JP6475298B2 - フローサイトメトリー免疫表現型検査のための方法、試薬およびキット - Google Patents
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- 抗体および抗体クローンの類似しているが同一ではないリスト、
- 異なる感度を示す異なる蛍光色素とコンジュゲートさせた同じ抗体(例えば、抗体を、低い感受性の蛍光色素と組み合わせた場合には、抗体試薬が陰性の結果をもたらす恐れがあり、一方、異なる、より感度の高い蛍光色素と組み合わせた同じ抗体からなる抗体試薬を使用して、同じ細胞を染色した場合には、陽性の結果を得ることができるであろう)、
- 抗体試薬の異なる組合せの同時評価、
- 目的の細胞集団の同定のための、変動し、頻繁に最適以下のまたは不適切な戦略、例として、急性骨髄芽球性白血病におけるCD45ゲーティング
の使用に起因する。
(i) CD20、CD45、CD23、CD10、CD79b、CD19、CD200およびCD43;
(ii) CD20、CD45、CD31、LAIR1、CD11c、CD19、IgMおよびCD81
(iii) CD20、CD45、CD103、CD95、CD22、CD19、CXCR5およびCD49d
(iv) CD20、CD45、CD62L、CD39、HLADR、CD19、CD27およびCD31
(v) CD4、CD45、CD7、CD26、CD3、CD2、CD28およびCD8
(vi) CD4、CD45、CD27、CCR7、CD3、CD45RO、CD45RAおよびCD8
(vii) CD4、CD45、CD5、CD25、CD3、CD11cおよびCD8
(viii) CD4、CD45、CD57、CD30、CD3、CD11cおよびCD8
(ix) CD4、CD45、cyパーフォリン、cyグランザイム、CD3、CD16、CD94およびCD8
(x) CD4、CD45、CD279、CD3およびCD8
(xi) CD2、CD45、CD7、CD26、CD3、CD56、CD5およびCD19
(xii) CD16、CD45、CD57、CD25、CD3、CD56、CD11cおよびCD19
(xiii) HLADR、CD45、cyパーフォリン、cyグランザイム、CD3、CD56、CD94およびCD19;または
(xiv) CD45、CD138、CD38、CD28、CD27、CD19、CD117およびCD81
(i) CD20、CD45、CD58、CD66c、CD34、CD19、CD10およびCD38
(ii) IgK、CD45、cyIgμ、CD33、CD34、CD19、IgM、CD117およびIgλ、ただし、IgMおよびCD117に対する抗体が、同じ蛍光色素にコンジュゲートしている、
(iii)CD9、CD45、末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)、CD13、CD34、CD19、CD22およびCD24
(iv)CD21、CD45、CD15、CDw65、NG2、CD34、CD19、CD123およびCD81、ただし、CD15およびCDw65に対する抗体が、同じ蛍光色素にコンジュゲートしている、
(v) cyCD3、CD45、TdT、CD99、CD10、CD1aおよびCD3
(vi) cyCD3、CD45、CD2、CD117、CD4、CD8、CD7およびCD3
(vii) cyCD3、CD45、TCRγδ、TCRαβ、CD33、CD56、cyTCRβおよびCD3
(viii) cyCD3、CD45、CD44、HLADR、CD45RA、CD123およびCD3
(ix) HLADR、CD45、CD16、CD13、CD34、CD117、CD11bおよびCD10
(x) HLADR、CD45、CD35、CD64、CD34、CD117、骨髄細胞2が発現する免疫受容体(IREM2)およびCD14、
(xi)HLADR、CD45、CD36、CD105、CD34、CD117、CD33およびCD71、
(xii)HLADR、CD45、CD15、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(NG2)、CD34、
CD117、CD7およびCD38、
(xiii)HLADR、CD45、CD42a、CD61、CD203c、CD34、CD117、CD123およびCD4、ただし、CD42aおよびCD61に対する抗体が、同じ蛍光色素にコンジュゲートしている、
(xiv) HLADR、CD45、CD41、CD25、CD34、CD117、CD42bおよびCD9
(xv) HLADR、CD45、CD41、CD25、CD34、CD117、CD42bおよびCD9;または
(xvi) HLADR、CD45、TdT、CD56、CD34、CD117、CD22およびCD19。
本研究は、EuroFlow Consortium(LSHB-CT-2006-018708)により実施され、このConsortiumにより、プロジェクト「Flow Cytometry for Fast and Sensitive Diagnosis and Follow-up of Haematological Malignancies」が開始された。このプロジェクトには、白血病、リンパ腫および形質細胞異常増殖症の診断、分類およびモニタリングための標準化した多色免疫表現型検査プロトコールを設計することが含まれる。これらのプロトコールの主要な革新的構成成分が、EuroFlowパネルの抗体の組合せ(EuroFlowパネル)である。このEuroFlowの発明はとりわけ、抗体試薬を組み合わせたパネル(試薬組成物)に関し、これらのパネルを使用して、標準化した方法で、正常造血細胞、反応性造血細胞、再生造血細胞および悪性造血細胞を定義することができる。したがって、これらのパネルにより、慢性および急性の両方の白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、肥満細胞症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、リンパ腫ならびに形質細胞異常増殖症の包括的な免疫表現型による診断、分類、段階分けおよびモニタリングが可能になる。初めて、本研究が提案するパネルは、主観的な専門家意見には基づかず、遡及的に試験され、改変されて、フローサイトメトリー免疫表現型検査の最も頻繁な医学的指標に対する答えを改善するに至った。続いて、これらのパネルを、革新的な方法で、従来のデータ解析のアプローチおよび新しい相互作用的かつ半自動的なデータ解析の手順の両方と組み合わせて適用されるように設計し、この場合、抗体パネルを用いた試料の染色の測定から得られた、単一細胞に関する情報が、全てのパラメータについて組み合わせられる。
1.当技術分野で使用されている全ての関連のマーカーを、それらの有用性または付加価値について評価する。
- ELN、EMN、ERIC等の欧州ネットワークが提案するマーカー、
- 米国の2006 Bethesda International Consensusが提案するマーカー、
- Rawstronらの提案に従う成熟B細胞悪性腫瘍についての新しいマーカー。
2.造血細胞の特定のコンパートメント(細胞系列、分化経路、成熟段階および/または機能のサブセット)の範囲内で、正常細胞対反応性細胞対再生細胞対異常な/悪性の細胞を認識することができる、マーカーの組合せ(6つ以上)を設計および選択する。
3.抗体試薬の組合せの提案されたパネルを、健常な対象および患者から得られた一次試料中で評価する。
4.中立的な目標および改善の余地に基づいて、抗体試薬の組合せの試験および最適化(マーカーの選択、抗体クローンの選択、および蛍光色素の選択)を繰り返す。
5.EuroFlowパネルの最適化されたバージョンを、大きな一連の明確に定義された患者試料および健常な対照から得られた試料上で評価する。
以下の目的を、EuroFlowパネルの抗体の組合せにより追求する。
カテゴリー1の抗体パネルは、それぞれが正常な細胞数または高い細胞数を含有する試料(例えば、正常末梢血)、および低い細胞数を含有する試料(例えば、硝子体液)中に存在する成熟リンパ球細胞の特異的なサブグループの最初の同定および特徴付けを目的とする、3つのスクリーニング用チューブと、B細胞、T細胞、NK細胞および形質細胞のさらなる特徴付けを目的とする、複数チューブの抗体の組合せの4つの異なるセットとから構成される。カテゴリー1のスクリーニング用チューブを使用して、比較的高い細胞数を有する試料および比較的低い細胞数を有する試料それぞれの中のクローン性および新生物性のT細胞、B細胞またはNK細胞および形質細胞の存在についてスクリーニングすることができる。低い細胞数の試料の典型的な例が、細針吸引物(FNA)、脳脊髄液(CSF)、および硝子体液である。
カテゴリー2の抗体パネルは、未熟なリンパ球前駆体対非リンパ球前駆体の最初の同定および特徴付けに充てるスクリーニング用チューブと、B細胞前駆体およびT細胞前駆体のさらなる詳細な特徴付けのための2つのセットのチューブとからなる。適用例の中でもとりわけ、スクリーニング用チューブを使用して、急性白血病を、リンパ性急性白血病対非リンパ性急性白血病対未分化型急性白血病対混合型(biphenotypic)または二系統(bilineage)の急性白血病に分類することができる。また、このチューブを使用して、骨髄、末梢血およびその他の組織中のB細胞前駆体について、正常/再生細胞と新生物性/悪性の細胞とを、ならびに胸腺中のT細胞前駆体について、正常/再生細胞と新生物性/悪性の細胞とをそれぞれ識別することもできるであろう。したがって、このスクリーニング用チューブは現在、急性白血病の位置付け用チューブ(ALOTと略す)と呼ばれている。その他の2つのセットのチューブを使用して、適用例の中でもとりわけ、前駆B細胞急性リンパ芽球性白血病(BCP-ALL)およびT-ALLを有する患者、ならびに急性白血病を有し、未分化型または混合型(biphenotypic)/二系統(bilineage)の表現型を示す患者において、B細胞コミットメントおよびT細胞コミットメントを示すリンパ芽球細胞を特徴付けることができる。
最後に、カテゴリー3の抗体パネルは、リンパ球前駆細胞と非リンパ球前駆細胞とを識別することを目的とし、カテゴリー2(ALOTチューブ)において上記に記載したスクリーニング用チューブと同一であるスクリーニング用チューブと、異なる成熟段階の、赤血球系列、巨核球系列、単核球系列、好中球系列、好酸球系列、好塩基球系列、肥満細胞系列および樹状細胞系列に方向付けされた細胞、ならびに試料(例えば、BM)中に存在する場合には、より未熟な、中立的な造血前駆体、および間質細胞を含めた、最早期の造血前駆体から成熟骨髄細胞に成熟しつつある非リンパ球細胞の特徴付けを目的とする1つの追加のセットのチューブとから構成される。用途の中でもとりわけ、このセットのチューブは、新生物性/クローン性の疾患ならびにその他の障害の特徴付けに適用することができ、この場合、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄増殖性障害(MPD)、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、肥満細胞症、意義不明の特発性血球減少(ICUS)、ならびに/または混合型および二系統の急性白血病において発生する場合の、骨髄関連マーカーを伴う急性白血病を有する患者等において、目的の細胞(例えば、クローン性/新生物性の細胞、変化した/異常な細胞)が、骨髄分化を示す。この群のチューブを今後は、AML/MDS/MPDと略す。
EuroFlowパネルの各チューブ中には、2つのタイプの抗体試薬、すなわち、1)主として、試料中に存在する目的の細胞集団を正確に同定することを目的とし(骨格マーカー)、また、前記細胞集団の表現型の特徴についての追加情報も提供する試薬と、2)主として、前記細胞集団および試料中のその他のグループの細胞のさらなる特徴付け/分類に充てる試薬(特徴付け用マーカー)とを組み合わせる。
本発明による抗体パネルを、市販されているINFINICYTソフトウエアツールと組み合わせて使用することができる。このソフトウエアは、データファイルを結合することを通して無限の数のパラメータを有するファイルを生成し、部分的にのみ重複する抗体試薬の異なる組合せを使用して、1つの試料の一定分量中のマーカーの、同じ試料のその他の一定分量中で測定した個々の細胞に対する測定値から得られた情報を計算するため(US7,321,843)、および異なる試料間または試料の異なる群間で比較するため(US7,507,548)の、最近になって記載された手順に基づく。
成熟リンパ球細胞のための、カテゴリー1の抗体パネルの抗体試薬の複数チューブの組合せにおいては、選択された共通の骨格マーカーが、4つの異なるパネル間で変化し、1) B-CLPDに対してCD20-1、CD45-2およびCD19-6; 2) T-CLPDに対してCD4-1、CD45-2、CD3-5およびCD8-8; 3) NK-CLPDに対してCD45-2、CD3-5、CD56-6およびCD19-8、ならびに; 4) PCDに対してCD45-1、CD138-2、CD38-3およびCD19-6(抗体CDと蛍光色素化合物の番号)からなる。さらに、B-CLPDチューブ中で使用する骨格マーカーはまた、LSTスクリーニング用チューブおよびSSTスクリーニング用チューブ中でも使用し、PCDチューブの骨格マーカーはまた、PCST中でも使用する。
EuroFlowのLST試薬組成物を、いくつかの疑われる臨床状態、例として、リンパ球増加、リンパ節の拡大、脾腫大、単クローン性の血清成分、説明のつかない神経学的症状、説明のつかない血球減少等の評価のために設計し、承認を得た(図2)。例示的なLSTチューブの組成を、Table 1(表1)に示す。このチューブは、B系列、T系列およびNK系列の異常な成熟リンパ球集団を検出する。しかし、この8色チューブは、検出された異常なリンパ球集団の正確な診断および分類を行うことはできない。こうした診断および分類は典型的には、B-CLPDチューブ、T-CLPDチューブ、NK-CLPDチューブおよび/またはPCDチューブを用いたさらなる特徴付けを必要とする(セクション3.2、3.3および3.4を参照されたい)。
B-CLPDは、WHOエンティティに従う成熟B細胞悪性腫瘍を、フローサイトメトリーのデータのみに基づいて分類するように設計されている(Table 2(表2)を参照されたい)。LSTを同時または順次に使用して得られた情報を、B-CLPBパネルに(例えば、INFINICYTソフトウエアを介して)組み込む必要がある。B-CLPDパネルは、悪性のB細胞集団を、解析する細胞材料にかかわらず、骨格マーカーのCD20、CD19およびCD45を使用して、90%超まで精製することができる症例において働くように設計されている。
EuroFlowのT-CLPDは、成熟T細胞悪性腫瘍の診断および分類を目的とする。また、このパネルについては、LSTを用いて同時および順次に得られた情報も、好ましくは、T-CLPDチューブと共に(例えば、INFINICYTソフトウエアを用いたハーモナイゼーションを介して)組み込まれる。このパネルは、悪性のT細胞集団を、解析する細胞材料にかかわらず、骨格マーカーのCD3、CD4、CD8およびCD45を使用して、90%超まで精製することができる症例において働くように設計されている。LSTチューブとT-CLPDチューブとの組合せにより、TCRαβ系列およびTCRγδ系列の両方のT細胞悪性腫瘍を検出することができる。
EuroFlowのNK-CLPDチューブは、異常なNK細胞と正常な/反応性のNK細胞とを識別することを目的とする。NK-CLPDパネルは、4つの骨格マーカー、すなわち、CD45-2、CD3-5、CD56-6およびCD19-8を使用する。(NK-CLPD)
EuroFlowのPCDパネルは、PCDのために、4つの骨格マーカー、すなわち、CD45-1、CD138-2、CD38-3およびCD19-6を有する2つのチューブを含む。(Table 5(表5));チューブ番号18は、Table 1(表1)のPCST(チューブ番号3)と同一である。PCDパネルは、形質細胞の同定および列挙、さらに、反応性の形質細胞増加症等における正常な多クローン性の形質細胞と、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症(MGUS)、くすぶり型および症候性の多発髄腫(MM)、形質細胞性白血病(PCL)、アミロイドーシス、ならびに髄外性形質細胞腫等における異常な単クローン性の形質細胞との識別、その上、これらの形質細胞異常増殖症間における識別診断を目的とする。また、EuroFlowのLSTパネルおよびB-CLPDパネルと組み合わせれば、この複数チューブ抗体パネルは、その他の形質細胞異常増殖症、例として、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症およびリンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)の診断にも寄与するであろう。
4.1.急性白血病の位置付け用チューブ(ALOT)
EuroFlowのALOTチューブは、急性白血病患者中の未熟な芽球細胞集団の性質の評価(Bリンパ球性、Tリンパ球性の急性白血病対非リンパ球性、未分化型または混合性の表現型の急性白血病)、および結果として生じる、最も適切な補完的な抗体パネル、すなわちBCP-ALL、T-ALLおよび/またはAML/MDS/MPDに向かう位置付けのために設計された。ALOTチューブの組成を、Table 6(表6)に示す。マーカーのCD45-2、CD34-5およびCD19-6は、ALOTの情報をBCP-ALLのパネルと(例えば、INFINICYTソフトウエアを使用して)組み合わせる場合には、骨格マーカーとして作用し、また、cyCD3-1、CD45-2およびCD3-8のマーカーも、ALOTの情報をT-ALLのパネルと組み合わせる場合には、共通の骨格マーカーとして作用し、さらにまた、CD45-2およびCD34-5も、AML/MDS/MPDの複数チューブのパネルに対する共通の骨格マーカーである。
EuroFlowのBCP-ALLチューブは、全ての古典的に定義されたBCP-ALL(プロ-B-ALL、共通-ALL、プレ-B-ALL)の認識および分類、または明確に定義された分子の異常、例として、特異的な融合遺伝子と関連がある免疫表現型による分類を含めた、代替のBCP-ALLの分類を目的とする。BCP-ALLチューブのセットを用いて得られた情報は、骨格マーカーのCD45-2、CD34-5およびCD19-6に基づき、適切なデータ解析ソフトウエアを使用して(例えば、INFINICYTソフトウエアを介して)、ALOTと組み合わせることが必要である(Table 7(表7))。
EuroFlowのT-ALLパネルは、4つのチューブからなり、cyCD3-1、CD45-2およびCD3-8を、ALOTと共通の骨格マーカーとして使用する(Table 8(表8)を参照されたい)。T-ALLパネルは、全ての古典的に定義されたT-ALL(未熟T-ALL、一般的な胸腺細胞性のT-ALL、成熟T-ALL)の認識および分類、または例えば、TCRタンパク質の発現(cyTCRβ、TCRαβ、TCRγδ)、もしくは明確に定義された分子の異常との関連性に基づく代替のT-ALLの分類を目的とする。
EuroFlowのAML/MDS/MPDのパネルは、2つの補完的なマーカーの組合せを含み(チューブ29〜32、およびチューブ32〜35、Table 9(表9)を参照されたい)、全てのパネルが、HLA-DR-1、CD45-2、CD34-5およびCD117-6を骨格マーカーとして含有する(Table 9(表9))。第1のセットのチューブ(チューブ29〜32)は、好ましくは、AMLおよびMDS等における骨髄悪性腫瘍の検出および分類(系列の帰属および成熟)を目的とするために、EuroFlowのALOTと組み合わせて使用するように設計されており、主要な焦点を、未熟な好中球系列(チューブ30)、単核球系列(チューブ31)、および赤血球系列(チューブ32)に合わせている。また、これらの4つのチューブは、APL(チューブ32)、PNH(チューブ29および30)、ならびにその他の異常な骨髄表現型の検出にも寄与する。
Claims (11)
- 少なくとも8つの明確に異なる蛍光色素コンジュゲート化抗体を含む、白血球のフローサイトメトリー免疫表現型検査のための試薬組成物であって、前記抗体が、以下のマーカーの組合せに対するものである、試薬組成物:
(a) CD20、CD45、CD8、Igλ、CD56、Igκ、CD4、CD19、CD3、CD14およびCD38、ただし、対CD8/Igλ、CD56/IgκおよびCD3/CD14に属する抗体がいずれも、同じ蛍光色素にコンジュゲートしており、異なる対間では、蛍光色素は区別可能である。 - 少なくとも2つの試薬組成物のセットであって、請求項1の(a)に記載の試薬組成物と、明確に異なる蛍光色素コンジュゲート化抗体を含む、少なくとも1つのさらなる試薬組成物とを含み、前記抗体が、以下のマーカーの組合せのうちの1つに対するものである、試薬組成物のセット:
(i) CD20、CD45、CD23、CD10、CD79b、CD19、CD200およびCD43
(ii) CD20、CD45、CD31、LAIR1、CD11c、CD19、IgMおよびCD81
(iii) CD20、CD45、CD103、CD95、CD22、CD19、CXCR5およびCD49d
(iv) CD20、CD45、CD62L、CD39、HLADR、CD19、CD27およびCD31
(v) CD4、CD45、CD7、CD26、CD3、CD2、CD28およびCD8
(vi) CD4、CD45、CD27、CCR7、CD3、CD45RO、CD45RAおよびCD8
(vii) CD4、CD45、CD5、CD25、CD3、HLADR、cyTCL1およびCD8
(viii) CD4、CD45、CD57、CD30、CD3、CD11cおよびCD8
(ix) CD4、CD45、cyパーフォリン、cyグランザイム、CD3、CD16、CD94およびCD8
(x) CD4、CD45、CD279、CD3およびCD8
(xi) CD2、CD45、CD7、CD26、CD3、CD56、CD5およびCD19
(xii) CD16、CD45、CD57、CD25、CD3、CD56、CD11cおよびCD19
(xiii) HLADR、CD45、cyパーフォリン、cyグランザイム、CD3、CD56、CD94およびCD19;または
(xiv) CD45、CD138、CD38、CD28、CD27、CD19、CD117およびCD81。 - 各試薬組成物が、pacific blue(商標)(PacB)またはHorizon(登録商標)V450、pacific orange(商標)(PacO)またはAMCA、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)またはAlexa(登録商標)488、フィコエリトリン(PE)、ペリジニンクロロフィルタンパク質/シアニン5.5(PerCP-Cy(登録商標)5.5)、PerCPまたはPE-TexasRed(商標)、フィコエリトリン/シアニン7(PE-Cy(登録商標)7)、アロフィコシアニン(APC)またはAlexa(登録商標)647、およびアロフィコシアニン/H7(APC-H7)、APC-Cy(登録商標)7、Alexa(登録商標)680またはAlexa(登録商標)700にコンジュゲートしている抗体を含む、請求項2に記載の試薬組成物のセット。
- Table 1(表1)のチューブ番号2に記載されるような試薬組成物と、併せて、Table 2(表2)〜Table 5(表5)のうちのいずれか1つに記載されるような少なくとも1つの試薬組成物とを含む、請求項3に記載の試薬組成物のセット。
- 請求項2から4のいずれか一項に記載の少なくとも2つの試薬組成物のセットと、場合により併せて、使用のための指示、緩衝剤および/または対照試料とを含む、白血球のフローサイトメトリー免疫表現型検査のための診断キット。
- 成熟リンパ球細胞の同定および特徴付けのための請求項5に記載の診断キットであって、請求項2の(i)〜(v)、(vi)〜(x)、(xi)〜(xiii)、および/または(xiv)に記載の試薬組成物のセットを含む、診断キット。
- 白血球のフローサイトメトリー免疫表現型検査のための方法であって、
(a)白血球を含む生物学的試料を提供するステップと、
(b)第1の一定分量の前記試料を、請求項2から4のいずれか一項に記載のセットの第1の試薬組成物と接触させ、少なくとも第2の一定分量の前記試料を、前記セットのさらなる試薬組成物と接触させるステップと、
(c)前記一定分量中の白血球を、フローサイトメーター中で解析するステップと、
(d)得られたデータを保存および評価するステップと
を含む、方法。 - 前記試料が、末梢血、骨髄、リンパ節、咽頭扁桃腺、脾臓もしくは肝臓などの組織試料、または脳脊髄液、硝子体液、滑液、胸水もしくは腹水などのその他のタイプの体液である、請求項7に記載の方法。
- ステップ(c)が、フローサイトメトリーファイルのデータの統合および多次元解析のためのソフトウエアの使用を含む、請求項7または8に記載の方法。
- 前記ソフトウエアが、INFINICYT(商標)である、請求項9に記載の方法。
- 前記試薬組成物が、pacific blue(商標)(PacB)またはHorizon(登録商標)V450、pacific orange(商標)(PacO)またはAMCA、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)またはAlexa(登録商標)488、フィコエリトリン(PE)、ペリジニンクロロフィルタンパク質/シアニン5.5(PerCP-Cy(登録商標)5.5)、PerCPまたはPE-TexasRed(商標)、フィコエリトリン/シアニン7(PE-Cy(登録商標)7)、アロフィコシアニン(APC)またはAlexa(登録商標)647、およびアロフィコシアニン/H7(APC-H7)、APC-Cy(登録商標)7、Alexa(登録商標)680またはAlexa(登録商標)700にコンジュゲートしている抗体を含む、請求項1に記載の試薬組成物。
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