mmol)および炭素上のPd(OH)2(16.9 mg, 0.024 mmol)のTHF(1.21 mL)中の溶液を、一晩、水素雰囲気(バルーン)下でパージおよび置換した。次いで混合物をCeliteTMに通してろ過し、
濃縮して、表題化合物をTFA塩(132 mg)として得た。
製造115
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
6-ベンジル-N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(160 mg, 0.249 mmol)および炭素上のPd(OH)2(17.5 mg, 0.025 mmol)のTHF(1.24 mL)の溶液を、一晩、水素雰囲気(バルーン)下でパージおよび置換した。混合物をCeliteTMに通してろ過し、濃縮して、表題化合物をTFA塩(136 mg)として得た。
製造116
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
2,3-ジクロロ-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン(125 mg, 0.584 mmol)、2,2-ジフルオロエタンアミン(53.6μL, 0.701 mmol)、およびDIPEA(306μL, 1.752 mmol)のDCM(1.17 mL)中の溶液を、室温で48時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液ですすぎ、EtOAcで2回抽出した。抽出物を組み合わせ、MgSO4に通してろ過し、濃縮して、3-クロロ-N-(2,2-ジフルオロエチル)-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(143 mg, 95%)を得た。
3-クロロ-N-(2,2-ジフルオロエチル)-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(143 mg, 0.553 mmol)およびベンジルブロミド(65.8μL, 0.553 mmol)のACN(2.76 mL)中の溶液を、100℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、次いでナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(352 mg, 1.659 mmol)で処理し、3時間撹拌した。混合物を1 M NaOHに注ぎ、EtOAcで2回抽出し、EtOAc抽出物を組み合わせ、濃縮した。未精製の材料をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、6-ベンジル-N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンをTFA塩(120 mg, 46.5%)として得た。
6-ベンジル-3-クロロ-N-(2,2-ジフルオロエチル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(120 mg, 0.257 mmol)、4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(77 mg, 0.308 mmol)、Pd2(dba)3(23.5 mg, 0.026 mmol)、BINAP(32.0 mg, 0.051 mmol)、およびナトリウム tert-ブトキシド(74.1 mg, 0.771 mmol)のトルエン(1.28 mL)中の溶液を、100℃で一晩撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、6-ベンジル-N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンをTFA塩(135 mg, 82%)として得た。
6-ベンジル-N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(135 mg, 0.210 mmol)および炭素上のPd(OH)2(14.7 mg, 0.021 mmol)のTHF(1.05 mL)中の溶液を、水素雰囲気下で3時間、パージおよび撹拌した。反応混合物をCeliteTMに通してろ過し、溶媒を除去して、表題化合物をTFA塩(107 mg, 92%)として得た。
実施例1
シクロプロピル(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)メタノン
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(18.0 mg, 0.035 mmol)のDCM(348μL)中の溶液に、室温でトリエチルアミン(14.5μL, 0.104 mmol)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(6.4μL, 0.070 mmol)を加えた。反応を室温で10分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、50%〜90%のACNグラジエントを使用して、Waters SunFireTM C18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを用いたこと以外はHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩を黄色フィルム(3.3 mg, 16%)として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 0.81-0.96 (m, 4H), 1.29 (m, 7H), 1.90-2.18 (m, 4H), 2.73 (m, 0.7H), 2,87 (m, 1.3H), 3.07 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.88 (m, 0.7H), 4.06 (t, J = 5.7 Hz, 1.3H), 4.14 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.62 (s, 1.3H), 4.80 (s, 0.7H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 ppm (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+472.5.
実施例2
1-(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(39.0 mg, 0.075 mmol)のDCM(754μL)中の溶液に、0℃でトリエチルアミン(31.5μL, 0.226 mmol)および2-メトキシアセチルクロリド(13.8μL, 0.151 mmol)を加えた。反応を0℃で30分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、55%〜80%のACNグラジエントを使用して、Waters SunFireTM C18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを用いたこと以外はHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩を黄色油状物(14.0 mg, 31.5%)として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.30 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 0.7H), 2.83 (t, J = 5.7 Hz, 1.3H), 3.08 (m, 2H), 3.44 (m, 5H), 3.77 (t, J = 5.8 Hz, 1.3H), 3.88 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 4.14 (m, 1H), 4.24 (s, 0.7H), 4.28 (s, 1.3H), 4.49 (td, J = 7.1, 3.5 Hz, 1H), 4.56 (s, 0.7H), 4.63 (s, 1.3H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 476.5.
実施例3
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(735.3 mg, 1.421 mmol)のDCM(14.2 mL)中の溶液を、0℃で、トリエチルアミン(0.594 mL, 4.26 mmol)、その後にメタンスルホニルクロリド(0.221 mL, 2.84 mmol)で処理した。反応混合物0℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をMeOHに入れ、Millipore(登録商標) 0.45μmシリンジフィルターに通してろ過し、HPLC方法Aで精製した。対応するフラクションを回収し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をDCM中に入れ、飽和K2CO3水溶液で洗浄して、その遊離塩基を得た。有機層を分離させ、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液の留去および凍結乾燥で、表題化合物をオフホワイト色固体(229.6 mg, 33.6%)として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.88 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.52 (tt, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.30 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 481.90.
実施例4
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-N-(2-メトキシエチル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(39.0 mg, 0.075 mmol)のDCM(754μL)中の溶液に、0℃でトリエチルアミン(31.5μL, 0.226 mmol)および1-イソシアナト-2-メトキシエタン(11.8μL, 0.113 mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、45%〜70%のACNグラジエントを使用して、Waters SunFireTM C18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを用いたこと以外はHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩を黄色油状物(24.5 mg, 52.6%)として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.37 (m, 5H), 3.46 (m, 4H), 3.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.50 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 505.6.
実施例5
(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン
テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(10.9μL, 0.113 mmol)のDMA(0.35 mL)中の溶液に、室温で、DIPEA(39.5μL, 0.226 mmol)、その後にHATU(43.0 mg, 0.113 mmol)を加えた。5分撹拌した後、反応混合物を2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(39.0 mg, 0.075 mmol)のDMA(0.4 mL)中の溶液で処理した。反応混合物を60℃で30分撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、55%〜80%のACNグラジエントを使用してWaters SunFireTM C18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを用いたこと以外は、直接、HPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩を黄色油状物(16.0 mg, 34.5%)として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.31 (m, 6H), 1.97 (m, 4H), 2.16 (m, 4H)2.82 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.89 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 4.44-4.87 (m, 4H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 502.6.
実施例6
3-(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル
2-シアノ酢酸(8.3 mg, 0.097 mmol)のDMA(0.3 mL)中の溶液に、室温でDIPEA(33.9μL, 0.194 mmol)、その後にHATU(36.9 mg, 0.097 mmol)を加えた。この混合物を5分撹拌し、次いで2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(33.5 mg, 0.065 mmol)のDMA(0.35 mL)中の溶液で処理した。反応混合物を60℃で30分加熱した。55%〜80%のACNグラジエントを使用して、Waters SunFireTM C18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを用いたこと以外は、直接、HPLC方法Bで反応混合物を精製して、表題化合物のTFA塩を黄色油状物(5.5 mg, 14%)として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.27 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.75 (t, J = 5.9 Hz, 0.8H), 2.85 (m, 1.2H), 3.01 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.75 (t, J = 5.8 Hz, 1.2H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 0.8H), 4.00 (m, 2H)；4.14 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.50 (s, 0.8H), 4.60 (s, 1.2H), 6.88 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 471.5.
実施例7
4-((1-(6-アセチル-3-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリル
3-フルオロ-4-((1-(3-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリルTFA塩(33.5 mg, 0.064 mmol)のDCM(639μL)中の溶液に、0℃で、ピリジン(15.5μL, 0.192 mmol)、その後に無水酢酸(12.0μL, 0.128 mmol)を加えた。反応を、徐々に室温まで温めながら、45分撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、40%〜70%のACNグラジエントを使用して、Waters SunFireTM C18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを用いたこと以外は、直接、HPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩を黄色固体(7.1 mg, 20%)として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.31 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.20 (m, 5H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 2.85 (m, 1.3H), 3.14 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.83 (t, J = 5.9 Hz, 1.3H), 3.87 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 4.14 (m, 1H), 4.60 (s, 0.7H), 4.64 (s, 1.3H), 4.80 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.54 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 453.5.
実施例8
1-(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン
2-メトキシプロパン酸(10.8μL, 0.113 mmol)のDMA(0.4 mL)中の溶液に、室温でDIPEA(45.5μL, 0.261 mmol)およびHATU(42.9 mg, 0.113 mmol)を加えた。これに、2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(45.0 mg, 0.087 mmol)のDMA(0.47 mL)中の溶液を加えた。得られた反応混合物を60℃で45分撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、50%〜80%のACNグラジエントを使用して、Waters SunFireTM C18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを用いたこと以外は、直接、HPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩を淡黄色固体(11.2 mg, 21.4%)として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.36 (m, 9H), 1.98 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.93 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.59-4.79 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 490.5.
実施例9
シクロプロピル(3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)メタノン
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2TFA塩(34.2 mg, 0.059 mmol)およびトリエチルアミン(0.025 mL, 0.178 mmol)のDCM(0.5 mL)中の溶液に、シクロプロパンカルボン酸クロリド(10.8μL, 0.119 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分撹拌し、次いでロータリーエバポレーションで濃縮した。未精製の材料をDMSOで希釈し、ろ過し、DMSOですすぎ、30%〜70%のACNグラジエントを使用して、Waters XSelect(登録商標) CSH C18, 5μm, ID 4.6 x 50 mmを用いたこと以外はHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩(17.7 mg, 51.0%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 0.67-0.81 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 0.9H), 2.72-2.79 (m, 1.1H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 0.9H), 3.92-3.98 (m, 1.1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 4.42 (br s, 1.1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.67 (br s, 0.9H), 5.71 (br s, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 472.5.
実施例10
1-(3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(34.2 mg, 0.059 mmol)およびトリエチルアミン(0.025 mL, 0.178 mmol)のDCM(0.5 mL)中の溶液に、メトキシアセチルクロリド(10.8μL, 0.119 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分撹拌し、次いでロータリーエバポレーションで濃縮した。未精製の材料をDMSOで希釈し、DMSOですすぎ、30%〜70%のACNグラジエントを使用して、Waters XSelect(登録商標) CSH C18, 5μm, ID 4.6 x 50 mmを用いたこと以外はHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩(19.0 mg, 54.4%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.83-1.93 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.63 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 2.72 (t, J = 5.3 Hz, 1.1H), 2.84-2.93 (m, 2H), 3.22-3.36 (m, 5H), 3.66 (t, J = 5.8 Hz, 1.1H), 3.74 (t, J = 6.1 Hz, 0.9H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.17 (br s, 0.9H), 4.19 (s, 1.1H), 4.49-4.56 (m, 1H), 5.65-5.72 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 476.5.
実施例11
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(34.2 mg, 0.059 mmol)およびトリエチルアミン(0.025 mL, 0.178 mmol)のDCM(0.5 mL)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(6.9μL, 0.089 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分撹拌し、次いでロータリーエバポレーションで濃縮した。未精製の材料をDMSOで希釈し、ろ過し、DMSOですすぎ、30%〜70%のACNグラジエントを使用して、Waters XSelect(登録商標) CSH C18, 5μm, ID 4.6 x 50 mmを用いたこと以外はHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩(14.7 mg, 41.6%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.84-2.93 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.10-4.18 (m, 3H), 4.50-4.55 (m, 1H), 5.67 (br s, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 482.4.
実施例12
2-(4-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-N,N-ジメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
3-フルオロ-4-((1-(3-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリルTFA塩(32.5 mg, 0.062 mmol)のDCM(620μL)中の溶液を、0℃でトリエチルアミン(25.9μL, 0.186 mmol)およびジメチルカルバミン酸クロリド(11.4μL, 0.124 mmol)で処理した。反応混合物を徐々に室温に温め、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、40%〜70%のACNグラジエントを使用して、Waters SunFireTM C18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを用いたこと以外は、直接、HPLC方法Bで精製して、表題化合物(約90%の純度)のTFA塩を、黄色固体(6.8 mg, 18%)として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.29 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.91 (s, 5H), 3.17 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.54 (t, J = 10.9 Hz, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 482.5.
実施例13
3-フルオロ-4-((1-(3-(イソプロピルアミノ)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
3-フルオロ-4-((1-(3-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリルTFA塩(12.8 mg, 0.024 mmol)およびホルムアルデヒド(2.2 mg, 0.027 mmol)のMeOH(244μL)中の溶液を、室温でDIPEA(8.5μL, 0.049 mmol)およびナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(10.3 mg, 0.049 mmol)で処理した。反応混合物を室温で45分撹拌した。30%〜55%のACNグラジエントを使用して、Waters SunFireTMC18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを用いたこと以外は、直接、HPLC方法Bで粗反応混合物を精製して、表題化合物(約90%の純度)のTFA塩を淡黄色固体(6.0 mg, 46%)として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.98 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.08 (m, 7H), 3.38 (m, 3H), 3.76 (br s, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.53 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 425.5.
実施例14
(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)(モルホリノ)メタノン
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(38.1 mg, 0.074 mmol)のDCM(736μL)中の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(30.8μL, 0.221 mmol)、その後にモルホリン-4-カルボニルクロリド(17.2μL, 0.147 mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、30分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、50%〜75%のACNグラジエントを使用して、Phenomenex Gemini(登録商標) C18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを用いたこと以外は、直接、HPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩を黄色固体(11.9 mg, 25.6%)として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.70 (m, 4H), 4.13 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.50 (tt, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 517.5.
実施例15
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-N-(2-メトキシエチル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(42.8 mg, 0.070 mmol)およびトリエチルアミン(0.029 mL, 0.211 mmol)のDCM(0.75 mL)中の溶液に、1-イソシアナト-2-メトキシエタン(11.0μL, 0.105 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分撹拌し、次いでロータリーエバポレーションで濃縮した。未精製の材料をDMSOで希釈し、ろ過し、DMSOですすぎ、30%〜70%のACNグラジエントを使用して、Waters XSelect(登録商標) CSH C18, 5μm, ID 4.6 x 50 mmを用いたこと以外はHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩(26.3 mg, 60.5%)を黄色の吸湿性固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.83-1.93 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.82-2.93 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.49-4.56 (m, 1H), 5.61-5.70 (m, 1H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 505.0.
実施例16
(3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(42.8 mg, 0.070 mmol)、2-テトラヒドロフロ酸(10.1μL, 0.105 mmol)、HATU(40.0 mg, 0.105 mmol)のDMA(0.75 mL)中の懸濁液に、DIPEA(0.037 mL, 0.211 mmol)を23℃で加えた。混合物を60℃で30分撹拌し、23℃に冷却し、ろ過し、DMSOですすぎ、30%〜70%のACNグラジエントを使用して、Waters XSelect(登録商標) CSH C18, 5μm, ID 4.6 x 50 mmを用いたこと以外はHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩(20.8 mg, 48.1%)を黄色の吸湿性固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.78-1.94 (m, 4H), 1.97-2.13 (m, 4H), 2.63 (t, J = 5.7 Hz, 0.9H), 2.71-2.77 (m, 1.1H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.24-3.33 (m, 2H), 3.69-3.85 (m, 4H), 4.11 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 4.38-4.57 (m, 3H), 4.75 (ddd, J = 14.0, 7.8, 5.7 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 502.5.
実施例17
3-(3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(42.8 mg, 0.070 mmol)、シアノ酢酸(9.0 mg, 0.105 mmol)、HATU(40.0 mg, 0.105 mmol)のDMA中の懸濁液に、DIPEA(36.7μL, 0.211 mmol)を23℃で加えた。混合物を60℃で30分撹拌し、23℃に冷却し、ろ過し、DMSOですすぎ、30%〜70%のACNグラジエントを使用して、Waters XSelect(登録商標) CSH C18, 5μm, ID 4.6 x 50 mmを用いたこと以外はHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩(21.0 mg, 51.2%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.17 (m, 2H), 2.64 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 2.76 (t, J = 5.7 Hz, 1.1H), 2.84-2.97 (m, 2H), 3.22-3.34 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.8 Hz, 1.1H), 3.75 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.16 (s, 0.9H), 4.17 (s, 1.1H), 4.37 (s, 0.9H), 4.43 (s, 1.1H), 4.48-4.57 (m, 1H), 5.76 (br s, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.24-7.36 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 471.5.
実施例18
(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)(イソオキサゾール-5-イル)メタノン
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(38.1 mg, 0.074 mmol)のDCM(736μL)中の溶液を、0℃で、トリエチルアミン(30.8μL, 0.221 mmol)、その後にイソオキサゾール-5-カルボニルクロリド(14.2μL, 0.147 mmol)で処理した。反応混合物を室温まで温め、45分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、55%〜90%のACNグラジエントを使用して、Phenomenex Gemini(登録商標) C18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを用いたこと以外は、直接、HPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩を黄褐色油状物(18.6 mg, 41.2%)として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.30 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.91-4.21 (m, 3H), 4.49 (m, 1H), 4.78 (br s, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 499.5.
実施例19
4-((1-(6-アセチル-2-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリル
3-フルオロ-4-((1-(2-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリルTFA塩(98.6 mg, 0.094 mmol)およびトリエチルアミン(0.039 mL, 0.283 mmol)のDCM(1.0 mL)中の溶液に、アセチルクロリド(0.013 mL, 0.188 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分撹拌し、次いでロータリーエバポレーションで濃縮した。未精製の材料をDMSOで希釈し、ろ過し、DMSOですすぎ、30%〜70%のACNグラジエントを使用して、Waters XSelect(登録商標) CSH C18, 5μm, ID 4.6 x 50 mmを用いたこと以外はHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩(8.7 mg, 16%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.08 (s, 1.3H), 2.09 (s, 1.7H), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.61 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 2.73 (t, J = 5.2 Hz, 1.1H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.66-3.76 (m, 2H), 4.09-4.17 (m, 1H), 4.40 (s, 1.1H), 4.43 (s, 0.9H)4.80-4.87 (m, 1H), 5.59-5.67 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dq, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 11.2, 1.7 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 453.5.
実施例20
4-((1-(6-(シクロプロパンカルボニル)-2-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリル
3-フルオロ-4-((1-(2-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリルTFA塩(98.6 mg, 0.094 mmol)およびトリエチルアミン(0.039 mL, 0.283 mmol)のDCM(0.5 mL)中の溶液に、シクロプロパンカルボン酸クロリド(0.017 mL, 0.188 mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分撹拌し、次いでロータリーエバポレーションで濃縮した。未精製の材料をDMSOで希釈し、ろ過し、DMSOですすぎ、30%〜70%のACNグラジエントを使用して、Waters XSelect(登録商標) CSH C18, 5μm, ID 4.6 x 50 mmを用いたこと以外はHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩(8.1 mg, 15%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 0.69-0.79 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.91 (dd, J = 19.5, 5.6 Hz, 2H), 2.13 (dd, J = 14.3, 6.2 Hz, 2H), 2.52-2.53 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 0.9H), 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 1.1H), 2.88-2.99 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 0.9H), 3.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.42 (br s, 1.1H), 4.67 (br s, 0.9H), 4.80-4.87 (m, 1H), 5.61-5.67 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 11.2, 1.9 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 479.5.
実施例21
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-6-(イソプロピルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(47 mg, 0.091 mmol)のDCM(908μL)中の溶液を、0℃で、トリエチルアミン(38.0μL, 0.272 mmol)、その後にプロパン-2-スルホニルクロリド(15.3μL, 0.136 mmol)で処理した。反応混合物を、徐々に室温まで温めながら、45分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、60%〜95%のACNグラジエントを使用して、Waters SunFireTM C18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを用いたこと以外はHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩を黄色油状物(16.4 mg, 29.0%)として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.12 (septet, J = 6.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.48 (dt, J = 7.5, 3.6 Hz, 1H)6.87 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.3, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 510.5.
実施例22
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-6-(メチル-L-プロリル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン
(S)-1-メチルピロリジン-2-カルボン酸(16.8 mg, 0.130 mmol)のDMA(0.4 mL)中の溶液を、室温で、HATU(49.6 mg, 0.130 mmol)およびDIPEA(45.6μL, 0.261 mmol)で処理した。これに、2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(45 mg, 0.087 mmol)のDMA(0.47 mL)中の溶液を加えた。反応混合物を60℃で45分撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、25%〜60%のACNグラジエントを使用して、Phenomenex Gemini(登録商標) C18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを用いたこと以外は、直接、HPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩を白色固体(2.8 mg, 5.1%)として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.26 (dd, J = 6.6, 4.5 Hz, 6H), 1.97 (m, 4H), 2.09 (m, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.93(app d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.03 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.69-4.19 (m, 4H), 4.48 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 515.6.
実施例23
(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(45 mg, 0.087 mmol)のDCM(870μL)中の溶液を、0℃で、トリエチルアミン(36.4μL, 0.261 mmol)、その後にピロリジン-1-カルボニルクロリド(19.2μL, 0.174 mmol)で処理した。反応混合物を、徐々に室温まで温めながら、30分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、50%〜80%のACNグラジエントを使用して、Phenomenex Gemini(登録商標) C18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを用いたこと以外は、直接、HPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩を淡黄色固体(10.6 mg, 19.8%)として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.89 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.46 (m, 6H), 3.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.12 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.51 (tt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 501.6.
実施例24
1-(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2,2-ジフルオロエタン-1-オン
2,2-ジフルオロ酢酸(8.2μL, 0.13 mmol)のDMA(0.4 mL)中の溶液を、HATU(49.6 mg, 0.130 mmol)およびDIPEA(45.6μL, 0.261 mmol)で処理した。これに、2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(45 mg, 0.087 mmol)のDMA(0.47 mL)中の溶液を加えた。反応混合物を60℃で50分加熱した。反応混合物を室温に放冷し、55%〜90%のACNグラジエントを使用して、Phenomenex Gemini(登録商標) C18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを用いたこと以外は、直接、HPLC方法Bで精製し、表題化合物のTFA塩を黄色固体(10.0 mg, 19.3%)として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.28 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 1.3H), 3.05 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.92 (dt, J = 11.3, 5.8 Hz, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.3, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 482.5.
実施例25
3-フルオロ-4-((1-(2-(イソプロピルアミノ)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
3-フルオロ-4-((1-(2-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリルTFA塩(98.6 mg, 0.094 mmol)およびトリエチルアミン(0.039 mL, 0.283 mmol)のDCM(1.0 mL)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(10.9μL, 0.141 mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分撹拌し、次いでロータリーエバポレーションで濃縮した。未精製の材料をDMSOで希釈し、ろ過し、DMSOですすぎ、30%〜70%のACNグラジエントを使用して、Waters XSelect(登録商標) CSH C18, 5μm, ID 4.6 x 50 mmを用いたこと以外はHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩(3.5 mg, 6.2%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H), 2.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.89-2.96 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.10-4.16 (m, 3H), 4.81-4.85 (m, 1H), 5.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.6, 2.0, 1.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 489.5.
実施例26
3-フルオロ-4-((1-(2-(イソプロピルアミノ)-6-(2-メトキシアセチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
3-フルオロ-4-((1-(2-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル 2,2,2-トリフルオロアセテート(98.6 mg, 0.094 mmol)およびトリエチルアミン(0.039 mL, 0.283 mmol)のDCM(1.0 mL)中の溶液に、メトキシアセチルクロリド(0.017 mL, 0.188 mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分撹拌し、次いでロータリーエバポレーションで濃縮した。未精製の材料をDMSOで希釈し、ろ過し、DMSOですすぎ、30%〜70%のACNグラジエントを使用して、Waters XSelect(登録商標) CSH C18, 5μm, ID 4.6 x 50 mmを用いたこと以外はHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩(2.9 mg, 5.2%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.62 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 1.1H), 2.89-2.97 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.29 (br s, 1.3H), 3.30 (s, 1.7H), 3.64-3.67 (m, 1.1H), 3.72-3.75 (m, 0.9H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.17 (br s, 0.9H), 4.19 (s, 1.1H), 4.36 (br s, 0.9H), 4.41 (s, 1.1H), 4.80-4.86 (m, 1H), 5.58-5.63 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.87 (dd, J =11.2, 1.9 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 483.5.
実施例27
3-フルオロ-4-((1-(2-(イソプロピルアミノ)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
3-フルオロ-4-((1-(2-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリルTFA塩(20.7 mg, 0.039 mmol)およびホルムアルデヒド(3.2μL, 0.043 mmol)のMeOH(0.5 mL)中の溶液に、DIPEA(0.014 mL, 0.079 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(16.7 mg, 0.079 mmol)を23℃で加えた。混合物を23℃で2時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーションで濃縮した。未精製の材料をDMSOで希釈し、ろ過し、DMSOですすぎ、30%〜40%のACNグラジエントを使用して、Waters XSelect(登録商標) CSH C18, 5μm, ID 4.6 x 50 mmを用いて精製して、表題化合物のTFA塩(5.3 mg, 25%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.16-1.24 (m, 6H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 0.9H), 2.85-2.92 (m, 1.1H), 2.95 (br s, 1.3H), 2.96 br s, 1.7H), 2.97-3.00 (m, 1H), 3.25-3.42 (m, 3H), 3.65-3.71 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 5.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 9.96 (br s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 425.5.
実施例28
3-(4-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-N,N-ジメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
3-フルオロ-4-((1-(2-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリルTFA塩(20.7 mg, 0.039 mmol)およびトリエチルアミン(0.017 mL, 0.118 mmol)のDCM(0.5 mL)中の溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド(7.3μL, 0.079 mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分撹拌し、次いでロータリーエバポレーションで濃縮した。未精製の材料をDMSOで希釈し、ろ過し、DMSOですすぎ、30%〜70%のACNグラジエントを使用して、Waters XSelect(登録商標) CSH C18, 5μm, ID 4.6 x 50 mmを用いたこと以外はHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩(11.6 mg, 49.4%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.13-1.26 (m, 6H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.81-2.99 (m, 6H), 3.25-3.42 (m, 3H), 3.65-3.71 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 5.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 9.96 (br s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 482.5.
実施例29
1-(3-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(15 mg, 0.027 mmol)、DIPEA(14.20μL, 0.081 mmol)、および無水酢酸(3.8μL, 0.041 mmol)のDCM(271μL)中の溶液を、室温で一晩撹拌した。HPLC方法Aによる精製で、表題化合物のTFA塩(8.9 mg)をオフホワイト色フィルムとして得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 1.9H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 1.1H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 12.7, 3.4 Hz, 2H), 2.19-2.23 (m, 3H), 2.62-2.83 (m, 1.5H), 2.87-3.08 (m, 3.2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 0.7H), 3.78(sxtd, J = 14.4, 4.2 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 0.6H), 4.46 (dt, J = 7.6, 3.5, Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 0.4H), 5.34 (q, J = 6.8 Hz, 0.6H), 5.92-5.97 (m, 1H), 6.06 (dt, J = 9.0, 4.3, Hz, 1H), 6.15-6.20 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 482.
実施例30
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(15 mg, 0.027 mmol)、DIPEA(14.2μL, 0.081 mmol)、およびメタンスルホニルクロリド(3.2μL, 0.041 mmol)のDCM(271μL)中の溶液を、一晩撹拌した。HPLC方法Aによる精製で、表題化合物のTFA塩(6.4 mg)を白色フィルムとして得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.07-2.19 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 16.8, 3.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.93-3.06 (m, 3H), 3.34-3.48 (m, 3H), 3.68-3.88 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 4.45 (dt, J = 7.4, 3.8, Hz, 1H), 4.77 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.87-6.21 (m, 1H), 6.82-6.92 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 518.80.
実施例31
1-(3-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2-メトキシエタノン
2-メトキシ酢酸(2.4 mg, 0.027 mmol)、HATU(10.3 mg, 0.027 mmol)、およびDIPEA(14.2μL, 0.081 mmol)のDMF(271μl)中の溶液を、室温で10分撹拌した。次いでこれに、DCM(271μL)中のN-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(15 mg, 0.027 mmol)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。HPLC方法Aによる精製で、表題化合物のTFA塩(7.4 mg)をオフホワイト色フィルムとして得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.93-2.03 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.63-3.06 (m, 4.1H), 3.12 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 0.3H), 3.36-3.51 (m, 5.6H), 3.70-3.88 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 0.7H), 4.18-4.33 (m, 2H), 4.46 (dt, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 0.3H), 4.79-4.84 (m, 0.3H), 5.30 (q, J = 6.8 Hz, 0.7H), 5.91-6.21 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 512.85.
実施例32
1-(2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
実施例29と同様のやり方でN-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンを使用して、表題化合物をオフホワイト色フィルムとして製造した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 5H), 2.63-2.83 (m, 1.6H), 2.88-3.10 (m, 3.2H), 3.35-3.47 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 0.5H), 3.78 (td, J = 14.4, 4.4 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 0.6H), 4.42-4.51 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 13.7, 5.9 Hz, 0.6H), 5.35 (q, J = 6.7 Hz, 0.5H), 5.92-6.20 (m, 1H), 6.84-6.93 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 482.
実施例33
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
実施例30と同様のやり方でN-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンを使用して、表題化合物を白色フィルムとして製造した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 17.1, 2.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.93-3.08 (m, 3H), 3.34-3.48 (m, 3H), 3.77 (td, J = 14.4, 4.4 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 4.40-4.51 (m, 1H), 4.78 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.88-6.21 (m, 1H), 6.82-6.92 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 518.80.
実施例34
1-(2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2-メトキシエタノン
実施例31と同様のやり方でN-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンを使用して、表題化合物をオフホワイト色フィルムとして製造した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 2H), 2.63-3.18 (m, 4.5H), 3.35-3.51 (m, 5.5H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.1 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 13.7, 5.4 Hz, 0.7H), 4.19-4.33 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 13.2, 5.9 Hz, 0.3H), 4.80-4.84 (m, 0.3H), 5.31 (q, J = 6.7 Hz, 0.7H), 5.93-6.20 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 1 H), 6.99 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 512.80.
実施例35
1-(3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-5-メチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
実施例29と同様のやり方で3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩を使用して、表題化合物を薄い黄色のフィルムとして製造した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.30-1.36 (m, 6H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H), 1.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 2H), 2.19-2.23 (m, 3H), 2.70-2.85 (m, 1.4H), 2.91-3.17 (m, 3.3H), 3.44-3.57 (m, 2.7H), 4.06-4.19 (m, 1.6H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 13.7, 5.4 Hz, 0.4H), 5.35 (q, J = 6.8 Hz, 0.6H), 6.86-6.92 (m, 1H), 7.00 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 460.2.
実施例36
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5-メチル-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
実施例30と同様のやり方で3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩を使用して、表題化合物をオフホワイト色フィルムとして製造した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.25-1.31 (m, 6H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 17.3, 3.2 Hz, 1H), 2.88-3.13 (m, 6H), 3.37-3.50 (m, 3H), 3.98 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 13.1, 6.4 Hz, 1H), 4.48 (dt, J=7.4, 3.8 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.84-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+496.90.
実施例37
1-(3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-5-メチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2-メトキシエタノン
実施例31と同様のやり方でN-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンを使用して、表題化合物をオフホワイト色フィルムとして製造した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.29-1.37 (m, 6H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.98 (d, J =9.8 Hz, 2H), 2.14 (br s, 2H), 2.72-2.88 (m, 1.5H), 2.92-3.00 (m, 0.8H), 3.09-3.17 (m, 2.5H), 3.41-3.53 (m, 5.7H), 4.06 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 0.8H), 4.10-4.33 (m, 3.2H), 4.52 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 0.4H), 4.80-4.84 (m, 0.4H), 5.31 (q, J = 6.3 Hz, 0.7H), 6.89 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 490.95.
実施例38
シクロプロピル(3-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)メタノン
実施例31と同様のやり方でN-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩を使用して、表題化合物をオフホワイト色フィルムとして製造した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 0.81-1.05 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 1.6H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 1.4H), 1.94-2.18 (m, 5.4H), 2.61-2.83 (m, 1.6H), 2.89-3.12 (m, 3.2H), 3.35-3.44 (m, 2.1H), 3.51-3.60 (m, 0.6H), 3.71-3.86 (m, 2H), 4.42-4.51 (m, 1.6H), 4.70 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 0.5H), 5.21-5.37 (m, 1H), 5.91-6.20 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 508.85.
実施例39
シクロプロピル(2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)メタノン
実施例31と同様のやり方でN-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩を使用して、表題化合物を白色フィルムとして製造した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 0.80-1.06 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.91-2.20 (m, 5.5H), 2.62-2.83 (m, 1.6H), 2.90-3.13 (m, 3.2H), 3.35-3.48 (m, 2.1H), 3.52-3.61 (m, 0.5H), 3.78 (td, J = 14.4, 3.9 Hz, 2H), 4.46 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1.6H), 4.69 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 0.5H), 5.21-5.38 (m, 1H), 5.92-6.20 (m, 1H), 6.88 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 508.85.
実施例40
シクロプロピル(3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-5-メチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)メタノン
実施例31と同様のやり方で3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩を使用して、表題化合物を薄い黄色のフィルムとして製造した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 0.79-1.05 (m, 4H), 1.30 (t, J = 6.3 Hz, 6H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.92-2.18 (m, 5.1H), 2.67-2.84 (m, 1.5H), 2.91-3.13 (m, 3H), 3.44 (td, J = 7.9, 3.7 Hz, 2H), 3.53-3.61 (m, 0.5H), 4.16 (dt, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 7.3 Hz, 1.5H), 4.70 (dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 0.4H), 5.21-5.37 (m, 1H), 6.89 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.19 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 486.90.
実施例41
1-(3-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2,2-ジフルオロエタノン
2,2-ジフルオロ酢酸(2.86 mg, 0.030 mmol)、HATU(11.3 mg, 0.030 mmol)、およびDIPEA(14.2μL, 0.081 mmol)のDMF(136μL)中の溶液を、室温で10分撹拌した。次いで、N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(15 mg, 0.027 mmol)を加え、撹拌を一晩続けた。所望の生成物はLCMSで検出されなかった。これに、2,2-ジフルオロ酢酸無水物(7.08 mg, 0.041 mmol)を加え、1時間後、HPLC方法Aによる精製で、表題化合物のTFA塩(4.4 mg)をオフホワイト色フィルムとして得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 2.1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 0.9H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.82-3.06 (m, 3.2H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.53-3.61 (m, 0.7H), 3.71-3.88 (m, 2.1H), 4.16 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 0.7H), 4.46 (dt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 13.2, 5.9 Hz, 0.3H), 4.97 (q, J = 6.7 Hz, 0.3H), 5.27 (q, J = 6.8 Hz, 0.7H), 5.93-6.20 (m, 1H), 6.43-6.70 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.3, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 518.80.
実施例42
1-(2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2,2-ジフルオロエタノン
実施例41と同様のやり方でN-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩を使用して、表題化合物をオフホワイト色フィルムとして製造した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 2.1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 0.9H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 2H), 2.68-2.77 (m, 1H), 2.82-3.08 (m, 3H), 3.26 (td, J = 12.9, 12.9, 3.9 Hz, 0.4H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 0.6H), 3.78 (td, J = 14.4, 4.4 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 0.7H), 4.43-4.49 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 13.2, 5.9 Hz, 0.3H), 4.98 (q, J = 6.8 Hz, 0.3H), 5.28 (q, J = 6.8 Hz, 0.7H), 5.93-6.19 (m, 1H), 6.43-6.69 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 518.85.
実施例４３
１−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルアミノ−５−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロエタノン
実施例41と同様のやり方で3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩を使用して、表題化合物をオフホワイト色フィルムとして製造した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.25-1.30 (m, 6H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.81-3.09 (m, 3H), 3.22-3.30 (m, 0.5H), 3.37-3.47 (m, 2H), 3.54-3.62 (m, 0.6H), 4.12-4.21 (m, 1.6H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 0.3H), 4.93-4.99 (m, 0.3H), 5.26 (q, J = 6.5 Hz, 0.7H), 6.43-6.69 (m, 1H), 6.86-6.92 (m, 1H), 7.00 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 496.90.
実施例44
1-(3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
無水酢酸(9μL, 0.095 mmol)を、3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(25.2 mg, 0.048 mmol)およびピリジン(11.5μL, 0.143 mmol)のDCM(500μL)中の溶液にｒｔで加えた。1時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(25.2 mg, 93%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.19 (s, 1.4H), 2.21 (s, 1.6H), 2.77-2.83 (m, 0.9H), 2.87-2.93 (m, 1.1H), 3.04-3.14 (m, 2H), 3.42-3.50 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.80-3.85 (m, 1.1H), 3.85-3.90 (m, 0.9H), 4.09-4.19 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 4.55 (br s, 2H), 6.67 (dt, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 458.4.
実施例45
1-(2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
表題化合物を、実施例29と同様のやり方で2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩を使用して製造した。
ESI-MS m/z [M+H]+ 458.40.
実施例46
2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-N,N-ジメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
ジメチルカルバミン酸クロリド(4.9 mg, 0.046 mmol)を、2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(12.1 mg, 0.023 mmol)およびトリエチルアミン(10μL, 0.069 mmol)のDCM(230μL)中の溶液にｒｔで加えた。1時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(12.1 mg, 88%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.27-1.32 (m, 6H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.91 (s, 6H), 3.00-3.09 (m, 2H), 3.39-3.46 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.13 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.34-4.40 (m, 1H), 6.67 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+487.4.
実施例47
1-(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
ジオキサン(2.5 mL)およびアセトン(1.5 mL)の混合物中の2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(100 mg, 0.250 mmol)、無水酢酸(0.09 mL, 1.00 mmol)および10%のPd/C(9.0 mg)の混合物を、室温で24時間撹拌した。次いで、4.0当量の無水酢酸を加え、撹拌を2日間続けた。ろ過後、反応溶液を飽和NaHCO3でクエンチし、水層を酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの30%〜100%グラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物(57 mg, 51%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3.3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 2.7H), 1.93 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.18 (s, 1.3H), 2.20 (s, 1.7H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 0.9H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 1.1H), 2.95 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.79 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 3.84 (t, J = 6.1 Hz, 0.9H), 4.15 (m, 1H), 4.44 (tt, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 0.9H), 4.54 (s, 1.1H), 6.86 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 446.00.
実施例49
2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(15 mg, 0.028 mmol)のDCM(278μL)中の溶液を、室温でジメチルカルバミン酸クロリド(3.0 mg, 0.028 mmol)およびDIPEA(4.9μL, 0.028 mmol)で処理し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、ろ過し親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(7 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.74-3.84 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.46 (tt, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 5.90-6.22 (m, 1H), 6.88 (dddd, J = 9.1, 8.1, 3.2, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1 H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 497.4.
実施例50
1-(2-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2-メトキシエタノン
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(17 mg, 0.032 mmol)、DIPEA(12.2 mg, 0.095 mmol)、および2-メトキシアセチルクロリド(5.1 mg, 0.047 mmol)のDCM(315μL)中の溶液を、室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(7 mg)を透明の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 1.1H), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.37 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 1.5H), 3.42 (s, 1.5H), 3.73-3.83 (m, 3H), 3.88 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 0.9H), 4.27 (s, 1.1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 4.50 (s, 0.9H), 4.53 (s, 1.1H), 5.89-6.21 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 498.3.
実施例51
(R)-1-(2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(17 mg, 0.032 mmol)、DIPEA(12.2 mg, 0.095 mmol)、およびHATU(13.2 mg, 0.035 mmol)のDMF(158μL)中の溶液を、10分ｒｔで撹拌した。これに、(R)-2-メトキシプロパン酸(3.6 mg, 0.035 mmol)を加え、得られた反応混合物一晩撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(6 mg)を透明の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 1.3 H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 1.7H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.2 Hz, 0.9H), 2.86 (m, 1.1H), 2.97-3.06 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.79 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 3.85-3.97 (m, 2H), 4.36 (dq, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.58 (m, 0.9H), 4.68 (m, 1.1H), 5.90-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.5, 3.0 Hz, 1 H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 512.4.
実施例52
1-(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-5-メチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
実施例29と同様のやり方で2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩を使用して、表題化合物を黄色フィルムとして製造した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.24-1.31 (m, 6H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 3H), 2.61-2.82 (m, 1.5H), 2.87-2.96 (m, 0.7H), 2.99-3.09 (m, 2.4H), 3.40 (td, J = 7.7, 3.7 Hz, 2H), 3.49-3.57 (m, 0.6H), 4.06 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 0.6H), 4.13-4.20 (m, 1H), 4.48 (td, J = 7.2, 3.7 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 0.4H), 4.84 (br s, 0.2H), 5.39 (q, J = 6.5 Hz, 0.6H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 460.90.
実施例53
1-(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-5-メチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2,2-ジフルオロエタノン
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(15 mg, 0.028 mmol)、2,2-ジフルオロ酢酸無水物(7.4 mg, 0.042 mmol)、およびDIPEA(10.94 mg, 0.085 mmol)のDCM(141μL)中の溶液を、室温で1時間撹拌した。HPLC方法Aによる精製で、表題化合物のTFA塩(8.2 mg)をオフホワイト色フィルムとして得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.27 (dd, J = 7.6, 6.6 Hz, 6H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 2.1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 0.9H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.80-3.03 (m, 3H), 3.25 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 0.3H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.52-3.61 (m, 0.7H), 4.11-4.21 (m, 1.7H), 4.46 (dt, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 0.3H), 4.91-4.98 (m, 0.3H), 5.25 (q, J =6.7 Hz, 0.7H), 6.44-6.69 (m, 1H), 6.84-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.3, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 496.90.
実施例54
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5-メチル-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
実施例30と同様のやり方で2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩を使用して、表題化合物をオフホワイト色フィルムとして製造した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.26 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 6H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 16.6, 2.9 Hz, 1H), 2.89-2.92 (m, 4H), 2.94-3.03 (m, 3H), 3.34-3.48 (m, 3H), 3.97 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 4.15 (quin, J = 6.5 Hz, 1H), 4.46 (dt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.81-6.92 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 496.95.
実施例55
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-N,N,5-トリメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(15 mg, 0.028 mmol)、ジメチルカルバミン酸クロリド(6.1 mg, 0.056 mmol)、およびDIPEA(10.9 mg, 0.085 mmol)のDCM(282μL)中の溶液を、室温で一晩撹拌した。HPLC方法Aによる精製で、表題化合物のTFA塩(6.1 mg)をオフホワイト色フィルムとして得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.26 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 6H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.12 (dq, J = 13.2, 3.6 Hz, 2H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.94-3.03 (m, 3H), 3.34-3.41 (m, 3H), 3.72-3.82 (m, 1H), 4.14 (quin, J = 6.5 Hz, 1H), 4.45 (dt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J =11.4, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 489.90.
実施例56
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-N,N,5-トリメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
実施例55と同様のやり方で3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩を使用して、表題化合物を薄い黄色のフィルムとして製造した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.34 (dd, J = 6.4, 5.4 Hz, 6H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.91-2.03 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 17.1, 2.9 Hz, 1H), 2.89 (s, 6H), 3.03 (s, 1H), 3.09-3.19 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 14.2, 5.8 Hz, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 4.46-4.57 (m, 1H), 4.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.84-6.93 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 489.95.
実施例57
2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N,5-トリメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
実施例55と同様のやり方でN-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩を使用して、表題化合物をオフホワイト色フィルムとして製造した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.97 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 3.34-3.45 (m, 3H), 3.71-3.83 (m, 3H), 4.41-4.49 (m, 1H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 511.90.
実施例58
3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(22.3 mg, 0.105 mmol)を、DIPEA(18μL, 0.105 mmol)、3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(27.9 mg, 0.053 mmol)およびホルムアルデヒド(4μL, 0.053 mmol)のMeOH(550μL)中の混合物にｒｔで加えた。30分後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(27.9 mg, 97%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.93-3.05 (m, 3H), 3.07 (br s, 4H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.41-3.69 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.15-4.32 (m, 3H), 4.32-4.39 (m, 1H), 6.66 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.5 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 430.4.
実施例59
1-(3-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタン-1-オン
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(114 mg, 0.211 mmol)のDCM(2.11 mL)中の溶液を、0℃でピリジン(0.051 mL, 0.63 mmol)および無水酢酸(0.040 mL, 0.42 mmol)で処理した。反応混合物を0℃で30分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をMeOHに入れ、ろ過し、40%〜70%のACNグラジエントを使用するHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩を黄色固体(39.7 mg, 32.3%)として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.96 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.18 (s, 1.3H), 2.20 (s, 1.7H), 2.73 (t, J = 5.9 Hz, 0.8H), 2.83 (t, J = 5.9Hz, 1.2H), 3.01 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 4.45 (dt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 4.57 (app d, 2H), 6.05 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.96 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+468.4.
実施例60
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(155 mg, 0.287 mmol)のMeOH(2.87 mL)中の溶液を、DIPEA(0.100 mL, 0.575 mmol)、ホルムアルデヒド(0.021 mL, 0.29 mmol)で処理し、5分撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(122 mg, 0.575 mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物をろ過し、HPLCで精製(ポンプ: Waters 2525または2545；MS: ZQ；ソフトウェア: MassLynx。XbridgeTM C18, 5μm, ID 30 x 75 mm カラムを使用、40%〜95%の20/80(v/v)の水/ACN(10 mmolのNH4HCO3, pH 9.5-10)および水(10 mmolのNH4HCO3, pH 9.5-10)で溶離)して、表題化合物をオフホワイト色の半固体(35.4 mg, 28.0%)として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.95 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.79 (m, 4H), 2.96 (ddd, J = 12.4, 8.8, 3.2 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.75 (td, J = 14.6, 4.4 Hz, 2H), 4.43 (tt, J = 7.7, 3.5 Hz, 1H), 6.03 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 440.4.
実施例61
メチル 3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキシレート
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(50 mg, 0.080 mmol)およびトリエチルアミン(0.026 mL, 0.185 mmol)のDCM(0.75 mL)中の溶液に、クロロギ酸メチル(9.3μL, 0.121 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、23℃に温め、ロータリーエバポレーションで濃縮した。得られた未精製の材料を、DMSO中でもどし、DMSOですすぎ、30%〜70%のACNグラジエントを使用するHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩(11.0 mg, 23.8%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.82-1.94 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83-2.93 (m, 2H), 3.21-3.33 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.64-3.68 (m, 2H), 4.06-4.17 (m, 1H), 4.34 (br s, 2H), 4.51 (tt, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 5.51-5.65 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 462.4.
実施例62
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-フルオロエチル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(50 mg, 0.080 mmol)およびK2CO3(44.4 mg, 0.322 mmol)のアセトン(2.0 mL)中の懸濁液に、1-ブロモ-2-フルオロエタン(5.4μL, 0.072 mmol)を23℃で加えた。反応混合物を、23℃で1時間、次いで50℃で3日間撹拌した。反応混合物を23℃に冷却し、1-ブロモ-2-フルオロエタン(2.7μL, 0.036 mmol)の追加部分を加え、反応混合物をさらに50℃で1.5時間加熱し、23℃に冷却し、ロータリーエバポレーションで濃縮した。得られた未精製の材料をDMSO中でもどし、ろ過し、DMSOですすぎ、30%〜70%のACNグラジエントを使用するHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩(10.7 mg, 23.6%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.79-2.96 (m, 3H), 2.96-3.11 (m, 0.9H), 3.24-3.36 (m, 2H), 3.38-3.55 (m, 1.1 H)3.65 (br s, 1.1H), 3.71 (m, 0.9H), 3.73-3.84 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 4.28 (br s, 0.9H), 4.30 (br s, 1.1H), 4.54 (ddd, J = 11.7, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 4.4 Hz, 0.9H), 4.88-4.95 (m, 1H), 4.97 (t, J = 4.4 Hz, 1.1H), 5.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 1H), 7.25-7.37 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 450.5.
実施例63
(R)-1-(2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタン-1-オン
無水酢酸(14.1μL, 0.149 mmol)およびギ酸(38.1μL, 0.994 mmol)をTHF(99μL)中で組み合わせ、室温で10分撹拌した。この溶液を0℃に冷却し、(R)-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(41.7 mg, 0.099 mmol)のTHF(895μL)中の撹拌溶液に0℃で加えた。10分後、UPLC-MSは、ホルミル化生成物ではなく、アセチル化生成物への転化を示した。反応混合物をMeOHで処理し、減圧下で濃縮し、MeOH中に入れ、ろ過し、HPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩を淡黄色固体(17.5 mg, 30.6%)として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.28 (m, 6H), 1.45 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.65 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.18 (s, 1.1H), 2.20 (s, 1.9H), 2.76 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.81 (t, J = 6.1 Hz, 1.3H), 3.85 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 4.13 (m, 1H), 4.57 (s, 0.7H), 4.61 (s, 1.3H), 5.52 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.50 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+462.4.
実施例65
N-シクロプロピル-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
シクロプロパンアミン(13.6 mg, 0.237 mmol)、3-クロロ-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジンTFA塩(30.9 mg, 0.059 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(11.4 mg, 0.119 mmol)、BINAP(5.5 mg, 8.90μmol)およびPd2(dba)3(2.7 mg, 2.97μmol)のトルエン(200μL)中の混合物を、90℃で14時間加熱した。混合物を、直接、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(12.9 mg, 40.2%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.53-0.58 (m, 2H), 0.75-0.81 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.94-3.02 (m, 1H), 3.08-3.12 (m, 3H), 3.17-3.27 (m, 3H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.25-4.41 (m, 3H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 428.4.
実施例66
N-シクロプロピル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(15.8 mg, 0.060 mmol)、3-クロロ-N-シクロプロピル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(12 mg, 0.050 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(14.5 mg, 0.151 mmol)、BINAP(4.7 mg, 7.54μmol)およびPd2(dba)3(2.3 mg, 2.51μmol)のトルエン(250μL)中の混合物を、90℃で14時間加熱した。混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(14.4 mg, 52.9%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.56-0.62 (m, 2H), 0.79-0.87 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 3H), 3.13-3.27 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.53-3.69 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.19-4.42 (m, 3H), 6.63-6.69 (m, 1H)6.73 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 428.4.
実施例67
N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン塩酸塩(16.0 mg, 0.060 mmol)、3-クロロ-N-シクロプロピル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(12 mg, 0.050 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(14.5 mg, 0.151 mmol)、BINAP(4.7 mg, 7.54μmol)およびPd2(dba)3(2.3 mg, 2.51μmol)のトルエン(250μL)中の混合物を、90℃で14時間加熱した。混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(11.1 mg, 40.5%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.57 (dt, J = 3.5, 1.4 Hz, 2H), 0.78-0.85 (m, 2H), 1.36-1.45 (m, 1H), 1.52-1.73 (m, 2H), 1.93-2.15 (m, 2H), 2.60-2.87 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.09 - 3.15 (m, 2H), 3.38-3.74 (m, 4H), 4.26 (br s, 2H), 5.51 (dd, J = 46.2, 7.3 Hz, 1H), 6.96-7.08 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 432.4.
実施例68
(S)-N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
(S)-4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン塩酸塩(14.7 mg, 0.055 mmol)、3-クロロ-N-シクロプロピル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(11 mg, 0.046 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(13.3 mg, 0.138 mmol)、BINAP(4.3 mg, 6.91μmol)、およびPd2(dba)3(2.1 mg, 2.30μmol)のトルエン(230μL)中の混合物を、90℃で14時間加熱した。混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(11.1 mg, 44.2%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.56-0.63 (m, 2H), 0.84 (m, J = 6.8 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.52-1.74 (m, 2H), 1.92-2.14 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.55-3.80 (m, 2H), 4.31 (br s, 2H), 5.50 (dd, J = 46.0, 7.6 Hz, 1H), 6.96-7.08 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 432.4.
実施例69
(R)-N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
(R)-4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン塩酸塩(14.7 mg, 0.055 mmol)、3-クロロ-N-シクロプロピル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(11 mg, 0.046 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(13.3 mg, 0.138 mmol)、BINAP(4.3 mg, 6.91μmol)およびPd2(dba)3(2.1 mg, 2.30μmol)のトルエン(230μL)中の混合物を、90℃で14時間加熱した。混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(10.5 mg, 41.8%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.55-0.62 (m, 2H), 0.79-0.87 (m, 2H), 1.40 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.52-1.73 (m, 2H), 1.93-2.14 (m, 2H), 2.61-2.74 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.40-3.54 (m, 2H), 3.55-3.81 (m, 2H), 4.26 (br s, 2H), 5.50 (dd, J = 46.2, 7.8 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 432.3.
実施例70
3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(15.3 mg, 0.072 mmol)を、DIPEA(9.4 mg, 0.072 mmol)、3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(19.3 mg, 0.036 mmol)およびホルムアルデヒド(3μL, 0.036 mmol)のMeOH(360μL)中の混合物にｒｔで加えた。30分後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(19.3 mg, 97%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.24 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 6H), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.53-1.74 (m, 2H), 1.96-2.14 (m, 2H), 2.60-2.73 (m, 2H), 2.93-3.06 (br m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.39-3.54 (m, 3H), 3.69-3.81 (m, 1H), 4.18 (dt, J = 13.1, 6.4 Hz, 2H), 4.16-4.36 (br m, 1H), 5.52 (dd, J = 46.2, 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 434.4.
実施例71
1-(3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
無水酢酸(7μL, 0.075 mmol)を、3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(20.1 mg, 0.038 mmol)およびピリジン(9μL, 0.113 mmol)のDCM(380μL)中の溶液にｒｔで加えた。1時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(20.1 mg, 93%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.29 (dd, J = 6.4, 1.9 Hz, 6H), 1.46 (br s, 1H), 1.56-1.77 (m, 2H), 2.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.18 (s, 1.3H), 2.20 (s, 1.7H), 2.76 (qd, J = 12.8, 2.4 Hz, 3H), 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.40-3.56 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 1.1H), 3.83-3.89 (m, 0.9H), 4.09-4.17 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.53 (dd, J = 46.7, 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 462.4.
実施例72
3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-N,N-ジメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
ジメチルカルバミン酸クロリド(8.4 mg, 0.078 mmol)を、3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(20.8 mg, 0.039 mmol)およびトリエチルアミン(16μL, 0.117 mmol)のDCM(390μL)中の溶液にｒｔで加えた。1時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(20.8 mg, 88%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.31 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 6H), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.58-1.78 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.03-2.18 (m, 1H), 2.71-2.88 (m, 4H), 2.90 (s, 6H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.07-4.16 (m, 1H), 4.22-4.27 (m, 2H), 5.53 (dd, J = 46.5, 7.3 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 491.4.
実施例73
3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-N,N-ジメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
ジメチルカルバミン酸クロリド(10.5 mg, 0.097 mmol)を、3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(25.8 mg, 0.049 mmol)およびトリエチルアミン(20.5μL, 0.146 mmol)のDCM(500μL)中の溶液にｒｔで加えた。1時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(25.8 mg, 88%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.85-2.89 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.04-3.13 (m, 2H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.08-4.18 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.35-4.42 (m, 1H), 6.67 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 487.4.
実施例74
2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(9.7 mg, 0.046 mmol)を、DIPEA(8μL, 0.046 mmol)、2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(12.1 mg, 0.023 mmol)およびホルムアルデヒド(1.9μL, 0.023 mmol)のMeOH(229μL)中の溶液にｒｔで加えた。30分後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(12.1 mg, 97%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.93-3.04 (m, 3H), 3.08 (br s, 4H), 3.35-3.53 (m, 3H), 3.76 (br s, 4H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 3H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 430.4.
実施例75
2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(11.0 mg, 0.052 mmol)を、DIPEA(9μL, 0.052 mmol)、2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(13.9 mg, 0.026 mmol)およびホルムアルデヒド(2μL, 0.026 mmol)のMeOH(260μL)中の溶液にｒｔで加えた。30分後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(13.9 mg, 97%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.23 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 6H), 1.41-1.49 (m, 1H), 1.52-1.74 (m, 2H), 1.97-2.15 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 2H), 2.89-3.04 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.40-3.56 (m, 3H), 3.75 (br s, 1H), 4.13 (quin, J = 6.5 Hz, 1H), 4.18-4.38 (m, 2H), 5.53 (dd, J = 46.2, 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 434.4.
実施例76
1-(2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
無水酢酸(5μL, 0.054 mmol)を、2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(14.3 mg, 0.027 mmol)およびピリジン(6.5μL, 0.080 mmol)のDCM(270μL)中の溶液にｒｔで加えた。1時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(14.3 mg, 93%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.23-1.31 (m, 6H), 1.45 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.53-1.76 (m, 2H), 1.96-2.15 (m, 2H), 2.18 (s, 1.2H), 2.21 (s, 1.8H), 2.67-2.84 (m, 4H), 3.38-3.55 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 1.2H), 3.83-3.87 (m, 0.8H), 4.13 (dq, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 0.8H), 4.59 (s, 1.2H), 5.53 (dd, J = 46.2, 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.09 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 462.4.
実施例77
2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-N,N-ジメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
ジメチルカルバミン酸クロリド(5.8 mg, 0.054 mmol)を、2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(14.3 mg, 0.027 mmol)およびトリエチルアミン(11μL, 0.080 mmol)のDCM(270μL)中の溶液にｒｔで加えた。1時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(14.3 mg, 88%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.29 (dd, J = 6.4, 1.9 Hz, 6H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.55-1.77 (m, 2H), 2.01 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.70-2.84 (m, 4H), 2.87-2.94 (m, 6H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.53-3.57 (m, 2H), 4.11 (quin, J = 6.4 Hz, 1H)4.29 (s, 2H)5.53 (dd, J = 46.2, 7.3 Hz, 1H), 6.97-7.09 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 491.4.
実施例78
(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(1-(2-(イソプロピルアミノ)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(6.9 mg, 0.033 mmol)を、DIPEA(6μL, 0.033 mmol)、(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(1-(2-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンTFA塩(8.9 mg, 0.016 mmol)およびホルムアルデヒド(1.5μL, 0.016 mmol)のMeOH(160μL)中の溶液にｒｔで加えた。30分後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(2.2 mg, 24.1%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.81-1.94 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.85 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.44-3.53 (m, 4H), 3.71-3.82 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 2H), 4.28-4.37 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.8, 4.1, 2.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 446.3.
実施例79
1-(3-(4-(5-クロロ-2-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
無水酢酸(3μL, 0.034 mmol)を、(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(1-(2-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンTFA塩(9.2 mg, 0.017 mmol)およびピリジン(4μL, 0.051 mmol)のDCM(170μL)中の溶液にｒｔで加えた。1時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(4.0 mg, 40.4 %)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.30-1.34 (m, 6H), 1.88-2.04 (m, 4H), 2.19 (s, 1.4H), 2.21 (s, 1.6H), 2.77-2.83 (m, 0.9H), 2.87-2.92 (m, 1.1H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 1.1H), 3.85-3.90 (m, 0.9H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.54 (br s, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 474.3.
実施例80
3-(4-(5-クロロ-2-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-N,N-ジメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
ジメチルカルバミン酸クロリド(3.8 mg, 0.036 mmol)を、(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(1-(2-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンTFA塩(9.7 mg, 0.018 mmol)およびトリエチルアミン(7μL, 0.053 mmol)のDCM(180μL)中の溶液にｒｔで加えた。1時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(3.6 mg, 32.8%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.31-1.34 (m, 6H), 1.89-2.06 (m, 4H), 2.85-2.89 (m, 2H), 2.90-2.92 (m, 6H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 4H), 4.08-4.16 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 7.29 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.8, 4.0, 2.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.4.
実施例81
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(12.3 mg, 0.058 mmol)を、DIPEA(10μL, 0.058 mmol)、3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(15.0 mg, 0.029 mmol)およびホルムアルデヒド(2μL, 0.029 mmol)のMeOH(290μL)中の溶液にｒｔで加えた。30分後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(12.3 mg, 80%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 2H), 2.96-3.05 (m, 3H), 3.08 (br s, 4H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.43-3.85 (m, 2H), 4.14-4.38 (m, 3H), 4.44-4.51 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 418.3.
実施例82
1-(3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
無水酢酸(5μL, 0.058 mmol)を、3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(15.1 mg, 0.029 mmol)およびピリジン(7μL, 0.088 mmol)のDCM(290μL)中の溶液にｒｔで加えた。1時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(12.7 mg, 78%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.19 (s, 1.4H), 2.21 (s, 1.6H), 2.77-2.83 (m, 0.9H), 2.88-2.94 (m, 1.1H), 3.12 (td, J = 8.5, 4.0 Hz, 2H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 1.1H), 3.86-3.91 (m, 0.9H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.55 (br s, 2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 446.4.
実施例83
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-N,N-ジメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
ジメチルカルバミン酸クロリド(6.4 mg, 0.059 mmol)を、3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(15.3 mg, 0.030 mmol)およびトリエチルアミン(12μL, 0.089 mmol)のDCM(300μL)中の溶液にｒｔで加えた。1時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(11.1 mg, 63.8%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.03-3.11 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.14 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.49 (tt, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 475.4.
実施例84
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(9.9 mg, 0.047 mmol)を、DIPEA(8μL, 0.047 mmol)、2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(12.1 mg, 0.023 mmol)およびホルムアルデヒド(2μL, 0.023 mmol)のMeOH(230μL)中の溶液にｒｔで加えた。30分後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(8.9 mg, 71.6%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.95-3.06 (m, 3H), 3.12 (br s, 4H), 3.35-3.53 (m, 3H), 3.76 (br s, 1H), 4.15 (dt, J = 13.1, 6.5, 6.5 Hz, 1H), 4.19-4.38 (m, 2H), 4.48 (tt, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 418.3.
実施例85
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-N,N-ジメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
ジメチルカルバミン酸クロリド(5.2 mg, 0.049 mmol)を、2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(12.6 mg, 0.024 mmol)およびトリエチルアミン(10μL, 0.073 mmol)のDCM(240μL)中の溶液にｒｔで加えた。1時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(8.0 mg, 55.8%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.77-2.84 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09-4.17 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.44-4.51 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 475.4.
実施例86
(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(1-(3-(イソプロピルアミノ)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(6.5 mg, 0.031 mmol)を、DIPEA(5μL, 0.031 mmol)、(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(1-(3-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンTFA塩(8.4 mg, 0.015 mmol)およびホルムアルデヒド(1.5μL, 0.015 mmol)のMeOH(150μL)中の溶液にｒｔで加えた。30分後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(4.7 mg, 54.6%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.81-3.05 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.35-3.54 (m, 4H), 3.72-3.83 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.19-4.40 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 446.3.
実施例87
1-(2-(4-(5-クロロ-2-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
無水酢酸(3μL, 0.029 mmol)を、(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(1-(3-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンTFA塩(8.0 mg, 0.015 mmol)およびピリジン(4μL, 0.044 mmol)のDCM(150μL)中の溶液にｒｔで加えた。1時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(3.6 mg, 42%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.26-1.32 (m, 6H), 1.84-1.96 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.70-2.76 (m, 0.7H), 2.80-2.86 (m, 1.3H), 2.87-3.00 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.46-3.56 (m, 2H), 3.79-3.84 (m, 1.3H), 3.84-3.89 (m, 0.7H), 4.07-4.18 (m, 1H), 4.57 (s, 1.1H), 4.62 (s, 0.9H), 7.28 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.9, 4.2, 2.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 474.3.
実施例88
2-(4-(5-クロロ-2-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-N,N-ジメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
ジメチルカルバミン酸クロリド(3.2 mg, 0.029 mmol)を、(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(1-(3-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンTFA塩(8.0 mg, 0.015 mmol)およびトリエチルアミン(6μL, 0.044 mmol)のDCM(150μL)中の溶液にｒｔで加えた。1時間後、混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(3.9 mg, 43.1%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.85-2.05 (m, 4H), 2.77-2.84 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.93-3.01 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.51-3.59 (m, 4H), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.4.
実施例89
1-(2-(tert-ブチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
N-(tert-ブチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(16 mg, 0.030 mmol)、無水酢酸(5.7μL, 0.060 mmol)、およびDIPEA(15.8μL, 0.090 mmol)のDCM(151μL)中の溶液を、室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(15 mg)を透明の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.48 (s, 9H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 2H), 2.19 (s, 1.3H), 2.21 (s, 1.7H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.84 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 2.97 (ddd, J = 12.4, 8.6, 3.3 Hz, 2H), 3.33-3.37 (m, 2H), 3.80 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 3.85 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 4.43-4.51 (m, 1H), 4.53 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 6.88 (ddddd, J = 9.1, 8.1, 2.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 460.4.
実施例90
2-(tert-ブチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
N-(tert-ブチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(16 mg, 0.030 mmol)、ジメチルカルバミン酸クロリド(3.2 mg, 0.030 mmol)、およびDIPEA(5.3μL, 0.030 mmol)のDCM(151μL)中の溶液を、室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(10 mg)を透明の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.48 (s, 9H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.95 (ddd, J = 12.2, 8.5, 3.3 Hz, 2H), 3.29-3.35 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.46 (tt, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 489.4.
実施例91
1-(2-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(15 mg, 0.028 mmol)、無水酢酸(5.2μL, 0.056 mmol)、およびDIPEA(14.6μL, 0.083 mmol)のDCM(139μL)中の溶液を、室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(13 mg)を透明の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.91-2.03 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.19 (s, 1.3H), 2.21 (s, 1.7H), 2.75 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.85 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.81 (t, J = 5.9 Hz, 1.2H), 3.86 (t, J = 6.1 Hz, 0.8H), 4.46 (tq, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (dddd, J = 11.4, 8.5, 3.0, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 468.3.
実施例92
1-(2-(シクロブチルアミノ)-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
N-シクロブチル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(10 mg, 0.018 mmol)、無水酢酸(3.8 mg, 0.037 mmol)およびピリジン(4.4 mg, 0.055 mmol)のDCM(190μL)中の混合物を、室温で30分撹拌した。混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(6.4 mg, 59%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.76-1.86 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.01-2.15 (m, 4H), 2.19 (s, 1.4H), 2.20 (s, 1.6H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 0.9H), 2.81-2.88 (m, 1.1H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.78-3.83 (m, 1.1H), 3.83-3.88 (m, 0.9H), 4.32-4.48 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.64-6.70 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 470.4.
実施例93
2-(シクロブチルアミノ)-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
N-シクロブチル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(10.6 mg, 0.020 mmol)、ジメチルカルバミン酸クロリド(4.2 mg, 0.039 mmol)およびトリエチルアミン(5.9 mg, 0.059 mmol)のDCM(200μL)中の混合物を、室温で30分撹拌した。混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(7.1 mg, 59.2%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.77-1.87 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.39-2.49 (m, 2H), 2.81-2.87 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.33-4.47 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 499.4.
実施例94
1-(3-(シクロブチルアミノ)-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
N-シクロブチル-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(10.1 mg, 0.019 mmol)、無水酢酸(3.8 mg, 0.037 mmol)およびピリジン(4 mg, 0.056 mmol)のDCM(190μL)中の混合物を、室温で30分撹拌した。混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(9.7 mg, 89%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.78-1.87 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.19 (s, 1.2H), 2.21 (s, 1.8H), 2.38-2.50 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 0.8H), 2.80-2.87 (m, 1.2H), 3.00-3.11 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.79-3.83 (m, 1.2H), 3.84-3.88 (m, 0.8H), 4.34-4.48 (m, 2H), 4.57 (s, 0.8H), 4.61 (s, 1.2H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 470.4.
実施例95
3-(シクロブチルアミノ)-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
N-シクロブチル-2-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(9.1 mg, 0.017 mmol)、ジメチルカルバミン酸クロリド(3.6 mg, 0.034 mmol)およびトリエチルアミン(5.1 mg, 0.050 mmol)のDCM(170μL)中の混合物を、室温で30分撹拌した。混合物をHPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(6.0 mg, 58.3%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.74-1.84 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 4H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.36-2.46 (m, 2H), 2.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 499.4.
実施例96
3-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(15 mg, 0.028 mmol)、ジメチルカルバミン酸クロリド(3.0 mg, 0.028 mmol)、およびDIPEA(4.9μL, 0.028 mmol)のDCM(278μL)中の溶液を、室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法で精製し、表題化合物のTFA塩(5 mg)を透明の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.99 (ddd, J = 12.4, 8.6, 3.4 Hz, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H), 5.89-6.21 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 497.4.
実施例97
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(17 mg, 0.032 mmol)、DIPEA(12.2 mg, 0.095 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(4.9μL, 0.063 mmol)のDCM(315μL)中の溶液を、室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(6 mg)を透明の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.00 (ddd, J = 12.4, 8.8, 3.3 Hz, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.57 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.46 (tt, J = 7.5, 3.6 Hz, 1H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.3.
実施例98
1-(2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2,2-ジフルオロエタノン
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(17 mg, 0.032 mmol)、DIPEA(12.2 mg, 0.095 mmol)、および2,2-ジフルオロ酢酸無水物(8.2 mg, 0.047 mmol)のDCM(315μL)中の溶液を、室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(5 mg)を透明の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 0.8H), 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 1.2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.42-4.50 (m, 1H), 4.60 (s, 1.2H), 4.62 (s, 0.8H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.41-6.71 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.3.
実施例99
(S)-1-(2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(17 mg, 0.032 mmol)、HATU(13.2 mg, 0.035 mmol)、およびDIPEA(12.2 mg, 0.095 mmol)のDMF(158μL)中の溶液を、10分撹拌した。次いで、(S)-2-メトキシプロパン酸(3.6 mg, 0.035 mmol)を室温で加え、得られた反応混合物を一晩撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(6 mg)を透明の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 1.3H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 1.7H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 2.85 (t, J = 4.9 Hz, 1.1H), 2.96-3.05 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 3.84-3.97 (m, 2H), 4.31-4.40 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.59 (m, 0.9H), 4.67 (m, 1.1H), 5.90-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 512.4.
実施例１００
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(15 mg, 0.028 mmol)、DIPEA(10.8 mg, 0.083 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(4.3μL, 0.056 mmol)のDCM(280μL)中の溶液を、室温で2時間撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(3 mg)を透明の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H), 5.89-6.21 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J =9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.4.
実施例101
1-(3-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2,2-ジフルオロエタノン
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(15 mg, 0.028 mmol)、DIPEA(10.8 mg, 0.083 mmol)、および2,2-ジフルオロ酢酸無水物(7.3 mg, 0.042 mmol)のDCM(278μL)中の溶液を、室温で2時間撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(3 mg)を透明の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 0.8H), 2.86 (t, J = 5.4 Hz, 1.2H), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.77 (td, J = 14.3, 4.0 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 1.2H), 3.93 (t, J = 6.1 Hz, 0.8H), 4.46 (tt, J = 7.6, 3.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 0.8H), 4.63 (s, 1.2H), 5.89-6.21 (m, 1H), 6.42-6.71 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.4.
実施例102
(S)-1-(3-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン
(S)-2-メトキシプロパン酸(2.9 mg, 0.028 mmol)、DIPEA(3.9 mg, 0.028 mmol)、およびHATU(10.6 mg, 0.028 mmol)のDMF(278μL)中の溶液を、室温で10分撹拌し、次いでN-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(15 mg, 0.028 mmol)で処理した。撹拌を一晩続けた。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(3 mg)を透明の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 1.3H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 1.7H), 1.91-2.04 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.2 Hz, 0.9H), 2.84 (t, J = 5.4 Hz, 1.1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.78 (td, J = 14.6, 4.3 Hz, 2H), 3.83-3.98 (m, 2H), 4.32-4.41 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.56 (m, 1.1H), 4.68 (m, 0.9H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+512.4.
実施例103
(R)-1-(3-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン
(R)-2-メトキシプロパン酸(2.9 mg, 0.028 mmol)、DIPEA(10.8 mg, 0.083 mmol)、およびHATU(10.6 mg, 0.028 mmol)のDMF(278μL)中の溶液を、室温で10分撹拌し、その後にN-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(15 mg, 0.028 mmol)を加え、一晩撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(3 mg)を透明の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 1.3H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 1.6H), 1.90-2.04 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 0.9H), 2.84 (t, J = 6.1 Hz, 1.1H), 3.00 (ddd, J = 12.3, 8.6, 3.3 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.72-3.84 (m, 2H), 3.84-3.98 (m, 2H), 4.32-4.41 (m, 1H), 4.42-4.50 (m, 1H), 4.51-4.55 (m, 0.6H), 4.62-4.69 (m, 1.4H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 512.4.
実施例104
1-(2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
表題化合物を、実施例29と同様のやり方でN-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩を使用して製造した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 0.78-0.84 (m, 2H), 1.01-1.07 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.76 (tt, J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 2.85-2.96 (m, 2H), 2.99-3.20 (m, 3H), 3.46-3.60 (m, 3H), 4.14 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 0.5H), 4.52 (td, J = 7.4, 3.4 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 6.6 Hz, 0.5H), 6.86-6.94 (m, 1H), 7.01 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 458.35.
実施例105
2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N,5-トリメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
表題化合物を、実施例55と同様のやり方でN-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩を使用して製造した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.82-0.89 (m, 1H), 1.05-1.12 (m, 1H), 1.53-1.58 (m, 3H), 1.92-2.04 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.63-2.87 (m, 2H), 2.91-2.94 (m, 5H), 3.02-3.25 (m, 3H), 3.35-3.59 (m, 3H), 3.78-3.86 (m, 1H), 4.49-4.57 (m, 1H), 4.66 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.86-6.94 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 487.40.
実施例106
N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(15 mg, 0.028 mmol)、ホルムアルデヒド(1.5μL, 0.057 mmol)、およびDIPEA(5.0μL, 0.028 mmol)のDCM(283μL)中の溶液を、10分撹拌した。次いでこれに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(18.0 mg, 0.085 mmol)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。HPLC方法Aによる精製で、表題化合物をTFA塩(4 mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.60-0.67 (m, 2H), 0.83-0.92 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 3H), 1.87-2.04 (m, 2H), 2.05-2.21 (m, 2H), 2.74 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.98-3.21 (m, 7H), 3.35-3.51 (m, 2H), 3.59 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.78 (br s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.49 (td, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 6.96-7.05 (m, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H).
実施例107
1-(2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(15 mg, 0.027 mmol)、無水酢酸(5.1μL, 0.054 mmol)、およびDIPEA(14.2μL, 0.081 mmol)のDCM(136μL)中の溶液を、室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(8 mg)を透明の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 1.4H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 1.6H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.18 (s, 1.4H), 2.22 (s, 1.6H), 2.54-2.67 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 2.4H), 3.13 (dd, J = 16.7, 6.3 Hz, 0.6H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.74-3.83 (m, 2.4H), 3.99 (d, J = 18.2 Hz, 0.6H), 4.40-4.49 (m, 1H), 4.55 (quin, J = 6.6 Hz, 0.5H), 4.66 (d, J = 16.7 Hz, 0.5H), 5.07 (d, J = 17.7 Hz, 0.5H), 5.18 (m, 0.5H), 5.90-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 481.9.
実施例108
2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N,7-トリメチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキサミド
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(15 mg, 0.027 mmol)、ジメチルカルバミン酸クロリド(5.8 mg, 0.054 mmol)、およびDIPEA(14.2μL, 0.081 mmol)のDCM(136μL)中の溶液を、室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(10 mg)を透明の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.53 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H), 3.00 (ddd, J = 12.3, 8.6, 3.3 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 16.8, 5.9 Hz, 1H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.73-3.84 (m, 2H), 4.2 -4.34 (m, 3H), 4.46 (tt, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J =9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 511.1.
実施例109
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(15 mg, 0.027 mmol)、ホルムアルデヒド(4.0μL, 0.054 mmol)、およびDIPEA(4.7μL, 0.027 mmol)のDCM(136μL)中の溶液を、室温で10分撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(17.2 mg, 0.081 mmol)で処理した。得られた反応混合物を一晩撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(8 mg)を透明の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.39-1.57 (m, 3H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.82-3.09 (m, 6H), 3.16 (d, J =14.9 Hz, 1H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.67-3.85 (m, 3H), 4.11-4.29 (m, 1H), 4.37-4.44 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 5.90-6.22 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 453.9.
実施例110
1-(2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-7,8-ジヒドロピリド[4,3-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2,2-ジフルオロエタノン
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(10 mg, 0.018 mmol)、2,2-ジフルオロ酢酸無水物(4.7 mg, 0.027 mmol)、およびDIPEA(7.0 mg, 0.054 mmol)のDCM(90μL)中の溶液を、室温で2時間撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(5 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 1.2H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 1.8H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.98-3.07 (m, 2.4H), 3.11-3.17 (m, 0.6H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.42-4.51 (m, 1H), 4.60-4.67 (m, 0.6H), 4.73-4.77 (m, 0.4H), 5.05 (d, J = 17.7 Hz, 0.6H), 5.11-5.18 (m, 0.4H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.39-6.73 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 517.9.
実施例111
1-(2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2-メトキシエタノン
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(10 mg, 0.018 mmol)、2-メトキシアセチルクロリド(2.9 mg, 0.027 mmol)、およびDIPEA(7.0 mg, 0.054 mmol)のDCM(90μL)中の溶液を、室温で2時間撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(4 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 1.4H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 1.6H), 1.91-2.04 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 16.9, 10.6 Hz, 1H), 2.97-3.00 (m, 2.4H), 3.09-3.15 (m, 0.6H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.78 (td, J = 14.6, 4.3 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 17.9 Hz, 0.6H), 4.19-4.27 (m, 1.4H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.46-4.52 (m, 1.5H), 4.58-4.62 (m, 0.5H), 5.07 (d, J = 18.8 Hz, 0.5H), 5.18 (t, J = 5.3 Hz, 0.5H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 511.9.
実施例112
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(10 mg, 0.018 mmol)、メタンスルホニルクロリド(3.1 mg, 0.027 mmol)、およびDIPEA(7.0 mg, 0.054 mmol)のDCM(181μL)中の溶液を、室温で2時間撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(4 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.57 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.01 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.14 (dd, J = 16.7, 6.3 Hz, 1H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.43-4.55 (m, 3H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 517.9.
実施例113
(2S)-1-(2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン
(S)-2-メトキシプロパン酸(1.9 mg, 0.018 mmol)、DIPEA(7.0 mg, 0.054 mmol)、およびHATU(6.9 mg, 0.018 mmol)のDMF(90μL)中の溶液を、室温で10分撹拌し、次いでN-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(10 mg, 0.018 mmol)で処理した。得られた反応混合物を2時間撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(5 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.17 (t, J = 6.7 Hz, 1.4H), 1.27 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1.6H), 1.33 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1.4H), 1.38 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1.6H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.58 (m, 0.6H), 2.64 (m, 0.4H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.08-3.10 (m, 0.5H), 3.12-3.14 (m, 0.5H), 3.35 (s, 3H), 3.37-3.44 (m, 2H), 3.71-3.86 (m, 2H), 4.03 (t, J = 18.3 Hz, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 4.43-4.50 (m, 1H), 4.70-4.83 (m, 1H), 5.08 (m, 0.5H), 5.21 (m, 0.5H), 5.89-6.21 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 525.9.
実施例114
(2R)-1-(2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン
(R)-2-メトキシプロパン酸(1.9 mg, 0.018 mmol)、DIPEA(7.0 mg, 0.054 mmol)、およびHATU(6.9 mg, 0.018 mmol)のDMF(90μL)中の溶液を、室温で10分撹拌し、次いでN-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(10 mg, 0.018 mmol)で処理した。得られた反応混合物を2時間撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(5 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.17 (t, J = 6.6 Hz, 1.4H), 1.27 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1.6H), 1.33 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1.4H), 1.38 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1.6H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.53-2.68 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 2H), 3.08-3.10 (m, 0.5H), 3.12-3.14 (m, 0.5H), 3.35 (s, 3H), 3.37-3.42 (m, 2H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.2 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 18.8 Hz, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 4.43-4.51 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 5.03-5.14 (m, 0.5H), 5.18-5.23 (m, 0.5H), 5.90-6.22 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.3, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 525.9.
実施例115
シクロプロピル(2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)メタノン
シクロプロパンカルボン酸(1.6 mg, 0.018 mmol)、DIPEA(7.0 mg, 0.054 mmol)、およびHATU(6.9 mg, 0.018 mmol)のDMF(181μL)中の溶液を、室温で10分撹拌し、その後にN-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(10 mg, 0.018 mmol)を加えた。得られた反応混合物を2時間撹拌した。粗反応混合物をDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(5 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 0.80-1.01 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 1.4H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 1.6H), 1.91-2.04 (m, 2H), 2.06-2.20 (m, 2H), 2.56-2.60 (m, 0.5H), 2.66-2.70 (m, 0.5H), 3.02 (br s, 2H), 3.13-3.15 (m, 0.5H), 3.16-3.20 (m, 0.5H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.72-3.87 (m, 2H), 4.04 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.41-4.58 (m, 2H), 5.02 (d, J = 17.4 Hz, 1.4H), 5.15-5.19 (m, 0.6H), 5.90-6.23 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 507.9.
実施例116
6-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(50 mg, 0.080 mmol)およびCs2CO3(92 mg, 0.281 mmol)のDMF(0.5 mL)中の懸濁液に、1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン(0.071 mL, 0.804 mmol)を23℃で加えた。反応混合物を80℃で18時間撹拌した。得られた未精製の材料をろ過し、DMSO(2 x 0.5 mL)ですすぎ、30%〜70%のACNグラジエントを使用するHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩(6.1 mg, 13%)を黄色フィルムとして得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 2H), 2.79-2.98 (m, 4H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.33-3.75 (m, 4H), 4.05-4.18 (m, 3H), 4.52-4.55 (m, 1H), 5.76-5.82 (m, 1H), 6.39-6.72 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 468.3.
実施例117
(S)-1-(2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタン-1-オン
(S)-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(56.0 mg, 0.105 mmol)のDCM(1.05 mL)中の溶液を、0℃で無水酢酸(19.8μL, 0.210 mmol)およびピリジン(25.5μL, 0.315 mmol)で処理した。反応混合物を減圧下で濃縮して、MeOH中に入れ、ろ過し、HPLC方法Bで精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮した。材料をHPLC方法Aで再精製して、表題化合物のTFA塩を淡黄色固体(5.4 mg, 8.9%)として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.31 (m, 6H), 1.45 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.67 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.80 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 1.3H), 3.86 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 4.11 (m, 1H), 4.60 (s, 0.7H), 4.64 (s, 1.3H), 5.53 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.50 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+462.5.
実施例118
(S)-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルバルデヒド
(S)-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(30.5 mg, 0.073 mmol)のTHF(364μL)中の溶液を、室温でギ酸フェニル(140μL, 1.09 mmol)で処理した。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。反応物を、50%〜80%のACNグラジエントを使用するHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩を淡黄色固体(9.4 mg, 23%)として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.29 (m, 6H), 1.45 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.66 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.77 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.76 (t, J = 5.9Hz, 1.4H), 3.82 (t, J = 6.1 Hz, 0.6H), 4.12 (m, 1H), 4.48 (s, 0.6H), 4.52 (s, 1.4H), 5.53 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.50 (td, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 0.7H), 8.24 (s, 0.3H); ESI-MS m/z [M+H]+ 447.90.
実施例119
(R)-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルバルデヒド
(R)-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(50.5 mg, 0.120 mmol)のTHF(602μL)中の溶液を、室温でギ酸フェニル(232μL, 1.806 mmol)で処理した。反応混合物を60℃で15分撹拌した。反応混合物を加熱から取り外し、室温で2時間撹拌し続けた。反応物を、50%〜80%のACNグラジエントを使用するHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩を淡黄色固体(6.0 mg, 8.9%の収率)として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.30 (m, 7H), 1.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.67 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.79 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 3.77 (t, J = 5.9 Hz, 1.4H), 3.83 (t, J = 6.1 Hz, 0.6H), 4.13 (m, 1H), 4.51 (s, 0.6H), 4.56 (s, 1.4H), 5.53 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 8.19 (s, 0.7H), 8.24 (s, 0.3H); ESI-MS m/z [M+H]+ 447.95.
実施例120
1-(3-(4-(3-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
6-ベンジル-3-クロロ-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(55 mg, 0.174 mmol)、4-((3-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン、HCl(58.3 mg, 0.208 mmol))、Pd2(dba)3(8.0 mg, 8.68μmol)、BINAP(16.2 mg, 0.026 mmol)およびナトリウム tert-ブトキシド(66.7 mg, 0.694 mmol)およびトルエン(868μL)を組み合わせた。懸濁液を100℃で3.5時間加熱し、次いでDMF中で希釈し、親水性PTFEの0.45μmフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、6-ベンジル-3-(4-((3-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンのTFA塩(68 mg)を黄色フィルムとして得た。
6-ベンジル-3-(4-((3-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(68 mg, 0.107 mmol)のTHF(1333μL)中の溶液に、Pd(OH)2(20 wt %, 22.5 mg, 0.032 mmol)を加えた。フラスコを窒素でパージし、次いで水素(バルーン)雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物を親水性PTFEの0.45 umフィルター(Millipore(登録商標) Millex-LCR)に通してろ過し、EtOAcで洗浄した。未精製の材料を真空で濃縮して、3-(4-((3-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンのTFA塩(58 mg)を黄色フィルムとして得た。
3-(4-((3-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(58 mg, 0.106 mmol)のDCM(1059μL)中の溶液に、0℃で無水酢酸(20.0μL, 0.212 mmol)およびピリジン(25.7μL, 0.318 mmol)を加えた。0℃で30分撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。得られた未精製の材料をDCMに溶かし、ヘプタン中の0%〜100%のEtOAcのグラジエントを使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(19.2 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.85-0.94 (m, 3H), 1.21-1.24 (m, 6H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.19 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 2.67-2.76 (m, 3H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 3.34-3.42 (m, 1 H), 3.46-3.55 (m, 2H), 3.78 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.16 (td, J = 6.5, 3.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 476.90.
実施例121
1-(2-(イソプロピルアミノ)-3-(4-(3-メトキシフェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
表題化合物を、実施例120と同様のやり方で4-((3-メトキシフェニル)スルホニル)ピペリジン、HClを使用して製造し、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.82-0.94 (m, 2H), 1.21-1.24 (m, 6H), 1.87-1.98 (m, 4H), 2.19 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 2.66-2.75 (m, 3H), 2.81 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 10.7, 4.4 Hz, 1H), 4.46-4.50 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 488.90.
実施例122
1-(3-(4-((2-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタン-1-オン
表題化合物を、実施例120と同様のやり方で4-((2-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジンを使用して製造し、表題化合物のTFA塩を淡黄色固体(26.6 mg, 2工程で28.9%, 回転異性体の混合物)として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.95 (m, 4H), 2.07 (app d, 3H), 2.65 (m, 4H), 3.49 (m, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.37 (app d, 2H), 5.69 (br s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.87 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 476.00.
実施例123
1-(3-(4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
表題化合物を、実施例120と同様のやり方で4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン、HClを使用して製造し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.20-1.24 (m, 6H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.19 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 2.67-2.76 (m, 3H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.7, 1.7 Hz, 2H), 7.97-8.02 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 476.90.
実施例124
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルバルデヒド
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンTFA塩(36 mg, 0.058 mmol)、Cs2CO3(66.0 mg, 0.203 mmol)、およびジフルオロヨードメタン(0.051 mL, 0.579 mmol)のDMA(0.5 mL)中の混合物を、高吸光度でのマイクロ波中で、50℃で15分加熱した。得られた未精製の材料をろ過し、DMSO(2 x 0.5 mL)ですすぎ、30%〜70%のACNグラジエントを使用するHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩(11.2 mg, 35.5%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 2H), 3.76-3.86 (m, 2H), 4.14 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46-4.49 (m, 3H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 8.16-8.27 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 432.4.
実施例125
1-(3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
表題化合物を、実施例120と同様のやり方で4-((2-フルオロ-4-メトキシフェニル)スルホニル)ピペリジン、HClを使用して製造し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.87-0.90 (m, 2H), 1.23 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 6H), 1.95-2.02 (m, 3H), 2.19 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 2.69-2.79 (m, 3H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.52 (td, J = 8.3, 4.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.17(dtt, J = 9.8, 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.78-7.84 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+506.90.
実施例126
(S)-1-(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタン-1-オン
(S)-6-ベンジル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-(1-メトキシプロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(127.7 mg, 0.200 mmol)のTHF(2.00 mL)中の溶液を、室温でPd(OH)2(20 wt %, 42.2 mg, 0.060 mmol)で処理した。水素ガス(バルーン)を反応混合物に5分通気した。ベントニードルを除き、反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物を大気に開放し、EtOAcおよびMeOHで溶出させながら、CeliteTMのパッドに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、(S)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-(1-メトキシプロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンのTFA塩を黄色油状物として得た。これを追加の精製無しで次に進めた。
ESI-MS m/z [M+H]+ 434.5.
(S)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-(1-メトキシプロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩のDCM(2.009 mL)中の溶液を、0℃で、ピリジン(0.049 mL, 0.603 mmol)、その後に無水酢酸(0.038 mL, 0.402 mmol)で処理した。反応混合物を0℃で1時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MeOH中に入れ、Millipore(登録商標) 0.45μmシリンジフィルターに通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩を黄色ないしオレンジ色の半固体(46.7 mg, 2工程で39.4%)として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.27 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.79 (app t, 0.7H), 2.84 (app t, 1.3H), 3.05 (m, 2H), 3.39 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.51 (dt, J = 5.5, 3.5 Hz, 2H), 3.82 (app t, 1.3H), 3.86 (app t, 0.7H), 4.25 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.57 (s, 0.7H), 4.60 (s, 1.3H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 476.00.
実施例127
(R)-1-(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタン-1-オン
(R)-6-ベンジル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-(1-メトキシプロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(161.4 mg, 0.253 mmol)のTHF(2.53 mL)中の溶液を、Pd(OH)2(20 wt %, 53.3 mg, 0.076 mmol)で処理した。水素ガス(バルーン)を反応混合物に5分通気した。ベントニードルを除き、反応混合物を水素雰囲気下の室温で2時間撹拌した。反応混合物大気に開放し、MeOHおよびEtOAcで溶出させながら、CeliteTMのパッドに通してろ過した。ろ液を回収し、減圧下で濃縮して、(R)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-(1-メトキシプロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンのTFA塩を黄色油状物として得た。これを追加の精製無しで次に進めた。
ESI-MS m/z [M+H]+ 434.5.
(R)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-(1-メトキシプロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩のDCM(2.539 mL)中の溶液を、0℃で、ピリジン(0.062 mL, 0.762 mmol)、その後に無水酢酸(0.048 mL, 0.508 mmol)で処理した。反応混合物を0℃で1時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MeOH中に入れ、0.45μm Millipore(登録商標) シリンジフィルターに通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩を黄色の半固体(41.4 mg, 2工程で27.7%)として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.29 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 2.84 (app t, 1.3H), 3.09 (m, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.47 (m, 4H), 3.82 (t, J = 6.1 Hz, 1.3H), 3.86 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 4.26 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.59 (br s, 0.7H), 4.62 (s, 1.3H), 6.87 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 476.00.
実施例128
1-(3-(シクロブチルアミノ)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタン-1-オン
N-シクロブチル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(144 mg, 0.272 mmol)のDCM(2.72 mL)中の溶液を、0℃で、ピリジン(66.0μL, 0.816 mmol)、その後に無水酢酸(51.3μL, 0.544 mmol)で処理した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MeOH中に入れ、0.45μm Millipore(登録商標) シリンジフィルターに通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩を黄色固体(74.9 mg, 48.2%)として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.82 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.45 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 2.84 (t, J = 5.9 Hz, 1.3H), 3.11 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.81 (t, J = 5.9 Hz, 1.3 H), 3.85 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 4.40 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.59 (s, 0.7H), 4.63 (s, 1.3H), 6.87 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+458.00.
実施例128A
1-(3-(シクロブチルアミノ)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタン-1-オン
N-シクロブチル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(12.0 g, 29.2 mmol)のアセトン(200 mL)およびジオキサン(300 mL)中の溶液に、Ac2O(30 mL, 318 mmol)およびPd/C(1.80 g, 16.91 mmol)を加えた。次いで反応を、H2 雰囲気(345 kPa)下の60℃で72時間撹拌した。次いで混合物を、EtOAcで洗浄しながらCeliteTMのパッドに通してろ過した。反応溶液をEtOAc(50 mL)で希釈し、飽和水溶液NaHCO3(50 mL)に注ぎ、次いで塩水(2 x 30 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をPE/EtOAcで再結晶し、凍結乾燥し、PE/EtOAc(5:1)で洗浄して、純粋な表題化合物(6.1 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.57-1.74 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 4H), 2.08 (s, 1.3H), 2.09 (s, 1.7H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.58 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 2.88 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.70 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 2H), 4.32-4.47 (m, 3H), 4.52 (tt, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 6.08 (d, J = 8.3 Hz, 0.6H 6.96-7.07 (m, 1H), 7.24-7.36 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+458.00.
実施例129
(S)-1-(3-(sec-ブチルアミノ)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタン-1-オン
(S)-6-ベンジル-N-(sec-ブチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(212.2 mg, 0.341 mmol)のTHF(3.4 mL)中の溶液を、Pd(OH)2(20 wt %, 71.9 mg, 0.102 mmol)で処理した。水素ガス(バルーン)を反応混合物に5分通気した。ベントニードルを除き、反応混合物を水素雰囲気下の室温で3時間撹拌した。反応混合物を大気に開放し、EtOAcおよびMeOHで溶出させながら、CeliteTMのパッドに通してろ過した。ろ液を回収し、減圧下で濃縮して、(S)-N-(sec-ブチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンのTFA塩(169.0 mg)を黄色油状物として得た。これを追加の精製無しで次に進めた。
ESI-MS m/z [M+H]+ 418.5.
(S)-N-(sec-ブチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(169.0 mg)のDCM(3.18 mL)中の溶液を、0℃で、ピリジン(0.077 mL, 0.954 mmol)、その後に無水酢酸(0.060 mL, 0.636 mmol)で処理した。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をMeOHに入れ、Millipore(登録商標) 0.45μmシリンジフィルターに通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩を黄色の半固体(84.9 mg, 2工程で43.4%)として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 0.98 (m, 3H), 1.27 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.74 (td, J = 5.9, 1.5 Hz, 0.7H), 2.84 (td, J = 5.9, 1.5 Hz, 1.3H), 3.11 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 1.3H), 3.86 (m, 0.7H), 3.97 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.61 (d, J = 3.9 Hz, 0.7H), 4.64 (s, 1.3H), 6.87 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 460.00.
実施例130
(R)-1-(3-(sec-ブチルアミノ)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタン-1-オン
(R)-6-ベンジル-N-(sec-ブチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(174.6 mg, 0.281 mmol)のTHF(2.81 mL)中の溶液を、Pd(OH)2(20 wt %, 59.2 mg, 0.084 mmol)で処理した。水素ガス(バルーン)を反応混合物に5分通気した。ベントニードルを除き、反応を水素雰囲気下の室温で1時間撹拌した。反応混合物を大気に開放し、EtOAc/MeOHで溶出させながら、CeliteTMのパッドに通してろ過した。ろ液を回収し、減圧下で濃縮して、(R)-N-(sec-ブチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンのTFA塩(136.4 mg)を黄色油状物として得た。これを追加の精製無しで次に進めた。
ESI-MS m/z [M+H]+ 418.5.
(R)-N-(sec-ブチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンTFA塩(136.4 mg)のDCM(2.57 mL)中の溶液を、0℃で、ピリジン(0.062 mL, 0.770 mmol)、その後に無水酢酸(0.048 mL, 0.513 mmol)で処理した。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をMeOHに入れ、Millipore(登録商標) 0.45μmシリンジフィルターに通してろ過し、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩を黄色固体(52.0 mg, 2工程で32.2%)として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.98 (m, 3H), 1.26 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.73 (td, J = 5.9, 1.5 Hz, 0.7H), 2.84 (td, J = 5.9, 1.5 Hz, 1.3H), 3.08 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 1.3H), 3.86 (m, 0.7H), 3.97 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.59 (m, 0.7H), 4.63 (s, 1.3H), 6.87 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.3, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 460.0.
実施例131
1-(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)プロパン-1-オン
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(50 mg, 0.124 mmol)のDCM(1.24 mL)中の溶液に、0℃でDIPEA(32.5μL, 0.186 mmol)およびプロピオン酸無水物(19.2μL, 0.149 mmol)を加えた。得られた溶液をこの温度で2時間撹拌した。ヘプタン中の0%〜100%のEtOAcを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物を白色固体(53 mg, 93%)として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.10-1.20 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.72 (t, J = 5.9 Hz, 0.8 H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 1.2H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.81 (t, J = 5.9 Hz, 1.2H), 3.87 (t, J = 6.1 Hz, 0.8H), 4.13-4.21 (m, 1H), 4.46 (tt, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 0.8H), 4.56 (s, 1.2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.18 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+Na]+ 482.9.
実施例132
メチル 2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-カルボキシレート
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(45.6 mg, 0.113 mmol)およびトリエチルアミン(0.039 mL, 0.283 mmol)のDCM(0.75 mL)中の溶液に、クロロギ酸メチル(0.013 mL, 0.170 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、23℃に温め、ロータリーエバポレーションで濃縮した。得られた未精製の材料をEtOAcおよびH2Oで分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、EtOAcですすぎ、ロータリーエバポレーションで濃縮した。未精製の材料をトルエン(0.5 mL)に溶かし、12 gのシリカゲルカラム(Single StepTM)でヘプタン中のEtOAcの2%〜80%グラジエント溶離液を使用する中圧クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(48.7 mg, 93%)を白色発泡体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.17-1.19 (m, 6H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.06 (ddd, J = 9.5, 5.9, 3.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.82-2.94 (m, 2H), 3.19-3.31 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.64-3.69 (m, 2H), 4.07-4.17 (m, 1H), 4.35 (br s, 2H), 4.51 (tt, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (dddd, J = 9.3, 8.1, 3.2, 1.5 Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 461.9.
実施例133
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-フルオロエチル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(98.4 mg, 0.244 mmol)およびK2CO3(135 mg, 0.976 mmol)のアセトン(4.0 mL)中の懸濁液に、1-ブロモ-2-フルオロエタン(0.020 mL, 0.268 mmol)を23℃で加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を23℃に冷却し、1-ブロモ-2-フルオロエタン(8.2μL, 0.110 mmol)の追加部分を加え、反応混合物を50℃でさらに1.5時間加熱し、23℃に冷却し、ロータリーエバポレーションで濃縮した。得られた未精製の材料をDMSO中でもどし、ろ過し、DMSOですすぎ、30%〜70%のACNグラジエントを使用するHPLC方法Bで精製して、表題化合物(42 mg, 38.3%)を薄い黄色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.73-2.80 (m, 3H), 2.81-2.91 (m, 3H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.56 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 450.0.
実施例134
1-(2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタン-1-オン
2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(0.5 g, 1.255 mmol)のアセトン(25 mL)およびジオキサン(25 mL)中の赤色ないしオレンジ色の溶液を入れた耐圧反応器に、活性炭上の10 wt %のパラジウム(0.053 g, 0.502 mmol)をジオキサン(3 mL)中のスラリーとして窒素下で加えた。次に、無水酢酸(1.179 mL, 12.55 mmol)を23℃で加えた。混合物を水素下の45℃および310 kPa で9.5時間撹拌した。反応混合物をCeliteTMに通してろ過し、EtOAcですすぎ、ロータリーエバポレーションで濃縮した。未精製の材料をトルエン(5 mL)に溶かし、NH 60μM サイズ400カラム (Shoko Scientific Purif-PackTM)でヘプタン中のEtOAcの10%〜100%グラジエント溶離液を使用する中圧クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(341 mg, 61.1%)をオフホワイト色発泡体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.14-1.19 (m, 6H), 2.08 (s, 1.2H), 2.09 (s, 1.8H), 2.52-2.65 (m, 5H), 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.98 (br s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.70 (dt, J = 12.0, 5.7 Hz, 2H), 4.00-4.15 (m, 1H), 4.40 (s, 0.8H), 4.43 (s, 1.2H), 5.35 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 5.38 (d, J = 8.3 Hz, 0.6H)7.08 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 445.0.
実施例135
1-(3-(シクロブチルアミノ)-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタン-1-オン
アセトン(25 mL)およびジオキサン(25 mL)中のN-シクロブチル-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(0.500 g, 1.218 mmol)に、活性炭上の10 wt %のパラジウム(0.052 g, 0.487 mmol)をジオキサン(3 mL)中のスラリーとして窒素下で加えた。次に無水酢酸(1.144 mL, 12.18 mmol)を23℃で加えた。混合物を水素下の310 kPaおよび45℃で50時間撹拌した。粗混合物をCeliteTMに通してろ過し、ジオキサンですすぎ、ロータリーエバポレーションで濃縮した。NH 60μM サイズ60カラム(Shoko Scientific Purif-PackTM)でヘプタン中のEtOAcの10%〜100%グラジエント溶離液を使用する中圧クロマトグラフィーにより未精製の材料を精製して、表題化合物である1-(3-(シクロブチルアミノ)-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン(284 mg, 51.1%)を黄色発泡体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.56-1.72 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.07 (s, 1.3H), 2.08 (s, 1.7H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.52-2.66 (m, 4.9H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 2.99 (br s, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.69 (dt, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H), 4.27-4.46 (m, 3H), 5.89 (d, J = 7.3 Hz, 0.4H), 5.93 (d, J = 7.8 Hz, 0.6H), 7.02-7.13 (m, 1H), 7.17-7.27 (m, 1H), 7.41-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 457.0.
実施例136
2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピル-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(50 mg, 0.124 mmol)およびDIPEA(0.032 mL, 0.186 mmol)のDCM(1 mL)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(10.6μL, 0.137 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、ロータリーエバポレーションで濃縮した。得られた未精製の材料をEtOAc(2 mL)および水(1 mL)で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、EtOAcですすぎ、ロータリーエバポレーションで濃縮した。未精製の材料をEtOAcおよびMeOHに溶かし、シリカゲル(0.75 g)で吸着させ、4 gのシリカゲルカラム(Single StepTM)でヘプタン中の50%〜100%のEtOAcのグラジエント溶離液を使用する中圧クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(50.6 mg, 85%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.12-1.19 (m, 6H), 2.53-2.61 (m, 4H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.00 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 5.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 480.9.
実施例137
1-(2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)プロパン-1-オン
2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(50 mg, 0.124 mmol)およびDIPEA(0.032 mL, 0.186 mmol)のDCM(1 mL)中の溶液に、プロピオン酸無水物(0.019 mL, 0.149 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、23℃に温め、ロータリーエバポレーションで濃縮した。得られた未精製の材料をEtOAcおよび水で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、EtOAcですすぎ、ロータリーエバポレーションで濃縮した。未精製の材料をEtOAcおよびMeOHに溶かし、シリカゲル(0.75 g)で吸着させ、4 gのシリカゲルカラム(Single StepTM)でヘプタン中のEtOAcの20%〜100%グラジエントを使用する中圧クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(48 mg, 84%の収率)をオフホワイト色発泡体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 0.94-1.05 (m, 3H), 1.16-1.18 (m, 6H), 2.41 (quin, J = 7.8 Hz, 2H), 2.52-2.65 (m, 5H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.98 (br s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 3.73 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.42 (br s, 2H), 5.34 (d, J = 7.8 Hz, 0.6H), 5.37 (d, J = 8.3 Hz, 0.4H), 7.08 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 459.0.
実施例１３８（参考例）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−アセチル−３−（イソプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
tert-ブチル 4-(3-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.0 g, 5.37 mmol)のアセトン(100 mL)およびジオキサン(100 mL)中の赤色ないしオレンジ色の溶液を入れた耐圧反応器に、活性炭上の10 wt %のパラジウム(0.229 g, 2.148 mmol)をジオキサン(3 mL)中のスラリーとして窒素下で加えた。次に、無水酢酸(5.04 mL, 53.7 mmol)を23℃で加えた。混合物を水素下の310 kPaおよび45℃で17時間撹拌した。反応混合物をCeliteTMに通してろ過し、ジオキサンですすぎ、ロータリーエバポレーションで濃縮した。NH 60μM サイズ400カラム(Shoko Scientific Purif-PackTM)でヘプタン中のEtOAcの10%〜100%グラジエントを使用する中圧クロマトグラフィーにより未精製の材料を精製して、表題化合物(1.068 g, 47.5%)を黄色発泡体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.16-1.21 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 2.08 (s, 1.3H), 2.09 (s, 1.7H), 2.58 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 1.1H), 2.87-2.98 (m, 4H), 3.51 (br s, 4H), 3.67-3.75 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.41 (s, 1.1H), 4.44 (s, 0.9H), 5.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 419.0.
実施例139
(1s,3s)-3-((6-アセチル-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)アミノ)シクロブチル アセテート
(1s,3s)-3-((2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)アミノ)シクロブタノール(0.3 g, 0.703 mmol)のアセトン(15 mL)およびジオキサン(15 mL)中の中赤色ないしオレンジ色の溶液を入れた耐圧反応器に、活性炭上の10 wt %のパラジウム(0.030 g, 0.281 mmol)をジオキサン(3 mL)中のスラリーとして窒素下で加えた。次に、無水酢酸(0.661 mL, 7.03 mmol)を23℃で加えた。反応混合物を水素下の310 kPaおよび45℃で4日間撹拌した。反応混合物をCeliteTMに通してろ過し、ジオキサンですすぎ、ロータリーエバポレーションで濃縮した。未精製の材料をトルエン(3 mL)に溶かし、90 gのシリカゲルカラム(Single StepTM)でヘプタン中の30%〜100%のEtOAcのグラジエント溶離液を使用する中圧クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(119.7 mg, 33.1%)を黄色発泡体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.97-2.00 (m, 3H), 2.07 (s, 1.3H), 2.08 (s, 1.7H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 5H), 2.67-2.74 (m, 3H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H), 4.02-4.12 (m, 1H), 4.39 (s, 1.1H), 4,42 (s, 0.9H), 4.68 (quind, J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 7.8 Hz, 0.6H), 6.15 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 7.08 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 515.0.
実施例140
1-(2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-(((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタン-1-オン
(1s,3s)-3-((6-アセチル-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)アミノ)シクロブチル アセテート(94.8 mg, 0.184 mmol)のMeOH(2 mL)中の溶液に、ナトリウムメトキシド(5.1μL, 0.028 mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で1時間撹拌し、ロータリーエバポレーションにより30℃で濃縮し、MeOH(2 mL)でもどし、0℃に冷却し、HOAc(0.005 mL)でクエンチした。反応混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、EtOAc(4 mL)および飽和NH4Cl(1 mL)で分配し、層を分離させた。有機相を塩水で洗浄し(1 mL)、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、EtOAcですすぎ、真空乾燥して、表題化合物(79.3 mg, 91%)を黄色がかったオレンジ色の発泡体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.80-1.88 (m, 2H), 2.07 (s, 1.3H), 2.08 (s, 1.7H), 2.54-2.64 (m, 7H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.99 (br s, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.69 (dt, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H), 3.77-3.91 (m, 2H), 4.38 (s, 1.1H), 4.41 (s, 0.9H), 4.95-5.00 (m, 1H), 5.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H)7.08 (td, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 473.0.
実施例141
1-(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2-d3-エタン-1-オン
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(2.4 g, 5.95 mmol)およびDIPEA(1.56 mL, 8.92 mmol)のDCM(59.5 mL)中の溶液に、0℃でアセチルクロリド-d3(0.42 mL, 5.95 mmol)を滴下した。得られた溶液をこの温度で1時間撹拌した。濃縮後、ヘプタン中の30%〜100%のEtOAcを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物(1.89 g, 70.8%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 2.7H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3.3H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 2.87 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 4.06-4.16 (m, 1H), 4.41 (s, 1.1H), 4.43 (s, 0.9H), 4.51 (m, 1H), 5.50 (d, J = 8.3 Hz, 1.1H), 5.54 (d, J = 7.8 Hz, 0.9H), 6.92-7.06 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 449.0.
実施例142
(1s,3s)-3-((6-アセチル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)アミノ)シクロブチル アセテート
(1s,3s)-3-((2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)アミノ)シクロブタノール(0.355 g, 0.831 mmol)のアセトン(15 mL)およびジオキサン(15 mL)中の赤色ないしオレンジ色の溶液を入れた耐圧反応器に、活性炭上の10 wt %のパラジウム(0.035 g, 0.332 mmol)をジオキサン(3 mL)中のスラリーとして窒素下で加えた。次に、無水酢酸(0.780 mL, 8.31 mmol)を23℃で加えた。反応混合物を水素下の310 kPaおよび45℃で48時間撹拌した。活性炭上の10 wt %のパラジウムおよび無水酢酸(0.156 mL, 1.661 mmol)の追加部分を耐圧反応器に加え、反応混合物を、水素下の310 kPaおよび45℃でさらに4日間撹拌した。反応混合物をCeliteTMに通してろ過し、ジオキサンですすぎ、ロータリーエバポレーションで濃縮した。未精製の材料をトルエン(3 mL)に溶かし、90 gのシリカゲルカラム(Single StepTM)でヘプタン中の30%〜100%のEtOAcのグラジエント溶離液を使用する中圧クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をHOAc塩として得た。該HOAc塩をMeOHに溶かし、200 mgのVariPureTM IPEカートリッジ(HCO3MP)に通過させて、HOAcを除去し、該カートリッジをMeOHですすいだ。ろ液をロータリーエバポレーションで濃縮し、真空乾燥して、表題化合物(165 mg, 38.5%)を黄色発泡体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.86-1.96 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 3H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.08 (s, 1.3H), 2.09 (s, 1.7H), 2.11-2.20 (m, 2H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.67-2.77 (m, 3.1H), 2.83-2.91 (m, 2H), 3.29 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.70 (dt, J = 11.4, 5.8 Hz, 2H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.52 (dt, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.3 Hz, 0.6H), 6.28 (d, J=7.8 Hz, 0.4H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 516.0.
実施例143
1-(2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(50 mg, 0.124 mmol)およびDIPEA(0.032 mL, 0.186 mmol)のDCM(1 mL)中の溶液に、イソブチリルクロリド(0.013 mL, 0.124 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、23℃に温め、さらに15.5時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、EtOAc(4 mL)およびNH4Cl(2 mL)で分配した。層を分離させ、有機相を塩水(2 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、EtOAcですすぎ、ロータリーエバポレーションで濃縮した。未精製の材料をEtOAcおよびMeOHに溶かし、シリカゲル(0.25 g)で吸着させ、4 gのシリカゲルカラム(Single StepTM)でヘプタン中のEtOAcの50%〜100%グラジエントを使用する中圧クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(39.3 mg, 66.9%)を黄色発泡体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 2.7H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11-1.22 (m, 6H), 2.58 (br s, 3.8H), 2.69 (t, J = 5.4 Hz, 1.2H), 2.88-3.13 (m, 5H), 3.58 (s, 2H), 3.75 (dt, J = 10.9, 5.6 Hz, 2H), 4.05-4.17 (m, 1H), 4.41 (s, 1.1H), 4.49 (s, 0.9H), 5.29-5.42 (m, 1H), 7.08 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 473.0.
実施例144
1-(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタン-1-オン
(1s,3s)-3-((6-アセチル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)アミノ)シクロブチル アセテート(146.5 mg, 0.284 mmol)のMeOH(3 mL)中の溶液に、ナトリウムメトキシド(7.89μL, 0.043 mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で1時間撹拌し、ロータリーエバポレーションにより30℃で濃縮し、MeOH(2 mL)でもどし、0℃に冷却し、HOAc(0.005 mL)でクエンチした。反応混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、EtOAc(6 mL)および飽和NH4Cl(4 mL)で分配し、層を分離させた。有機相を塩水(2 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、EtOAcですすぎ、真空乾燥して、表題化合物(119.5 mg, 89%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.84-1.93 (m, 4H), 2.04-2.11 (m, 5H), 2.56-2.65 (m, 2.9H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 2.87 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 2H), 3.70 (dt, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H), 3.79-3.91 (m, 2H), 4.40 (s, 1.1H), 4.42 (s, 0.9H), 4.51 (tt, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.99-5.04 (m, 1H), 5.99 (d, J = 7.3 Hz, 1.1H), 6.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 473.9.
実施例145
1-(2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-(((1r,3r)-3-フルオロシクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタン-1-オン
1-(2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-(((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン(25 mg, 0.053 mmol)のDCM(1 mL)中の溶液に、DAST(9.1μL, 0.069 mmol)をDCM(0.5 mL)中の溶液として-78℃で2分で加えた。反応を-78℃で2時間撹拌し、ゆっくりと23℃に温め、23℃でさらに14.5時間撹拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、DAST(0.021 mL, 0.159 mmol)の追加部分を混合物に加えた。反応混合物をゆっくりと23℃に温め、さらに24時間撹拌し、0℃に冷却し、水(5 mL)でクエンチした。粗生成物をEtOAc(2 x 10 mL)で抽出し、有機抽出物を組み合わせ、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、EtOAcですすぎ、真空乾燥した。得られた未精製の材料をDMSO(0.5 mL)中でもどし、DMSO(2 x 0.25 mL)ですすぎ、20%〜50%のACNグラジエントを使用するHPLC方法Bで精製して、表題化合物のTFA塩(1.2 mg, 3.8%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 回転異性体の混合物)δ ppm 2.18-2.23 (m, 3H), 2.36-2.50 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.4 Hz, 0.9H), 2.80-2.86 (m, 1.1H), 3.26-3.30 (m, 4H), 3.47-3.72 (m, 4H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 1.1H), 3.87 (t, J = 6.1 Hz, 0.9H), 4.49 (s, 2H), 4.55-4.59 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 5.15-5.21 (m, 0.6H), 5.26-5.33 (m, 0.4H), 7.65-7.71 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 474.9.
実施例146
4-((4-(6-アセチル-3-(イソプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-フルオロベンゾニトリル
1-(3-(イソプロピルアミノ)-2-(ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン塩酸塩(132.2 mg, 0.218 mmol)および3-フルオロ-4-ホルミルベンゾニトリル(32.6 mg, 0.218 mmol)をDCE(1 mL)中で組み合わせ、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(64.8 mg, 0.306 mmol)を23℃で加えた。反応混合物を23℃で43時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(64.8 mg, 0.306 mmol)の追加部分を、反応混合物に加え、混合物を23℃でさらに24時間撹拌した。得られた残留物をDCE(1 mL)で希釈し、ろ過し、MeOHですすぎ、ロータリーエバポレーションで濃縮した。得られた未精製の材料をDMSO(1 mL)中でもどし、ろ過し、DMSO(2 x 0.5 mL)ですすぎ、HPLC方法Aで精製して、表題化合物のTFA塩(28.0 mg, 22.68%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.13-1.28 (m, 6H), 2.08 (s, 1.3H), 2.09 (s, 1.7H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.67-2.75 (m, 1.1H), 2.90-3.21 (m, 2H), 3.28-3.63 (m, 6H), 3.67-3.77 (m, 2H), 4.06-4.19 (m, 1H), 4.42 (s, 1.1H), 4.45 (s, 0.9H), 4.50 (br s, 2H), 5.68-5.77 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 8.01-8.22 (m, 1H), 10.22 (br s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 452.0.
実施例147
(1r,3r)-3-((6-アセチル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)アミノ)シクロブチル アセテート
(1r,3r)-3-((2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)アミノ)シクロブタノール(0.8 g, 1.872 mmol)のアセトン(30 mL)およびジオキサン(30 mL)中のオレンジ色溶液を入れた耐圧反応器に、活性炭上の10 wt %のパラジウム(0.100 g, 0.936 mmol)をジオキサン(3 mL)中のスラリーとして窒素下で加えた。次に、無水酢酸(1.758 mL, 18.72 mmol)を23℃で加えた。混合物を水素下の310 kPaおよび45℃で3日間撹拌した。活性炭上の10 wt %のパラジウム(0.100 g, 0.936 mmol)および無水酢酸(0.352 mL, 3.74 mmol)の追加部分を、反応器に加え、混合物を水素下の45 kPaおよび45℃でさらに2日間撹拌した。反応混合物をCeliteTMに通してろ過し、ジオキサンですすぎ、ロータリーエバポレーションで濃縮した。未精製の材料をトルエン(2 mL)に溶かし、160 gのシリカゲルカラム(Single StepTM)でヘプタン中のEtOAcの30%〜100%グラジエントを使用する中圧クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(270 mg, 28.0%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.83-1.97 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.04-2.12 (m, 5H), 2.33-2.41 (m, 2H), 2.41-2.49 (m, 2H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 1.1H), 2.89 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.20-3.34 (m, 4H), 3.56-3.79 (m, 2H), 4.40 (s, 1.1H), 4.43 (s, 0.9H), 4.47-4.59 (m, 2H), 5.05 (td, J = 6.9, 3.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 6.8 Hz, 0.6 H), 6.27 (d, J=6.8 Hz, 0.4H), 6.94-7.11 (m, 1H), 7.22-7.43 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 515.9.
実施例148
1-(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタン-1-オン
(1r,3r)-3-((6-アセチル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)アミノ)シクロブチル アセテート(108 mg, 0.209 mmol)のMeOH(2 mL)中のオフホワイト色懸濁液に、ナトリウムメトキシド(5.8μL, 0.031 mmol)を23℃で加えた。反応を23℃で15分撹拌し、ロータリーエバポレーションにより30℃で濃縮し、MeOH(2 mL)でもどし、23℃に冷却し、HOAc(0.010 mL)でクエンチした。反応混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、EtOAc(6 mL)および飽和NH4Cl(4 mL)で分配し、層を分離させた。有機相を塩水(2 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、EtOAcですすぎ、真空乾燥して、表題化合物(99 mg, 100%)を黄色発泡体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.87-1.93 (m, 2H), 2.00-2.12 (m, 5H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 0.9H), 2.71 (t, J = 5.1 Hz, 1.1H), 2.88 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.28 (br s, 2H), 3.63-3.80 (m, 2H), 4.29 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 1.1H)4.43 (s, 0.9H), 4.47-4.62 (m, 1H), 4.95 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.96-7.08 (m, 1H), 7.23-7.36 (m, 2H); ESI-MS m/z (M+H)+474.0.
実施例149
(S)-1-(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
(S)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(2.0 g, 4.68 mmol)のジオキサン:アセトン(50 ml; 1.5:1)中の溶液に、Ac2O(4.8 mL, 50.9 mmol)およびPd/C(400 mg, 3.76 mmol)を加え；次いで、反応をH2雰囲気(345 kPa)下の60℃で72時間撹拌した。混合物をCeliteTMのパッドに通してろ過し、EtOAcで洗浄した。反応溶液をEtOAc(50 mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50 ml)に注ぎ、次いで塩水(2 x 30 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(193.4 mg)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.88-1.89 (m, 4H), 2.05-2.09 (m, 4H), 2.60-2.90 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 4H), 3.55-3.57 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 4.38-4.51 (m, 4H), 5.91 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 474.3.
実施例150
(S)-1-(2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)プロパン-1-オン
(S)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(2.5 g, 5.85 mmol)のジオキサン:アセトン(105 ml, 1.5:1)中の溶液に、プロピオン酸無水物(7 mL, 3.76 mmol)およびPd/C(400 mg, 3.76 mmol)を加え；次いで反応を、H2 雰囲気(345 kPa)下の60℃で72時間撹拌した。混合物をCeliteTMのパッドに通してろ過し、EtOAcで洗浄した。反応溶液をEtOAc(50 mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50 mL)に注ぎ、次いで塩水(2 x 30 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(125 mg)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.97-1.03 (m, 3H), 1.87-2.04 (m, 6H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 2H), 2.58-2.60 (m, 1H), 2.69-2.73 (m, 1H), 2.88 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 2H), 4.35-4.60 (m, 4H), 5.88-5.92 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 488.3.
実施例151
1-(3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタン-1-オン
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(250 mg, 0.559 mmol)のアセトン(10 mL)およびジオキサン(10 mL)中の黄色ないしオレンジ色の溶液を入れた耐圧反応器に、活性炭上の10 wt %のパラジウム(23.8 mg, 0.223 mmol)をジオキサン(2 mL)中のスラリーとして窒素下で加えた。次に、無水酢酸(0.525 mL, 5.59 mmol)を23℃で加えた。混合物を水素下の310 kPaおよび45℃で45時間撹拌した。反応混合物をCeliteTMに通してろ過し、ジオキサンですすぎ、ロータリーエバポレーションで濃縮した。80 gのシリカゲルカラム(Single StepTM)でヘプタン中の30%〜100%のEtOAcのグラジエント溶離液を使用する中圧クロマトグラフィーにより未精製の材料を精製して、表題化合物(145 mg, 52.6%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ ppm 1.80-1.95 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.0 (s, 1.3H), 2.09 (s, 1.7H), 2.60 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 2.67-2.80 (m, 3.1H), 2.83-2.98 (m, 4H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.71 (dt, J = 11.2, 5.6 Hz, 2H), 4.14-4.27 (m, 1H), 4.42 (s, 1.1H), 4.45 (s, 0.9H), 4.53 (tt, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 14.6, 6.8 Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H); ESI-MS m/z 493.9(M+H)+ 493.9.
実施例152
N-シクロブチル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
表題化合物を、実施例11と同様のやり方でN-シクロブチル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンを使用して製造し、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.55-1.75 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 2H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.18-2.32 (m, 2H), 2.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.84-2.95 (m, 2H), 2.95-3.03 (m, 3H), 3.26-3.33 (m, 2H), 3.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.30-4.44 (m, 1H), 4.52 (tt, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95-7.08 (m, 1H), 7.23-7.37 (m, 2H); ESI-MS m/z (M+H)+ 494.0.
実施例153
(R)-1-(2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
表題化合物を、149と同様のやり方で(R)-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンを使用して製造し、表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.82-1.86 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.33-2.36 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 4H), 3.63 (s, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.95-3.99 (m, 2H), 4.46-4.64 (m, 3H), 4.87-4.90 (m, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 473.1.
実施例154
(S)-1-(2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
表題化合物を、149と同様のやり方で(S)-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンを使用して製造し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.82-1.86 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.33-2.36 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 4H), 2.79 (dt, J = 21.6, 5.6 Hz, 2H), 3.05-3.15 (m, 4H), 3.63 (s, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.98-4.00 (m, 2H), 4.48-4.64 (m, 3H), 4.88-4.92 (m, 1H), 6.82 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 7.39 (q, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 473.1.
実施例155
(S)-1-(2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)プロパン-1-オン
表題化合物を、実施例150と同様のやり方で(S)-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンを使用して製造し、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.18 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.25-2.46 (m, 3H), 2.55-2.65 (m, 4H), 2.75-2.80 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 4H), 3.59-3.70 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 2H), 3.96-3.98 (m, 2H), 4.46-4.62 (m, 3H), 4.85-4.95 (m, 1H), 6.75-6.90 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 487.3.
実施例156
1-(3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)エタノン
表題化合物を、実施例120と同様のやり方で4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン、HClを使用して製造し、表題化合物を無色フィルムとして得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ ppm 0.85-0.93 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.95 (ddd, J = 12.1, 8.2, 3.7 Hz, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.20 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.18 (td, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 446.90.
本発明の化合物は、単独でまたは医薬組成物の形態で投与され得る。実際には、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態、すなわち、少なくとも一つの薬学上許容し得る賦形剤と混合して、投与される。任意の薬学上許容し得る賦形剤（複数可）の比率および性質は、選択される本発明の化合物の特性、選択される投与経路および標準的な薬務により決定される。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と、少なくとも一つの薬学上許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
そのような治療を必要とする患者の治療を行う場合、本発明の化合物は、該化合物が生物学的に利用可能となる任意の形態および経路で投与され得る。本発明の化合物は、特に錠剤およびカプセルによる、経口を含む様々な経路により投与され得る。本発明の化合物は、非経口経路、とりわけ、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、経皮、鼻腔内、直腸内、経膣、眼内（occularly）、局所、舌下、および口腔（buccally）、腹腔内、脂肪内（intraadiposally）、髄腔内、並びに局所送達（例えば、カテーテルまたはステントによる）により投与され得る。
当業者は、選択される化合物の特定の特徴、治療されるべき障害または病態、障害または病態の段階、および他の関連する状況に応じて、適切な投与形態および経路を容易に選択することができる。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、カシェ剤、ペーパー、ロゼンジ、ウエハー剤（wafers）、エリキシル剤、軟膏、経皮パッチ、エアロゾル、吸入剤、坐剤、溶液および懸濁液の形態で、患者に投与されてよい。
本発明の医薬組成物は、医薬の技術分野で周知の様式で調製され、活性成分として本発明の化合物の少なくとも一つを含む。本発明の化合物の量は、その特定の形態に応じて変更されてよく、都合よくは、単位用量形態の重量の1%から約50%の間であってよい。用語「薬学上許容し得る賦形剤」とは、医薬組成物の調製に典型的に使用されるものをいい、医薬的に純粋で、使用される量にて非毒性であるべきである。それらは通常、固体、半固体または液体の材料であって、凝集体（aggregate）中、活性成分のためのビヒクルまたは媒体として働き得るものである。薬学上許容し得る賦形剤のいくつかの例は、Remington’s Pharmaceutical SciencesおよびHandbook of Pharmaceutical Excipientsに見られ、それには、希釈剤、ビヒクル、担体、軟膏基剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、着香料、ゲル基剤、徐放性マトリックス（sustained release matrices）、安定剤、保存剤、溶剤、懸濁剤、バッファー、乳化剤、色素、噴霧剤、コーティング剤などが含まれる。
本医薬組成物は、好ましくは、単位用量形態に製剤化され、各用量は、典型的には、約0.5 mg〜約100 mgの本発明の化合物を含む。用語「単位用量形態（unit dose form）」とは、適切な医薬賦形剤と関連して、所定量の活性成分を含む物理的に別個の単位をいい、それにより、望ましい治療効果を生じるために、一つ以上が投与計画を通して使用される。一つ以上の「単位用量形態」は、1日あたりのスケジュールで治療投与量に影響を及ぼすよう採用（taken）されてよい。
特定の一変形態様において、組成物は、経口投与に適した医薬組成物、例えば、経口投与に適した、錠剤またはカプセルまたは液体製剤（例えば、溶液または懸濁液）などである。さらに別の特定の変形態様において、医薬組成物は、非経口投与に適した液体製剤である。
本発明の化合物は、GPR6モジュレーター、具体的には、アンタゴニストまたはインバースアゴニストであり、そのようなものとして、GPR6に関連した病態の治療および予防に有用である。上述のとおり、ドーパミン作動性神経支配の主要な線条体ターゲットは、線条体淡蒼球系（間接）および線条体黒質系（直接）出力路の中型有棘ニューロン（MSNs）に存在する。直接出力路のMSNsがドーパミンD1受容体を発現する一方、間接路のものはD2受容体を発現する。GPR6は、線条体におけるD2受容体発現MSNsで豊富であり、ここでは、GPR6活性が、D2受容体シグナリングと機能的に対立する。Gs結合GPR6の拮抗作用または逆活性作用は、MSNsにおいてcAMPを低下させ、ドーパミン媒介性のD2受容体活性化に対する機能的代替を提供する。
Gs結合GPR6の拮抗作用または逆活性作用は、ドーパミン媒介性のD2受容体活性化に対する機能的代替を提供する。そのようなものとして、GPR6活性を調節する化合物は、様々な神経学的および精神医学的障害を治療するのに有用である。例えば、パーキンソン病およびハンチントン病を含む運動障害などであり、単独で、またはL-DOPA、ドーパミン作動性アゴニスト、MAO B阻害剤、DOPAデカルボキシラーゼ阻害剤およびC(O)MT阻害剤を含むパーキンソン病治療のために承認される他の薬剤との組み合わせのいずれかである。GPR6のモジュレーションにより治療され得る他の疾患兆候には、薬物依存症および摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害並びに鬱病が含まれる。
別の実施形態において、本発明は、GPR6に関連した病態を治療する方法であって、本発明の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、本発明の化合物は、医薬としての使用のために提供される。本発明はまた、本明細書に記載のGPR6に関連した病態を治療するための、本発明の化合物の使用（医薬を製造するための使用を含む）も提供する。本発明の化合物は、様々な対象（例えば、ヒト、非ヒト哺乳動物、および非哺乳動物）のためのGPR6モジュレーターとして有用である。
本明細書で使用する場合、用語「病態（condition）」、「障害」および「疾患」は、任意の不健康なまたは異常な状態に関する。用語「GPR6に関連した病態」には、GPR6モジュレーターが治療的有用性を提供する病態、障害および疾患が含まれ、例えば、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジアおよびハンチントン病、薬物依存症、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害並びに鬱病などである。
用語「治療する」、「治療」および「治療すること」には、本明細書に記載の病態の改善が含まれる。用語「治療する」、「治療」および「治療すること」には、本明細書に記載の病態の状態または進行を、遅らせる、中断する、阻止する、調節する、または停止することができるようにするすべてのプロセスが含まれるが、全症状のすべての消失または病態の治癒を必ずしも示すわけではない。用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、そのような障害の治療的処置を含むことが意図される。用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、そのような障害の予防的処置を含むことが意図される。
本明細書で使用する場合、用語「患者」および「対象」には、ヒトおよび非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなどの哺乳動物）が含まれる。当該用語にはまた、鳥類、魚類、爬虫類、両生類なども含まれる。より特定の患者はヒトであることが理解される。また、より特定の患者および対象は、マウス、ラットおよびイヌなどの非ヒト哺乳動物である。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」とは、単一または複数の用量の投与によって、記載の病態に罹患する患者を治療する本発明の化合物の量をいう。有効量は、当業者としての主治の診断医によって、既知の技術を用いることによって、および類似の状況下で得られた結果を観察することによって、容易に決定され得る。有効量、用量の決定には、主治の診断医によって多数の要因が考慮され、これには、患者の種、そのサイズ、年齢および一般的健康状態；関与する特定の病態、障害、または疾患；病態、障害、または疾患の関与の程度または重症度、個々の患者の反応性；投与される特定の化合物；投与様式；投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性；選択される投与計画；併用薬の使用；並びに他の関連する状況が含まれるが、これらに限定されない。本発明の有効量、治療投与量は、1 mg〜200 mgの範囲であることが予想される。具体的な量は、当業者によって決定され得る。これらの投与量は、約60 kg〜約70 kgの質量を有する平均的なヒト対象に基づくが、医者は、他の患者について適切な用量を決定することができるだろう。
パーキンソン病（PD）の病理学的特徴は、黒質内の神経細胞脱落である。黒質線条体路の変性により、線条体のドーパミン濃度の低下が引き起こされ、結果として、運動性および非運動性の臨床症状がもたらされる。多くのパーキンソン病患者は、ドーパミンのプロドラッグであるレボドパで治療される。レボドパは、誘発性ジスキネジア（LID）、衝動制御障害（ICD）、精神病症状および睡眠障害を含む、一般に深刻な副作用を有する。LIDは進行性である（PD患者の90%が10年以内にLIDを発症する）。LIDのげっ歯類モデルでは、MSNsにおけるD1受容体シグナリングにおいて、不可逆的な適応が生じ、これには、直接路の過感受性をもたらす脱感作の低下が含まれる。D2受容体ではなくD1受容体の遺伝的不活性化により、マウスにおいてLIDが消失する。しかしながら、D1受容体シグナリングを遮断しても、L-DOPAの抗パーキンソン病有効性に影響を及ぼさない。
特定の実施形態において、本発明は、パーキンソン病を治療する方法であって、本発明の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。すなわち、本発明はまた、パーキンソン病を治療するための、本発明の化合物の使用（医薬を製造するための使用を含む）も提供する。
本発明の化合物は、GPR6が適応される一つ以上の障害、疾患または病態を治療するための、一つ以上の他の薬理学的に活性な化合物または療法と併用されてよく、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジアおよびハンチントン病、薬物依存症、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害並びに鬱病を治療するための一つ以上の化合物または療法と併用して、同時、逐次または別個に投与されてよい。そのような併用は、少ない副作用、医療サービスを十分に受けていない患者集団を治療する能力の向上、または相乗作用的活性を含む、顕著な治療上の利点を提供し得る。特に、本発明の化合物は、パーキンソン病を治療するためにレボドパとともに投与されてよい。本発明は、パーキンソン病を治療する方法であって、本発明の化合物の有効量をレボドパと併用して、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、パーキンソン病を治療するための、レボドパと併用した本発明の化合物の使用（医薬を製造するための使用を含む）も提供する。
GPR6モジュレーターとしての化合物の活性は、in vitroおよびin vivoの方法を含む様々な方法により決定され得る。
実施例A.1
GPR6のcAMP活性の阻害in vitroアッセイ
細胞に基づく本アッセイは、CHO-K1細胞で発現するGPR6受容体の構成的cAMP活性を阻害する化合物の能力を測定する。CHO細胞は、発現がテトラサイクリン誘導性エレメントにより制御されるGPR6受容体を安定的に発現した。細胞を、F12K、10% FBS、1% Penn/Strep、200 ug/mLハイグロマイシンを含む培地で培養した。増殖培地中、1μg/mlのドキシサイクリン（シグマD9891）を用いて、GPR6受容体の発現を20時間誘導した。ドキシサイクリン添加後、半量黒クリアボトムプレート（Costar）中に細胞をウェルあたり250〜500細胞の密度で播種し、cAMPアッセイ前20時間、インキュベーター（37°、5% C(O)2）中に静置した。
培養培地を細胞から除去し、50μLのリンゲル緩衝液（MgCl20.047 mg/mL, NaH2PO4 0.18 mg/mL, Na2HPO40.1 mg/mL, KCl 0.34 mg/mL, NaHC(O)3 1.26 mg/mL, D-グルコース 1.8 mg/mL, NaCl 7 mg/mL; pH=7.4）で洗浄した。DMSO中に懸濁した化合物を、0.5% 脂肪酸フリーBSAを含むリンゲル緩衝液中に希釈し、37°、5% C(O)2で細胞を45分間インキュベートした。インキュベーション後、Perkin Elmer Lance HTRF UltracAMPアッセイキット（TRF0264）のEu-cAMPトレーサー溶液を用いて、細胞を室温で10分間インキュベートした。次いで、Lance HTRFキットのULightTM-anti-cAMP溶液を加え、BMG PolarStar OmegaでのHTRF検出前1時間、室温にてシェーカー上でインキュベートした。
GraphPad Prism 5.03を用いて、4パラメータロジスティック方程式により、IC50曲線を作成した。本アッセイにおける実施例化合物の測定IC50値（μM）を下表に示す。
実施例A.2
GPR6のcAMP活性の阻害in vitroアッセイ
細胞に基づく本アッセイは、CHO-K1細胞で発現するGPR6受容体の構成的cAMP活性を阻害する化合物の能力を測定する。CHO細胞は、発現がテトラサイクリン誘導性エレメントにより制御されるGPR6受容体を安定的に発現した。細胞を、F12K、10% FBS、1% Penn/Strep、200 ug/mLハイグロマイシンを含む培地で培養した。増殖培地中、2μg/mlのドキシサイクリン（シグマD9891）を用いて、GPR6受容体の発現を20時間誘導した。ドキシサイクリン添加後、96ウェル半量黒色組織培養プレート（Costar）中に細胞をウェルあたり450〜750細胞の密度で播種し、cAMPアッセイ前20時間、インキュベーター（37°、5% CO2）中に静置した。
培養培地を細胞から除去し、50μL/ウェルのリンゲル緩衝液（MgCl20.047 mg/mL, NaH2PO4 0.18 mg/mL, Na2HPO40.1 mg/mL, KCl 0.34 mg/mL, NaHCO3 1.26 mg/mL, D-グルコース 1.8 mg/mL, NaCl 7 mg/mL; pH=7.4）で洗浄した。DMSO中に懸濁した化合物を、0.5% 脂肪酸フリーBSAと300μM IBMXとを含むリンゲル緩衝液中に希釈し、37°、5% CO2で細胞を45分間インキュベートした。インキュベーション後、Perkin Elmer Lance HTRF Ultra cAMPアッセイキット（TRF0263）のEu-cAMPトレーサー溶液を用いて、細胞を室温で10分間インキュベートした。次いで、Lance HTRFキットのULightTM-anti-cAMP溶液を加え、Perkin Elmer EnvisionプレートリーダーでのHTRF検出前1時間、室温にてシェーカー上でインキュベートした。
GraphPad Prism 5.03を用いて、4パラメータロジスティック方程式により、IC50曲線を作成した。本アッセイにおける実施例化合物の測定IC50値（μM）を下表1に示す。
実施例B
ハロペリドール誘導性カタレプシー - in vivoげっ歯類パーキンソン病モデル
パーキンソン病の運動症状には、アキネジア、寡動（bradykinesia）、固縮、振戦および姿勢異常が含まれ、黒質ドーパミン作動性細胞の脱落および線条体ドーパミンレベルの低下と関連する。げっ歯類へのハロペリドールの投与は、一過性のパーキンソン病様状態をもたらし、これは、L-Dopa（Duty, S.; Jenner, P. Br. J. Pharmacol. (2011), 164, 1357-1391）およびパーキンソン病治療のために臨床的に検証された他の薬剤の投与により回復される。ハロペリドールは、運動回路の間接路および直接路を含む中型有棘ニューロンにおいて、それぞれ、ドーパミンD2受容体、およびより少ない程度でD1受容体と拮抗する。その結果生じる線条体ドーパミン伝達の遮断は、大脳基底核回路内の異常な下流の燃焼（firing）をもたらし、筋固縮およびカタレプシーの症状として現れる。カタレプシーは、パーキンソン病の臨床的特徴を反映すると仮定されており、それにより、患者は、運動を開始する能力がないと感じる。
体重175〜200 gの雄性Sprague-Dawleyラット（Charles River, Calco, Italy）を使用する。別法として、体重25〜35 gの雄性C57Bl6マウスを使用した。垂直グリッド試験で動物を試験する90分前に、ドーパミン受容体アンタゴニストハロペリドール（0.3 mg/kg, sc）を皮下投与することにより、カタレプシー状態を誘導した。この試験のために、ベンチテーブルに対して約70度の角度で設置した25 cm×43 cmのプレキシグラスケージのワイヤメッシュカバー上にラットまたはマウスを置いた。対象を、4本全ての脚を外転および伸長させて（「カエル姿勢」）グリッド上に置いた。そのような不自然な姿勢を用いることは、カタレプシーに対するこの試験の特異性に不可欠である。ラットについては、足を置いてから1本の足を最初に完全に引っ込めるまでのタイムスパン（降下待ち時間（descent latency））を最大120秒間測定した。マウスについては、プレキシグラス（Plexiglas）プラットホーム上に2”上げた水平な金属バー上にマウスの前足を置き、試験あたり最大30秒間、時間を記録した。動物の前足がプラットホームに戻った時または30秒後に試験を終了した。試験を三回繰り返し、三回の試験の平均をカタレプシーの強度指標として報告した。
GPR6モジュレーター試験化合物とともに0.3 mg/kg i.p.用量のハロペリドールを対象に投与してから30分後、120分後および／または240分後にカタレプシーを測定した。試験化合物の血漿および脳レベルを、120分または240分の時点のいずれかである実験の最後に、回収組織サンプルにより決定した。代表的な番号の本発明の化合物を、ハロペリドールとともに、0.1〜100 mg/kg i.p、scまたはpoの用量範囲で投与した。ポジティブコントロールとして、A2aアンタゴニストKW6002（イストラデフィリン）を0.6 mg/kg i.p.で投与した。
本アッセイにおける実施例化合物の測定される回復（reversal）（%）を下表2に示す。
実施例C
6-ヒドロキシドーパミン病変モデル - in vivoげっ歯類パーキンソン病モデル
成体雌性ラット（10）を、試験アリーナフロアにわたるビーム遮蔽（beam breaks）を記録する自動活動トラッキングシステムを用いて、手術前の運動活動について最初に評価した。ビーム遮蔽は、動物をアリーナに置いてから最初の3時間にわたって合計し、活動カウント（activity counts）として記録した。線条体におけるドーパミン作用性神経終末を選択的に損傷させるために、20μgの6-ヒドロキシドーパミンを線条体両側（すなわち、脳の両側にて）へと直接注入した。回復4週間後に、運動活動についてラットを再度試験し、活動カウントの有意な低下が観察された。ビヒクルおよび実施例47の化合物（0.5% メチルセルロース）を、クロスオーバー試験デザインにて、0.1、1.0または10 mg/kgで経口投与し（5〜10日間のウォッシュアウト期間）、投与後の活動カウントを3時間測定した。研究期間の最後に、各動物が各治療を1回受けた場合において、データを分析した。手術前および手術後のグループについて、並びに治療およびビヒクルコントロールのグループについて、活動カウント（平均の標準誤差）を決定し、下表3に示す。

Claims (17)

  1. 式Ｉ

    （式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、および置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリールからなる群より選ばれ；
    Ｘ１はＮであり、およびＸ２はＣＨであるか；または
    Ｘ１はＣＨであり、およびＸ２はＮであるか；または
    Ｘ１はＮであり、およびＸ２はＮであり；
    Ｘ１がＮである場合、Ｚは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ；
    Ｘ１がＣＨである場合、Ｚは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ；
    ｑは、０、１、または２であり；
    ｓは、０、１、または２であり；
    Ｒ２は、−ＯＲ５または−ＮＲ６Ｒ７であり；
    Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、およびトリフルオロメチルからなる群より選ばれ；
    ｐは、０、１、または２であり；
    Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、およびハロからなる群より選ばれ；
    ｒは、０または１であり；
    Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選ばれ；
    Ｒ６は、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選ばれ；
    Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール、および置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリルからなる群より選ばれ；
    Ｘ３は、ＣＨ２およびＣＨＲ４からなる群より選ばれ、並びにＸ４はＮＲ８であるか；またはＸ３は、ＮＲ８であり、並びにＸ４はＣＨ２およびＣＨＲ４からなる群より選ばれ；Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３からなる群より選ばれ；
    Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選ばれ；
    Ｒ１０は、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール、および置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリルからなる群より選ばれ；
    Ｒ１１は、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選ばれ；
    Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選ばれるか；または
    Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳの群より選ばれる１個の追加の環ヘテロ原子を有していてもよく、並びにいずれかの環炭素原子上でシアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−９アミド、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群より独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、並びにいずれかの追加の環窒素上で水素、Ｃ３−８シクロアルキル、および置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい、４〜７員の飽和環を形成し；
    Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選ばれる）
    で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  2. Ｘ１がＣＨであり、およびＸ２がＮである請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  3. Ｘ１がＮであり、およびＸ２がＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  4. Ｘ３がＣＨ２およびＣＨＲ４からなる群より選ばれ、並びにＸ４がＮＲ８である、請求項３に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  5. Ｒ１が置換されていてもよいＣ６−１０アリールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  6. ＺがＣ１−６アルキレンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  7. Ｚが−Ｏ−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  8. Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  9. Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  10. シクロプロピル（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；
    １−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシエタン−１−オン；
    ２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
    ２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    （２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン；
    ３−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
    ４−（（１−（６−アセチル−３−（イソプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル；
    １−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン；
    シクロプロピル（３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；
    １−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシエタン−１−オン；
    ３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
    ２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    ３−フルオロ−４−（（１−（３−（イソプロピルアミノ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    （２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）（モルホリノ）メタノン；
    ３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    （３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン；
    ３−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
    （２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）（イソオキサゾール−５−イル）メタノン；
    ４−（（１−（６−アセチル−２−（イソプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル；
    ４−（（１−（６−（シクロプロパンカルボニル）−２−（イソプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル；
    ２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−６−（イソプロピルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
    ２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−６−（メチル−Ｌ−プロリル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン；
    （２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
    １−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロエタン−１−オン；
    ３−フルオロ−４−（（１−（２−（イソプロピルアミノ）−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ３−フルオロ−４−（（１−（２−（イソプロピルアミノ）−６−（２−メトキシアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ３−フルオロ−４−（（１−（２−（イソプロピルアミノ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ３−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    １−（３−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
    １−（３−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン；
    １−（２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
    １−（２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン；
    １−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−５−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    ３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−メチル−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
    １−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−５−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン；
    シクロプロピル（３−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；
    シクロプロピル（２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；
    シクロプロピル（３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−５−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；
    １−（３−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロエタノン；
    １−（２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロエタノン；
    １−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルアミノ−５−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロエタノン；
    １−（３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    １−（２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    ２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    １−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    ２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    １−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン；
    （Ｒ）−１−（２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン；
    １−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−５−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    １−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−５−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロエタノン；
    ２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−メチル−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
    ２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    ３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    ２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    ３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
    １−（３−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン；
    Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
    メチル ３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート；
    ３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（２−フルオロエチル）−Ｎ−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
    （Ｒ）−１−（２−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
    （Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
    （Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
    ３−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
    １−（３−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    ３−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    ３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    ２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
    ２−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
    １−（２−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    ２−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    （５−クロロ−２−フルオロフェニル）（１−（２−（イソプロピルアミノ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
    １−（３−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    ３−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    ３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
    １−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    ３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    ２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
    ２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    （５−クロロ−２−フルオロフェニル）（１−（３−（イソプロピルアミノ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
    １−（２−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    ２−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    １−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    ２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    １−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    １−（２−（シクロブチルアミノ）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    ２−（シクロブチルアミノ）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    １−（３−（シクロブチルアミノ）−２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    ３−（シクロブチルアミノ）−２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    ３−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
    １−（２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロエタノン；
    （Ｓ）−１−（２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン；
    Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
    １−（３−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロエタノン；
    （Ｓ）−１−（３−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（３−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン；
    １−（２−（シクロプロピルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    ２−（シクロプロピルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
    １−（２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    ２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，７−トリメチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
    １−（２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロエタノン；
    １−（２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン；
    Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
    （２Ｓ）−１−（２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン；
    （２Ｒ）−１−（２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン；
    シクロプロピル（２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；
    ６−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（２−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン；
    （Ｓ）−２−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルバルデヒド；
    （Ｒ）−２−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルバルデヒド；
    １−（３−（４−（３−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    １−（２−（イソプロピルアミノ）−３−（４−（３−メトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    １−（３−（４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン；
    １−（３−（４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    ３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルバルデヒド；
    １−（３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    （Ｓ）−１−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン；
    １−（３−（シクロブチルアミノ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン；
    （Ｓ）−１−（３−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（３−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン；
    １−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
    メチル２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート；
    ２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（２−フルオロエチル）−Ｎ−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
    １−（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン；
    １−（３−（シクロブチルアミノ）−２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン；
    ２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
    １−（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
    （１ｓ，３ｓ）−３−（（６−アセチル−２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）アミノ）シクロブチル アセテート；
    １−（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン；
    １−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２−ｄ３−エタン−１−オン；
    （１ｓ，３ｓ）−３−（（６−アセチル−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）アミノ）シクロブチル アセテート；
    １−（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
    １−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン；
    １−（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（（（１ｒ，３ｒ）−３−フルオロシクロブチル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン；
    ４−（（４−（６−アセチル−３−（イソプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル；
    （１ｒ，３ｒ）−３−（（６−アセチル−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）アミノ）シクロブチル アセテート；
    １−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン；
    （Ｓ）−１−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    （Ｓ）−１−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
    １−（３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン；
    Ｎ−シクロブチル−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
    （Ｒ）−１−（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    （Ｓ）−１−（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
    および（Ｓ）−１−（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オンからなる群より選ばれる化合物または前記化合物の薬学上許容し得る塩。
  11. １−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンまたはその薬学上許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  12. １−（２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンまたはその薬学上許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  13. １−（３−（シクロブチルアミノ）−２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンまたはその薬学上許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  14. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩および薬学上許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
  15. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩の医薬を製造するための使用。
  16. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩を含有する医薬。
  17. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩を含有する、神経学的および精神医学的障害、運動障害、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、薬物依存症、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害および鬱病から選択される疾患の治療のための医薬。
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