JP6538028B2 - 複素環式誘導体 - Google Patents
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Description
Bは、Nならびに場合によって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含有し、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、CF3およびNR8R9から選択される置換基によって場合によって一置換、二置換または三置換されている、縮合6,5−または6,6−ヘテロ芳香族二環式環であり;ただし、Bは縮合6、5−ヘテロ芳香族二還式環であり、Bの6員環構成要素を介して−CONH−CH 2 −に結合しており、
W、X、YおよびZは、W、X、YおよびZを含有する環が、5員芳香族複素環になるように、C、N、OおよびSから独立に選択され;
ここで、
R5、R6およびR7は、独立に、存在せず、または、H、アルキル、ハロ、OH、アリール、ヘテロアリール、−NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、−NR8COR9、CF3およびR16から独立に選択され;ここで、R5、R6およびR7の少なくとも1つが存在し、アルキル、ハロ、OH、アリール、ヘテロアリール、−NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、−NR8COR9、CF 3 およびR16から独立に選択され;
Aは、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R8およびR9は、Hおよびアルキルから独立に選択され;
R16は、芳香族化合物、飽和非芳香族化合物または不飽和非芳香族化合物であってよく、場合によってN、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有していてもよい、炭素含有3員、4員、5員または6員単環式環系であり、ここで、環系R16はまたアルキルおよびオキソから選択される置換基によって場合によって置換されており;
アルキルは、炭素数最大10(C1−C10)の直鎖状飽和炭化水素、または炭素数3から10の間(C3−C10)の分岐状飽和炭化水素であり;アルキルは、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、フルオロおよびNR10R11から独立に選択される1個または2個の置換基によって場合によって置換されていてもよく;
アルコキシは、炭素数1から6の間(C1−C6)のO結合型直鎖状炭化水素、または炭素数3から6の間(C3−C6)のO結合型分岐状炭化水素であり;アルコキシは、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、フルオロおよびNR10R11から独立に選択される1個または2個の置換基によって場合によって置換されていてもよく;
アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり;アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、ヘテロアリール、−(CH2)0−3−O−ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR10、−CONR10R11、−(CH2)1−3−NR14R15、CF3および−NR10R11から独立に選択される1個、2個または3個の置換基によって場合によって置換されていてもよく;
アリールbは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、−COOR10、−CONR10R11、CF3およびNR10R11から独立に選択される1個、2個または3個の置換基によって場合によって置換されていてもよい、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり;
ヘテロアリールは、N、NR8、SおよびOから独立に選択される1個、2個または3個の環員を可能ならば含有する、5員、6員、9員または10員単環式または二環式芳香環であり;ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、OH、OCF3、ハロ、CN、アリール、モルホリニル、ピペリジニル、−(CH2)1−3−アリール、ヘテロアリールb、−COOR10、−CONR10R11、CF3および−NR10R11から独立に選択される1個、2個または3個の置換基によって場合によって置換されていてもよく;
ヘテロアリールbは、N、NR8、SおよびOから独立に選択される1個、2個または3個の環員を可能ならば含有する、5員、6員、9員または10員単環式または二環式芳香環であり;ここで、ヘテロアリールbは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−(CH2)1−3−アリール、−COOR10、−CONR10R11、CF3およびNR10R11から独立に選択される1個、2個または3個の置換基によって場合によって置換されていてもよく;
R10およびR11は、Hおよびアルキルから独立に選択され、または、R10およびR11はR10およびR11が結合した窒素原子と一緒になって、飽和していてもよく、または1個もしくは2個の二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、OH、FおよびCF3から選択される置換基によって場合によって一置換または二置換されていてもよい、炭素含有4員、5員、6員または7員複素環式環を形成し;
R14およびR15は、アルキル、アリールbおよびヘテロアリールbから独立に選択され;または、R14およびR15はR14およびR15が結合した窒素原子と一緒になって、飽和していてもよく、または1個もしくは2個の二重結合により不飽和であってもよく、場合によってオキソ置換されていてもよい、炭素含有4員、5員、6員または7員複素環式環を形成する;)
の化合物、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容されるその塩および溶媒和物を提供する。ここで、式(I)の化合物は、
A、W、X、YおよびZは、上記第1の態様において規定された通りであり;
Bは、Nならびに場合によって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含有し、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、CF3およびNR8R9から選択される置換基によって場合によって一置換、二置換または三置換されている、縮合6,5−または6,6−ヘテロ芳香族二環式環であり;ここで、Bが縮合6,5−ヘテロ芳香族二環式環である場合、Bは、Bの6員環構成要素を介して−CONH−CH2−に結合しており;
R5、R6およびR7は、独立に、存在せず、または、H、アルキル、ハロ、OH、アリール、ヘテロアリールおよびCF3から独立に選択され;ただし、R5、R6およびR7のうち少なくとも1つが、存在していなければならず、このようにR5、R6およびR7のうち少なくとも1つが存在する場合、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびCF3から独立に選択されなければならないという条件があり;
ヘテロアリールは、N、NR8、SおよびOから独立に選択される1個、2個または3個の環員を可能ならば含有する、5員、6員、9員または10員単環式または二環式芳香環であり;ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、アリール、モルホリニル、ピペリジニル、−(CH2)1−3−アリール、ヘテロアリールb、−COOR10、−CONR10R11、CF3および−NR10R11から独立に選択される1個、2個または3個の置換基によって場合によって置換されていてもよく;
アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールb、R8、R9、R10およびR11は、上記第1の態様において規定された通りである。)
の化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
W、X、YおよびZは、W、X、YおよびZを含有する環が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、1,2,3−トリアゾールおよび1,2,4−トリアゾールから選択される5員複素環になるように、CおよびNから独立に選択され;
R5、R6およびR7は、独立に、存在せず、または、H、アルキル、ハロ、OH、アリール、ヘテロアリール、−NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、−NR8COR9およびCF3から独立に選択され;ここで、R5、R6およびR7のうち少なくとも1つが、存在しており、アルキル、ハロ、OH、アリール、ヘテロアリール、−NR8R9CN、COOR8、CONR8R9、−NR8COR9、R16およびCF3から独立に選択され;
R1、R2およびR3は、H、アルキル、COOR8、CONR8R9、OH、アルコキシ、NR8R9、FおよびClから独立に選択され;
ここで、A、R8、R9、アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールが、上記第1の態様において規定された通りである。)
によって規定される、式(I)の化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
W、X、YおよびZは、W、X、YおよびZを含有する環が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、1,2,3−トリアゾールおよび1,2,4−トリアゾールから選択される5員複素環になるように、CおよびNから独立に選択され;
R5、R6およびR7は、独立に、存在せず、または、H、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびCF3から独立に選択され;ここで、R5、R6およびR7のうち少なくとも1つが、存在しており、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびCF3から独立に選択され;
R1、R2およびR3は、H、アルキル、COOR8、CONR8R9、OH、アルコキシ、NR8R9、FおよびClから独立に選択され;
ここで、A、R8、R9、アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールが、上記第1の態様において規定された通りである。)
によって規定される、式(I)の化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
によって規定される、式(I)の化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
W、XおよびYは、W、XおよびYを含有する環が、5員芳香族複素環になるように、C、N、OおよびSから独立に選択され;
ここで、A、R5、R6、R7、アルキル、アルコキシ、R8およびR9は、上記第1の態様または上記第2の態様において規定された通りである。)
によって規定される、式(I)の化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
によって規定される、式(I)の化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
W、X、YおよびZは、W、X、YおよびZを含有する環が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、1,2,3−トリアゾールおよび1,2,4−トリアゾールから選択される5員複素環になるように、CおよびNから独立に選択され;
R5、R6およびR7は、独立に、存在せず、または、H、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびCF3から独立に選択され;ここで、R5、R6およびR7のうち少なくとも1つが、存在しており、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびCF3から独立に選択され;
R1およびR3は、H、アルキル、COOR8、CONR8R9、OH、アルコキシ、NR8R9、FおよびClから独立に選択され;
ここで、A、R8、R9、アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールが、上記第1の態様において規定された通りである。)
によって規定される、式(I)の化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
W、X、YおよびZは、W、X、YおよびZを含有する環が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、1,2,3−トリアゾールおよび1,2,4−トリアゾールから選択される5員複素環になるように、CおよびNから独立に選択され;
R5、R6およびR7は、独立に、存在せず、または、H、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびCF3から独立に選択され;ここで、R5、R6およびR7のうち少なくとも1つが、存在しており、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびCF3から独立に選択され;
R1およびR3は、Hおよびアルキルから独立に選択され;
ここで、A、アルキル、アリール、ヘテロアリールは、上記第1の態様において規定された通りである。)
によって規定される、式(I)の化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
によって規定される、化合物ならびに互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容されるその塩および溶媒和物もまた、本明細書に記載されている。
W、X、YおよびZは、W、X、YおよびZを含有する環が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、1,2,3−トリアゾールおよび1,2,4−トリアゾールから選択される5員複素環になるように、CおよびNから独立に選択され;
R5、R6およびR7は、独立に、存在せず、または、H、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、−NR8R9、−CN、シクロプロピルおよびCF3から独立に選択され、R5、R6およびR7のうち少なくとも1つは、存在しないことはなく、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、−NR8R9、−CN、シクロプロピルおよびCF3から独立に選択され;
R4は、H、アルキル、COOR8、CONR8R9、OH、アルコキシ、NR8R9、FおよびClから選択され;
ここで、A、R8、R9、アルキル、アルコキシは、上記第1の態様において規定された通りである。)
によって規定される、化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容されるその塩および溶媒和物もまた、本明細書に記載されている。
W、X、YおよびZは、W、X、YおよびZを含有する環が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、1,2,3−トリアゾールおよび1,2,4−トリアゾールから選択される5員複素環になるように、CおよびNから独立に選択され;
R5、R6およびR7は、独立に、存在せず、または、H、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびCF3から独立に選択され、R5、R6およびR7のうち少なくとも1つは、存在しないことはなく、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびCF3から独立に選択され;
R4は、H、アルキル、COOR8、CONR8R9、OH、アルコキシ、NR8R9、FおよびClから選択され;
ここで、A、R8、R9、アルキル、アルコキシは、上記第1の態様において規定された通りである。)
によって規定される、化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容されるその塩および溶媒和物もまた、本明細書に記載されている。
・ Bは、Nならびに場合によって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含有し、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、CF3およびNR8R9から選択される置換基によって場合によって一置換、二置換または三置換されている、縮合6,5または6,6−ヘテロ芳香族二環式環であり;ここで、R8およびR9は、Hおよびアルキルから独立に選択され;ここで、Bが縮合6,5−ヘテロ芳香族二環式環である場合、Bは、Bの6員環構成要素を介して−(CH2)n−に結合している。
・ Bは、1個、2個または3個のN原子を含有し、他のヘテロ原子を含有せず、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、CF3およびNR8R9から選択される置換基によって場合によって一置換されている、縮合6,5または6,6−ヘテロ芳香族二環式環であり;ここで、R8およびR9は、Hおよびアルキルから独立に選択される。
・ Bは、1個のN原子を含有し、他のヘテロ原子を含有せず、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、CF3およびNR8R9から選択される置換基によって場合によって一置換されている、縮合6,6−ヘテロ芳香族二環式環であり;ここで、R8およびR9は、Hおよびアルキルから独立に選択される。
・ Bは、1個のN原子ならびに場合によって、NおよびOから独立に選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含有し、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、CF3およびNR8R9から選択される置換基によって場合によって一置換されている、縮合6,6−ヘテロ芳香族二環式環であり;ここで、R8およびR9は、Hおよびアルキルから独立に選択される。
・ Bは、1個のN原子を含有し、他のヘテロ原子を含有せず、アルキル、アルコキシ、OHおよびNR8R9から選択される置換基によって場合によって一置換されている、縮合6,6−ヘテロ芳香族二環式環であり;ここで、R8およびR9は、Hおよびアルキルから独立に選択される。
・ Bは、1個のN原子を含有し、他のヘテロ原子を含有せず、NR8R9によって場合によって一置換されている、縮合6,6−ヘテロ芳香族二環式環であり;ここで、R8およびR9は、Hおよびアルキルから独立に選択される。
・ Bは、Nならびに場合によって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含有し、アルキル、F、Clおよび−CNから選択される置換基によって場合によって一置換、二置換または三置換されている、縮合6,5−ヘテロ芳香族二環式環である。
・ Bは、Nならびに場合によって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含有し、アルキル、F、Clおよび−CNから選択される置換基によって場合によって一置換、二置換または三置換されている、縮合6,5−ヘテロ芳香族二環式環であり;ここで、Bは、Bの6員環構成要素を介して−CONH−CH2−に結合している。
・ Bは、場合によって置換されたインドール、場合によって置換されたインダゾールおよび場合によって置換された1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンから選択され;ここで、場合による置換基は、アルキル、F、Clおよび−CNから選択される。
・ Bは、場合によって置換されたインドール、場合によって置換されたインダゾールおよび場合によって置換された1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンから選択され;ここで、場合による置換基は、アルキル、F、Clおよび−CNから選択され;ここで、インドール環、インダゾール環または1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン環は、この環の6員環構成要素を介して−CONH−CH2−に結合している。
・ Bは、場合によって一置換、二置換または三置換されたイソキノリニルであり、ここで、場合による置換基は、アルキル、アルコキシ、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3およびNR8R9から選択され;ここで、R8およびR9は、Hおよびアルキルから独立に選択される。
・ Bは、場合によって一置換されたイソキノリニルであり;ここで、場合による置換基は、アルキル、アルコキシ、OHおよびNR8R9から選択され;ここで、R8およびR9は、Hおよびアルキルから独立に選択される。
・ Bは、場合によって置換された1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンであり、ここで、場合による置換基は、アルキル、アルコキシ、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3およびNR8R9から選択され、ここで、R8およびR9は、Hおよびアルキルから独立に選択される。
・ Bは、場合によって一置換、二置換または三置換された1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンから選択され;ここで、場合による置換基は、アルキル、F、Clおよび−CNから選択され;ここで、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン環は、この環の6員環構成要素を介して−CONH−CH2−に結合している。
・ 好ましくは、Bは、場合によって一置換されたイソキノリニルであり、ここで、場合による置換基は、NR8R9であり;ここで、R8およびR9は、Hおよびアルキルから独立に選択される。
・ 好ましくは、Bは、場合によって二置換または三置換されたイソキノリニルであり、ここで、場合による置換基のうち1個は、NR8R9であり、その他の場合による置換基は、アルキルであり;ここで、R8およびR9は、Hおよびアルキルから独立に選択される。
・ より好ましくは、Bは、場合によって二置換または三置換されたイソキノリニルであり、ここで、場合による置換基のうち1個は、NR8R9であり、その他の場合による置換基は、アルキルであり;ここで、R8およびR9は、Hである。
・ より好ましくは、Bは、場合によって一置換されたイソキノリニルであり、ここで、場合による置換基は、NR8R9であり;ここで、R8およびR9は、Hである。
・ より好ましくは、Bは、場合によって二置換または三置換されたイソキノリニル、ここで、場合による置換基のうち1個は、NR8R9であり、その他の1個または2個の場合による置換基は、アルキルであり;ここで、R8およびR9は、Hである。
・ R1、R2、R3およびR4は、H、アルキル、COOR8、CONR8R9、OH、アルコキシ、NR8R9、FおよびClから独立に選択される。
・ 好ましくは、R1、R2、R3およびR4は、H、アルキル、ClおよびFから独立に選択される。
・ 好ましくは、R1、R2、R3およびR4は、H、アルキルおよびClから独立に選択される。
・ より好ましくは、R1、R2およびR3は、Hおよびアルキルから独立に選択される。
・ より好ましくは、R1、R2およびR3は、Hおよびメチルから独立に選択される。
・ より好ましくは、R4は、HおよびClから選択される。
・ W、X、YおよびZは、W、X、YおよびZを含有する環が、5員芳香族複素環になるように、C、N、OおよびSから独立に選択される。
・ W、X、YおよびZは、W、X、YおよびZを含有する環が、5員芳香族複素環になるように、CおよびNから独立に選択される。
・ W、X、YおよびZは、W、X、YおよびZを含有する環が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、1,2,3−トリアゾールおよび1,2,4−トリアゾールから選択されるように、CおよびNから独立に選択される。
・ 好ましくは、Xは、Nである。
・ WはCであり、XおよびYはNであり、ZはCまたはNである。
・ XおよびYはNであり、WおよびZはCである。
・ X、YおよびZはNであり、WはCである。
・ XおよびZはNであり、WおよびYはCである。
・ WはNであり、X、YおよびZはCである。
・ XはNであり、W、YおよびZはCである。
・ R5、R6およびR7は、独立に、存在せず、または、H、アルキル、ハロ、OH、アリール、ヘテロアリール、−NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、−NR8COR9、CF3および−R16から独立に選択され、ここで、R5、R6およびR7のうち少なくとも1つが、存在しており、アルキル、ハロ、OH、アリール、ヘテロアリール、−NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、−NR8COR9、R16およびCF3から独立に選択される。
・ R5、R6およびR7は、独立に、存在せず、または、H、アルキル、ハロ、OH、アリール、ヘテロアリールおよびCF3から独立に選択され、ここで、R5、R6およびR7のうち少なくとも1つが、存在しており、アルキル、ハロ、OH、アリール、ヘテロアリールおよびCF3から独立に選択される。
・ R5は、存在せず、または、H、アルキル、−NR8R9、−CN、R16、CF3およびアリールから選択される。
・ R5は、存在せず、または、H、アルキル、−NR8R9、−CN、シクロプロピル、CF3およびアリールから選択される。
・ R5は、存在せず、または、H、メチル、−NH2、−CN、シクロプロピル、CF3およびアリールから選択される。
・ R5は、存在せず、または、H、メチル、−NH2、シクロプロピル、CF3およびアリールから選択される。
・ R5は、存在せず、または、H、アルキル、CF3およびアリールから選択される。
・ R5は、存在せず、または、H、メチル、CF3およびフェニルから選択される。
・ R6およびR7は、独立に、存在せず、または、H、アルキル、アリールおよびCF3から独立に選択される。
・ R6およびR7は、独立に、存在せず、または、H、メチル、エチル、n−プロピル、フェニルおよびCF3から独立に選択される。
・ 好ましくは、R5は、Hであり、R6およびR7は、メチルである。
・ R14およびR15は、アルキル、アリールbおよびヘテロアリールbから独立に選択され;または、R14およびR15はR14およびR15が結合した窒素原子と一緒になって、飽和していてもよく、または1個もしくは2個の二重結合により不飽和であってもよく、場合によってオキソ置換されていてもよい、炭素含有4員、5員、6員または7員複素環式環を形成する。
・ R14およびR15は、アルキルおよびヘテロアリールbから独立に選択され;または、R14およびR15はR14およびR15が結合した窒素原子と一緒になって、飽和していてもよく、または1個もしくは2個の二重結合により不飽和であってもよく、場合によってオキソ置換されていてもよい、4員、5員、6員または7員炭素含有複素環式環を形成する。
・ R14およびR15はR14およびR15が結合した窒素原子と一緒になって、飽和していてもよく、または1個もしくは2個の二重結合により不飽和であってもよく、場合によってオキソ置換されていてもよい、4員、5員、6員または7員炭素含有複素環式環を形成する。
・ R16は、芳香族化合物、飽和非芳香族化合物または不飽和非芳香族化合物であってよく、場合によってN、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有してもよい、炭素含有3員、4員、5員または6員単環式環系であり、ここで、環系R16はまたアルキルおよびオキソから選択される置換基によって場合によって置換されている。
・ R16は、芳香族化合物、飽和非芳香族化合物または不飽和非芳香族化合物であってよく、場合によってN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有してもよい、炭素含有3員、4員、5員または6員単環式環系であり、ここで、環系R16はまたメチル、エチルおよびオキソから選択される置換基によって場合によって置換されている。
・ R16は、それぞれがメチルおよびオキソから選択される置換基によって場合によって置換されている、オキサゾール、チオフェン、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択される。
・ XおよびYはNであり、WおよびZはCであり、R5およびR7はHである。
・ X、YおよびZはNであり、WはCであり、R7はHである。
・ WはNであり、X、YおよびZはCであり、R7はエチルであり、R6はメチルであり、R5はHである。
・ XはNであり、W、YおよびZはCであり、R5はHであり、R6およびR7はメチルである。
・ XおよびYはNであり、WおよびZはCであり、R5は、アルキル、ハロ、OH、アリール、ヘテロアリール、−NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、−NR8COR9、R16およびCF3から選択され、R7は、Hである。
・ XおよびYはNであり、WおよびZはCであり、R5は、アルキル、−NR8R9、−CN、シクロプロピル、CF3およびアリールから選択され、R7は、Hである。
・ XおよびYはNであり、WおよびZはCであり、R5は、メチル、−NH2、−CN、シクロプロピル、CF3から選択され、R7は、Hである。
・ XおよびYはNであり、WおよびZはCであり、R5は、R16であり、R16は、上記第1の態様において上記で規定された通りである。
・ XおよびYはNであり、WおよびZはCであり、R5は、アルキル、ハロ、OH、アリール、ヘテロアリールおよびCF3から選択され、R7は、Hである。
・ Aは、それぞれが上記第1の態様において指定されたように場合によって置換されている、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
・ Aは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、アリール、モルホリニル、ピペリジニル、−COOR10、−CONR10R11、CF3および−NR10R11から独立に選択される1個、2個または3個の置換基によって場合によって置換されたヘテロアリールであり;ここで、R10およびR11は、Hおよびアルキルから選択され、または、R10およびR11はR10およびR11が結合した窒素原子と一緒になって、飽和していてもよく、または1個もしくは2個の二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、OH、FおよびCF3から選択される置換基によって場合によって一置換または二置換されていてもよい、炭素含有4員、5員、6員もしくは7員複素環式環を形成する。
・ Aは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、アリール、モルホリニルおよびピペリジニルから選択される置換基によって場合によって置換されたヘテロアリールである。
・ 好ましくは、Aは、フェニルによって置換されたヘテロアリールである。
・ 好ましくは、Aは、NR10R11によって置換されたヘテロアリールであり;ここで、R10およびR11は、Hおよびアルキルから選択され、または、R10およびR11はR10およびR11が結合した窒素原子と一緒になって、飽和していてもよく、または1個もしくは2個の二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、OH、FおよびCF3から選択される置換基によって場合によって一置換または二置換されていてもよい、炭素含有4員、5員、6員または7員複素環式環を形成する。
・ 好ましくは、Aは、フェニルによって置換されたチアゾリルである。
・ 好ましくは、Aは、ヘテロアリール、−(CH2)1−3−ヘテロアリールおよび−(CH2)1−3−NR14R15によって置換されたフェニルである。
・ 好ましくは、Aは、
2,5−ジメチル−1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−エチル−4−メチル−5−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−エチル−4−メチル−5−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−メチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロプロピル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−イソプロピル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロブチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−ヒドロキシメチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シアノ−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
4−メチル−2−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−チアゾール−5−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
5−アミノ−1−(4−ピラゾール−1−イルメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロプロピル−1−(5−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−アミノ−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−メトキシメチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−ジフルオロメチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−チオフェン−3−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
5−アミノ−1−(4−ピラゾール−1−イルメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−4−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[6−((R)−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[6−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[6−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[6−((R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[6−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[2−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−4−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[6−(3−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[6−((R)−3−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(6−プロポキシ−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(5−フルオロ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(6−エトキシ−5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(4−ピラゾール−1−イルメチル−ベンジル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−シアノ−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−カルバモイル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(6−ピラゾール−1−イルメチル−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(2−ピラゾール−1−イルメチル−チアゾール−4−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[2−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−チアゾール−4−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロプロピル−1−{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロプロピル−1−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロプロピル−1−(4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロプロピル−1−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロプロピル−1−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロプロピル−1−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(5−クロロ−6−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロプロピル−1−(6−ジエチルアミノ−5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(5−クロロ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−アミノ−1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−アミノ−1−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
から選択される化合物、ならびに医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
2,5−ジメチル−1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−エチル−4−メチル−5−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−エチル−4−メチル−5−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド
から選択される化合物、ならびに医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
2,5−ジメチル−1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
2,5−ジメチル−1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−7−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノイソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−エチル−4−メチル−5−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−エチル−4−メチル−5−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−アミノイソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸(1−アミノイソキノリン−6−イルメチル)−アミド
から選択される化合物、ならびに医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド;
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド;
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1H−インドール−5−イルメチル)−アミド;
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1H−インダゾール−4−イルメチル)−アミド;
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−クロロ−1H−インダゾール−3−イルメチル)−アミド
から選択される化合物、ならびに医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
先述のように、本発明の化合物は、有力で選択的な血漿カリクレインの阻害剤である。したがって、本化合物は、血漿カリクレインの過剰活性が原因因子となる疾患状態の処置において有用である。
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。適切な併用療法は、血小板由来成長因子(PDGF)、内皮成長因子(VEGF)、インテグリンα5β1を阻害する作用物質、ステロイド、血漿カリクレインを阻害する他の作用物質、および他の炎症抑制剤から選択される1つ以上の作用物質と組み合わせられた、式(I)の化合物を含む。本発明の化合物と組み合わされ得る治療剤の具体例は、EP2281885Aにおいて開示された治療剤、および、S.PatelによりRetina、2009年6月;29(6 Suppl):S45−8において開示された治療剤を含む。
「アルキル」という用語は、下記のものを含めて、飽和炭化水素残基を包含する。
− 炭素数最大10(C1−C10)の直鎖状基、または炭素数最大6(C1−C6)の直鎖状基、または炭素数最大4(C1−C4)の直鎖状基。このようなアルキル基の例は、限定されるわけではないが、C1−メチル、C2−エチル、C3−プロピルおよびC4−n−ブチルを含む。
− 炭素数3から10の間(C3−C10)の分岐状基、または炭素数最大7(C3−C7)の分岐状基、または炭素数最大4(C3−C4)の分岐状基。このようなアルキル基の例は、限定されるわけではないが、C3−イソプロピル、C4−sec−ブチル、C4−イソブチル、C4−tert−ブチルおよびC5−ネオペンチルを含む。
上記の直鎖状基と分岐状基のそれぞれは、場合によって、上記のように置換されている。
− 炭素数1から6の間(C1−C6)の直鎖状基、または炭素数1から4の間(C1−C4)の直鎖状基。このようなアルコキシ基の例は、限定されるわけではないが、C1−メトキシ、C2−エトキシ、C3−n−プロポキシおよびC4−n−ブトキシを含む。
− 炭素数3から6の間(C3−C6)の分岐状基、または炭素数3から4の間(C3−C4)の分岐状基。このようなアルコキシ基の例は、限定されるわけではないが、C3−イソ−プロポキシ、ならびにC4−sec−ブトキシおよびtert−ブトキシを含む。
上記の直鎖状基と分岐状基のそれぞれは、場合によって、上記のように置換されている。
式(I)の化合物は、企図されている適応症の処置に最も適した剤形および投与経路を選択するために、溶解度および溶液安定性(pHの全域で)、透過性等の生物薬剤学的特性について評価すべきである。式(I)の化合物は、単独で投与してもよく、または、1つ以上の他の本発明の化合物と組み合わせて投与してもよく、または、1つ以上の他の薬物と組み合わせて(またはこれらの任意の組合せとして)投与してもよい。一般的に、式(I)の化合物は、1つ以上の医薬として許容される賦形剤とともに製剤として投与される。「賦形剤」という用語は、機能的(すなわち、薬物放出速度を制御する)特性および/または非機能的(すなわち、加工助剤または希釈剤)特性を製剤に付与し得る、本発明の化合物以外の任意の原料を記述するために本明細書において使用される。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質等の因子に大部分が依存する。
本発明の化合物は、適切な物質を用いれば、下記のスキームおよび例の手順に従って調製することができ、本明細書中の下記に提供されている具体例によってさらに例示される。さらに、本明細書において記述された手順を利用することによって、当業者ならば、本明細書において主張された本発明の範囲に含まれるさらなる化合物を容易に調製することができる。しかしながら、例において説明されている化合物は、本発明だと考えられる唯一の部類を形成するものとして、解すべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製に関する詳細をさらに説明するものである。当業者ならば、下記調製手順に関する条件およびプロセスの公知の変形形態が、本化合物を調製するために使用され得ることは、容易に理解される。
2,5−ジメチル−1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
エチルアセトアセテートのナトリウム塩(17.10g、112mmol)を、アセトン(500mL)に懸濁させた。炭酸カリウム(15.54g、112mmol)およびヨウ化カリウム(3.73g、22.48mmol)を添加し、得られた溶液を還流させた。クロロアセトン(11.41g、124mmol)を、5minの期間にわたって滴下した。添加が完了したらすぐに、混合物を還流下でさらに2hr加熱した。反応混合物をrtに冷却し、固体物質をろ別し、アセトンによって洗浄した。得られたろ液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 75%Pet.エーテル、25%EtOAc)によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、黄色油状物が生じ、2−アセチル−4−オキソ−ペンタン酸エチルエステル(10.1g、54.2mmol、収率48%)だと同定された。
2−アセチル−4−オキソ−ペンタン酸エチルエステル(1.8g、9.66mmol)をトルエン(35mL)に溶解させ、2−フェニル−チアゾイル−4−メチルアミン(2.02g、10.62mmol)およびp−トルエンスルホン酸(183mg、0.97mmol)を添加した。反応混合物を還流において4hr加熱し、その後、反応混合物を酢酸エチルによって希釈し、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 85%Pet.エーテル、15%EtOAc)によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、無色油状物が生じ、1−[2−フェニル)−チアゾール−4−イルメチル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル(1.26g、3.69mmol、収率38%)だと同定された。
[M+H]+=341。
1−[2−フェニル)−チアゾール−4−イルメチル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル(1.07g、3.14mmol)を、エタノール(50mL)に溶解させた。水(5mL)中の水酸化ナトリウム(629mg、15.72mmol)を添加した。反応混合物を90℃において3日加熱し、その後、溶媒を真空中で除去した。残留物を水によって希釈し、1M HClによってpH1に酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)によって抽出した。合わせた抽出物を水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させると、オフホワイト色固体が生じ、2,5−ジメチル−1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(980mg、3.14mmol、収率100%)だと同定された。
[M+H]+=313。
メチルテレフタロニトリル(1.42g、9.99mmol)およびブレデリック試薬(3.48g、19.98mmol)をDMF(15mL)に溶解させた。反応混合物を75℃において窒素下で72hr加熱し、その後、溶媒真空中で除去した。Pet.エーテルによって磨砕すると、鮮やかな黄色の固体が生じ、2−((E)−2−ジメチルアミノ−ビニル)−テレフタロニトリルエステル(1.88g、0.95mmol、収率95%)だと同定された。
1H NMR (CD3OD) δ: 3.20 (6H, s), 5.34 (1H, d, J = 13.4Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.0Hz, 1.4Hz), 7.9 (1H, d, 13.4Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.94 (1H, d, J =1.2Hz)
2−((E)−2−ジメチルアミノ−ビニル)−テレフタロニトリルエステル(1.85g、9.38mmol)を、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(5mL)に溶解させ、2,4−ジメトキシベンジルアミン(2.35g、14.07mmol)を添加した。反応混合物を75℃において窒素下で加熱した。3hr後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル/Pet.エーテル(15:85)を添加した。黄色固体をろ別し、真空中で乾燥させると、1−アミノ−2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−カルボニトリル(2.65g、8.38mmol、収率89%)だと同定された。
[M+H]+=320
1H NMR (CD3OD) δ: 3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 7.4Hz), 6.57 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.24(1H, d, J = 7.4Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.5Hz, 1.4Hz), 7.93 (1H,s), 8.45 (1H, d, J = 8.5 Hz)
1−アミノ−2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−カルボニトリル(1.6g、5.0mmol)を、アニソール(17mL)およびトリフルオロ酢酸(20mL)に溶解させた。反応混合物を105℃において窒素下で12hr加熱し、その後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル/Pet.エーテル(3:7)を添加し、得られた固体をろ別し、真空中で乾燥させると、1−アミノ−イソキノリン−6−カルボニトリル(770mg、4.54mmol、91%)だと同定された。
[M+H]+=170。
1H NMR (CD3OD) δ: 7.23 - 7.25 (1H, d, J = 6.9Hz), 7.65 (1H, d, J = 6.8Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.7Hz, 1.6Hz), 8.33 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 8.7Hz).
1−アミノ−イソキノリン−6−カルボニトリル(200mg、1.18mmol)を、メタノール(20mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却した。塩化ニッケル(II)六水和物(28mg、0.12mmol)およびジ−tertブチルジカルボネート(516g、2.36mmol)添加し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム(313g、8.22mmol)を小分けにして添加した。反応混合物を、0℃から室温までにおいて3日撹拌した。MeOHを蒸発によって除去した。残留物をCHCl3(70mL)に溶解させ、飽和NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させると、黄色油状物が生じ、(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(110mg、0.4mmol、収率34%)だと同定された。
[M+H]+=274。
(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(110mg、0.40mmol)を、ジオキサン(40mL)中の4M HClに溶解させた。rtにして18hr後、溶媒を真空中で除去すると、淡い褐色の固体が生じ、6−アミノメチル−イソキノリン−1−イルアミンヒドロクロリド(67mg、0.39mmol、収率96%)だと同定された。
[M+H]+=174。
2,5−ジメチル−1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(87mg、0.28mmol)を、CH2Cl2(15mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却した。6−アミノメチル−イソキノリン−1−イルアミンヒドロクロリド(48mg、0.28mmol)を添加し、続いて、HOBt(45mg、0.31mmol)およびトリエチルアミン(147mg、1.4mmol)を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド(75mg、0.39mmol)を添加した。0℃からrtまでにして18hr後、反応混合物をクロロホルム(200mL)によって希釈し、NaHCO3(1×50mL)、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 ジクロロメタン:MeOH:NH3(100:10:1))によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、2,5−ジメチル−1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド(68mg、0.14mmol、収率52%)だと同定された。
・[M+H]+=468。
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 2.28 (3H, s), 2.56 (3H, s), 4.52 (2H, d, J= 5.9Hz), 5.18 (2H, s), 6.33 (1H, s), 7.05 (1H, d, J= 6.4Hz), 7.31 (1H, s), 7.48 - 7.52 (3H, m), 7.55 (1H, d, J= 9.9Hz), 7.65 (1H, s), 7.68 (1H, d, J= 6.5Hz), 7.81 - 8.00 (2H, s, br.), 7.89 - 7.91 (2H, m), 8.25 (1H, t, J= 5.9Hz), 8.32 (1H, d, J= 8.6Hz).
2,5−ジメチル−1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−7−イルメチル)−アミド
2,5−ジメチル−1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(93mg、0.30mmol)を、CH2Cl2(15mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却した。7−アミノメチル−イソキノリン−1−イルアミンヒドロクロリド(C.A.A.Van Boeckelら、WO98/47876)(56mg、0.33mmol)を添加し、続いて、HOBt(48mg、0.32mmol)およびトリエチルアミン(211mg、2.1mmol)を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド(80mg、0.42mmol)を添加した。0℃からrtまでにして18hr後、反応混合物をクロロホルム(200mL)によって希釈し、NaHCO3(1×50mL)、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 ジクロロメタン:MeOH:NH3(100:10:1))によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、2,5−ジメチル−1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−7−イルメチル)−アミド(30mg、0.06mmol、収率21%)だと同定された。
[M+H]+=468。
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 2.26 (3H, s), 2.57 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 5.9Hz), 5.17 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.85 (2H, s, br), 6.88 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.28 (1H, s), 7.46 - 7.52 (3H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.1, 0.9Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.73 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.89 - 7.92 (2H, m), 8.10 (1H, s, br), 8.17 (1H, t, J = 5.9Hz).
2,5−ジメチル−1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド
2,5−ジメチル−1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(120mg、0.38mmol)を、CH2Cl2(20mL)およびDMF(2mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却した。5−アミノメチル−7−アザインドールヒドロクロリド(57mg、0.38mmol)、HOBt(62mg、0.41mmol)およびトリエチルアミン(192mg、1.92mmol)を添加し、次いで水溶性カルボジイミド(104mg、0.54mmol)を添加した。0℃からrtまでにして18hr後、反応混合物をクロロホルム(100mL)によって希釈し、NaHCO3(1×30mL)、水(1×50mL)、ブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 4%MeOH、96%ジクロロメタン)によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、2,5−ジメチル−1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド(62mg、0.14mmol、収率37%)だと同定された。
[M+H]+=442
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 2.24 (3H, s), 2.55 (3H, s), 4.43 (2H, d, J= 6.0Hz), 5.15 (2H, s), 6.27 (1H, s), 6.38-6.39 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.41 (1H, t, J= 2.9Hz), 7.46-7.51 (3H, m), 7.83 (1H, d, J= 1.6Hz), 7.85-7.90 (2H, m), 8.09 (1H, t, J= 6.0Hz), 8.17 (1H, d, J= 1.9Hz), 11.51 (1H, s).
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
4−(クロロメチル)ベンジルアルコール(5.0g、31.93mmol)を、アセトン(150mL)に溶解させ、2−ヒドロキシピリジン(3.64g、38.3mmol)および炭酸カリウム(13.24g、95.78mmol)を添加し、反応混合物を50℃において3hr撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去し、残留物をクロロホルム(100mL)に取り込ませ、この溶液を水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 3%MeOH、97%CHCl3)によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(5.30g、24.62mmol、収率77%)だと同定された。
[M+Na]+=238
1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(2.30g、6.97mmol)を、ジクロロメタン(250mL)に溶解させた。この溶液に、三臭化リン(5.78g、21.37mmol)を添加した。反応混合物をrtにおいて18hr撹拌し、CHCl3(250mL)によって希釈し、ろ液を飽和NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、1−(4−ブロモメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(2.90g、10.43mmol、収率98%)だと同定された。
[M+H]+=278
1−(4−ブロモメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(2.80g、10.07mmol)をDMF(50mL)に溶解させ、エチル1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(1.69g、12.08mmol)および炭酸セシウム(9.84g、30.2mmol)を添加し、反応混合物を50℃において18hr撹拌し、その後、反応混合物をEtOAc(100mL)によって希釈し、この溶液を水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 3%MeOH、97%CHCl3)によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、泡立った白色固体が生じ、1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(3.20g、9.49mmol、収率94%)だと同定された。
[M+H]+=338
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(3.20g、9.49mmol)を、THF(50mL)および水(5mL)に溶解させ、水酸化リチウム(1.13g、47.43mmol)を添加した。反応混合物を50℃において48hr撹拌し、その後、溶媒を真空中で濃縮し、残留物をCHCl3(150mL)に取り込ませ、水性層を抽出し、1M HClによってpH2に調整し、CHCl3(3×50mL)によって抽出し、合わせた抽出物を水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させ、残留物をEtOAcおよびPet.エーテルによって磨砕すると、白色固体が生じ、1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(3.20g、6.14mmol、収率65%)だと同定された。
[M+H]+=310,332(M+Na)
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(80mg、0.26mmol)を、CH2Cl2(2.5mL)に溶解させた。HATU(108mg、0.28mmol)を添加し、続いて、6−(アミノメチル)イソキノリン−1−アミン(49mg、0.28mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(67mg、0.52mmol)を添加した。rtにして18hr後、反応混合物をクロロホルム(400mL)によって希釈し、NH4Cl(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させると、黄色油状物が生じた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 ジクロロメタン:MeOH:NH3(100:10:1))によって精製した。フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド(22mg、0.046mmol、収率18%)だと同定された。
[M+H]+=465
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 4.55 (2H, d, J = 6.0Hz), 5.08 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.23 (1H, td, J = 1.4, 6.7Hz), 6.40 (1H, dd, J = 1.3, 9.5Hz), 6.94 (1H, d, J = 6.1Hz), 7.10-7.32 (5H, m), 7.38-7.47 (2H, m), 7.59 (1H, s, br), 7.71-7.81 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.28 (1H, s), 8.72 (1H, t, J = 5.9Hz).
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(570mg、2.65mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(806mg、5.30mmol)を、DMF(20mL)に溶解させた。ジフェニルホスホリルアジド(1.09g、3.97mmol)を添加し、反応混合物をrtにおいて3hr撹拌し、その後、反応混合物をEtOAc(100mL)によって希釈し、この溶液を水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 3%MeOH、97%CHCl3)によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、泡立った白色固体が生じ、1−(4−アジドメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(430mg、1.79mmol、収率68%)だと同定された。
[M+Na]+=361
1−(4−アジドメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(340mg、1.41mmol)、エチルプロピオレート(139mg、1.41mmol)、(+)−L−アスコルビン酸ナトリウム(280mg、1.41mmol)および硫酸銅(II)五水和物(71mg、0.28mmol)を、tert−ブタノール(20mL)および水(5mL)に溶解させた。反応混合物をrtにおいて18hr撹拌し、その後、反応混合物をクロロホルム(100mL)によって希釈し、この溶液を水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびPet.エーテルによって磨砕すると、白色固体が生じ、1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(430mg、1.27mmol、収率90%)だと同定された。
[M+H]+=486
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(110mg、0.32mmol)を、THF(50mL)および水(5mL)に溶解させ、水酸化リチウム(39mg、1.62mmol)を添加した。反応混合物を50℃において18hr撹拌し、その後、溶媒を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)に取り込ませ、水性層を分離し、1M HClによってpH2に酸性化し、CHCl3(3×50mL)によって抽出し、合わせた抽出物を水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 3%MeOH、97%CHCl3)によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、無色油状物が生じ、1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸(140mg、0.45mmol、収率49%)だと同定された。
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸(100mg、0.26mmol)を、CH2Cl2(3.5mL)に溶解させた。HATU(147mg、0.39mmol)および6−(アミノメチル)イソキノリン−1−アミン(61.4mg、0.35mmol)を添加し、続いて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(67mg、0.52mmol)を添加した。rtにして1時間後、反応混合物をクロロホルム(400mL)によって希釈し、NH4Cl(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させると、黄色油状物が生じた。メタノール/ジエチルエーテル(3:7、10mL)によって磨砕すると、黄色固体が生じ、1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド(107mg、0.22mmol、収率85%)だと同定された。
[M+H]+=466
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 4.61 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.08 (2H, s), 5.63 (2H, s), 6.22 (1H, td, J = 1.4, 6.7 Hz), 6.34-6.48 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (1H, ddd, J = 2.1, 6.6, 8.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 1.5, 8.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.72 (1H, s); 7.74-7.81 (1H, m), 8.42 (3H, d, J = 8.7 Hz), 8.67 (1H, s), 9.26 (1H, t, J = 6.2 Hz).
1−エチル−4−メチル−5−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
0℃のDMF(5mL)中のエチル4−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(0.5g、3.26mmol)の無色溶液に、水素化ナトリウム(0.137g、3.43mmol)(泡立った状態)を添加した。30min撹拌した後、ヨウ化エチル(0.317mL、3.92mmol)を懸濁液に添加した。得られた濃厚な白色懸濁液を、RTにおいて週末にわたって撹拌した。反応混合物を水(10mL)によって希釈し、EtOAc(50mL)を添加した。層どうしを分離し、有機相を水(4×10mL)および飽和ブライン(20mL)によって洗浄した。有機物をNa2SO4によって脱水し、ろ過し、真空中で濃縮すると、淡黄色油状物(0.6456g)が生じ、この淡黄色油状物をさらに乾燥させると、エチル1−エチル−4−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(0.5657g、3.06mmol、収率94%)が生じた。
[M+H]+=182
塩化亜鉛(II)(3.35g、24.61mmol)を100mLフラスコに量り取り、真空下で120℃において2hr乾燥させて、すべての水を除去した。フラスコを窒素下に置き、無水ジクロロエタン(25mL)中の4−(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(4.0g、21.16mmol)の溶液を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、無水ジクロロエタン(8mL)中のエチル1−エチル−4−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(2.23g、12.30mmol)の溶液を滴下した。10min後、氷浴を除去し、反応物を40℃において1h30min撹拌した。混合物をさらに30min加熱し、次いで氷水(200mL)に注ぎ込み、DCM(3×125mL)によって抽出した。合わせた有機を水(100mL)、1M HCl(100mL)およびブライン(100mL)によって洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗製混合物を、0−15%EtOAc/イソヘキサンのグラジエントのグラジエントを用いて溶出させ、0%EtOAcおよび10%EtOAcにおいて保留する、クロマトグラフィー(シリカ)によって精製すると、所望の生成物エチル5−(4−(クロロメチル)ベンゾイル)−1−エチル−4−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(2.12g、6.16mmol、収率50.1%)が淡黄色固体として生じ、望ましくない異性体であるエチル3−(4−(クロロメチル)ベンゾイル)−1−エチル−4−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(1.00g、2.097mmol、収率17.04%)が、粘着質の固体として生じたが、4−クロロメチル安息香酸が混入していた。
[M+H]+=334/336
無水THF(20mL)および無水MeOH(3mL)中のエチル5−(4−(クロロメチル)ベンゾイル)−1−エチル−4−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(2.26g、6.77mmol)の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム(0.512g、13.54mmol)によって小分けにして処理(氷浴を5minに付け加えて、発熱を制御した。)し、混合物を周囲温度において1時間撹拌した。HPLC(XSelect、4min)によると、所望の化合物への>95%変換が指し示された。さらなる100mgの水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合物をさらに30min撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(120mL)に注ぎ込み、5min撹拌した。水性層をDCM(3×50mL)によって抽出し、合わせた有機物をブライン(50mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮すると、エチル5−((4−(クロロメチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1−エチル−4−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(2.30g、6.84mmol)が透明な油性泡状物質として生じた。
[M−H2O+H]+=318/320
無水DCM(22mL)中のエチル5−((4−(クロロメチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1−エチル−4−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(2.16g、6.43mmol)の溶液を氷浴中で冷却し、2,2,2−トリフルオロ酢酸(9.85mL、129mmol)によって処理し、次いでトリエチルシラン(1.233mL、7.72mmol)によって処理した。混合物を周囲温度において45min撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(250mL、氷浴中で冷却)に慎重に注ぎ込み、二相性混合物を15min撹拌した後、DCM(3×75mL)によって抽出した。合わせた有機を水(100mL)、ブライン(100mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗製混合物を、0−10%EtOAc/イソヘキサンのグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー(シリカ)によって精製すると、エチル5−(4−(クロロメチル)ベンジル)−1−エチル−4−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(1.46g、4.34mmol、収率64.4%)が、粘着質の透明な油状物として生じた。
[M+H]+=320/322
エチル5−(4−(クロロメチル)ベンジル)−1−エチル−4−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(715mg、2.236mmol)およびピリジン−2(1H)−オン(425mg、4.47mmol)を、無水MeCN(8mL)に溶解させ、炭酸カリウム(618mg、4.47mmol)を添加した。混合物を67℃(DrySyn浴の温度)において終夜撹拌した。混合物をEtOAc(30mL)と水(30mL)とに分配した。pHを1M HClによって約7に調整し、有機層を収集した。水性部分をさらなるEtOAc(2×30mL)によって抽出し、合わせた有機物をブライン(30mL)によって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、10−90%EtOAc/イソヘキサンのグラジエントを用いて溶出させ、約65%において保留する、クロマトグラフィー(シリカ)によって精製すると、生成物が溶出した。フラクションを含有する生成物を合わせると、エチル1−エチル−4−メチル−5−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(715mg、1.851mmol、収率83%)が、真空下で終夜乾燥させた後に淡黄色ゴム状物質として生じた。
[M+H]+=379
THF(11mL)、MeOH(7mL)および水(10mL)中のエチル1−エチル−4−メチル−5−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(621mg、1.641mmol)の溶液を、水酸化リチウム(295mg、12.31mmol)によって処理し、混合物を、撹拌しながら65℃において終夜加熱した。溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた濁った混合物を、EtOAc(20mL)と、1M NaOH(1mL)を含有する水(20mL)とに分配した。有機層を廃棄し、水性層を1M HClによって約pH6に酸性化すると、沈殿物が形成した。この沈殿物を20min静置した後、ろ過し、水(10mL)によって洗浄した。固体を真空下においてCaCl2の存在下で3hr乾燥させると、1−エチル−4−メチル−5−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(543mg、1.534mmol、収率93%)が生じた。
[M+H]+=351
シンチレーションバイアルに、1−エチル−4−メチル−5−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(75mg、0.214mmol)、6−(アミノメチル)イソキノリン−1−アミン(40.8mg、0.235mmol)、HATU(90mg、0.235mmol)およびDCM(3.5mL)を装入した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(74.6μL、0.428mmol)を添加し、混合物を週末にわたって撹拌した。
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 0.94 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.00 (3H, s), 3.93 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.49 (2H, d, J = 6.0Hz), 5.04 (2H, s), 6.21 (1H, td, J = 6.7,1.4Hz), 6.39 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.70-6.74 (3H, m), 6.84 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.33-7.44 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.68-7.81 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.48 (1H, t, J = 6.1Hz).
[M+H]+=506
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド
ポリマー担持されたトリフェニルホスフィン(3.0mmol/g、3当量、1.0g)を、THF/ジクロロメタン(1:1、100mL)に溶かしてかさ上げした。窒素雰囲気下、エチル3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(1.0g、4.80mmol)および4−(クロロメチル)ベンジルアルコール(903mg、5.76mmol)を添加し、続いて、THF/ジクロロメタン(1:1、10mL)中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.46g、7.21mmol)の溶液を、30minの期間にわたって添加した。反応混合物をrtにおいて18hr撹拌し、混合物をろ過し、樹脂をジクロロメタン/メタノール(15mL)によって3回洗浄した。合わせたろ液を真空中で蒸発させた。2つの主要生成物が認められ、これらの生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 20%EtOAc、80%Pet.エーテル)によって分離し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、1−(4−クロロメチル−ベンジル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(450mg、1.3mmol、収率27%)および1−(4−クロロメチル−ベンジル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.12g、3.23mmol、収率67%)だと同定された。
[M+H]+=347
1−(4−クロロメチル−ベンジル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(980mg、2.84mmol)を、アセトン(50mL)に溶解させた。2−ヒドロキシピリジン(323mg、3.39mmol)および炭酸カリウム(1.17g、8.48mmol)を添加し、反応混合物を50℃において3hr撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAc(100mL)に取り込ませ、この溶液を水(1×30mL)およびブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 3%MeOH、97%CHCl3)によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、無色油状物が生じ、1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.10g、2.71mmol、収率96%)だと同定された。
[M+H]+=406
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.10g、2.71mmol)を、THF(50mL)および水(5mL)に溶解させ、水酸化リチウム(325mg、13.57mmol)を添加した。反応混合物を50℃において18hr撹拌し、その後、溶媒を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)に取り込ませ、水性層を抽出し、1M HClによってpH2に酸性化し、CHCl3(3×50mL)によって抽出した。合わせた抽出物を水(1×30mL)およびブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(980mg、2.60mmol、収率96%)だと同定された。
[M+H]+=379
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(80mg、0.21mmol)を、CH2Cl2(50mL)およびDMF(2.5mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却した。5−アミノメチル−7−アザインドールヒドロクロリド(37mg、0.25mmol)を添加し、続いて、HOBt(32mg、0.23mmol)およびトリエチルアミン(64mg、0.64mmol)を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド(49mg、0.25mmol)を添加した。0℃からrtまでにして18hr後、反応混合物をクロロホルム(200mL)、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)によって希釈し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 8%MeOH、92%CHCl3)によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させた。残留物を、水/アセトニトリルから凍結乾燥させると、白色固体が生じ、1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド(55mg、0.11mmol、収率51%)だと同定された。
[M+H]+=507
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 4.45 (2H, d, J = 5.7Hz), 5.07 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.20 (1H, q, J = 7.6Hz), 6.38-6.41 (2H, m), 7.28 (4H, s), 7.41-7.46 (2H, m), 7.76 (1H, q, J = 6.8Hz), 7.85 (1H, d, J = 1.7Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.41 (1H, s), 8.75-8.77 (1H, m), 11.59 (1H, s).
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド
5−アミノ−1−tert−ブチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(2.6g、15.93mmol)およびペンタン−2,4−ジオン(1.595g、15.93mmol)の混合物を、エタノール(80mL)に溶解させ、濃HCl(0.2mL)を添加した。反応混合物を還流において18hr加熱した。混合物を真空中で濃縮し、粗製物を、95:5から9:1までのPet.エーテル/酢酸エチルのステップグラジエントにして溶出させる、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ)によって精製すると、黄色油状物が生じ、1−tert−ブチル−4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル(3.05g、13mmol、収率84%)だと同定された。
[M+H]+=228.4
1H NMR: (CDCl3), δ: 1.81 (9H, s), 2.58 (3H, s), 2.70 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.75 (1H, s)
N2雰囲気下のジクロロメタン(50mL)中の1−tert−ブチル−4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル(2.820g、12.4mmol)の溶液を、少なくとも−5℃(氷/NaCl、3:1)に冷却した。次いで、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(1.774g、6.203mmol)を添加し、反応物を−5℃以下で撹拌した。−5℃において撹拌した後、さらなる1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(88mg、0.31mmol)を添加し、−5℃においてさらに3hr撹拌し続けた。反応混合物をNa2SO3(水溶液)によって急冷した後、反応物をrtに温めた。1M NaOHを添加し、層どうしを分離した。水性相をジクロロメタン(2×10mL)によって抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(2×10mL)によって洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を、95:5のPet.エーテル/酢酸エチルを用いて溶出させるシリカ式のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、残留物を酢酸エチル/Pet.エーテルから再結晶させると、白色固体が生じ、5−ブロモ−1−tert−ブチル−4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル(3.19g、10.42mmol、収率84%)だと同定された。
[M+H]+=305.7
1H NMR: (CDCl3), δ: 1.81 (9H, s), 2.78 (3H, s), 2.82 (3H, s), 7.78 (1H, s)
5−ブロモ−1−(tert−ブチル)−4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル(2.1g、6.87mmol)を、クロロベンゼン(160mL)中の三塩化アルミニウム(2.75g、20.6mmol)の撹拌懸濁液に小分けにして添加した。添加後、混合物を100℃まで終夜かけて加熱すると、粘着質の黒色溶液が形成した。24hr後、反応物を冷却し、次いで水(300mL)およびジクロロメタン(300mL)に注ぎ込んだ。混合物を濃HCl(135mL)によって注意深く処理し、混合物を10min撹拌し、次いでろ過し、水およびジクロロメタンによって洗浄した。得られた固体を真空下においてCaCl2の存在下で週末にわたって乾燥させると、淡い灰色の固体が生じ、5−ブロモ−4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル(1.56mg、6.16mmol、収率90%)だと同定された。
37%濃塩酸(235mL)中の5−ブロモ−4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル(1.56g、6.16mmol)の懸濁液を、還流において終夜加熱した。さらなる濃HCl(100mL)を添加し、反応物を還流においてさらに20hr加熱した。混合物を冷却し、氷水(1L)に注ぎ込み、pH9になるまで2N NaOHによって中和すると、沈殿物が形成した。この沈殿物をろ過し、水によって洗浄し、次いで真空下においてCaCl2の存在下で乾燥させると、灰色固体が生じ、5−ブロモ−4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.3g、5.72mmol、収率92%)だと同定された。
[M+H]+=225.1
1H NMR: (CDCl3), δ: 2.66 (3H, s), 2.82 (3H, s), 6.49 (1H, dd, J = 3.5, 2.1 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 3.4, 2.7 Hz), 11.14 (1H, br.s)
5−ブロモ−4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.3g、5.72mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(20mL)に溶解させた。溶液をN2によって脱気した後、亜鉛粉末(45mg、0.693mmol)、酢酸亜鉛(127mg、0.693mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(128mg、0.23mmol)、Zn(CN)2(339mg、2.888mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(106mg、0.116mmol)を添加した。反応物を120℃において48hr加熱した。rtに冷却した後、反応物を酢酸エチルによって希釈し、2M NH4OHおよびブラインによって洗浄した。有機層をMgSO4によって脱水し、ろ過した。真空中で濃縮した後、粗生成物を、9:1、8:2、7:3、1:1のPet.エーテル/酢酸エチルを用いて溶出させるシリカ式のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。フラクションを収集し、真空中で濃縮した。黄色固体をジエチルエーテル中で磨砕すると、オフホワイト色固体が生じ、4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(660mg、3.83mmol、収率67%)だと同定された。
[M+H]+=172.1
1H NMR: (CDCl3), δ: 2.76 (3H, s), 2.86 (3H, s), 6.59 (1H, dd, J = 3.5, 2.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 3.5, 2.4 Hz), 10.86 (1H, br.s)
4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(610mg、3.56mmol)を、メタノール(75mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却した。塩化ニッケル(II)六水和物(85mg、0.36mmol)およびジ−tertブチルジカルボネート(1.56g、7.13mmol)を添加し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム(943mg、24.94mmol)を小分けにして添加した。反応混合物を、0℃から室温までにおいて18hr撹拌した。MeOHを蒸発によって除去した。残留物をCHCl3(70mL)に溶解させ、飽和NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)およびブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させると、黄色油状物が生じた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 40%Pet.エーテル、60%EtOAc)によって精製すると、白色固体が生じ、(4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(710mg、2.56mmol、収率72%)だと同定された。
[M+H]+=276.1
1H NMR: (CDCl3), 1.49 (9H, s), 2.61 (3H, s), 2.71 (3H, s), 4.46 (1H, br.s), 4.51 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 3.5, 2.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 3.4, 2.5 Hz), 9.64 (1H, br.s);
4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(710mg、2.56mmol)を、ジオキサン(10mL)中の4M HClに溶解させた。rtにして2hr後、溶媒を真空中で除去すると、黄色固体が生じ、C−(4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メチルアミンヒドロクロリド(360mg、2.00mmol、収率80%)だと同定された。
[M+H]+=176.4
1H NMR: (d6-DMSO), 2.53 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.94 (2H, s), 4.76 (2H, br.s), 6.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 3.2, 1.9 Hz), 11.32 (1H, br.s)
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(80mg、0.21mmol)を、CH2Cl2(50mL)およびDMF(2.5mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却した。C−(4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メチルアミンヒドロクロリド(44mg、0.25mmol)を添加し、続いて、HOBt(32mg、0.23mmol)およびトリエチルアミン(64mg、0.64mmol)を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド(49mg、0.25mmol)を添加した。0℃からrtまでにして18hr後、反応混合物をクロロホルム(200mL)によって希釈し、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)およびブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 8%MeOH、92%CHCl3)によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させた。残留物を、水/アセトニトリルから凍結乾燥させると、白色固体が生じ、1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド(55mg、0.11mmol、収率51%)だと同定された。
[M+H]+=535
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 4.69 (2H, d, J = 5.8Hz), 5.07 (2H, s), 5.40 (2H, s), 6.21-6.24 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.00 (1H, d, J = 6.9Hz), 7.26-7.30 (5H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.77 (1H, q, J = 6.6Hz), 8.14 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.89 (1H, t, J = 5.8Hz), 13.11 (1H, s).
2,5−ジメチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
4−(クロロメチル)ベンジルアルコール(5.47g、34.9mmol)を、アセトン(50mL)に溶解させ、4−メチルピラゾール(2.86g、34.9mmol)および炭酸カリウム(5.07g、36.7mmol)を添加し、反応混合物をrtにおいて18hr撹拌し、60℃において30hr撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAc(100mL)に取り込ませ、この溶液を水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 イソヘキサン中の10−80%EtOAcのグラジエント)によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−フェニル]−メタノール(3.94g、18.90mmol、収率54%)だと同定された。
[M+H]+=203
[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−フェニル]−メタノール(2.03g、10.04mmol)およびトリエチルアミン(1.13g、11.54mmol)を、ジクロロメタン(40mL)に溶解させた。この溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.26g、11.04mmol)を滴下した。反応混合物をrtにおいて18hr撹拌し、CHCl3(250mL)によって希釈し、ろ液を飽和NH4Cl(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 イソヘキサン中の0−60%EtOAcのグラジエント)によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、1−(4−クロロメチル−ベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール(1.49g、6.62mmol、収率60%)だと同定された。
[M+H]+=221,223
無水DMF(8mL)中のメチル2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート(0.382g、2.492mmol)の溶液を氷浴中で冷却した後、引き続いて、水素化ナトリウム(0.071g、2.95mmol)によって小分けにして処理し、次いで、1−(4−(クロロメチル)ベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール(0.50g、2.266mmol)によって処理し、混合物を約5℃において1時間撹拌した。氷浴を取り除き、混合物をさらに45min撹拌した。さらなる水素化ナトリウム(約0.5当量)を添加し、混合物を終夜撹拌した。反応物を水(40mL)によって急冷し、DCM(3×40mL)中への抽出をここと見たが、DMFの存在によって、エマルションが生じた。合わせたDCM層をブラインによって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。ブライン(40mL)を最初の水性層に添加し、この水性層をEtOAc(3×40mL)によって抽出した。合わせたEtOAc層を水(3×20mL)、ブライン(30mL)によって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、DCM抽出残留物と一緒に濃縮(55℃において4mbar)して、残留したDMFを除去した。化合物を、0−70%EtOAc/イソヘキサンのグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー(シリカ)によって精製すると、2,5−ジメチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル(602mg、1.748mmol、収率77%)が淡黄色油状物として生じ、この淡黄色油状物は、静置したときにゆっくり結晶化した。
[M+H]+=338
テトラヒドロフラン(8mL)、メタノール(5mL)および水(7mL)中のメチル2,5−ジメチル−1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート(459mg、1.360mmol)の溶液を、水酸化リチウム(163mg、6.80mmol)によって処理し、混合物を、完了するまで、撹拌しながら65℃において48hr加熱した。溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた濁った混合物を、EtOAc(50mL)と、1M NaOH(2mL)を含有する水(50mL)とに分配した。有機層を廃棄し、水性層を1M HClによって約pH3に酸性化した(濁った状態になった)。水性層をEtOAc(3×50mL)によって抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空下で濃縮すると、2,5−ジメチル−1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(448mg、1.358mmol、収率90%)が淡黄色固体として生じた。
[M+H]+=324
シンチレーションバイアルに、2,5−ジメチル−1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(93mg、0.289mmol)、6−(アミノメチル)イソキノリン−1−アミン(80mg、0.462mmol)、HATU(121mg、0.318mmol)および25%DMF/DCM(3.5mL)を装入した。次に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(101μl、0.577mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した。反応混合物をMeOH(10mL)によって希釈すると、溶液が形成した。この溶液に、強カチオン交換クロマトグラフィーカラム(3g)を通過させ、MeOHによって洗浄し、1%NH3/MeOHによって溶出させた。粗製物質を、0−8%MeOH/DCM(1%NH3)のグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー(シリカ)によって精製すると、2,5−ジメチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド(66mg、0.134mmol、収率46.3%)が淡黄色粉末として生じた。
[M+H]+=479
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 1.99 (3H, d, J = 0.7Hz), 2.07 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 6.0Hz), 5.07 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 1.1Hz), 6.70 (2H, s), 6.83-6.92 (3H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.22 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J = 1.7, 8.6Hz), 7.52 (2H, s, br), 7.76 (1H, d, J = 5.8Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.21 (1H, t, J = 6.1Hz).
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
1−(4−クロロメチル−ベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール(986mg、4.47mmol)を、DMF(28mL)に溶解させ、エチル1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(626mg、4.47mmol)および炭酸カリウム(1.42g、10.28mmol)を添加し、反応混合物をrtにおいて3日撹拌し、その後、反応混合物をEtOAc(100mL)によって希釈し、この溶液を水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 イソヘキサン中の50−100%EtOAcのグラジエント)によって精製すると、2つの生成物が溶出され、第1の生成物は、約90%EtOAc/イソヘキサンにおいて溶出し、第2の生成物は、100%EtOAcにおいて溶出した。フラクションを合わせ、真空中で蒸発させた。
溶出した第1の生成物は、白色固体として単離され、3−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(675mg、2.06mmol、収率46%)だと同定された。
[M+H]+=325
溶出した第2の生成物は、透明なゴム状物質として単離され、1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(540mg、1.652mmol、収率37%)だと同定された。
[M+H]+=325
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(471mg、1.45mmol)を、THF(7mL)、エタノール(4.5mL)および水(6.3mL)に溶解させ、水酸化リチウム(174mg、7.26mmol)を添加した。反応混合物を65℃において2hr撹拌し、その後、溶媒を真空中で濃縮し、残留物をCHCl3(150mL)に取り込ませ、水性層を抽出し、1M HClによってpH2に酸性化し、CHCl3(3×50mL)によって抽出し、合わせた抽出物を水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 ジクロロメタン:MeOH:NH3(100:10:1))によって精製した。フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(245mg、0.82mmol、収率51%)だと同定された。
[M+H]+=295
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(50mg、0.169mmol)を、DMF/CH2Cl2(1:3、3mL)に溶解させた。HATU(71mg、0.186mmol)を添加し、続いて、6−(アミノメチル)イソキノリン−1−アミン(80mg、0.464mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44mg、0.337mmol)を添加した。rtにして18hr後、反応混合物をクロロホルム(400mL)によって希釈し、NH4Cl(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させると、黄色油状物が生じた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 ジクロロメタン:MeOH:NH3(100:10:1))によって精製した。フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド(47mg、0.102mmol、収率60%)だと同定された。
[M+H]+=452
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 1.99 (3H, s), 4.52 (2H, d, J = 6.3Hz), 5.20 (1H, s), 5.22 (1H, s), 6.70 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 5.8Hz), 7.16-7.25 (3H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 1.7, 8.6Hz), 7.46-7.56 (2H, m), 7.69-7.78 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 1.3Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.58 (1H, t, J = 6.3Hz).
3−メチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
無水EtOH(21mL)中の1−(4−(クロロメチル)ベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール(3.5g、15.86mmol)およびtert−ブチルカルバゼート(8.38g、63.4mmol)の溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.76mL、15.86mmol)によって処理し、混合物を60℃において24hr撹拌した。LCMSによると、所望の生成物が指し示され、3:1の比における生成物と第2の当量の出発用クロリド[445]+との反応も指し示された。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAc(150mL)と飽和NH4Cl水溶液(濁った状態になったら、いくらかの水を添加した。)とに分配した。有機層を分離し、水(75mL)およびブライン(75mL)によって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残留物を、0−50%EtOAc/イソヘキサンのグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー(シリカ)によって精製した。なお、発色団が弱いため、生成物は、多数のフラクションにわたって筋になった。5番目ごとのフラクションをHPLCによって検査し、最もきれいな組のフラクションを合わせると、>7gの物質が生じた。1H NMR(DMSO−d6、1119−13−1)によると、過剰なtertブチルカルバゼートの存在を別にすれば、約85%の純度が示された。生成物を、2.9mBar/110−115℃(指示値)において、クーゲルロール式蒸留(収集用バルブ内で物質がはっきりと分からなくなるまで、3回実行)によって精製した。1H NMR(DMSO−d6)によると、tert−ブチルカルバゼートの除去が示された。混合物を、0−60%THF/DCMのグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー(シリカ)によってさらに精製した。化合物は、(約15%THF中で)予想よりも素早く溶出した。いくつかのきれいな生成物フラクションがピークのテールにおいて得られると、1H NMRにより純度>95%の1.77gの所望の化合物が生じた。混合されたフラクションもまた得られ、1H NMRにより純度78%の所望の化合物に合致した。
[M+H]+=317
ジオキサン(5mL)中の4−tert−ブチル2−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)ヒドラジンカルボキシレート(369mg、1.166mmol)の撹拌溶液に、ジオキサン(1mL、32.9mmol)中の4M HClを滴下し、厚い沈殿物が形成されてから、撹拌を2hr継続した。反応混合物をジエチルエーテル(20mL)によって希釈した。熱い沈殿物は、超音波処理によってもバラバラにならなかった。物質をろ過するという試みは、困難だった。ろ紙上で約30min乾燥させても、乾燥固体が生じなかった。物質は、わずかに吸湿性だった。この物質の大部分をフラスコ内に移し、さらなる精製なしで次のステップに直接使用した。
[M+H]+=217
EtOH(10mL)中の5−アセチル−ウラシル(150mg、0.971mmol)および[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−ヒドラジンジヒドロクロリド(337mg、1.165mmol)の撹拌懸濁液に、濃HCl(0.5mL)を添加し、反応物を還流(80℃)において24hr加熱した。微細な白色懸濁液が観察された。LCMSによる分析では、イミン中間体に対応する主要なピーク[M+H]+=353が示された。さらに3hr後、さらなる反応は起きなかった。反応混合物に(濃)H2SO4(0.5mL)を装入し、電子レンジ内で120℃まで50minかけて加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をEtOAc(100mL)に取り込ませた。有機物をNaOH(2M、50mL)、ブライン(50mL)によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、クロマトグラフィー(12gカラム、イソヘキサン中の0−50%EtOAc)によって精製すると、3−メチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(144mg、0.417mmol、収率42.9%)が無色油状物として生じた。HPLC(PFPカラム、40%メタノール、酸性、225nm検出)による分析では、きれいな3−位置異性体が示された。
[M+H]+=339
THF(3mL)およびMeOH(2mL)中の3−メチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(144mg、0.426mmol)の撹拌溶液に、2M NaOH(638μl、1.277mmol)を添加し、RTにおいて終夜放置した。分析によると、所望の酸へのきれいな変換が示された。反応混合物を、1M HClを用いてpH5に酸性化した。生成物をEtOAc(20mL)中に抽出し、有機物をブライン(2×20mL)によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって脱水し、ろ過し、溶媒を除去すると、白色固体が生じ、3−メチル−1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(83mg、0.254mmol、収率59.7%)だと同定された。
[M+H]+=311
DMF(3mL)中の3−メチル−1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(75mg、0.242mmol)および6−(アミノメチル)イソキノリン−1−アミン、2HCl(59.5mg、0.242mmol)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(169μl、0.967mmol)およびHATU(96mg、0.254mmol)を添加した。反応物をrtにおいて2hr撹拌した。分析によると、所望の生成物への完全な変換が示された。反応混合物をEtOAc(30mL)によって希釈し、NaOH(2M、20mL)、ブライン(50mL)によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製固体をシリカ上に予備吸収させた後、クロマトグラフィー(12gカラム、DCM中の0−10%MeOH(1%NH3)、5%において中断)によって精製すると、3−メチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミドヒドロクロリド(65.2mg、0.140mmol、収率58.0%)が白色粉末として生じた。遊離塩基をMeOH(1mL)に取り込ませ、ジオキサン(35.0μl、0.140mmol、1当量)中の4M HClを添加した。沈殿した固体およびMeOHを、空気流下で取り除いた。ジオキサンを真空下で取り除いた。残留物をジエチルエーテル(5mL)から磨砕すると、3−メチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミドヒドロクロリド(62mg、0.117mmol、収率48.6%)が白色固体として生じた。
[M+H]+=466
NMR (d6-DMSO) δ: 1.99 (3H, J= 0.7 Hz ), 2.31 (3H, s), 4.57 (2H, d, J = 5.9 Hz ), 5.23 (4H, d, J= 7.4 Hz ), 7.16-7.28 (6H, m), 7.54 (1H, t, J= 0.9 Hz ), 7.64-7.73 (2H, m), 7.79 (1H, d, J= 1.6 Hz ), 8.24 (1H, s), 8.54 (1H, d, J= 8.7 Hz ), 8.61 (1H, t, J= 6.0 Hz ), 9.05 (2H, br s), 13.14 (1H, s)
3−シクロプロピル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−フェニル]−メタノール(2.05g、10.1mmol)を、ジクロロメタン(50mL)に溶解させた。この溶液に、トリフェニルホスフィン(3.05g、11.6mmol)を添加した。得られた溶液を氷浴中で冷却した後、四臭化炭素(3.69g、11.1mmol)を小分けにして添加した。反応混合物をrtにおいて18hr撹拌し、CHCl3(100mL)によって希釈した。ろ液を飽和NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)およびブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 95%Pet.エーテル、5%EtOAc)によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、この白色固体は、1−(4−ブロモメチル−ベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール(1.64g、6.19mmol、収率61%)だと同定された。
[M+H]+=265
エチル3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(100mg、0.56mmol)を、DMF(20mL)に溶解させた。1−(4−ブロモメチル−ベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール(155mg、0.58mmol)および炭酸カリウム(153mg、1.1mmol)を添加し、反応混合物をrtにおいて2日撹拌し、その後、反応混合物をEtOAc(100mL)によって希釈し、この溶液を水(1×30mL)およびブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 98%ジクロロメタン、2%メタノール)によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、3−シクロプロピル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(190mg、0.52mmol、収率94%)だと同定された。
[M+H]+=365
3−シクロプロピル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(190mg、0.52mmol)をエタノール(10mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(208mg、5.2mmol)を添加した。反応混合物を還流において18hr撹拌し、その後、溶媒を真空中で濃縮し、残留物をCHCl3(150mL)に取り込ませ、水性層を抽出し、1M HClによってpH2に酸性化し、CHCl3(3×50mL)によって抽出した。合わせた抽出物を水(1×30mL)およびブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 ジクロロメタン:MeOH:NH3(100:10:1))によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、3−シクロプロピル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(150mg、0.45mmol、収率86%)だと同定された。
[M+H]+=337
3−シクロプロピル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(65mg、0.19mmol)を、CH2Cl2(50mL)およびDMF(2.5mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却した。6−アミノメチル−イソキノリン−1−イルアミン(34mg、0.19mmol)を添加し、続いて、HOBt(31mg、0.23mmol)およびトリエチルアミン(98mg、0.97mmol)。次いで、水溶性カルボジイミド(52mg、0.27mmol)を添加した。0℃からrtまでにして18hr後、反応混合物をクロロホルム(100mL)およびIPA(10mL)によって希釈し、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)およびブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させると、黄色油状物が生じた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 ジクロロメタン:MeOH:NH3(100:10:1))によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、3−シクロプロピル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド(46mg、0.09mmol、収率48%)だと同定された。
[M+H]+=496
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 0.73-0.76 (2H, m), 0.79-0.84 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.55-2.67 (1H, m), 4.50 (2H, d, J= 5.9Hz), 5.19 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.71 (2H, s), 6.85 (1H, d, J= 5.8Hz), 7.18 (4H,s), 7.23 (1H, s), 7.36-7.39 (1H, m), 7.52 (2H, s), 7.76 (1H, d, J= 5.8Hz), 8.12 (2H, d, J= 8.4Hz), 8.46 (1H, t, J= 5.9Hz).
3−イソプロピル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
DMF(8mL)中のエチル3−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(446mg、2.447mmol)および1−(4−(クロロメチル)ベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール(540mg、2.447mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(676mg、4.89mmol)を添加し、rtにおいて終夜撹拌した。反応物をブライン(10mL)およびEtOAc(10mL)によって希釈し、層どうしを分離した。水性部分をEtOAc(2×10mL)によって抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をクロマトグラフィー(24gカラム、イソヘキサン中のEtOAc、収率0−50%)によって精製すると、エチル3−イソプロピル−1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(702mg、1.762mmol、収率72.0%)が濃厚な淡黄色油状物として生じた。
[M+H]+=367
rtのTHF(8mL)および水(4mL)中のエチル3−イソプロピル−1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(690mg、1.883mmol)および水酸化リチウム(135mg、5.65mmol)の撹拌混合物に、水酸化リチウム(135mg、5.65mmol)を添加した。MeOH(1mL)を添加して溶解度を高めた。反応物を撹拌し、50℃において5hr加熱した。反応物をrtに冷却し、1M HClによってpH約3に酸性化し、EtOAc(3×5mL)によって抽出した。有機物を乾燥させ(Mg2SO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させると、)が淡黄色固体として生じた。この試料粗製物をクロマトグラフィー(12gカラム、DCM中の2:1のEtOAc−MeCN、収率0−50%)によって精製すると、3−イソプロピル−1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(256mg、0.749mmol、収率40%)が生じた。望ましくない5−位置異性体は、観察されなかった。
[M+H]+=339
DMF(2mL)中の3−イソプロピル−1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(129mg、0.381mmol)、6−(アミノメチル)イソキノリン−1−アミンジヒドロクロリド(100mg、0.406mmol)およびHATU(174mg、0.457mmol)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(266μL、1.525mmol)を添加した。得られた混合物をrtにおいて終夜撹拌した。反応物をEtOAc(15mL)によって希釈し、2M NaOH(2×20mL)によって洗浄した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をクロマトグラフィー(4gカラム、DCM中の0−5%MeOHおよび1%Et3N)によって精製すると、所望の化合物が遊離塩基として生じた。DMSO−d6における1H NMRは、遊離したアミンの構造に合致した。生成物をDCM(1mL)に溶解させ、ジオキサン(124μL、0.496mmol)中の4M HClを添加し、得られた綿状混合物をrtにおいて15min撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させると、N−((1−アミノイソキノリン−6−イル)メチル)−3−イソプロピル−1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド,HCl(170mg、0.319mmol、収率84%)が白色固体として生じた。
[M+H]+=494
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 1.17 (6H, d, J = 6.9 Hz ); 1.99 (3H, t, J = 0.7 Hz ); 3.57 (1H, 七重線, J = 6.2 Hz); 4.56 (2H, d, J = 5.8 Hz ); 5.25 (4H, d, J = 15.4 Hz ); 7.16 - 7.27 (6H, m); 7.55 (1H, q, J = 0.8 Hz ); 7.63 - 7.72 (2H, m); 7.79 (1H, d, J = 1.6 Hz ); 8.19 (1H, s); 8.54 (1H, d, J = 8.6 Hz ); 8.64 (1H, t, J = 5.9 Hz ); 9.08 (2H, s); 13.22 (1H, s).
3−シクロブチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
エチル3−シクロブチル−3−オキソプロパノエート(0.935g、5.49mmol)を装入しておいたフラスコに、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(0.876mL、6.59mmol)およびジオキサン(30mL)を添加した。70℃において7hr加熱した。反応混合物をトルエン(2×30mL)と共沸させて、残留したあらゆる1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンを除去した。定量的な収率を推定し、物質を次のステップに直接使用した。
[M+H]+=216
EtOH(30mL)中の1132−12(E)−エチル2−(シクロブタンカルボニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリレート(1.24g、5.50mmol)(粗製)の撹拌溶液に、ヒドラジン、H2O(0.803mL、8.26mmol)を添加し、還流まで終夜かけて加熱した。反応混合物を蒸発させて、過剰なヒドラジンを除去した。粗製物質をEtOAc(150mL)に取り込ませ、NaHCO3(水溶液、100mL)によって洗浄し、次いでブライン(100mL)によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって脱水し、溶媒を除去すると、静置したときにエチル3−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(709mg、3.54mmol、収率64.3%)がろう状固体として生じた。
[M+H]+=195
実施例13の方法A−Cと同様の手順
[M+H]+=506
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 1.70 - 1.83 (1H, m); 1.81 - 1.98 (1H, m); 1.99 (3H, d, J = 0.8 Hz ); 2.12 - 2.25 (4H, m); 4.55 (2H, d, J = 5.8 Hz ); 5.23 (2H, s); 5.29 (2H, s); 7.15 - 7.29 (6H, m); 7.55 (1H, t, J = 0.9 Hz ); 7.63 - 7.72 (2H, m); 7.78 (1H, d, J = 1.5 Hz ); 8.20 (1H, s); 8.49 - 8.61 (2H, m); 9.03 (2H, s); 13.11 (1H, s).
3−ヒドロキシメチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
トリブロモボラン(118μl、0.118mmol)を、DCM(0.3mL)中の3−メトキシメチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド(45mg、0.091mmol)の撹拌溶液に添加した。得られた混合物をrtにおいて3hr撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカ上に吸収させた後、クロマトグラフィー(4gカラム、DCM中の0−10%MeOH、1%Et3N)によって精製すると、所望の化合物の遊離塩基が白色固体として生じた。この固体をDCM(1mL)およびMeOH(0.5mL)に溶解させた。ジオキサン(29.5μl、0.118mmol)中の4M HClを添加し、得られた混合物をrtにおいて15min撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させると、3−ヒドロキシメチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミドヒドロクロリド(39mg、0.075mmol、収率82%)が白色固体として生じた。
[M+H]+=482.3
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 1.99 (3H, s), 4.56 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz ), 5.22 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.16 - 7.31 (6H, m), 7.55 (1H, t, J = 0.9 Hz ), 7.63 - 7.74 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 1.6 Hz ), 8.34 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 8.7 Hz ), 8.90 - 9.05 (3H, m), 13.17 (1H, s).
3−シアノ−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
実施例13の方法Aと同様の手順
[M+H]+=350
THF(0.3mL)およびMeOH(0.3mL)中のエチル3−シアノ−1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(100mg、0.286mmol)の撹拌溶液を、水(0.3mL)中の水酸化リチウム(10.28mg、0.429mmol)の溶液によって処理した。混合物を周囲温度において18hr撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAc(1mL)と水(1mL)とに分配した。有機層を除去し、水性層を1M HClによってpH4に調整すると、沈殿物が形成した。この沈殿物を簡単に超音波処理し、次いでろ過し、大量の水によって洗浄した。真空下で乾燥させると、3−シアノ−1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(70mg、0.196mmol、収率68.5%)が、白色固体として回収された。
[M+H]+=322
バイアルに、3−シアノ−1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(232mg、0.722mmol)、6−(アミノメチル)イソキノリン−1−アミンジヒドロクロリド(195mg、0.794mmol)、HATU(302mg、0.794mmol)、無水DCM(4.5mL)および無水DMF(1.5mL)を装入した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(503μl、2.89mmol)を添加し、混合物を周囲温度において撹拌した。沈殿物が形成した。溶媒を真空下で除去し、メタノール中でスラリー化させ、ろ過すると、293mgの固体が生じた。この固体を強カチオン交換クロマトグラフィー(8g)によって精製し、大量のMeOH/DCM(3:1、約150mL)中に取り込ませ、MeOHによって洗浄し、1%NH3/MeOHによって溶出させると、243mgの物質が生じた。この物質を、0−10%MeOH(1%NH3/DCM)のグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー(シリカ)によって精製すると、3−シアノ−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミドヒドロクロリド(193mg、収率56%)が白色粉末として生じた。
[M+H]+=477
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 1.98 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.8Hz), 5.24 (2H, s), 5.47 (2H, s), 7.17-7.28 (4H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.55 (1H, s), 7.63-7.74 (2H, m), 7.82 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.61 (1H, s), 9.12 (2H, brs), 9.23 (1H, t, J = 5.9Hz), 13.29 (1H, s).
4−[(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−カルバモイル]−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
MeOH(0.25mL)中の3−シアノ−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド(25mg、0.052mmol)の撹拌懸濁液を、水(0.25mL)中の水酸化リチウム(12.56mg、0.525mmol)の溶液によって処理した。混合物を60℃(DrySyn浴の温度)において終夜撹拌した。反応物を冷却し、次いで1M HClによってpH3に調整した。沈殿物をろ過し、水によって洗浄し、真空下で乾燥させると、白色粉末が生じた。混合物をDCM(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)に取り込ませ、ジオキサン(29.5μL、0.118mmol)中の4M HClによって処理した。混合物を1分静置し、次いで真空下で濃縮すると、4−[(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−カルバモイル]−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ヒドロクロリド(20mg、0.036mmol、収率68.1%)が白色粉末として生じた。
[M+H]+=496
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 1.98 (3H, s), 4.69 (2H, d, J = 5.8Hz), 5.23 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.18-7.26 (4H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.54 (1H, s), 7.63-7.77 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.64 (1H, s), 9.13 (2H, brs), 10.04 (1H, t, J = 5.8Hz), 13.31 (1H, s), 14.85 (1H, brs).
4−メチル−2−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−チアゾール−5−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
ピリジン(30mL)およびエタノール(30mL)中の2−(4−ブロモフェニル)エタンチオアミド(1.98g、8.60mmol)およびエチル2−クロロ−3−オキソブタノエート(1.428mL、10.32mmol)の溶液を、90℃において18hr撹拌した。次いで、反応混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)によって希釈し、2N塩酸(100mL)を添加した。有機層を分離し、飽和ブライン(50mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をクロマトグラフィー(40gカラム、Hex中のEtOAc、0−50%収率)によって精製すると、2−(4−ブロモ−ベンジル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(1.33g、5.00mmol、収率52.1%)が白色結晶性固体として生じた。
[M+H]+=340、342
カリウムヘキサメチルジシラジド(2.992g、15.00mmol)を、ジオキサン(10mL)中の4−メチル−1H−ピラゾール(1.067g、13.00mmol)およびカリウムブロモメチルトリフルオロボレート(2.008g、10mmol)の撹拌混合物に滴下した。得られた混合物を85℃において終夜撹拌し、次いでrtにおいて週末にわたって撹拌した。反応混合物を水(2mL)によって急冷し、減圧下で乾燥させた(50℃の水浴)。粗製固体を、熱いHPLCグレードアセトンの溶液に溶解させ、次いでろ過してKClを除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、アセトン(14mL)に溶解させ、Et2O(30mL)の添加によって沈殿させると、所望の生成物(660mg、2.91mmol、収率29.1%)が白色固体として生じた。
ジオキサン(4mL)および水(1mL)中のカリウムトリフルオロ(N−メチルホメピゾール)ボレート(386mg、1.911mmol)および2−(4−ブロモ−ベンジル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(591mg、1.737mmol)の混合物を撹拌し、還流において1時間加熱した。ジオキサン(8mL)および水(2mL)中のナトリウム2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2,6−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホネート(89mg、0.174mmol)、[PdCl(アリル)]2(31.8mg、0.087mmol)および炭酸セシウム(1698mg、5.21mmol)を、アルゴンによって15min脱気した。次いで、混合物を加熱し、100℃において終夜撹拌した。反応混合物を希釈し、シリカ上に吸収させ、クロマトグラフィー(12gカラム、イソヘキサン中の0−50%EtOAc)によって精製すると、4−メチル−2−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(278mg、0.547mmol、収率31.5%)が濃厚な黄色油状物として生じた。
[M+H]+=356
rtのTHF(1mL)および水(0.5mL)中の4−メチル−2−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(278mg、0.782mmol)の撹拌混合物に、水酸化ナトリウム(130mg、3.25mmol)を添加した。得られた溶液をrtにおいて終夜撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物を2M NaOH(5mL)に再溶解させ、EtOAc(3×5mL)によって抽出した。次いで、水性部分をpH約3に酸性化し、EtOAc(3×5mL)によって抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させると、4−メチル−2−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−チアゾール−5−カルボン酸(232mg、0.602mmol、収率77%)が淡黄色固体として生じた。
[M+H]+=328
実施例13の方法Cと同様の手順
[M+H]+=483
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 2.00 (3H, s); 2.55 (3H, s); 4.28 (2H, s); 4.56 (2H, d, J = 5.8 Hz ); 5.23 (2H, s); 7.15 - 7.36 (6H, m); 7.56 (1H, t, J = 0.9 Hz ); 7.62 - 7.71 (2H, m); 7.78 (1H, d, J = 1.6 Hz ); 8.52 (1H, d, J = 8.7 Hz ); 8.80 (1H, t, J = 5.9 Hz ); 9.00 (2H, s); 13.04 (1H, s)
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
EtOH(10mL)中のナトリウムエタノレート(1418mg、20.83mmol)およびジエチル2−(エトキシメチレン)マロネート(842μl、4.17mmol)の溶液に、氷水浴中で冷却しながら、EtOH(20mL)中の1−(4−(ヒドラジニルメチル)ベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール,2HCl(1446mg、5mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を撹拌し、rtまで終夜かけて温めた。反応混合物を真空下で濃縮し、次いでDCM(50mL)と水(50mL)とに分配し、1N HClによってpH5に調整した)。水性層をDCM(2×50mL)によって抽出し、合わせた有機物をブライン(50mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮すると、黄色油状物になった。この黄色油状物を、0−40%MeCN/DCMのグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー(シリカ)によって精製すると、210mgのエチル1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートが生じた。
[M+H]+=341
THF(2mL)およびMeOH(0.5mL)の混合物中のエチル1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(200mg、0.588mmol)の溶液を、水酸化リチウム(70.4mg、2.94mmol)および水(0.75mL)によって処理した。混合物を周囲温度において1時間撹拌した。さらなる水(0.5mL)を添加して澄明化し、混合物を50℃において終夜加熱した。有機物を真空下で除去し、水性部分を水(7mL)入りの分液漏斗に移した。水性部分(pH10になっている)をEtOAc(10mL)によって抽出した。水性層を収集し、1M HClによってpH4に調整すると、沈殿物が形成した。この沈殿物を5min静置し、次いで超音波処理して微細な粉末にした後、ろ過によって収集し、少量の水によって洗浄した。CaCl2の存在下において真空下で乾燥させると、1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(147mg、0.466mmol、収率79%)がオフホワイト色粉末として単離された。
[M+H]+=313
シンチレーションバイアルに、1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(75mg、0.240mmol)、6−(アミノメチル)イソキノリン−1−アミンジヒドロクロリド(65.0mg、0.264mmol)、HATU(100mg、0.264mmol)ならびに無水DCM(2mL)および無水DMF(0.3mL)を装入した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(167μl、0.961mmol)を添加し、混合物を周囲温度において2hr撹拌した。さらなるHATU(30mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(80μL)およびアミン(20mg)を、DMF(1mL)と一緒に添加した。混合物を40℃において2.5hr加熱した。反応物をEtOAc(25mL)と2N NaOH(15mL)とに分配した。水性層をさらなるEtOAc(2×25mL)によって抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。水性部分および単離された有機物のHPLCによって、全ての生成物が水性層中に含まれていることが指し示された。この水性層を、濃HCl(比較的不溶性の物質がある程度形成した。)によってpH7に調整し、EtOAc(微量のMeOHを含有、2×30mL)およびDCM(微量のMeOHを含有、30mL)によって抽出した。合わせた有機を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残留物をDCMによって磨砕し、次いでMeOHによって磨砕すると、約15mgの黄色固体が生じた。THFを用いて溶出させるクロマトグラフィー(シリカ)によって、1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド(9mg、0.012mmol、収率4.81%、純度70%)が白色粉末として生じた。
[M+H]+=468
NMR (d6-DMSO) δ: 1.98 (3H, s), 4.55 (2H, d, J= 6.0Hz), 5.09 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.82 (2H, br.s), 6.87 (1H, d, J= 6.2Hz), 7.16-7.26 (5H, m), 7.38 (1H, dd, J= 8.6, 1.8Hz), 7.52 (2H, m), 7.74 (1H, d, J= 5.8Hz), 7.93 (1H, t, J= 6.1Hz), 8.04 (1H, s), 8.14 (1H, d, J= 8.6Hz), 11.10 (1H, br.s).
3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
無水MeCN(80mL)中のtert−ブチルニトリト(3.04mL、25.6mmol)の溶液に、臭化銅(II)(5.71g、25.6mmol)を添加した。混合物を周囲温度において1時間N2下で撹拌し、次いでエチル3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(3.39g、21.85mmol)を、15minにわたって小分けにして添加した。混合物を周囲温度において30min撹拌し、次いで70℃において2hr加熱した。反応物を冷却し、アセトニトリルを真空下で除去した。残留物をEtOAc(250mL)に溶解させ、ブライン(3×100mL)によって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮すると、暗い緑色の固体(5.64g、18.02mmol、収率82%、純度70%)になった。生成物を、精製なしで次のステップに直接使用した。
[M+H]+=219/221
DMF(2.5mL)中のエチル3−ブロモ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(500mg、2.283mmol)および1−(4−(クロロメチル)ベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール(504mg、2.283mmol)の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム(631mg、4.57mmol)を添加し、混合物を周囲温度において1.5hr撹拌した。加熱を50℃まで24hrかけて強め、次いで反応物を、EtOAc(50mL)と、ブライン(30mL)を含有する水(30mL)とによって希釈した。水性層をさらなるEtOAc(2×40mL)によって抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗製物質を、0−45%EtOAc/イソヘキサンのグラジエントを用いて溶出させ、40%において保留する、クロマトグラフィー(シリカ)によって精製すると、2つの位置異性体が溶出した。
[M+H]+=403/405
所望の異性体である3−ブロモ−1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(217mg、0.527mmol、収率23%)が、透明なゴム状物質として単離され、このゴム状物質は、静置したときに結晶化した。2D nOesyによると、ベンジルのプロトンの組のうちの一つと、ピラゾール母核環のプロトンとの相互作用が(8.52ppmにおいて)示されたため、所望の異性体が確認された。
[M+H]+=403/405
3−ブロモ−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(85mg、0.211mmol)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(58.8mg、0.263mmol)、炭酸カリウム(65.5mg、0.474mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24.36mg、0.021mmol)の混合物を、マイクロウェーブバイアル内で合わせ、ジオキサン(0.6mL)および水(0.2mL)を添加した。混合物をN2によって5min脱気し、次いで100℃において5.5hr加熱し、次いで周囲温度において終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(40mL)と水(30mL)とに分配した。水性層をさらなるEtOAc(2×15mL)によって抽出し、合わせた有機物をブライン(20mL)によって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗製残留物を、0−60%EtOAc/イソヘキサンのグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー(シリカ)によって精製すると、3−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(37mg、0.086mmol、収率41.0%)が白色粉末として生じた。
[M+H]+=420
THF(0.25mL)およびMeOH(0.25mL)中の3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(32.3mg、0.077mmol)の撹拌溶液を、水(0.25mL)中の水酸化リチウム(4.61mg、0.193mmol)の溶液によって処理した。沈殿物が素早く形成した。さらなるMeOH(0.5mL)を添加し、混合物を周囲温度において3hr撹拌した。LCMSによると、約15%の加水分解しか示されなかった。さらなるTHFを、溶液が形成するまで(合計体積約2.5mL)添加した。さらなるLiOH(5mg)を添加し、混合物を50℃において3hr加熱し、次いで周囲温度において終夜加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAc(5mL)と水(4mL)とに分配した。水性層を1M HClによって約pH4に調整すると、沈殿物が形成した。この沈殿物をろ過し、水によって洗浄し、次いで真空下で乾燥させると、3−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(21mg、0.053mmol、収率69.0%)が白色固体として生じた。
[M+H]+=392
シンチレーションバイアルに、3−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(18.7mg、0.048mmol)、6−(アミノメチル)イソキノリン−1−アミンジヒドロクロリド(18.81mg、0.076mmol)、HATU(19.98mg、0.053mmol)、無水DCM(0.5mL)および無水DMF(0.15mL)を装入した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(33.3μl、0.191mmol)を添加し、混合物を周囲温度において終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をMeOH(2mL)に再溶解させ、強カチオン交換クロマトグラフィー(1.5g)によって精製し、MeOHによって洗浄し、1%NH3/MeOHによって溶出させた。得られた物質を、0−10%MeOH(0.3%NH3)/DCMのグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー(シリカ)によって精製すると、遊離塩基が白色粉末として生じた。遊離塩基をDCM(0.75mL)に溶解させ、次いでジオキサン(26.3μl、0.105mmol)中の4M HClによって処理した。これを10min静置した後、濃縮した。乾燥させると、3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド(19mg、0.030mmol、収率63.4%)が、淡黄色粉末として単離された。
[M+H]+=547
NMR (d6-DMSO): 1.98 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.21 (3H, s), 4.53 (2H, d, J= 5.9Hz), 5.23 (2H, s), 5.38 (2H, s), 7.15-7.26 (4H, m), 7.30 (2H, d, J= 8.2Hz), 7.54 (1H, s), 7.63-7.71 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.53 (1H, d, J= 8.6Hz), 8.80 (1H, t, J= 6.0Hz), 9.09 (2H, brs), 13.26 (1H, brs).
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
マイクロウェーブバイアルに、3−ブロモ−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(300mg、0.744mmol)、RuPhos Precatalyst、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(34.7mg、0.045mmol)、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン−RuPhos(20.83mg、0.045mmol)、モルホリン(386μl、4.46mmol)、炭酸セシウム(630mg、1.934mmol)および無水THF(5mL)を装入した。混合物をN2によって簡単に脱気し、周囲温度において10min撹拌した後、85℃(DrySyn浴の温度)まで終夜かけて加熱した。LCMSによると、出発物質:脱臭素化:生成物の約1:1:1の混合物が指し示された。さらなるRuPhos Precatalyst、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(34.7mg、0.045mmol)、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン−RuPhos(20.83mg、0.045mmol)およびモルホリン(150μL)を添加し、混合物を85℃(DrySyn浴の温度)において終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAc(10mL)と水(10mL)とに分配した。水性部分をEtOAc(10mL)によって抽出し、合わせた有機物をブライン(5mL)によって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、0−80%EtOAc/イソヘキサンのグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー(シリカ)によって精製すると、1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(128mg、0.309mmol、収率41.6%)が透明なゴム状物質として生じた。
[M+H]+=410
THF(1mL)およびMeOH(1mL)中のエチル1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(125mg、0.305mmol)の撹拌溶液を、水(1mL)中の水酸化リチウム(18.28mg、0.763mmol)の溶液によって処理し、混合物を40℃において週末にわたって加熱した。残留したあらゆる有機溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAc(10mL)と水(7mL)とに分配した。水性層を1M HClによって約pH4に調整した。水性層をEtOAc(3×10mL)によって抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮すると、1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−3−モルホリノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(109mg、0.271mmol、収率89%)が、粘着質の黄色固体として生じた。
[M+H]+=382
シンチレーションバイアルに、1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−3−モルホリノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(106mg、0.278mmol)、6−(アミノメチル)イソキノリン−1−アミンジヒドロクロリド(82mg、0.333mmol)、HATU(116mg、0.306mmol)、無水DCM(1mL)および無水DMF(0.3mL)を装入した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(194μl、1.112mmol)を添加し、混合物を周囲温度において終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をMeOH(2mL)に再溶解させ、強カチオン交換クロマトグラフィー(2.5g)によって精製し、MeOHによって洗浄し、1%NH3/MeOHによって溶出させた。得られた物質を、0−10%MeOH(0.3%NH3)/DCMのグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー(シリカ)によって精製すると、遊離塩基が白色泡状物質として生じた。遊離塩基をDCM(0.75mL)およびMeOH(0.15mL)に溶解させ、次いでジオキサン(153μl、0.611mmol)中の4M HClによって処理した。これを10min静置した後、濃縮した。乾燥させると、1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド(125mg、0.212mmol、収率76%)が、淡黄色粉末になった一塩酸塩として単離された。
[M+H]+=537
NMR (d6-DMSO): 1.98 (3H, s), 3.03-3.10 (4H, m), 3.58-3.64 (4H, m), 4.58 (2H, d, J= 5.8Hz), 5.18 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.16-7.28 (6H, m), 7.55 (1H, s), 7.65-7.72 (2H, m), 7.79 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.48-8.60 (2H, m), 9.16 (2H, br.s), 13.39 (1H, br.s).
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド
6−アミノ−2−メチルニコチノニトリル(3.0g、22.53mmol)および1−ヨードピロリジン−2,5−ジオン(8.62g、38.3mmol)を乾燥DMF(35mL)に溶解させた。褐色溶液を80℃まで24hrかけて加熱し、その後、反応混合物を水(50mL)によって希釈した。EtOAc(4×75mL)によって抽出した。合わせた有機層を水(5×30mL)、ブライン(50mL)によって洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、RediSep(80gカラム、イソヘキサン中の0−30%EtOAc)式のクロマトグラフィーによって精製すると、褐色に着色された固体が生じ、6−アミノ−5−ヨード−2−メチルニコチノニトリル(3.0g、9.84mmol、収率43.7%)だと同定された。
[M+H]+=260
N2下の乾燥済みフラスコに、6−アミノ−5−ヨード−2−メチルニコチノニトリル(4g、13.13mmol)、トリエチルアミン(2.74mL、19.69mmol)、乾燥THF(30mL)および乾燥DCM(10mL)を添加すると、オレンジ色溶液が生じた。N2によって5min脱気した後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.276g、0.394mmol)およびヨウ化銅(I)(0.125g、0.656mmol)を添加すると、黒色に着色された懸濁液が生じた。次に、エチニルトリメチルシラン(2.040mL、14.44mmol)を5minにわたって滴下すると、赤色/褐色に着色された溶液が生じ、この溶液をrtにおいて1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)とによって分配した。水性層をEtOAc(2×50mL)によって抽出し、合わせた有機層を水(2×50mL)およびブライン(50mL)によって洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、RediSep(80gカラム、イソヘキサン中の0−25%EtOAc)式のクロマトグラフィーによって精製すると、淡いオレンジ色の固体が生じ、6−アミノ−2−メチル−5−((トリメチルシリル)エチニル)ニコチノニトリル(2.2g、9.40mmol、収率72%)だと同定された。
[M+H]+=230
N2下のフラスコに、6−アミノ−2−メチル−5−((トリメチルシリル)エチニル)ニコチノニトリル(2.2g、9.59mmol)およびピリジン(15mL、9.59mmol)を添加した。混合物を氷浴中で冷却した後、塩化アセチル(1.569mL、22.06mmol)を滴下すると、明るいタン色に着色された懸濁液が生じた。10min撹拌し、rtに温め、次いで40℃において1時間加熱した。乾燥THF(10mL)を添加し、反応物をさらに2hr撹拌した。乾燥DCM(10mL)を添加し、rtにおいて3日撹拌した。60℃まで2hrかけて加熱した。rtにおいてさらに18hr撹拌した。揮発分を真空中で除去し、残留物をトルエン(30mL)と共沸させた。LCMSによると、主に出発物質が示され、ある程度、モノアシル化およびジアシル化の証拠も示された。DCM(20mL)に再懸濁させ、ピリジン(1.940mL、23.98mmol)によって処理し、次いで塩化アセチル(1.569mL、22.06mmol)。得られた懸濁液をrtにおいて18hr撹拌した。LCMSによると、モノアシル化およびビスアシル化への変換が示され、ここで、出発物質がm/zにおいて微量存在することも認められた。反応物を40℃まで1時間かけて加熱した。LCMSによると、ビスアシル化された物質(純度約60%)への変換が示された。EtOAc(200mL)によって希釈し、1N HCl(60mL)によって洗浄した。水性層をEtOAc(50mL)によって抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(30mL)、水(30mL)およびブライン(30mL)によって洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮すると、褐色に着色された残留物(4.0g)になった。粗生成物を、RediSep式のクロマトグラフィー(40gカラム、イソヘキサン中の0−20%EtOAc)によって精製した。物質(4.0g)が褐色油状物として単離された。LCMSによる分析では、N−アセチル−N−(5−シアノ−6−メチル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(UVによると純度60%)が、3つの不純物と一緒に確認された(それぞれ10−15%)。物質を、さらなる精製/分析なしで後続の反応に使用した。
N2下のフラスコに、N−アセチル−N−(5−シアノ−6−メチル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(4.3g、6.86mmol)、乾燥THF(20.0mL)を添加し、続いて、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中の1.0M)(10.29mL、10.29mmol)を添加した。暗い褐色の反応混合物を70℃に加熱した後、EtOAc(100mL)によって希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)によって洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、RediSep式のクロマトグラフィー(40gカラム、イソヘキサン中の0−35%EtOAc)によって精製すると、2つの主要なピークが溶出した。N2下のフラスコに、N−(5−シアノ−3−エチニル−6−メチルピリジン−2−イル)アセトアミド(1.03g、3.21mmol)、乾燥THF(2.0mL)を添加すると、淡黄色溶液が生じた。次に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中の1.0M)(15mL、15.00mmol)を添加し、72℃まで1hかけて加熱すると、暗いオレンジ色の溶液が生じた。HPLCによると、出発物質の完全な消費が示された。rtに冷却した。EtOAc(150mL)によって希釈し、水(100mL)によって洗浄した。水性層をEtOAc(2×50mL)によって抽出した後、合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮すると、オレンジ色固体が生じ、Et2O:MeOH(9:1、15mL)中でスラリー化し、ろ過によって収集し、Et2O(15mL)によって洗浄した。吸引によって10min乾燥させ、次いで真空オーブン内で1h乾燥させると、タン色固体が生じ、6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(0.69g、4.26mmol、収率74.7%)だと同定された。
[M+H]+=158
N2下のフラスコに、6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(0.64g、4.07mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.777g、8.14mmol)、塩化ニッケル(II)(0.053g、0.407mmol)およびMeOH(50mL)を添加すると、淡いタン色に着色された懸濁液が生じた。氷浴中で冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(1.078g、28.5mmol)を、1hrにわたって小分けにして添加した。氷浴中で18hrかけてrtに温めた。揮発分を真空中で除去し、褐色残留物をDCM(100mL)と飽和NaHCO3(50mL)とに分配した。水性層をDCM(2×30mL)によって抽出した後、合わせた有機層をブライン(50mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(RediSep40g、乾燥状態にしてローディング、イソヘキサン中の0−100%EtOAc)によって精製した。真空オーブン内(40℃)で終夜乾燥させた。白色固体が生じ、tert−ブチル((6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)カルバメート(0.74g、2.78mmol、収率68.2%)だと同定された。
[M+H]+=262
tert−ブチル((6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)カルバメート(0.74g、2.83mmol)を、DCM(7.0mL)に懸濁させた。TFA(5mL、64.9mmol)を添加し、得られた透明な黄色溶液をrtにおいて1hr撹拌した。物質を、強カチオン交換クロマトグラフィーを用いた捕集および放出によって単離し、MeOH(50mL)によって洗浄し、MeOH(100mL)中の1%NH3によって溶出させた。真空中で濃縮し、真空オーブン内(40℃、2h)内で乾燥させると、オフホワイト色固体が生じ、6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メタンアミン(0.47g、2.62mmol、収率93%)だと同定された。
[M+H]+=162
無水THF(8mL)中の(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)フェニル)メタノール(500mg、2.472mmol)、エチル1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(364mg、2.60mmol)およびトリフェニルホスフィン(713mg、2.72mmol)の溶液を、(E)−ジイソプロピルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(560μL、2.84mmol)の滴下によって処理した。rtにして4hr後、反応混合物をシリカ上に濃縮し、10−100%EtOAc/イソヘキサンのグラジエントを用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)によって精製した(生成物は、約70%EtOAcにおいて溶出した。)。フラクションを蒸発させると、白色固体が生じ、エチル1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(610mg、1.862mmol、収率75%)だと同定された。
[M+H]+=325
テトラヒドロフラン(20mL)および水(10mL)中のエチル1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(610mg、1.881mmol)の溶液を、水酸化リチウム(225mg、9.40mmol)によって処理し、混合物を撹拌しながら50℃において終夜加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAc(50mL)と水(50mL)との間で懸濁させた。水性相を1M HClによってpH1に調整し、有機層を収集した。水性部分をEtOAc(2×50mL)によって抽出し、合わせた有機物をブライン(50mL)によって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮すると、白色固体が生じ、1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(518mg、1.713mmol、収率91%)だと同定された。
[M+H]+=297。
シンチレーションバイアルに、1−(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.092g、0.310mmol)を装入し、乾燥DCM(3mL)に懸濁させ、この乾燥DCMに、(6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メタンアミン(0.050g、0.310mmol)、HATU(0.130g、0.341mmol)を添加し、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.108mL、0.620mmol)を添加し、懸濁液をrtにおいて撹拌するままにしておいた。反応混合物を蒸発させ、得られた残留物を塩化アンモニウムの飽和溶液(5mL)によって急冷し、rtにおいて終夜撹拌するままにしておいた。固体を減圧下でろ過し、40℃の真空オーブン内に2日入れておいた。固体を、メタノール(0.1mL)を加えた酢酸エチル(5mL)によって磨砕し、超音波処理し、次いで減圧下でろ過すると、淡い褐色の固体が生じ、この固体を40℃の真空オーブン内に入れておくと、白色固体が生じ、1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド(62mg、0.14mmol、収率37%)だと同定された。
[M+H]+=440
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 1.98 (3H, t, J = 0.7Hz), 2.51 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.5Hz), 5.20 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J = 1.9, 3.4Hz), 7.15-7.19 (2H, m), 7.20-7.25 (3H, m), 7.32 (1H, dd, J = 2.4, 3.4Hz), 7.51 (1H, t, J = 0.9Hz), 7.74 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 0.7Hz), 8.25 (1H, d, J = 0.7Hz), 8.41 (1H, t, J = 5.5Hz), 11.37 (1H, s).
5−アミノ−1−(4−ピラゾール−1−イルメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
4−(クロロメチル)ベンジルアルコール(650mg、4.15mmol)およびピラゾール(311mg、4.57mmol)を、MeCN(30mL)に取り込ませた。K2CO3(860.5mg、6.23mmol)を添加し、反応物を50℃まで48hrかけて加熱した。揮発分を真空中で除去した。酢酸エチル(60mL)および水(20mL)を添加した。有機層をろ過し、真空下で蒸発させた。Pet.エーテル中の40%EtOAcを用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)によって精製すると、無色油状物が生じ、1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール(480mg、収率61%)だと同定された。
1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール(480mg、2.55mmol)およびトリフェニルホスフィン(769mg、2.93mmol)を、DCM(15mL)に取り込ませた。得られた溶液を氷浴中で冷却した後、四臭化炭素(930mg、2.81mmol)を小分けにして添加した。混合物をRTにおいて18hr撹拌した。混合物をDCMによって希釈し、水(2×50mL)およびブライン(30mL)によって洗浄し、真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(20−40%EtOAC/Pet.エーテル)によって精製した。フラクションを含有する化合物を真空中で濃縮すると、オフホワイト色固体が生じ、1−(4−ブロモメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール(410mg、収率64%)だと同定された。
アセトニトリル(7mL)中の5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(200mg、1.29mmol)に、炭酸カリウム(356mg、2.58mmol)および1−(4−ブロモメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール(324mg、1.29mmol)を添加し、反応物をrtにおいて18hr撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、6:6:7のアセトニトリル:酢酸エチル:Pet.エーテルを用いて溶出させるカラムクロマトグラフィー(シリカ)によって精製すると、3−アミノ−1−(4−ピラゾール−1−イルメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(129mg、収率31%)および5−アミノ−1−(4−ピラゾール−1−イルメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(119mg、収率28%)が生じた。
エタノール(20mL)中の3−アミノ−1−(4−ピラゾール−1−イルメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(119mg、0.37mmol)に、水酸化ナトリウム(102mg、2.56mmol)を添加し、反応物を還流において48hr加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。粗製残留物を水(2mL)に溶解させ、pHを2M HClによってpH約5に調整した(反応混合物が不透明になるまで)。EtOAcを添加すると、固体が有機層中に移動したが、溶解はしなかった。水性層を除去し、有機層をろ過すると、オフホワイト色固体が生じ、このオフホワイト色固体をジエチルエーテルによって洗浄すると、3−アミノ−1−(4−ピラゾール−1−イルメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸が生じ、このカルボン酸を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。
0℃のジクロロメタン(15mL)およびDMF(2mL)中の3−アミノ−1−(4−ピラゾール−1−イルメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(49.1mg、0.17mmol)に、HOBt(26.8mg、0.20mmol)および水溶性カルボジイミド(44.3mg、0.23mmol)を添加した。15min撹拌した後、トリエチルアミン(115μL、0.83mmol)および6−アミノメチル−イソキノリン−1−イルアミン(28.6mg、0.17mmol)を添加し、反応物をrtに温め、18hr撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)と水(10mL)とに分配した。有機層をブライン(30mL)によって洗浄した。有機層を(MgSO4)乾燥させ、ろ過し、濃縮した。分取HPLCによって精製すると、3−アミノ−1−(4−ピラゾール−1−イルメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミドTFA塩がオフホワイト色固体として生じた。
[M+H]+=453
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 2.98 (1H, br s), 4.02 (2H, br s), 4.55 (2H, d, J= 5.8Hz), 5.07 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.26 (1H, t, J= 2.0), 7.19-7.25 (5H, m), 7.44 (1H, d, 1.8Hz), 7.64 (1H, d, J= 7.0Hz), 7.68 (1H, dd, J= 8.7, 1.3 Hz), 7.79 (2H, dd, J= 9.0, 2.0Hz), 8.02 (1H, s), 8.49 (1H, d, J= 8.6Hz), 8.51 (1H, t, J= 5.7Hz), 8.93 (2H, br s), 12.84 (1H, br s).
1−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
2−フルオロ−5−メチルピリジン(5.0g、45mmol)を、1,2−ジクロロエタン(120mL)に溶解させた。この溶液に、N−ブロモスクシンイミド(9.61g、54mmol)およびアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)(739mg、4.5mmol)を添加した。反応物を還流において撹拌した。18hr後、反応混合物をクロロホルム(100mL)によって希釈し、水(1×50mL)およびブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 95%Pet.エーテル、5%EtOAc)によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、黄色油状物が生じ、5−ブロモメチル−2−フルオロ−ピリジン(6.89g、36.25mmol、収率81%)だと同定された。
[M+H]+=192
エチル3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(1.57g、7.53mmol)をDMF(20mL)に溶解させ、5−ブロモメチル−2−フルオロ−ピリジン(1.3g、6.84mmol)および炭酸セシウム(6.69g、20.53mmol)を添加し、反応混合物を50℃において撹拌した。18hr後、反応混合物をEtOAc(100mL)によって希釈し、この溶液を水(1×30mL)およびブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 85%Pet.エーテル、15%EtOAc)によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.26g、3.97mmol、収率58%)だと同定された。
1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.26g、3.97mmol)を、THF(50mL)および水(5mL)に溶解させ、水酸化リチウム(476mg、19.86mmol)を添加した。反応混合物を50℃において撹拌した。18hr後、溶媒を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)に取り込ませ、水性層を分離し、1M HClによってpH2に酸性化し、CHCl3(3×50mL)によって抽出した。合わせた抽出物を水(1×30mL)およびブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させると、無色油状物が生じ、1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(980mg、3.39mmol、収率85%)だと同定された。
[M+H]+=290
1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(300mg、1.04mmol)をジオキサン(25mL)およびピロリジン(2mL)に溶解させ、反応混合物を80℃において撹拌した。18hr後、反応混合物をEtOAc(100mL)によって希釈し、この溶液を水(1×30mL)およびブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 1%AcOH、9%MeOH、90%CHCl3)によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、泡立った白色固体が生じ、1−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(267mg、0.785mmol、収率76%)だと同定された。
[M+H]+=341
1−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(180mg、0.53mmol)を、CH2Cl2(50mL)およびDMF(2.5mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却した。6−アミノメチル−イソキノリン−1−イルアミン.HCl(122mg、0.58mmol)を添加し、続いて、HOBt(77mg、0.58mmol)およびトリエチルアミン(161mg、1.58mmol)。次いで、水溶性カルボジイミド(122mg、0.63mmol)を添加した。0℃からrtまでにして18hr後、反応混合物をクロロホルム(100mL)およびイソプロパノール(10mL)によって希釈し、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)およびブライン(1×30mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させると、黄色油状物が生じた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液 15%MeOH、85%CHCl3)によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じた。残留物をメタノール中のHCl(4mL)によって処理し、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を、水/アセトニトリルから凍結乾燥させると、白色固体が生じ、1−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド(135mg、0.254mmol、収率48%)だと同定された。
[M+H]+=496
1H NMR: (d6-DMSO), δ: 2.01 (4H, t, J= 6.0Hz), 3.47 (4H, t, J= 6.3Hz), 4.59 (2H, d, J= 5.8Hz), 5.45 (2H, s), 7.10 (1H, d, , J= 9.0Hz), 7.20 (1H, d, J= 7.1Hz), 7.70 (2H, dd, J= 1.2および8.3Hz), 7.81 (1H, s), 7.94 (1H, d, J= 8.8Hz), 8.15 (1H, s), 8.58 (1H, d, J= 8.7Hz), 8.64 (1H, s), 9.17-9.20 (2H, m), 13.30 (1H, s).
3−シクロプロピル−1−(5−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
窒素下で0℃に冷却された無水THF(20mL)中の6−クロロ−5−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル(0.5g、2.48mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(104mg、2.728mmol)を添加した。反応物をrtまで2hrかけて温めた。反応物を0℃に冷却し、水(5mL)によって急冷した。酒石酸ナトリウムカリウム(ロッシェル塩)を添加して、懸濁の解消を促した。混合物をCeliteによってろ過し、水(20mL)および酢酸エチル(100mL)によってよく洗浄した。ろ液を収集し、層どうしを分離した。水性部分を酢酸エチル(3×20mL)によって抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)によって洗浄し、MgSO4によって脱水し、溶媒を真空中で除去した。粗製物を、40%Pet.エーテル、60%酢酸エチルに至るまでのステップグラジエントにして溶出させる、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ)によって精製した。純粋なフラクションを濃縮すると、表題化合物(6−クロロ−5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メタノールが白色固体(360mg、2.074mmol、84%収率)として生じた。
[M+H]+=174
N2雰囲気下、(6−クロロ−5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メタノール(360mg、2.074mmol)およびトリフェニルホスフィン(626mg、2.385mmol)を、乾燥DCM(5mL)に溶解させた。得られた溶液を氷浴中で冷却した後、四臭化炭素(756mg、2.281mmol)を小分けにして添加した。混合物を周囲温度において18hr撹拌した。混合物をジクロロメタン(30mL)によって希釈し、水(2×50mL)およびブライン(30mL)によって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。粗製物質を、85%Pet.エーテル、15%酢酸エチルに至るまでのステップグラジエントにして溶出させる、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ)によって精製した。フラクションを含有する化合物を真空中で濃縮すると、無色油状物が生じ、5−ブロモメチル−2−クロロ−3−メトキシ−ピリジン(220mg、0.93mmol、収率45%)だと同定された。
[M+H]+=238
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.97 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.25 (1H, d, J= 2.0Hz), 8.01 (1H, d, J= 2.0Hz)
3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(60mg、0.333mmol)をDMF(2mL)に取り込ませ、炭酸カリウム(91mg、0.660mmol)によって処理した。5−ブロモメチル−2−クロロ−3−メトキシ−ピリジン(78mg、0.330mmol)を添加し、反応物をrtにおいて週末にわたって撹拌した。酢酸エチル(60mL)および水(20mL)を添加し、層どうしを分離した。有機層を、水(3×15mL)、ブライン(10mL)によって洗浄し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、60%Pet.エーテル、40%酢酸エチルに至るまでのステップグラジエントにして溶出させる、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ)によって精製した。1−(6−クロロ−5−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルが、無色油状物として単離され、この無色油状物は、静置したときに固化させると白色固体になった(78mg、0.232mmol、収率70%)。
[M+H]+=336
ピロリジン(763μLS、9.282mmol)および1,4−ジオキサン(300μL)中の1−(6−クロロ−5−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(78mg、0.232mmol)の懸濁液を、90℃において終夜加熱した。次いで、反応物を冷却し、酢酸エチル(20mL)に取り込ませ、NaHCO3(10mL)を添加し、有機層を分離し、ブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗生成物を、60%Pet.エーテル、40%酢酸エチルに至るまでのステップグラジエントにして溶出させる、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ)によって精製した。3−シクロプロピル−1−(5−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルが、無色油状物(85mg、0.229mmol、収率98%)として単離された。
[M+H]+=371
エタノール(20mL)中の3−シクロプロピル−1−(5−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(85mg、0.229mmol)に、水酸化ナトリウム(92mg、2.295mmol)を添加した。反応混合物を還流において終夜加熱した。次いで反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を水(2mL)に溶解させ、pHを2M HClによってpH約4.7に調整した。水性層をクロロホルム(3×10mL)によって洗浄した。合わせた有機を濃縮すると、所望の生成物3−シクロプロピル−1−(5−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸が白色固体(60mg、0.175mmol、収率76%)として生じた。
[M+H]+=343
0℃のジクロロメタン(5mL)中の3−シクロプロピル−1−(5−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(60mg、0.175mmol)に、HOBt(28mg、0.210mmol)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(47mg、0.245mmol)を添加した。10−15min後、トリエチルアミン(122μl、0.876mmol)および6−(アミノメチル)イソキノリン−1−アミン(30mg、0.175mmol)を添加した。DMF(3mL)を添加して溶解を補助し、反応物をrtに温め、3日撹拌した。反応混合物をクロロホルム(50mL)によって希釈し、飽和NaHCO3水溶液(15mL)を添加した。層どうしを分離し、有機層を水(5×20mL)によって洗浄し、続いて、ブライン(15mL)。合わせた有機層をMgSO4によって脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、3.5%メタノール、95.5%ジクロロメタン、1%NH4OHに至るまでのステップグラジエントにして溶出させる、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ)によって精製した。生成物をHCl/ジオキサンによって30min処理し、真空中で濃縮し、アセトニトリル/水中で凍結乾燥させた。3−シクロプロピル−1−(5−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミドが、オフホワイト色固体(50mg、0.088mmol、収率99%)になった二塩酸塩として単離された。
[M+H]+=498
1H NMR (d6-DMSO): 0.75-0.79 (2H, m), 0.81-0.87 (2H, m), 1.11-1.95 (4H, m), 2.57-2.63 (1H, m), 3.77 (4H, br.s), 3.86 (3H, s), 4.58 (2H, d, J= 5.8Hz), 5.19 (2H, s), 7.21 (1H, d, J= 7.0Hz), 7.41 (1H, d, J= 1.3Hz), 7.54 (1H, d, J= 1.0Hz), 7.67-7.69 (1H, m), 7.69-7.72 (1H, m), 7.80 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.59 (1H, d, J= 8.6Hz), 8.79 (1H, t, J= 5.8Hz), 9.17 (2H, br.s), 13.39 (1H, s)
1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
500mLフラスコに、2−フルオロ−5−メチルピリジン(23.42g、211mmol)、1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(42.2g、316mmol)、安息香酸ペルオキシ無水物(benzoic peroxyanhydride)(1.361g、4.22mmol)、酢酸(1mL、17.47mmol)およびアセトニトリル(132mL、2527mmol)を装入した。反応混合物を還流に加熱すると、淡黄色溶液が生じ、この淡黄色溶液を5hr還流させておいた。反応混合物を冷却し、水(20mL)によって急冷し、続いて、酢酸エチル(30mL)およびブライン(30mL)によって急冷した。2つの相を分離し、水性部分を酢酸エチル(30mL)によって再抽出した。合わせた有機をブライン(30mL)によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって脱水し、ろ過し、蒸発させると、粘性のオレンジ色懸濁液が生じた。生成物をDCM(100mL)によって磨砕し、得られた固体をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で蒸発させると、透明なオレンジ色油状物が生じた。粗生成物を2つの19gバッチに分割し、330gシリカカラム(液体は、DCM中に取り込ませ、グラジエントは、酢酸エチル−イソヘキサン(5:95)によって溶出させるものだった。)によって精製した。フラクションを含有する生成物を合わせ、真空中で蒸発させると、透明なほぼ無色の油状物が生じ、5−(クロロメチル)−2−フルオロピリジン(14.6g、99mmol、収率46.9%)だと同定された。
[M+H]+=146
DMF(15mL)中の5−(クロロメチル)−2−フルオロピリジン(750mg、5.15mmol)およびエチル3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(1114mg、5.15mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(1424mg、10.30mmol)を添加し、RTにおいて週末にわたって撹拌した。反応混合物をEtOAc(150mL)によって希釈し、水(100mL)およびブライン(2×100mL)によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって脱水し、ろ過し、粗製物質をシリカに直接蒸着させた。粗生成物をクロマトグラフィー(40gカラム、イソヘキサン中の0−60%(3:1EtOAc:MeCN))によって精製した。1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.69g、4.16mmol、収率81%)が、静置したときに、位置異性体の混合物になったろう状固体として単離された。この物質を、次のステップに直接使用した。
[M+H]+=326
エタノール(3mL)を含む撹拌中のマイクロウェーブバイアルに、ナトリウムエトキシド(586mg、8.61mmol)および1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(700mg、2.152mmol)を添加した。反応容器を密封し、90℃まで終夜かけて加熱した。反応混合物をrtに冷却し、EtOAc(100mL)、NH4Cl(飽和、10mL)および水(100mL)によって希釈した。有機物をブライン(100mL)によって洗浄し、溶媒を除去した。粗製物質をTHF(10mL)およびMeOH(3mL)に取り込ませ、次いで2M NaOH(2152μl、4.30mmol)を添加し、RTにおいて2hr放置した。反応混合物を1M HClによって約pH5に酸性化し、生成物をEtOAc(2×30mL)中に抽出した。有機物をブライン(30mL)によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって脱水し、ろ過し、溶媒を除去した。粗生成物をクロマトグラフィー(40gカラム、イソヘキサン中の0−70%(3:1EtOAc:MeCN、1%酢酸))によって精製すると、1−((6−エトキシピリジン−3−イル)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(65mg、0.191mmol、収率9%)が白色固体として生じた。
[M+H]+=324
DMF(2mL)中の1−((6−エトキシピリジン−3−イル)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(65mg、0.201mmol)および6−(アミノメチル)イソキノリン−1−アミン.2HCl(49.5mg、0.201mmol)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(140μl、0.804mmol)およびHATU(84mg、0.221mmol)を添加し、RTにおいて2hr放置した。反応混合物をEtOAc(30mL)によって希釈し、NaOH(2M、20mL)によって洗浄し、次いでブライン(2×40mL)によって洗浄した。有機物をシリカ上に直接予備吸収させ、クロマトグラフィー(12gカラム、DCM中の0−7%MeOH(1%NH3))によって精製すると、表題化合物の遊離塩基(54.2mg、0.100mmol、収率49.7%)が白色粉末として生じた。固体を高真空下でトルエン(3×5mL)から共沸させて、残留したあらゆるN,N−ジイソプロピルエチルアミンを除去した後、塩が形成した。この物質をDCM(3mL)に懸濁させ、ジオキサン(27.1μl、0.109mmol、1当量)中の4M HClを添加した。溶媒を真空下で除去した。残留物を水(3mL)懸濁させ、次いで終夜凍結乾燥させると、1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミドが、白色固体(54.2mg、0.100mmol、収率49.7%)になったHCl塩として生じた。
[M+H]+=479.3
1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
エタノール(10mL)中の3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.785g、11.51mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムエトキシド(1.566g、23.01mmol)を添加した。5min後、EtOH(3mL)中の5−(クロロメチル)−2−フルオロピリジン(1.675g、11.51mmol)の溶液を添加し、反応物を80℃に加熱した。90min後、反応混合物の体積を真空下で減らし、次いで、反応混合物をEtOAc(200mL)および水(100mL)によって希釈した。有機物を単離し、ブライン(100mL)によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって脱水し、ろ過し、溶媒を除去した。粗生成物を、クロマトグラフィー(80gカラム、0%から40%までゆっくりと至る、イソヘキサン中で3:1になったEtOAc:MeCN)によって精製した。望ましくない位置異性体5−アミノ−1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを、第1の組のフラクション(768mg、2.76mmol、収率24%)から油状物として単離し、この油状物を固化させると、静置したときにろう状固体になった。所望の異性体である3−アミノ−1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(712mg、2.61mmol、収率22.7%)が、第2の組のフラクションからろう状固体として単離された。
[M+H]+=265
EtOH(5mL)を含むマイクロウェーブバイアルに、NaH(260mg、6.51mmol)を添加し、10min撹拌した。このマイクロウェーブバイアルに、EtOH(4mL)中のエチル3−アミノ−1−((6−フルオロピリジン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(430mg、1.627mmol)の懸濁液を添加した。混合物を密封し、90℃まで終夜かけて加熱した。NaOH(2M、2mL)を添加し、50℃まで1時間かけて加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を水(10mL)に溶解させ、pHをpH5に調整し、次いでEtOAc(10×20mL)によって抽出した。次いで、合わせた有機を蒸発させた。粗製物質をクロマトグラフィー(12gカラム、0−70%(3:1のEtOAc:MeCN、イソヘキサン中の1%酢酸)によって精製すると、3−アミノ−1−((6−エトキシピリジン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(195mg、0.736mmol、収率45.2%)が、トルエン(2×20mL)との共沸後に白色粉末として生じた。
[M+H]+=263
DCM(3mL)中の3−アミノ−1−((6−エトキシピリジン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(142mg、0.541mmol)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(142μL、0.812mmol)および2−メトキシアセチルクロリド(54.5μL、0.596mmol)を添加し、rtにおいて1時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、DCMを除去した。粗製残留物を水(10mL)中で超音波処理した。塩酸(2M、1mL)を添加し、生成物をEtOAc(30mL)中に抽出した。有機層を硫酸マグネシウムによって脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させると、1−((6−エトキシピリジン−3−イル)メチル)−3−(2−メトキシアセトアミド)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸が黄色固体(160mg、0.469mmol、収率87%)として生じた。
[M+H]+=335
DMF(2mL)中の1−((6−エトキシピリジン−3−イル)メチル)−3−(2−メトキシアセトアミド)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(81.0mg、0.242mmol)、6−(アミノメチル)イソキノリン−1−アミンジヒドロクロリド(65.6mg、0.267mmol)およびHATU(111mg、0.291mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(135μL、0.969mmol)を添加した。得られた混合物をrtにおいて終夜撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAc(15mL)によって希釈し、2M NaOH(2×20mL)によって洗浄した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をクロマトグラフィー(4gカラム、DCM中の0−5%MeOHおよび1%Et3N)によって精製すると、所望の生成物が遊離塩基として生じた。生成物をDCM(1mL)に溶解させ、ジオキサン中の4M HCl(79μl、0.315mmol)を添加し、得られた混合物をrtにおいて15min撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させると、1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミドヒドロクロリド(47.5mg、0.089mmol、収率36.5%)が白色固体として生じた。
[M+H]=490
NMR (d6-DMSO) 1.31 (3H, t, J= 7.0Hz), 3.36 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.30 (2H, q, J= 7.0Hz), 4.60 (2H, d, J= 5.9Hz), 5.27 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J= 0.7, 8.5Hz), 7.17 (1H, d, J= 6.8Hz), 7.60-7.72 (3H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 8.17-8.27 (2H, m), 8.40-8.50 (3H, m), 8.83 (1H, t, J= 6.0Hz), 10.51 (1H, s), 12.74 (1H, s).
血漿カリクレインを阻害する式(I)の化合物の能力は、下記の生物学的アッセイを用いて測定することができる。
インビトロにおける血漿カリクレイン阻害活性を、公開されている標準的な方法(例えば、Johansenら、Int.J.Tiss.Reac.1986、8、185;Shoriら、Biochem.Pharmacol.、1992、43、1209;Sturzebecherら、Biol.Chem.Hoppe−Seyler、1992、373、1025を参照されたい。)を用いて測定した。ヒト血漿カリクレイン(Protogen)を、蛍光性基質H−DPro−Phe−Arg−AFCおよび様々な濃度になっている試験化合物と一緒にして、37℃においてインキュベートした。残存酵素活性(初期反応速度)を、410nmにおける吸光度の変化を測定することによって判定し、試験化合物のIC50値を測定した。
KLK1阻害活性インビトロを、公開されている標準的な方法(例えば、Johansenら、Int.J.Tiss.Reac.1986、8、185;Shoriら、Biochem.Pharmacol.、1992、43、1209;Sturzebecherら、Biol.Chem.Hoppe−Seyler、1992、373、1025を参照されたい。)を用いて測定した。ヒトKLK1(Callbiochem)を、蛍光性基質H−DVal−Leu−Arg−AFCおよび様々な濃度になっている試験化合物と一緒にして、37℃においてインキュベートした。残存酵素活性(初期反応速度)を、410nmにおける吸光度の変化を測定することによって判定し、試験化合物のIC50値を測定した。
ヒトセリンプロテアーゼ酵素であるプラスミン、トロンビン、トリプシン、第Xa因子および第XIIa因子を、適切な蛍光性基質を用いて、酵素活性について評価した。プロテアーゼ活性は、基質から放出される蛍光の蓄積を5分にわたって監視することによって測定した。1分当たりの蛍光増大の直線速度は、百分率(%)活性として表した。各基質の開裂に関するKmを、ミカエリス−メンテン式の標準的な変換によって測定した。化合物阻害剤アッセイを、基質Km濃度において実施し、活性は、無阻害の酵素活性(100%)の50%阻害(IC50)をもたらする阻害剤の濃度として計算した。
表16中の化合物の薬物動態研究を実施して、雄Sprague−Dawleyラットにおける単回経口用量に応じた薬物動態を評価した。2匹のラットには、試験化合物を5%cremophor:5%エタノール:90%リン酸緩衝生理食塩水に溶かしてできた名目上2mg/mL(10mg/kg)の組成物を、5mL/kgという単回経口用量にして与えた。投与後、血液試料を24時間の期間にわたって収集した。サンプルとした時間は、5分、15分および30分、次いで1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間および24時間だった。収集後、血液試料を遠心分離し、血漿フラクションを、LCMSによって試験化合物の濃度について分析した。こうした研究から得た経口曝露データが下記に示されている。
Claims (25)
- 式(I)
Bは、(a)
(b)場合によって置換されたインドール、場合によって置換されたインダゾールおよび場合によって置換された1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンから選択され;ここで、場合による置換基が、アルキル、アルコキシ、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3およびNR8R9から選択され、および、その6員環構成要素を介して−CONH−CH2−に結合しており、
W、X、YおよびZは、W、X、YおよびZを含有する環が、ピロール、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールになるように、C、NおよびSから独立に選択され;
ここで、
R5、R6およびR7は、独立に、存在せず、または、H、アルキル、ハロ、OH、アリール、ヘテロアリール、−NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、−NR8COR9、CF3およびR16から独立に選択され;ここで、R5、R6およびR7の少なくとも1つが存在し、アルキル、ハロ、OH、アリール、ヘテロアリール、−NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、−NR8COR9、CF3およびR16から独立に選択され;
Aは、(i)アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、ヘテロアリール、−(CH2)0−3−O−ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR10、−CONR10R11、−(CH2)1−3−NR14R15、CF3および−NR10R11から独立に選択される1個、2個または3個の置換基によって場合によって置換されていてもよいフェニル、および
(ii)アルキル、アルコキシ、OH、OCF3、ハロ、CN、アリール、モルホリニル、ピペリジニル、−(CH2)1−3−アリール、ヘテロアリールb、−COOR10、−CONR10R11、CF3および−NR10R11から独立に選択される1個、2個または3個の置換基によって場合によって置換されていてもよいチアゾール、ピリジン、ピラジン、インドールおよびピリミジンから選択され;
R8およびR9は、Hおよびアルキルから独立に選択され;
R16は、芳香族化合物、飽和非芳香族化合物または不飽和非芳香族化合物であってよく、場合によってN、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有していてもよい、炭素含有3員、4員、5員または6員単環式環系であり、ここで、環系R16はまたアルキルおよびオキソから選択される置換基によって場合によって置換されており;
アルキルは、炭素数最大10(C1−C10)の直鎖状飽和炭化水素、または炭素数3から10の間(C3−C10)の分岐状飽和炭化水素であり;アルキルは、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、フルオロおよびNR10R11から独立に選択される1個または2個の置換基によって場合によって置換されていてもよく;
アルコキシは、炭素数1から6の間(C1−C6)のO結合型直鎖状炭化水素または炭素数3から6の間(C3−C6)のO結合型分岐状炭化水素であり;アルコキシは、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、フルオロおよびNR10R11から独立に選択される1個または2個の置換基によって場合によって置換されていてもよく;
アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり;アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、ヘテロアリール、−(CH2)0−3−O−ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR10、−CONR10R11、−(CH2)1−3−NR14R15、CF3および−NR10R11から独立に選択される1個、2個または3個の置換基によって場合によって置換されていてもよく;
アリールbは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、−COOR10、−CONR10R11、CF3およびNR10R11から独立に選択される1個、2個または3個の置換基によって場合によって置換されていてもよい、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり;
ヘテロアリールは、N、NR8、SおよびOから独立に選択される1個、2個または3個の環員を可能ならば含有する、5員、6員、9員または10員単環式または二環式芳香環であり;ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、OH、OCF3、ハロ、CN、アリール、モルホリニル、ピペリジニル、−(CH2)1−3−アリール、ヘテロアリールb、−COOR10、−CONR10R11、CF3および−NR10R11から独立に選択される1個、2個または3個の置換基によって場合によって置換されていてもよく;
ヘテロアリールbは、N、NR8、SおよびOから独立に選択される1個、2個または3個の環員を可能ならば含有する、5員、6員、9員または10員単環式または二環式芳香環であり;ここで、ヘテロアリールbは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−(CH2)1−3−アリール、−COOR10、−CONR10R11、CF3およびNR10R11から独立に選択される1個、2個または3個の置換基によって場合によって置換されていてもよく;
R10およびR11は、Hおよびアルキルから独立に選択され、または、R10およびR11はR10およびR11が結合した窒素原子と一緒になって、飽和していてもよく、または1個もしくは2個の二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、OH、FおよびCF3から選択される置換基によって場合によって一置換または二置換されていてもよい、炭素含有4員、5員、6員または7員複素環式環を形成し;
R14およびR15は、アルキル、アリールbおよびヘテロアリールbから独立に選択され;または、R14およびR15はR14およびR15が結合した窒素原子と一緒になって、飽和していてもよく、または1個もしくは2個の二重結合により不飽和であってもよく、場合によってオキソ置換されていてもよい、炭素含有4員、5員、6員または7員複素環式環を形成する)
の化合物、ならびに互変異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容されるその塩および溶媒和物。 - R1、R2およびR3が、Hおよびアルキルから独立に選択される、請求項2に記載の化合物。
- Bが、場合によって置換されたインドール、場合によって置換されたインダゾールおよび場合によって置換された1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンから選択され;ここで、場合による置換基が、アルキル、アルコキシ、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3およびNR8R9から選択され;ここで、アルキル、アルコキシ、R8およびR9が、請求項1において規定された通りである、請求項1に記載の化合物。
- Bが、場合によって一置換、二置換または三置換された1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンから選択され、ここで、場合による置換基が、アルキル、アルコキシ、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3およびNR8R9から選択され;ここで、アルキル、アルコキシ、R8およびR9が、請求項1において規定された通りである、請求項4に記載の化合物。
- R1およびR3が、Hおよびアルキルから独立に選択され;ここで、アルキルが、請求項1において規定された通りである、請求項6に記載の化合物。
- R5、R6およびR7のうち少なくとも1つが、存在しており、アルキル、ハロ、OH、アリール、ヘテロアリールおよびCF3から独立に選択され;ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリールが、請求項1において規定された通りである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- W、X、YおよびZが、W、X、YおよびZを含有する環が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、1,2,3−トリアゾールおよび1,2,4−トリアゾールから選択される5員複素環になるように、CおよびNから独立に選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 2,5−ジメチル−1−(2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−エチル−4−メチル−5−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−エチル−4−メチル−5−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−メチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロプロピル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−イソプロピル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロブチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−ヒドロキシメチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シアノ−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
4−メチル−2−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−チアゾール−5−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
5−アミノ−1−(4−ピラゾール−1−イルメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロプロピル−1−(5−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−アミノ−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−メトキシメチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−ジフルオロメチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−チオフェン−3−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
5−アミノ−1−(4−ピラゾール−1−イルメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−4−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[6−((R)−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[6−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[6−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[6−((R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[6−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[2−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−4−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[6−(3−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[6−((R)−3−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(6−プロポキシ−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(5−フルオロ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(6−エトキシ−5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(4−ピラゾール−1−イルメチル−ベンジル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−シアノ−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−カルバモイル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(6−ピラゾール−1−イルメチル−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(2−ピラゾール−1−イルメチル−チアゾール−4−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−[2−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−チアゾール−4−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロプロピル−1−{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロプロピル−1−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロプロピル−1−(4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロプロピル−1−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロプロピル−1−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロプロピル−1−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(5−クロロ−6−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−シクロプロピル−1−(6−ジエチルアミノ−5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
1−(5−クロロ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−アミノ−1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド;
3−アミノ−1−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−アミド
から選択される、請求項1に記載の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩および溶媒和物。 - 1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド;
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(4,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミド;
1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1H−インドール−5−イルメチル)−アミド;
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1H−インダゾール−4−イルメチル)−アミド;
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1H−インダゾール−4−イルメチル)−アミド
から選択される、請求項1に記載の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩および溶媒和物。 - 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物および医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 医薬品における使用のための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- 血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態の処置の方法における使用のための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- 血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態が、視力障害、糖尿病網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人性呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術および手術後の出血から選択される、請求項16に記載の使用。
- 血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態が、糖尿病網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である、請求項16に記載の使用。
- 血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態が、遺伝性血管浮腫である、請求項16に記載の使用。
- 血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態が、糖尿病性黄斑浮腫である、請求項16に記載の使用。
- 血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態が、視力障害、糖尿病網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人性呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術および手術後の出血から選択される、請求項17に記載の使用のための化合物。
- 血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態が、糖尿病網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である、請求項17に記載の使用のための化合物。
- 血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態が、遺伝性血管浮腫である、請求項17に記載の使用のための化合物。
- 血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態が、糖尿病性黄斑浮腫である、請求項17に記載の使用のための化合物。
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