JP6483697B2 - Tnf活性のモジュレーターとしての縮合二環式ヘテロ芳香族誘導体 - Google Patents
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Description
(式中、
qは、ゼロ又は1であり、
Aは、C−R2又はNを表し、
Bは、C−R3又はNを表し、
Dは、C−R4又はNを表し、
Gは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される6員ヘテロ芳香環の残基を表し、
Eは、共有結合を表し、或いはEは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR5)−又は−N(R5)−を表し、或いはEは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状C1〜4アルキレン鎖を表し、
Qは、共有結合を表し、或いはQは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR6)−、−N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−N(R6)C(O)−、−S(O)2N(R6)−又は−N(R6)S(O)2−を表し、或いはQは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR6)−、N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−N(R6)C(O)−、−S(O)2N(R6)−及び−N(R6)S(O)2−から独立に選択される1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む連結を場合によって含む場合によって置換された直鎖状又は分枝状C1〜6アルキレン鎖を表し、
Yは、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Zは、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し、或いはZは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いはZは、−Z1−Z2又は−Z1−C(O)−Z2を表し、それらの部分のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Z1は、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基に由来する二価ラジカルを表し、
Z2は、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、
R1、R2、R3及びR4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−SF5、−NRbRc、−NRcCORd、−NRcCO2Rd、−NHCONRbRc、−NRcSO2Re、−N(SO2Re)2、−NHSO2NRbRc、−CORd、−CO2Rd、−CONRbRc、−CON(ORa)Rb、−SO2NRbRc又は−SO(NRb)Re;又はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、C4〜9ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立に表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
R5及びR6は、水素又はC1〜6アルキルを独立に表し、
Raは、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Rb及びRcは、水素又はトリフルオロメチル;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを独立に表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いは
Rb及びRcは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になったとき、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモモルホリン−4−イル又はホモピペラジン−1−イルを表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Rdは、水素、又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Reは、C1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。)
Qは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR6)−、−N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−N(R6)C(O)−、−S(O)2N(R6)−又は−N(R6)S(O)2−を表し、或いはQは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR6)−、N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−N(R6)C(O)−、−S(O)2N(R6)−及び−N(R6)S(O)2−から独立に選択される1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む連結を場合によって含む場合によって置換された直鎖状又は分枝状C1〜6アルキレン鎖を表し、
Zは、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、それら基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いはZは、−Z1−Z2又は−Z1−C(O)−Z2を表し、それらの部分のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
q、A、B、D、G、E、Y、R1、R6、Z1及びZ2は、上で定義した通りである。
R1は、ハロゲン若しくはシアノ、又はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、C4〜9ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル−(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
q、A、B、D、G、E、Q、Y及びZは、上で定義した通りである。
(式中、q、G、E、Q、Y、Z、R1、R2、R3及びR4は、上で定義した通りである。)
(式中、A、B、D、E、Q、Y、Z及びR1は、上で定義した通りである。)
式中、
記号#は、分子の残りの部分へのZ1部分の結合点を表し、
アステリスク(*)は、場合による置換基の結合部位を表す。
(式中、
アステリスク(*)は、分子の残りの部分への結合部位を表し、
nは、ゼロ、1又は2であり、
Xは、酸素又は硫黄を表し、
Rfは、水素、C1〜6アルキル又は−CH2CH(OH)CH2OHであり、
Rgは、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、−CH2CH2F、−CH2CHF2、−CH2CF3又は−CF2CF3を表し、
Rhは、水素、シアノ又は−CO2Rdを表し、Rdは、上で定義した通りであり、
Rjは、水素又はハロゲンを表す。)
(ヒドロキシ)(メチル)−(オキソ)−2−オキサビシクロ[2.2.2]オクタニルピリミジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル−ピリミジニル、メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、オキソ−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル−ピリミジニル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、オキソ−3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]−ノナニルピリミジニル、カルボキシ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナニルピリミジニル、3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナニルピリミジニル、カルボキシ−5−アザスピロ[2.3]ヘキサニルピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)−5−アザスピロ[2.3]ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル−ピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、3−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、ジオキサ−6−チア−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニル−ピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナニルピリミジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニル−ピリミジニル及び(ジオキソ)(メチル)−2,4,8−トリアザスピロ[4.5]デカニルピリミジニルを含む。
(式中、
R11は、ハロゲン又はシアノを表し、或いはR11は、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
R15及びR16は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、アリールアミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、C3〜6シクロアルキルカルボニル、C3〜6ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを独立に表し、
q、A、G、E、Q及びZは、上で定義した通りである。)
オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、3−オキサ−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタニルピリミジニル、オキソ−3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニルピリミジニル、カルボキシ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナニルピリミジニル、3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナニルピリミジニル、カルボキシ−5−アザスピロ[2.3]ヘキサニルピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)−5−アザスピロ[2.3]ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル−ピリミジニル、3−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、ジオキサ−6−チア−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナニル−ピリミジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルピリミジニル及び(ジオキソ)(メチル)−2,4,8−トリアザスピロ[4.5]デカニルピリミジニルを含む。
(式中、
Vは、C−R22又はNを表し、
R21は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜6)アルキル、シアノ、C1〜6アルキル、トリフルオロ−メチル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、(C1〜6)アルコキシ−(C1〜6)アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキル−オキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、アミノ、アミノ−(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキルアミノ、N−[(C1〜6)−アルキル]−N−[ヒドロキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ−(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[カルボキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキルアミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキルアミノ、C1〜6アルキル−スルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ(C1〜6)アルキル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、(C2〜6)アルキルカルボニルオキシ(C1〜6)アルキル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、モルホリニル(C1〜6)アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニル、(C1〜6)アルキル−スルホキシミニル又は[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシミニルを表し、或いはR21は、(C3〜7)シクロアルキル、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル、(C4〜7)シクロアルケニル、(C4〜9)ビシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキルを表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
R22は、水素、ハロゲン又はC1〜6アルキルを表し、
R23は、水素、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜6アルコキシを表し、
q、A、G、E、Q、Z、R15及びR16は、上で定義した通りである。)
(式中、
Tは、−CH2−又は−CH2CH2−を表し、
Uは、C(O)又はS(O)2を表し、
Wは、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NR5)、N(R31)又はC(R32)(R33)を表し、
−M−は、−CH2−又は−CH2CH2−を表し、
R31は、水素、シアノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチル、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−(C1〜6)アルキル−Ω、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル又はジ(C1〜6)アルキルアミノ−スルホニルを表し、
R32は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、アミノスルホニル、(C1〜6)アルキル−スルホキシミニル、[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシミニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−(C1〜6)アルキル−Ωを表し、
R33は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
R34は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキル−アミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルキル−スルホニルアミノ又は(C1〜6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜6)アルキルを表し、
q、A、G、E、Q、Z、R6、V、R15、R16、R23及びΩは、上で定義した通りである。)
(式中、
q、A、G、E、Q、Z、W、R15、R16及びR21は、上で定義した通りである。)
(式中、A、B、D、E、Q、Y、Z及びR1は、上で定義した通りであり、L1は、適切な脱離基を表し、M1は、ボロン酸部分−B(OH)2又は有機ジオール、例えば、ピナコール、1,3−プロパンジオール若しくはネオペンチルグリコールを用いて形成したその環状エステルを表し、或いはM1は、Halがハロゲン原子、例えば、クロロを表す−ZnHalを表す。)の化合物と遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
(式中、A、B、D、E、Q、Y、Z及びR1は、上で定義した通りである。)適切な酸化剤の存在下で反応させることを含むスクラウプ反応の変法により調製することができる(Organic Reactions、1953、7巻、59頁参照)。
(式中、A、B、D、E、Q、Y、Z、R1、L1及びM1は、上で定義した通りである。)の化合物と、Y−E−M1及び化合物(III)の間の反応について上述した条件と同様の条件下で、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
(式中、A、B、D、E、Q、Y、Z、R1、L1及びM1は、上で定義した通りである。)の化合物と、Y−E−M1及び化合物(III)の間の反応について上述した条件と同様の条件下で、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
(式中、A、B、D、Q、Z及びR1は、上で定義した通りである。)の化合物を臭素化剤、例えば、N−ブロモスクシンイミドにより処理することにより調製することができる。
(式中、A、B、D、E、Q、Y、Z、R1、L1及びM1は、上で定義した通りである。)の化合物と、Y−E−M1及び化合物(III)の間の反応について上述した条件と同様の条件下で、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
(式中、A、B、D、E、Q、Y、Z、R1、L1及びM1は、上で定義した通りである。)の化合物と、Y−E−M1及び化合物(III)の間の反応について上述した条件と同様の条件下で、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
(式中、A、B、D、Q、Z及びR1は、上で定義した通りである。)の化合物をトリフラート化剤、例えば、コミンス試薬と反応させることにより調製することができる。
(式中、A、B、D、E、Y、R1、L1及びM1は、上で定義した通りである。)の化合物と、Y−E−M1及び化合物(III)の間の反応について上述した条件と同様の条件下で、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
(式中、A、B、D、E、Y、Z、R1、L1及びM1は、上で定義した通りである。)の化合物と、Y−E−M1及び化合物(III)の間の反応について上述した条件と同様の条件下で、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
(式中、A、B、D、E、Q、Y、Z及びR1は、上で定義した通りである。)D. Van Leusen & A.M. Van Leusen、Tetrahedron Lett.、1977、48巻、4233頁により記載された条件と同様の条件下で反応させることを含む方法により調製することができる。
(式中、A、B、D、E、Q、Y、Z、R1、L1及びM1は、上で定義した通りである。)の化合物と、Y−E−M1及び化合物(III)の間の反応について上述した条件と同様の条件下で、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
(式中、A、B、D、E、Q、Y、Z、R1、L1及びM1は、上で定義した通りである。)の化合物と、Y−E−M1及び化合物(III)の間の反応について上述した条件と同様の条件下で、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
(式中、A、B、D、E、Q、Y、Z、R1、L1及びM1は、上で定義した通りである。)の化合物と、Y−E−M1及び化合物(III)の間の反応について上述した条件と同様の条件下で、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
(式中、A、B、D、Q、Z及びR1は、上で定義した通りである。)の化合物をオキシ塩化リンにより処理することにより調製することができる。
(式中、A、B、D及びR1は、上で定義した通りである。)の化合物とJ.A. Seijasら、Tetrahedron Lett.、2000、41巻、2215頁により記載された条件と同様の条件下で反応させることにより調製することができる。
化合物(A)の調製
下文で「化合物(A)」と呼ぶ1−(2,5−ジメチルベンジル)−6−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(ピリジン−4−イル−メチル)−1H−ベンゾイミダゾールは、国際公開第2013/186229号の例499に記載されている手順又はそれと同様の手順により調製することができる。
化合物(A)(27.02mg、0.0538mmol)をDMSO(2mL)に溶解した。5(−6)カルボキシ−フルオレセインスクシンイミルエステル(24.16mg、0.0510mmol)(Invitrogenカタログ番号:C1311)をDMSO(1mL)に溶解して、鮮黄色の溶液を得た。2つの溶液を室温で混合したところ、混合物が赤色になった。混合物を室温で撹拌した。混合直後に20μLのアリコートを除去し、1200RR−6140 LC−MSシステムによるLC−MS分析のためにAcOH:H2Oの80:20混合物で希釈した。クロマトグラムは、両方が5−及び6−置換カルボキシフルオレセイン基を有する、形成された2つの生成物に対応する、質量(M+H)+=860.8amuを有する、1.42及び1.50分の保持時間の2つの近接して溶出したピークを示した。2.21分の保持時間のさらなるピークは、化合物(A)に対応する、(M+H)+=502.8amuの質量を有していた。未反応の5(−6)カルボキシフルオレセインスクシンイミルエステルについてはピークは観察されなかった。ピーク面積は、3つのシグナルについて22.0%、39.6%及び31.4%であり、その時点における所望の蛍光コンジュゲートの2つの異性体への変換が61.6%であったことがわかる。さらなる20μLのアリコートを数時間後に、次いで一夜撹拌した後に抜き出し、前のように希釈し、LC−MS分析にかけた。変換百分率は、これらの時点にそれぞれ79.8%及び88.6%と測定された。混合物は、UV指向性分取HPLCシステムにより精製した。プールした精製画分を凍結乾燥して、過剰の溶媒を除去した。凍結乾燥後、0.027mmolの蛍光コンジュゲートに相当し、反応及び分取HPLC精製の53%の総収率に対応する、橙色固体(23.3mg)が回収された。
化合物は、蛍光コンジュゲートの添加及び室温での20時間のさらなるインキュベーションの前に、20mM トリス、150mM NaCl、0.05% Tween 20中で室温で60分間TNFαとともにプレインキュベートすることにより、25μMから始まる5%DMSOの最終アッセイ濃度での10種の濃度で試験した。TNFα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、25μLの総アッセイ容積でそれぞれ10nM及び10nMであった。プレートは、蛍光偏光を検出することができるプレートリーダー(例えば、Analyst HTプレートリーダー又はEnvisionプレートリーダー)で読み取った。IC50値は、ActivityBaseでXLfit(商標)(4パラメーターロジスティックモデル)を用いて計算した。
TNFα誘導性NF−κB活性化の阻害
TNFαによるHEK−293細胞の刺激は、NF−κB経路の活性化をもたらす。TNFα活性を測定するために用いたレポーター細胞系は、InvivoGenから購入した。HEK−Blue(商標)CD40Lは、5つのNF−κB結合部位に融合させたIFNβ最小プロモーターの制御下でSEAP(分泌胚アルカリホスファターゼ)を発現する安定なHEK−293トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるSEAPの分泌は、TNFαにより用量依存的に刺激され、ヒトTNFαのEC50は、0.5ng/mLである。化合物を10mM DMSO保存液から希釈して(最終アッセイ濃度0.3%DMSO)、10ポイント3倍連続希釈曲線(例えば、30000nM〜2nM最終濃度)を得た。希釈化合物は、384ウエルマイクロタイタープレートに加え、18時間インキュベートする前に、TNFαとともに60分間プレインキュベートした。アッセイプレートにおける最終TNFα濃度は、0.5ng/mLであった。SEAP活性は、比色基質、例えば、QUANTI−Blue(商標)又はHEK−Blue(商標)検出媒体(InvivoGen)を用いて上清において測定した。化合物希釈物の阻害百分率は、DMSO対照と最大阻害(過剰の対照化合物による)とから計算し、IC50値は、ActivityBaseでXLfit(商標)(4パラメーターロジスティックモデル)を用いて計算した。
DCM:ジクロロメタン
EtOAc:酢酸エチル
MeOH:メタノール
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
Pd(dppf)Cl2:[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Barluenga試薬:ビス(ピリジン)ヨードニウム(I)テトラフルオロボラート
h:時間
M:質量
r.t. 室温
RT:保持時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
ES+:エレクトロスプレー陽イオン化
ACD/Name Batch(Network)バージョン12.0及び/又はAccelrys Draw 4.0を用いて化合物を命名した。
空気感受性又は水分感受性の試薬を伴う全ての反応は、乾燥させた溶媒及びガラス器具を用いて窒素雰囲気下で実施した。
LCMSデータは、以下の方法1を用いることにより測定した。
方法1
カラム:Waters Acquity−SQD、Waters Acquity UPLC、BEH C18、2.1×50mm、1.7μm
移動相A:10mMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア
移動相B:95%アセトニトリル+5%水+0.1%アンモニア
勾配プログラム(流速1.0mL/分、カラム温度40℃):
時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
0.50 95.0 5.0
1.75 5.0 95.0
2.00 5.0 95.0
2.25 95.0 5.0
1−(2−アミノフェニル)プロパン−1−オン
THF(20mL)中の2−アミノベンゾニトリル(5g、42.3mmol)の冷却(0℃)溶液に、エチルマグネシウムクロリド(THF中2M、52.9mL、105.8mmol)を、30分間かけて添加漏斗を介して滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、6時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、2M塩酸水溶液(約60mL)の慎重な添加によりクエンチした。10分後、混合物を、2M水酸化ナトリウム水溶液(約60mL)のゆっくりとした添加により0℃で塩基性化した。混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜25%EtOAc/ヘプタン)により精製して、表題化合物(2.91g、46%)を黄色油状物として得、これは静置すると結晶化した。δH (250 MHz, CDCl3) 7.77 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.12 (m, 1H), 6.71-6.62 (m, 2H), 6.28 (br s, 2H), 3.00 (q, J 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J 7.5 Hz, 3H). LCMS (ES+) 151.0 (M+H)+, RT 1.12分.
N−(2−プロパノイルフェニル)アセトアミド
DCM(80mL)中の中間体1(2.91g、19.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.99mL、21.5mmol)、続いて塩化アセチル(1.66mL、23.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで水(100mL)で洗浄した。水性層をDCM(2×50mL)で逆抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、表題化合物(3.72g、99%)を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。δH (500 MHz, CDCl3) 11.75 (s, 1H), 8.74 (dd, J 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 3.08 (q, J 7.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.23 (t, J 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES+) 192.0 (M+H)+, RT 1.11分.
N−(4−ブロモ−2−プロパノイルフェニル)アセトアミド
酢酸(40mL)中の中間体2(3.72g、19.5mmol)の溶液に、臭素(1.61mL、31.3mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで水(80mL)に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過により収集し、水(50mL)及びヘプタン(50mL)で洗浄し、次いで真空オーブン内40℃で18時間乾燥させて、表題化合物(4.82g、84%)を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。δH (500 MHz, CDCl3) 11.63 (s, 1H), 8.68 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.05 (q, J 7.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.23 (t, J 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES+) 270.0/272.0 (M+H)+, RT 1.26分.
6−ブロモ−3−メチル−1H−シンノリン−4−オン
THF(55mL)中の中間体3(4.82g、16.3mmol)の溶液に、濃HCl(12mL)及び水(12mL)を添加し、得られたスラリーを75℃で1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、有機溶媒を真空中で除去した。得られた水性懸濁液を水(4mL)及び濃HCl(4mL)で希釈し、次いで−5℃に冷却した。反応温度を0℃未満に維持しながら、水(8mL)中の亜硝酸ナトリウム(1.36g、19.5mmol)の溶液を5回に分けて添加した。反応混合物を2時間かけてゆっくりと室温に加温し、次いで室温で18時間撹拌した。この後、反応混合物を6時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、濾過した。得られた固体を水(2×20mL)及びジエチルエーテル(30mL)で洗浄し、次いで真空オーブン内40℃で18時間乾燥させて、表題化合物(3.23g、83%)をベージュ色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。δH (500 MHz, CDCl3) 13.35 (s, 1H), 8.13 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J 9.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H). LCMS (ES+) 239.0/241.0 (M+H)+, RT 0.99分.
3−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−シンノリン−4−オン
1,4−ジオキサン(30mL)及び2M炭酸カリウム水溶液(2.95mL、5.90mmol)中の中間体4(500mg、1.97mmol)及び4−(メチルスルホニル)フェニル−ボロン酸(433mg、2.16mmol)の混合物を、窒素気流下で10分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2.DCM(161mg、0.2mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水(100mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。層の間で得られた沈殿物を濾過により収集し、真空オーブン内40℃で18時間乾燥させて、表題化合物(484mg、78%)を灰色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.36 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 4H), 7.71 (d, J 9.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). LCMS (ES+) 315.0 (M+H)+, RT 1.02分.
4−クロロ−3−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]シンノリン
三塩化リン(1.48mL、15.9mmol)中の中間体5(200mg、0.64mmol)の溶液を、100℃で2時間加熱した。反応混合物を氷(20mL)上に注ぎ、6M水酸化ナトリウム水溶液の添加によりpHを約pH5に調整し、次いで混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、次いで脱水し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、表題化合物(223mg、定量的)を暗紫色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.67 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.27-8.08 (m, 4H), 3.02 (s, 3H). LCMS (ES+) 332.9/334.8 (M+H)+, RT 1.16分.
6−ブロモ−4−クロロ−3−メチルシンノリン及び4,6−ジクロロ−3−メチルシンノリン
三塩化リン(2.49mL、26.7mmol)中の中間体4(400mg、1.57mmol)の溶液を、100℃で2時間加熱した。反応混合物を氷(20mL)上に注ぎ、6M水酸化ナトリウム水溶液の添加によりpHを約pH5に調整し、次いで混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、次いで脱水し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、表題化合物の65:35の分離不能な混合物(366mg、59%)を灰色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.46 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J 9.0, 2.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H). LCMS (ES+) 256.8/258.0 (M+H)+, RT 1.28分;及び212.9/214.9 (M+H)+ RT 1.25分.
2−[5−(4−クロロ−3−メチルシンノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール
1,4−ジオキサン(10mL)及び2M炭酸カリウム水溶液(1.39mL、2.78mmol)中の中間体7と8との65:35混合物(366mg、0.92mmol)及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(245mg、0.93mmol)の溶液を、窒素気流下で10分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2.DCM(38mg、0.05mmol)を添加した。反応混合物を70℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(25mL)で希釈し、DCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、表題化合物(223mg、77%)を黄色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.37 (s, 2H), 8.67 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.43 (dd, J 9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.58 (s, 6H). LCMS (ES+) 315.0/317.0 (M+H)+, RT 1.08分.
6−クロロ−3−メチル−4−(2−メチルフェノキシ)シンノリン
DMF(3mL)中の2−メチルフェノール(44μL、0.43mmol)の冷却(0℃)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、20mg、0.51mmol)を添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、DMF(1mL)中の中間体8(90mg、0.39mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで水(5mL)の添加によりクエンチし、水(20mL)でさらに希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜50%EtOAc/ヘプタン)により精製して、表題化合物(91mg、77%)を淡黄色固体として得た。δH (250 MHz, CDCl3) 8.50 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.10-6.94 (m, 2H), 6.23-6.11 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). LCMS (ES+) 284.9/287.0 (M+H)+, RT 1.45分.
2−クロロ−4−[4−(メタンスルホニル)フェニル]ベンズアルデヒド
1,4−ジオキサン(100mL)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(34.6mL、69.2mmol)中の4−ブロモ−2−クロロベンズアルデヒド(5.00g、22.8mmol)及び4−(メタンスルホニルフェニル)ボロン酸(4.56g、22.8mmol)の混合物を、窒素気流下で10分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2.DCM(930mg、1.14mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、真空中で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、30〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、表題化合物(4.0g、58%)を橙色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 10.53 (d, J 1.0 Hz, 1H), 8.09-8.02 (m, 3H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.70 (d, J 1.5 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 3.11 (s, 3H).
4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(プロパ−1−イニル)ベンズアルデヒド
トルエン(60mL)中の中間体11(2.61g、8.77mmol)の溶液を窒素気流下で10分間脱気した後、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(486mg、0.42mmol)、続いてトリブチル(1−プロピニル)スズ(4.00mL、13.2mmol)を添加した。反応混合物を110℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで飽和フッ化カリウム水溶液(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、20〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、表題化合物(3.06g、52%)をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 10.56 (d, J 1.0 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H), 8.00 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.75 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J 8.0, 1.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LCMS (ES+) 299.0 (M+H)+, RT 1.63分.
{4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(プロパ−1−イニル)フェニル}メタノール
THF(30mL)及びMeOH(30mL)中の中間体12(2.56g、8.58mmol)の冷却(0℃)懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(649mg、17.2mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を1時間かけて室温に加温し、次いで水(15mL)でクエンチした。有機溶媒を真空中で除去した。得られた混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)で洗浄し、次いで脱水し(MgSO4)、真空中で濃縮して、表題化合物(2.59g、85%)をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく使用した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.02-7.98 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 4.86 (d, J 6.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
1−(アジドメチル)−4−[4−(メタンスルホニル)フェニル]−2−(プロパ−1−イン−1−イル)ベンゼン
トルエン(50mL)中の中間体13(2.59g、6.9mmol)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.55mL、10.3mmol)、続いてジフェニルホスホリルアジド(1.94mL、8.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)の添加によりクエンチし、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、10〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、表題化合物(1.79g、79%)を黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.03-7.99 (m, 2H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.69 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.46 (d, J 8.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
4−ヨード−3−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]イソキノリン
DCM(65mL)中のBarluenga試薬(4.13g、10.8mmol)の冷却(−78℃)溶液に、テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体(2.93mL、10.8mmol)を添加した。得られた溶液を、DCM(5mL)中の中間体14(1.79g、5.4mmol)の冷却(−78℃)溶液にゆっくりと添加し、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチし、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、20〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、表題化合物(1.48g、64%)を紫褐色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 9.09 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 8.01 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.83 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.03 (s, 3H). LCMS (ES+) 424.0 (M+H)+, RT 1.29分.
4−(2−メトキシベンジル)−2−メチルキナゾリン
THF(7mL)中の4−クロロ−2−メチルキナゾリン(100mg、0.56mmol)及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32mg、0.03mmol)の溶液に、2−メトキシベンジル亜鉛クロリド(THF中0.5M、2.02mL、1.01mmol)を5分間かけて滴下添加した。反応混合物を50℃で18時間加熱し、次いで室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)でクエンチした。有機溶媒を真空中で除去した。残渣を水(30mL)に溶かし、DCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、表題化合物(95mg、64%)を黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.13 (d, J 8.0 Hz, 1H), 8.01-7.88 (m, 1H), 7.79 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.01 (d, J 7.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J 7.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.89 (s, 3H). LCMS (ES+) 265.0 (M+H)+, RT 1.45分.
3−(2−メトキシベンジル)キノリン
THF(7mL)中の3−ブロモキノリン(65μL、0.48mmol)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0)(28mg、0.02mmol)及び2−メトキシベンジル亜鉛クロリド(THF中0.5M、1.73mL、0.87mmol)から、方法Aにより調製して、表題化合物(29mg、24%)を得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.88 (s, 1H), 8.09 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.17 (dd, J 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.81 (s, 3H). LCMS (ES+) 250.1 (M+H)+, RT 1.59分.
4−(2−メトキシベンジル)キナゾリン
THF(7mL)中の4−クロロキナゾリン(100mg、0.61mmol)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0)(35mg、0.03mmol)及び2−メトキシベンジル亜鉛クロリド(THF中0.5M、2.19mL、1.10mmol)から、方法Aにより調製して、表題化合物(70mg、44%)を得た。δH (500 MHz, CDCl3) 9.24 (s, 1H), 8.24 (d, J 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J 8.5, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J 8.5, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (td, J 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.93-6.84 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). LCMS (ES+) 251.0 (M+H)+. RT 1.43分.
2−(2−クロロフェノキシ)−3−メチルキノキサリン
DMSO(5.6mL)中の2−クロロ−3−メチルキノキサリン(100mg、0.56mmol)、2−クロロフェノール(144mg、1.12mmol)及び炭酸カリウム(929mg、6.72mmol)の混合物を、密封管内120℃で18時間加熱した。反応混合物をEtOAc(60mL)と水(60mL)との間で分配した。有機層を分離し、水性層をクロロホルム中10%プロパン−2−オール(2×60mL)で逆抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100%EtOAc/ヘプタン、続いて1〜100%MeOH/EtOAc)により精製し、次いで分取HPLCにより再精製して、表題化合物(37.5mg、24%)をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.03-7.99 (m, 1H), 7.73-7.58 (m, 4H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 1H), 2.80 (s, 3H). LCMS (ES+) 271.0/273.0 (M+H)+, RT 1.69分.
2−[(2−メトキシフェニル)メチル]−3−メチルキノキサリン
THF(8mL)中の2−クロロ−3−メチルキノキサリン(100mg、0.56mmol)、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32mg、0.03mmol)及び2−メトキシベンジル亜鉛クロリド(THF中0.5M、2.02mL、1.01mmol)から、方法Aにより調製して、表題化合物(52mg、35%)を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.01-7.92 (m, 2H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.24 (td, J 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (td, J 7.5, 1.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LCMS (ES+) 265.0 (M+H)+ RT 1.55分.
3−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(1−フェニルエチル)シンノリン
THF(10mL)中の中間体6(117mg、0.35mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(81mg、0.07mmol)及び1−フェニルエチル亜鉛クロリド(THF中0.5M、1.27mL、0.64mmol)から、方法Aにより調製して、表題化合物(32mg、41%)を得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.58 (d, J 9.5 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 4.99 (q, J 7.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.87 (d, J 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES+) 403.0 (M+H)+, RT 1.48分.
4−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−3−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]シンノリン
1,4−ジオキサン(2mL)及び2M炭酸カリウム水溶液(214μL、0.43mmol)中の中間体6(50mg、0.14mmol)及び2−{[2−(ジフルオロメトキシ)−フェニル]メチル}−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(64mg、0.21mmol)の混合物を、窒素気流下で10分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2.DCM(12mg、0.01mmol)を添加した。反応混合物を密封管内100℃で24時間加熱した。この後、反応が完了していなかったので、さらなる2−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(64mg、0.21mmol)、2M炭酸カリウム水溶液(100μL、0.20mmol)及びPd(dppf)Cl2.DCM(12mg、0.01mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間加熱し、次いで水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製し、次いで分取HPLCにより再精製して、表題化合物(9mg、15%)を淡黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.64 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 3H), 7.99 (dd, J 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.00 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.69 (t, J 75.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.97 (s, 3H). LCMS (ES+) 455.0 (M+H)+, RT 1.47分.
2−{5−[3−メチル−4−(1−フェニルエチル)シンノリン−6−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール
THF(10mL)中の中間体9(93mg、0.30mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(68mg、0.06mmol)及び1−フェニルエチル亜鉛クロリド(THF中0.5M、1.06mL、0.53mmol)から、方法Aにより調製して、表題化合物(17mg、15%)を得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.66 (s, 2H), 8.62 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 4.99 (q, J 7.5 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.89 (d, J 7.5 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H). LCMS (ES+) 385.0 (M+H)+, RT 1.43分.
2−(5−{4−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−3−メチルシンノリン−6−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
1,4−ジオキサン(5mL)及び2M炭酸カリウム水溶液(381μL、0.76mmol)中の中間体9(80mg、0.25mmol)及び2−{[2−(ジフルオロメトキシ)−フェニル]メチル}−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(152mg、0.51mmol)の混合物を、窒素気流下で10分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2.DCM(10mg、0.01mmol)を添加した。反応混合物を密封管内100℃で6時間加熱した。この後、反応が完了していなかったので、さらなる1,4−ジオキサン(1mL)中2−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(152mg、0.51mmol)、2M炭酸カリウム水溶液(381μL、0.76mmol)及びPd(dppf)Cl2.DCM(10mg、0.01mmol)を添加した。反応混合物を密封管内100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)及びブライン(10mL)で希釈し、次いでDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、20〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製し、次いで分取HPLCにより再精製して、表題化合物(24mg、24%)を淡黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.94 (s, 2H), 8.69 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.00 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.69 (t, J 75.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J 7.5 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.65 (s, 6H). LCMS (ES+) 437.0 (M+H)+, RT 1.42分.
2−{5−[3−メチル−4−(2−メチルフェノキシ)シンノリン−6−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール
1,4−ジオキサン(4mL)及び2M炭酸カリウム水溶液(474μL、0.95mmol)中の中間体10(90mg、0.32mmol)及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(100mg、0.38mmol)の混合物を、窒素気流下で10分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2.DCM(13mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を密封管内100℃で2時間加熱した。この後、反応が完了していなかったので、さらなる2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(50mg、0.19mmol)を添加し、反応混合物を密封管内100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(2×20mL)で逆抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製し、次いで分取HPLCにより再精製して、表題化合物(56mg、46%)を黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.94 (s, 2H), 8.71 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J 7.0 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.22 (d, J 8.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.64 (s, 6H). LCMS (ES+) 387.0 (M+H)+, RT 1.48分.
4−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−3−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]イソキノリン
1,4−ジオキサン(5mL)及び2M炭酸カリウム水溶液(238μL、0.48mmol)中の中間体15(70mg、0.16mmol)及び2−{[2−(ジフルオロメトキシ)−フェニル]メチル}−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(95mg、0.32mmol)の混合物を、窒素気流下で10分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2.DCM(6mg、0.01mmol)を添加した。反応混合物を密封管内100℃で3時間加熱した。この後、反応が完了していなかったので、さらなる2−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(95mg、0.32mmol)を添加し、混合物を100℃で1.5時間撹拌した。反応を完了へと押し進めるために、さらなる2−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(95mg、0.32mmol)、2M炭酸カリウム水溶液(238μL、0.48mmol)及びPd(dppf)Cl2.DCM(6mg、0.01mmol)を添加し、混合物を100℃で18時間撹拌した。さらなる2−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−メチル}−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(95mg、0.32mmol)、2M炭酸カリウム水溶液(238μL、0.48mmol)及びPd(dppf)Cl2.DCM(6mg、0.01mmol)を添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)及びブライン(10mL)で希釈し、次いでDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、30〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製し、次いで分取HPLCにより再精製して、表題化合物(19mg、29%)をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 9.22 (s, 1H), 8.09 (d, J 8.5 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 3H), 7.78-7.74 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.70 (t, J 74.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J 7.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). LCMS (ES+) 454.0 (M+H)+, RT 1.52分.
3−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(1−フェニルエチル)イソキノリン
THF(10mL)中の中間体15(200mg、0.47mmol)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0)(109mg、0.09mmol)及び1−フェニルエチル亜鉛クロリド(THF中0.5M、1.70mL、0.85mmol)から、方法Aにより調製して、表題化合物(31mg、28%)を得た。δH (500 MHz, CDCl3) 9.14 (s, 1H), 8.01 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 3H), 5.03 (q, J 7.0 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.86 (d, J 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES+) 402.0 (M+H)+, RT 1.55分.
Claims (12)
- 以下の式(IIB)により表される化合物若しくはそのN−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
(式中、
qは、ゼロ又は1であり、
Aは、C−R2又はNを表し、
Gは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はトリアジニルから選択される6員ヘテロ芳香環の残基を表し、
Eは、−O−、−CH 2 −又は−CH(CH 3 )−を表し、
Qは、−CH 2 −を表し、
Zは、水素又はメチルを表し、
Vは、Nを表し、
R 2 は、水素又はハロゲンを表し、
R 15 は、水素、ハロゲン、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ又はジフルオロメトキシを表し、
R 16 は、水素、ハロゲン、シアノ、C 1〜6 アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はアミノを表し、
R21は、ヒドロキシ(C 1〜6 )アルキルを表し、並びに
R23は、水素、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜6アルコキシを表す)。 - R 21 が2−ヒドロキシプロパ−2−イルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R15がジフルオロメトキシを表す、請求項1又は2に記載の化合物。
- 2−{5−[3−メチル−4−(1−フェニルエチル)シンノリン−6−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;
2−(5−{4−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−3−メチルシンノリン−6−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール;及び
2−{5−[3−メチル−4−(2−メチルフェノキシ)シンノリン−6−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール
から選択される請求項1に記載の化合物。 - TNFα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び/又は予防における使用のための請求項1に記載の式(IIB)の化合物若しくはそのN−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含むTNFα機能のモジュレーター。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び/又は予防における使用のための請求項1に記載の式(IIB)の化合物若しくはそのN−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含むTNFα機能のモジュレーター。
- 請求項1に記載の式(IIB)の化合物若しくはそのN−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
- さらなる薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- TNFα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び/又は予防のための請求項7又は請求項8に記載の医薬組成物。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び/又は予防のための請求項7又は請求項8に記載の医薬組成物。
- TNFα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び/又は予防用の医薬品の製造のための請求項1に記載の式(IIB)の化合物若しくはそのN−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び/又は予防用の医薬品の製造のための請求項1に記載の式(IIB)の化合物若しくはそのN−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
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MX2017011577A (es) | 2015-03-18 | 2017-10-26 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de factor de necrosis tumoral (tnf). |
CA2982446A1 (en) | 2015-03-18 | 2016-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic heterocyclic compounds useful as inhibitors of tnf |
WO2016149436A1 (en) | 2015-03-18 | 2016-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocyclic compounds |
TW201702247A (zh) | 2015-04-17 | 2017-01-16 | 艾伯維有限公司 | 作為tnf信號傳遞調節劑之吲唑酮 |
AR104291A1 (es) | 2015-04-17 | 2017-07-12 | Abbvie Inc | Moduladores tricíclicos de la señalización por tnf |
US20160304496A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Abbvie Inc. | Indazolones as modulators of tnf signaling |
GB201510758D0 (en) | 2015-06-18 | 2015-08-05 | Ucb Biopharma Sprl | Novel TNFa structure for use in therapy |
EP3331889B1 (en) | 2015-08-03 | 2020-09-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic compounds useful as modulators of tnf alpha |
GB201621907D0 (en) | 2016-12-21 | 2017-02-01 | Ucb Biopharma Sprl And Sanofi | Antibody epitope |
EP3638672A1 (en) | 2017-06-13 | 2020-04-22 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds as h-pgds inhibitors |
GB201820671D0 (en) | 2018-12-19 | 2019-01-30 | Syngenta Participations Ag | Herbicidal compositions |
WO2020161209A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal fused pyridazine compounds |
WO2020161208A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal fused pyridazine compounds |
TW202208355A (zh) | 2020-05-04 | 2022-03-01 | 美商安進公司 | 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法 |
MX2022013838A (es) | 2020-05-04 | 2023-02-22 | Amgen Inc | Compuestos heterociclicos como agonistas del receptor de activacion expresado en las celulas mieloides 2 y metodos de uso. |
WO2021257863A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Incyte Corporation | Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors |
WO2021257857A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Incyte Corporation | Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors |
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WO2023078252A1 (en) | 2021-11-02 | 2023-05-11 | Flare Therapeutics Inc. | Pparg inverse agonists and uses thereof |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ233752A (en) * | 1989-05-24 | 1993-05-26 | Merck Frosst Canada Inc | Substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US5721237A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
US5246944A (en) * | 1991-08-13 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | Quinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
JP2648434B2 (ja) * | 1992-04-24 | 1997-08-27 | 武田薬品工業株式会社 | キノリンまたはキナゾリン誘導体を含有する医薬組成物 |
CN1223115A (zh) * | 1992-04-24 | 1999-07-21 | 武田药品工业株式会社 | 含喹啉和喹唑啉衍生物的药用组合物及其新化合物 |
TW232013B (ja) * | 1992-04-24 | 1994-10-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
DE69503769T2 (de) * | 1994-03-09 | 1998-12-03 | Pfizer | Isoxazoline verbindung zur hemmung tnf-freigabe |
ATE227283T1 (de) * | 1996-07-13 | 2002-11-15 | Glaxo Group Ltd | Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren |
IT1296984B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
US6184226B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
GB2344902B (en) * | 1998-12-18 | 2003-04-23 | Ericsson Telefon Ab L M | Level shift circuit |
WO2001038315A1 (en) * | 1999-11-22 | 2001-05-31 | Warner-Lambert Company | Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes |
AR035851A1 (es) * | 2000-03-28 | 2004-07-21 | Wyeth Corp | 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas |
AU2001255538B2 (en) * | 2000-04-24 | 2006-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocycles that are inhibitors of IMPDH enzyme |
EP1427408A4 (en) * | 2001-09-17 | 2005-10-26 | Bristol Myers Squibb Co | CYCLIC HYDROXAMINE ACIDS AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND / OR TNF-a-CONVERTASE (TACE TNF-a-CONVERTING ENZYM) |
EP2045242A1 (en) * | 2002-08-13 | 2009-04-08 | Shionogi&Co., Ltd. | Heterocyclic compounds having inhibitory activity against HIV integrase |
WO2007022946A1 (de) | 2005-08-21 | 2007-03-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren |
TW200808739A (en) * | 2006-04-06 | 2008-02-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolines for PDK1 inhibition |
US9259426B2 (en) * | 2006-07-20 | 2016-02-16 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
EP2049502B1 (en) * | 2006-07-28 | 2012-01-04 | Novartis AG | 2,4-substituted quinazolines as lipid kinase inhibitors |
CA2752885A1 (en) * | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Ambit Biosciences Corporation | Jak kinase modulating quinazoline derivatives and methods of use thereof |
EP2611448A1 (en) * | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Ambit Biosciences Corporation | 7-cyclylquinazoline derivatives and methods of use thereof |
ES2675583T3 (es) | 2012-06-11 | 2018-07-11 | Ucb Biopharma Sprl | Bencimidazoles moduladores de TNF-alfa |
US9309243B2 (en) | 2012-07-13 | 2016-04-12 | Ucb Biopharma Sprl | Imidazopyridine derivatives as modulators of TNF activity |
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