JP6519930B2 - 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法 - Google Patents
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Description
項1. ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、水、及びヒアルロン酸とは異なる酸を含む水溶性ヒアルロン酸ゲルであって、
前記水の含有量が、前記水溶性の結晶性糖の飽和水溶液の調製に必要な量の50質量%以上である、水溶性ヒアルロン酸ゲル。
項2. 前記水溶性の結晶性糖の含有量が、前記ヒアルロン酸1質量部に対して、0.05質量部以上である、項1に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
項3. 以下の測定方法によって測定される水溶液のpHが、1.9〜5.2の範囲にある、項1または2に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
(pHの測定方法)
ヒアルロン酸1gを含む分量の前記水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれる成分のうち、水を除く全てのイオン性成分を水に溶解して200mLとなるように水溶液を調製し、得られた水溶液のpHを測定する。
項4. 前記水の含有量が、前記ヒアルロン酸1質量部に対して、400質量部以下である、項1〜3のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
項5. シート状である、項1〜4のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
項6. 項1〜5のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルが支持体上に形成されてなる、水溶性ヒアルロン酸ゲルシート。
項7. 項1〜5のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルを用いた化粧料。
項8. 項1〜5のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルを用いた食品組成物。
項9. 項1〜5のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルを用いた医薬組成物。
項10. 項1〜5のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルを用いた医療用具用組成物。
項11. 項1〜5のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法であって、
ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、水、及びヒアルロン酸とは異なる酸を混合してゲル形成用水溶液を調製する工程を備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
項12. 前記ゲル形成用水溶液に含まれる水を蒸発させる工程をさらに備える、項11に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
項13. 前記ゲル形成用水溶液に含まれる水を蒸発させた後、水を添加する工程をさらに備える、項11または12に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
項14. 項1〜5のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法であって、
ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、及び水を混合してヒアルロン酸水溶液を調製する工程と、
前記ヒアルロン酸水溶液に対して、ヒアルロン酸とは異なる酸を添加する工程と、
を備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
項15. 項1〜5のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法であって、
ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、及び水を混合してヒアルロン酸水溶液を調製する工程と、
前記ヒアルロン酸水溶液を乾燥させる工程と、
前記乾燥させたヒアルロン酸水溶液に対して、ヒアルロン酸とは異なる酸を添加する工程と、
を備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
項16. 項1〜5のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法であって、
水溶性の結晶性糖、ヒアルロン酸とは異なる酸、及び水を混合して水溶液を調製する工程と、
前記水溶液にヒアルロン酸を添加して溶解させる工程とを備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
ヒアルロン酸1gを含む分量の前記水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれる成分のうち、水を除く全てのイオン性成分を水に溶解して200mLとなるように水溶液を調製し、得られた水溶液のpHを測定する。
ヒアルロン酸(120万):ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ヒアルロンサンHA−LQ」(製品表記:分子量85〜160万;平均分子量120万)ヒアルロン酸(230万):ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「HYALURONSAN HA−LQSH」(製品表示:分子量160万〜290万、平均分子量230万)
ヒアルロン酸(10万):ヒアルロン酸ナトリウム、キッコーマンバイオケミファ株式会社製の商品名「ヒアルロン酸 FCH−SU」(製品表示:平均分子量5万〜11万)
グルコース:和光純薬工業株式会社製のD(+)−グルコース(特級)
フルクトース:和光純薬工業株式会社製のD(−)−フルクトース(特級)
キシリトール:和光純薬工業株式会社製のキシリトール(特級)
ソルビトール:和光純薬工業株式会社製のD(+)−ソルビトール(一級)
トレハロース:和光純薬工業株式会社製のトレハロース二水和物(特級)
マルトース:和光純薬工業株式会社製のD(+)−マルトース一水和物(特級)
ラクトース:和光純薬工業株式会社製のラクトース一水和物(特級)
スクロース:和光純薬工業株式会社製のスクロース(特級)
γ−シクロデキストリン:和光純薬工業株式会社製のγ−シクロデキストリン(特級)
リン酸:和光純薬工業株式会社製のリン酸(特級)
硫酸:和光純薬工業株式会社製の硫酸(特級)
ビタミンC:和光純薬工業株式会社製のL(+)−アスコルビン酸(特級)
クエン酸:和光純薬工業株式会社製のクエン酸一水和物(特級)
乳酸:和光純薬工業株式会社製のDL−乳酸(特級)
酒石酸:和光純薬工業株式会社製のD(−)-酒石酸(一級)
グルコノラクトン:和光純薬株式会社製のグルコノ-δ-ラクトン(薬添規)
ラクトピオン酸:和光純薬株式会社製のラクトピオン酸(一級)
アスパラギン酸:和光純薬株式会社製のDL−アスパラギン酸(特級)
表2に記載の配合比(質量部)となるように、ヒアルロン酸(ヒアルロン酸ナトリウム)、リン酸、及び蒸留水(pH測定用)を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合し、ヒアルロン酸1gを含む200mLのpH測定用ヒアルロン酸水溶液を得た。得られたヒアルロン酸水溶液のpHを、株式会社堀場製作所製のTwinpH(B−212)を用いて測定した。結果を表2に示す。なお、1気圧下、20℃または25℃における各種糖の水100gに対する飽和溶解度は、表1に示す通りである。25℃における各種糖の水100gに対する飽和溶解度は、20℃における飽和溶解度よりも大きい。すなわち、糖の量を固定した場合、25℃下における糖の飽和水溶液の調製に必要な水分量は、20℃下における糖の飽和水溶液の調製に必要な水分量より少ない。
実施例1〜8で得られたヒアルロン酸ゲルシート、及び比較例1で得られたシート状の高粘度液の性状を以下の基準により評価した。結果を表2に示す。
1:無色透明で、適度な弾性を有し、高い形状維持性を有するゲル
2:無色透明で、柔かく、やや高い形状維持性を有するゲル
3:無色透明で、かなり柔かく、やや低い形状維持性を有するゲル
4:無色透明で、高粘度液
5:糖の結晶が析出した、硬いシート
表3に記載の配合比(質量部)となるように、ヒアルロン酸(ヒアルロン酸ナトリウム)、リン酸、及び蒸留水(pH測定用)を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合し、ヒアルロン酸1gを含む200mLのpH測定用ヒアルロン酸水溶液を得た。得られたヒアルロン酸水溶液のpHを、株式会社堀場製作所製のTwinpH(B−212)を用いて測定した。結果を表3に示す。
実施例9〜18で得られた水溶性ヒアルロン酸ゲルシートの性状を以下の基準により評価した。結果を表3に示す。
A:無色透明のゲルで、高い形状維持性と適度な弾性を有し、十分な機械的強度を有する。ゲルを手で持ち上げても破断しない。
B:無色透明のゲルで、適度な弾性を有するが、Aと比較して形状維持性と機械的強度は劣るものの、ゲルを手で持ち上げても破断しない。
C:無色透明のゲルで、適度な弾性を有するが、形状維持性は弱く、Bと比較して機械的強度は劣るものの、ゲルを手で持ち上げても破断しない。
D:糖の結晶が析出した、硬いシート
ゲル中の水分量が表4に示す割合(質量部)となるようにしたこと以外は、実施例9〜18と同様にして、実施例19〜25及び参考例1の水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。なお、比較例2においては、ゲル中の水分量を実質的に0質量部となるようにしたこと以外は、実施例19〜25と同様にしてシートを得た。次に、実施例9〜18と同様にして、実施例19〜25及び参考例1で得られた水溶性ヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、実施例9〜18と同様にして、実施例19〜25、参考例1、及び比較例2で得られたpH測定用ヒアルロン酸水溶液を調製して、当該水溶液のpHを測定した。これらの結果を表4に示す。
表5に記載の配合比(質量部)となるように、グルコース、蒸留水(ゲル中の水分量)、リン酸溶液の混合液を調製し、プラスチックス製シャーレ(直径9cm)に入れた。この水溶液中にヒアルロン酸を加えて、スパテュラで撹拌した後、48時間、室温で保管して厚み約2mmの水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例9〜18と同様にして、実施例26〜28で得られた水溶性ヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。この結果を表5に示す。次に、実施例26〜28で得られたゲルシートを20℃の条件下で48時間保管し、ゲルを観察したが、いずれも無色透明なゲルで、グルコースの結晶は観察されなかった。
ヒアルロン酸(分子量230万)の代わりに、ヒアルロン酸(分子量10万と120万)を用い、表6に記載の配合比(質量部)となるようにしたこと以外は、実施例1〜8と同様にして水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例1〜8と同様にして、実施例29〜32で得られた水溶性ヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、実施例1〜8と同様にして、実施例29〜32で得られたpH測定用ヒアルロン酸水溶液を調製して、当該水溶液のpHを測定した。これらの結果を表6に示す。次に、実施例29〜32で得られたゲルシートを20℃の条件下で48時間保管し、ゲルを観察したが、いずれも無色透明なゲルで、グルコースの結晶は観察されなかった。
リン酸の代わりに、各種酸(硫酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、グルコノラクトン、ラクトピオン酸、ビタミンC、アスパラギン酸)を表7に記載の配合比(質量部)となるように用いて混合したこと以外は、実施例1〜8と同様にして水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例1〜8と同様にして、実施例33〜40で得られた水溶性ヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、実施例1〜8と同様にして、実施例33〜40で得られたpH測定用ヒアルロン酸水溶液のpHを測定した。これらの結果を表7に示す。次に、実施例33〜40で得られたゲルシートを20℃の条件下で48時間保管し、ゲルを観察したが、いずれも無色透明なゲルで、グルコースの結晶は観察されなかった。
グルコースの代わりに、各種糖(フルクトース、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、マルトース、ラクトース、スクロース、γ−シクロデキストリン)を用いて、表8に記載の配合比(質量部)となるように、ヒアルロン酸(ヒアルロン酸ナトリウム)、糖、及び蒸留水(ヒアルロン酸水溶液調製用)を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合し、ヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、このヒアルロン酸水溶液をプラスチックス製シャーレ(直径9cm)に均一の厚みとなるように入れて、6時間〜24時間、70℃で保管し、蒸留水を蒸発させて高粘度ヒアルロン酸溶液を得た。この高粘度ヒアルロン酸溶液の重量を測定して含有する水分量を算出し、それぞれ、表8に記載のゲル中の水分量となる量の蒸留水とリン酸を均一に混合して、この高粘度ヒアルロン酸溶液の表面に均一に塗布し、室温で12時間保管して厚み約2mmの水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。なお、比較例3、比較例4においては、ゲル中の水分量を実質的に0質量部となるようにしたこと以外は、実施例41〜57と同様にしてシートを得た。次に、実施例1〜8と同様にして、実施例41〜57、参考例2〜6、及び比較例3,4で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、実施例1〜8と同様にして、実施例41〜57、参考例2〜6、及び比較例3,4で得られたpH測定用ヒアルロン酸水溶液のpHを測定した。これらの結果を表8に示す。次に、実施例41〜57及び参考例2〜6で得られたゲルシートを20℃の条件下で48時間保管し、ゲルを観察したが、いずれも無色透明なゲルで、各種糖の結晶は観察されなかった。一方、ゲル中に水分が実質的に含まれない比較例3と比較例4においては、20℃の条件下で48時間保管すると、それぞれの糖の結晶が析出し、硬いシートとなった。
ヒアルロン酸ゲルシートの厚みを約100μmとしたこと以外は、実施例1、実施例7、実施例12、実施例34、及び実施例35と同様にして得られたヒアルロン酸ゲルシート(4cm×4cm)をpH7.4のリン酸緩衝液100mL中に入れ、37℃で撹拌子を用いて120rpmで4時間撹拌した。その結果、いずれのヒアルロン酸ゲルシートも完全に溶解しており、ヒアルロン酸ゲルシートが水溶性であることが確認された。
ボランティア4名の右前腕部に実施例48の水溶性ヒアルロン酸ゲルシート(2cm×2cm)を1時間貼り付けた。その後、ゲルの上に精製水約10mLを少しずつ加えて約3分間マッサージしながら溶かしたのち、精製水で洗浄して、自然乾燥させた。この水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを処置した右前腕部と同一ボランティアの無処置の左前腕部の皮膚の保湿状況を観察した。
[実施例58〜59]
表9に記載の配合比(質量部)となるように、キシリトール、ゲル中水分(蒸留水)、クエン酸の混合液を調製し、プラスチックス製シャーレ(直径9cm)に入れた。この水溶液中にヒアルロン酸を加えて、スパテュラで撹拌した後、48時間、室温で保管して厚み約5mmの水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例9〜18と同様にして、実施例58〜59で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。この結果を表9に示す。次に、実施例58〜59で得られたゲルシートを20℃の条件下で48時間保管し、ゲルを観察したが、いずれも無色透明なゲルで、キシリトールの結晶は観察されなかった。
実施例1〜8のグルコースの代わりに、キシリトールを用いて、表10に記載の配合比(質量部)となるように、ヒアルロン酸(ヒアルロン酸ナトリウム)、キシリトール、及び蒸留水(ヒアルロン酸水溶液調製用)を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合し、ヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、このヒアルロン酸水溶液をプラスチックス製シャーレ(直径9cm)に均一の厚みとなるように入れて、6時間〜24時間、70℃で保管し、蒸留水を蒸発させて高粘度ヒアルロン酸溶液を得た。この高粘度ヒアルロン酸溶液の重量を測定して含有する水分量を算出し、それぞれ、表10に記載のゲル中の水分量となる量の蒸留水とリン酸を均一に混合して、この高粘度ヒアルロン酸溶液の表面に均一に塗布し、室温で12時間保管して厚み約2mmの水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例1〜8と同様にして、実施例60〜65で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、実施例1〜8と同様にして、実施例60〜65で得られたpH測定用ヒアルロン酸水溶液のpHを測定した。これらの結果を表10に示す。次に、実施例60〜65で得られたゲルシートを20℃の条件下で48時間保管し、ゲルを観察したが、いずれも無色透明なゲルで、キシリトールの結晶は観察されなかった。
実施例9〜18のグルコースの代わりに、キシリトールを用いて、表11に記載の配合比(質量部)となるように、ヒアルロン酸(ヒアルロン酸ナトリウム)、キシリトール、及び蒸留水(ヒアルロン酸水溶液調製用)を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合し、ヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、このヒアルロン酸水溶液をプラスチックス製シャーレ(直径9cm)に均一の厚みとなるように入れて、6時間〜24時間、70℃で保管し、蒸留水を蒸発させて高粘度ヒアルロン酸溶液を得た。この高粘度ヒアルロン酸溶液の重量を測定して含有する水分量を算出し、それぞれ、表11に記載のゲル中の水分量となる量の蒸留水とリン酸を均一に混合して、この高粘度ヒアルロン酸溶液の表面に均一に塗布し、室温で12時間保管して厚み約2mmの水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例9〜18と同様にして、実施例66〜70で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、実施例9〜18と同様にして、実施例66〜70で得られたpH測定用ヒアルロン酸水溶液のpHを測定した。これらの結果を表11に示す。次に、実施例66〜70で得られたゲルシートを20℃の条件下で48時間保管し、ゲルを観察したが、いずれも無色透明なゲルで、キシリトールの結晶は観察されなかった。
実施例41〜57と同様に、キシリトールまたはソルビトールを用いて、表12に記載の配合比(質量部)となるように、ヒアルロン酸(ヒアルロン酸ナトリウム)、キシリトールまたはソルビトール、及び蒸留水(ヒアルロン酸水溶液調製用)を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合し、ヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、このヒアルロン酸水溶液をプラスチックス製シャーレ(直径9cm)に均一の厚みとなるように入れて、6時間〜24時間、70℃で保管し、蒸留水を蒸発させて高粘度ヒアルロン酸溶液を得た。この高粘度ヒアルロン酸溶液の重量を測定して含有する水分量を算出し、それぞれ、表12に記載のゲル中の水分量となる量の蒸留水とリン酸を均一に混合して、この高粘度ヒアルロン酸溶液の表面に均一に塗布し、室温で12時間保管して厚み約2mmの水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例1〜8と同様にして、実施例71、72、参考例7、8で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、実施例1〜8と同様にして、実施例71、72、参考例7、8で得られたpH測定用ヒアルロン酸水溶液のpHを測定した。これらの結果を表12に示す。次に、実施例71、72、参考例7、8で得られたゲルシートを20℃の条件下で48時間保管し、ゲルを観察したが、いずれも無色透明なゲルで、キシリトールまたはソルビトールの結晶は観察されなかった。
実施例43、実施例44、実施例45、実施例46、実施例71、実施例72、参考例7、及び参考例8で得られたゲルシートを、それぞれ、5℃の条件下で48時間保管し、ゲルを観察した。その結果、実施例43、実施例44、参考例7、及び参考例8の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、無色透明なゲルであり、ゲル中にキシリトールの固形物は観察されなかった。一方、実施例45、実施例46、実施例71、及び実施例72の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、全体にソルビトールの結晶が析出した、硬いシートであった。
Claims (16)
- ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、水、及びヒアルロン酸とは異なる酸を含む水溶性ヒアルロン酸ゲルであって、
前記水溶性の結晶性糖は、グルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、ラクトース、マルトース、スクロース、ラフィノース、オリゴ糖、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、及びγ−シクロデキストリンからなる群より選択される少なくとも1種であり、
前記水の含有量が、20℃における前記水溶性の結晶性糖の飽和水溶液の調製に必要な量の50質量%以上である、水溶性ヒアルロン酸ゲル。 - 前記水溶性の結晶性糖の含有量が、前記ヒアルロン酸1質量部に対して、0.05質量部以上である、請求項1に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
- 以下の測定方法によって測定される水溶液のpHが、1.9〜5.2の範囲にある、請求項1または2に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
(pHの測定方法)
ヒアルロン酸1gを含む分量の前記水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれる成分のうち、水を除く全てのイオン性成分を水に溶解して200mLとなるように水溶液を調製し、得られた水溶液のpHを測定する。 - 前記水の含有量が、前記ヒアルロン酸1質量部に対して、400質量部以下である、請求項1〜3のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
- シート状である、請求項1〜4のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルが支持体上に形成されてなる、水溶性ヒアルロン酸ゲルシート。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルを用いた化粧料。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルを用いた食品組成物。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルを用いた医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルを用いた医療用具用組成物。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法であって、
ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、水、及びヒアルロン酸とは異なる酸を混合してゲル形成用水溶液を調製する工程を備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。 - 前記ゲル形成用水溶液に含まれる水を蒸発させる工程をさらに備える、請求項11に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
- 前記ゲル形成用水溶液に含まれる水を蒸発させた後、水を添加する工程をさらに備える、請求項11または12に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法であって、
ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、及び水を混合してヒアルロン酸水溶液を調製する工程と、
前記ヒアルロン酸水溶液に対して、ヒアルロン酸とは異なる酸を添加する工程と、
を備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。 - 請求項1〜5のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法であって、
ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、及び水を混合してヒアルロン酸水溶液を調製する工程と、
前記ヒアルロン酸水溶液を乾燥させる工程と、
前記乾燥させたヒアルロン酸水溶液に対して、ヒアルロン酸とは異なる酸を添加する工程と、
を備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。 - 請求項1〜5のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法であって、
水溶性の結晶性糖、ヒアルロン酸とは異なる酸、及び水を混合して水溶液を調製する工程と、
前記水溶液にヒアルロン酸を添加して溶解させる工程とを備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
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