JP6453231B2 - ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬品として有用なホルミルペプチドレセプター様１（以下、ＦＰＲＬ１と訳すことがある）アゴニスト作用を有するウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬品組成物およびその医薬用途に関する。
ＦＰＲＬ１ (Ｆｏｒｍｙｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｋｅ １、別名：Ｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＡＬＸＲ、ＦＰＲ２) は、ＭｕｒｐｈｙらによってＮ-ホルミルペプチド受容体(ＦＰＲ)のサブタイプとしてクローニングされたＧタンパク共役受容体である（非特許文献１）。ＦＰＲＬ１は、高濃度のｆＭＬＦ(ｆｏｒｍｙｌ ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ ｌｅｕｃｙｌ ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ ｐｅｐｔｉｄｅ) による、カルシウム動員を仲介する受容体として発見された。
ＦＰＲＬ１の発現は好中球、単球、Ｔリンパ球、樹状細胞などで確認されているが（非特許文献２）、生体内での役割については複雑であることから十分に解明されてはいない（非特許文献３）。しかしながら、ＦＰＲＬ１欠損マウスを用いた足浮腫モデルおよび関節炎モデルにおいては反応が悪化することが認められていることから（非特許文献４）、ＦＰＲＬ１は炎症の収束に寄与していると考えられる。
ＦＰＲＬ１に作用するアゴニストとしては、内因性の脂質メディエーターであるＬｉｐｏｘｉｎ Ａ４（ＬＸＡ４）およびＲｅｓｏｌｖｉｎ Ｄ１（ＲｖＤ１）、ペプチドのＷＫＹＭＶｍなどが報告されている（非特許文献５，６）。
ＦＰＲＬ１アゴニストは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、好中球の遊走能を低下させることができる（非特許文献７、８）。好中球は宿主防御を行っている一方で、血管損傷を引き起こして血管透過性の亢進、浮腫およびそれに続く走化性因子の放出を招き、炎症に寄与していることから（非特許文献９）、ＦＰＲＬ１アゴニストは抗炎症効果を示すと考えられる。
例えば、ペプチドのアゴニストは腸炎症（非特許文献１０）、気道炎症（非特許文献１１）、敗血症（非特許文献１２）、がんモデル（非特許文献１３）に対して抑制効果を示し、非ペプチドの低分子であるＱｕｉｎＣ１は、ブレオマイシン誘発肺炎症を抑制（非特許文献１４）することが確認されている。
これらのことから、ＦＰＲＬ１は炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害など、各種疾病の標的とみなすことができ、ＦＰＲＬ１アゴニストはそれら疾病に対する有望な治療薬になりえると考えられる。
これまでに、ＦＰＲＬ１アゴニスト活性を示す非ペプチドの低分子としては、例えばキナゾリノン類（非特許文献１５）、ピラゾロン類（非特許文献１６）、ベンズイミダゾール類（非特許文献１７）、アミノアゾール類（特許文献１、２、３、４、５）、スピロ[２、４]ヘプタン類（特許文献６）、ピリダジノン類（非特許文献１８）、シクロアルキルまたはシクロアルケニル-１、２-ジカルボン酸類（特許文献７）、ジヒドロナフタレン類（特許文献８）、ピロリジン-２、５-ジオン類（特許文献９）、フェニルウレア誘導体（特許文献１０、１１、１２、１３）（非特許文献１９、２０）などが知られている。
しかし、これら化合物は、本発明化合物とは基本化学構造式が異なっている。なお、これらの化合物は、本願請求項に含有されないことは言うまでもない。
Murphy P．M.，et al．，「The Journal of Biological Chemistry」， 1992年，267巻，p．7637-7643 Gavins F． N．E，et al．，「Trends in Pharmacological Sciences」，2010年，31巻，p．266-276 Cattaneo F.，et al．，「International Journal of Molecular Sciences」2013年，14 巻，4号，p.7193-7230 Dufton N， et al．，「The Journal of Immunology」，2010年，184巻，p．2611-2619 Le Y，et al．，「Trends in immunology」，2002年，23巻，11号，p541-548 Krishnamoorthy S，「Proceedings of the National Academy of Sciences」，2010年，107巻，4号，p．1660-1665 Li B．Q， et al．，「Blood」，2001年， 97巻，p．2941-2947 Sogawa Y，et al．，「Immunology」，2011年，vol. 132, p．441-450 Summers C，et al．，「Trends in Immunology」，2010年，31巻，p．318-324 Kim S．D，et al．，「Experimental ＆ Molecular Medicine」， 2013年，13巻，45号：e40. Tae Y．M， et al．，「The Journal of Immunology」， 2012年，188巻，p．1799-808 Kim S．D，et al．，「The Journal of Immunology」， 2010年， 185 巻， p．4302-4310 Kim S．D，et al．，「PLoS ONE」，7巻，1号: e30522． Min H．E，et al．，「Acta Pharmacologica Sinica」 2011年，32巻，p．601-610 Nanamori M， et al．，「Molecular Pharmacology」，2004年，66巻，p．1213-1222 Burli R．W， et al．，「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters」，2006年，16巻，p．3713-3718 Frohn M，et al．，「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters」，2007年，17巻，p．6633-6637 Cilibrizzi A，et al．，「Journal of Medicinal Chemistry」，2009年，52巻，p．5044-5057 Kirpotina L．N，et al．，「Molecular Pharmacology」，2010年，77巻，p．159-170 Schepetkin I．A，et al．，「Molecular Pharmacology」，2011年，79巻，p． 77-90
国際公開２００９／０７７９９０号 国際公開２００９／０７７９５４号 国際公開２０１０／１４３１５８号 国際公開２０１２／０７７０４９号 国際公開２０１２／０７７０５１号 国際公開２０１２／０６６４８８号 国際公開２０１１／１６３５０２号 国際公開２０１２／１２５３０５号 ＵＳ１３００１８０６７号 国際公開２００５／０４７８９９号 国際公開２０１２／０７４７８５号 国際公開２０１２／１０９５４４号 国際公開２０１３／０６２９４７号
現在、上述した種々の病態に対する予防及び治療薬として、優れたＦＰＲＬ１アゴニスト作用を有し、十分に満足できる医薬品となり得る化合物は見出されていない。
本発明の目的は、ＦＰＲＬ１アゴニスト作用を有する化合物を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式（I）で表されるウレア化合物（以下、化合物（Ｉ）という場合もある）、またはその薬理学的に許容される塩が強力なＦＰＲＬ１アゴニスト作用を有し、医薬として十分に満足できるものであることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］一般式（Ｉ）：
［式（Ｉ）中、Ａｒ１は、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良い５員環芳香族複素環基、置換基を有しても良い６員環芳香族複素環基、または置換基を有しても良い原子数８個または９個からなる二環性芳香族複素環基であり；
Ａｒ２は、置換基を有しても良いフェニル基（ただし、置換基がハロゲン原子だけのフェニル基は除く）、置換基を有しても良い５員環芳香族複素環基、置換基を有しても良い６員環芳香族複素環基、または置換基を有しても良い原子数８個または９個からなる二環性芳香族複素環基であり；
Ｘは、以下のａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）酸素原子または硫黄原子
ｂ）ＮＲ４
ｃ）ＮＯＲ４
からなる群から選択される基であり、Ｘがｂ）またはｃ）である場合、Ｒ４は、水素原子、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良い複素環基または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ２とＲ３が一緒になったＣ２〜Ｃ６アルキレン基であり；
＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。］で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［２］式（Ｉ）中、Ａｒ２が、以下のＡ１）、Ａ２）、Ａ３）、Ａ４）、Ａ５）、Ａ６）、Ａ７）、Ａ８）、Ａ９）およびＡ１０）：
からなる群から選択される基であり；
Ａｒ２がＡ２）である場合、Ｗ１は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されてもよいＣＨまたは窒素原子であり；
Ａｒ２がＡ２）である場合、Ｗ２は、ＣＨまたは窒素原子であり；
Ａｒ２がＡ３）、Ａ４）、Ａ５）またはＡ６）である場合、Ｗ３は、酸素原子、硫黄原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されてもよいＮＨであり；
Ａｒ２がＡ３）、Ａ４）またはＡ６）である場合、Ｗ４は、ＣＨまたは窒素原子であり；Ａｒ２がＡ７）である場合、Ｗ５は、ＣＨ２、酸素原子または硫黄原子であり；
Ａｒ２がＡ７）である場合、Ｗ６は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されてもよいＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２、酸素原子または硫黄原子であり；
Ａｒ２がＡ８）である場合、Ｗ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されてもよいＮＨまたはＣ＝Ｏであり；
Ａｒ２がＡ８）である場合、Ｗ８は、Ｗ７がＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されてもよいＮＨのときは、Ｃ＝Ｏ、Ｗ７がＣ＝Ｏのときは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されてもよいＮＨであり；
Ａｒ２がＡ１０）である場合、Ｗ９は、窒素原子またはＮ＝Ｏであり；
Ａｒ２がＡ１）、Ａ２）、Ａ３）、Ａ４）またはＡ５）である場合、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有しても良い複素環基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ６が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ１０は水素原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ１１は水素原子、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成しており；
Ａｒ２がＡ１）、Ａ２）、Ａ３）、Ａ４）、Ａ５）、Ａ６）、Ａ７）、Ａ８）、Ａ９）またはＡ１０）である場合、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキコキシ基であり；Ａｒ２がＡ１）、Ａ７）、Ａ８）またはＡ１０）である場合、Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ａｒ２がＡ９）である場合、Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；Ａｒ２がＡ７）である場合、ｍは０または１であり；
Ａｒ２がＡ８）である場合、ｎは０または１であり；
ただし、Ａｒ２がＡ１）である場合にＲ６、Ｒ７及びＲ８の置換基の組み合わせが水素原子とハロゲン原子の場合を除く、［１］記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［３］式（Ｉ）中、Ａｒ１が、以下のＢ１）、Ｂ２）、Ｂ３）、Ｂ４）、Ｂ５）、Ｂ６）、Ｂ７）、Ｂ８）、Ｂ９）、Ｂ１０）、Ｂ１１）およびＢ１２）：
からなる群から選択される基であり；
Ａｒ１が、Ｂ２）、Ｂ３）、Ｂ７）、Ｂ８）、Ｂ１０）、Ｂ１１）またはＢ１２）である場合、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、置換基を有しても良いＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、アリールオキシ基、または置換基を有しても良い複素環基であり、Ｒ１２が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ１０は水素原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ１１は水素原子、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成しており；
Ａｒ１が、Ｂ１）である場合、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、置換基を有しても良いＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、アリールオキシ基、置換基を有しても良い複素環基であり、Ｒ１２が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ１０は水素原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ１１は水素原子、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成しており、Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１２とＲ１３が一緒になってＣ３〜Ｃ５アルキレン基または、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基を形成してもよく；
Ａｒ１が、Ｂ６）である場合、Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；Ａｒ１が、Ｂ９）である場合、Ｒ１４、Ｒ１５は、独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり；
Ａｒ１が、Ｂ２）である場合、Ｗ１０およびＷ１１は、一方が窒素原子であり、他方がＣＨまたは窒素原子であり；
Ａｒ１が、Ｂ６）、Ｂ７）、Ｂ８）、Ｂ９）、Ｂ１０）、Ｂ１１）またはＢ１２）である場合、Ｗ１２は、酸素原子、硫黄原子、またはＮ−Ｒ１６であり、Ｗ１２がＮ−Ｒ１６である場合、Ｒ１６は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；Ａｒ１が、Ｂ６）、Ｂ７）、Ｂ８）、またはＢ９）である場合、Ｗ１３は、ＣＨまたは窒素原子である、［２］記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［４］Ａｒ２が、Ａ１）、Ａ２）、Ａ３）、Ａ４）、またはＡ５）である場合、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有しても良い複素環基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ６が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ１１は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成しており；
Ａｒ２が、Ａ１）、Ａ２）、Ａ３）、Ａ４）、Ａ５）、Ａ６）、Ａ７）、Ａ８）、Ａ９）またはＡ１０）である場合、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキコキシ基であり；
Ａｒ２が、Ａ１）、Ａ７）、Ａ８）またはＡ１０）である場合、Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ａｒ２が、Ａ９）である場合、Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
ただし、Ａｒ２がＡ１）である場合にＲ６、Ｒ７及びＲ８の置換基の組み合わせが水素原子とハロゲン原子の場合を除く、［３］記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［５］Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良い芳香族ヘテロ環Ｃ１〜Ｃ３アルキル基または置換基を有しても良いフェニルＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、またはＲ２とＲ３が一緒になったＣ２〜Ｃ６アルキレン基であり；
Ａｒ１が、Ｂ２）、Ｂ３）、Ｂ７）、Ｂ８）、Ｂ１０）、Ｂ１１）またはＢ１２）である場合、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、アリールオキシ基、置換基を有しても良い複素環基であり、Ｒ１２が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ１１は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成しており；
Ａｒ１が、Ｂ１）である場合、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、アリールオキシ基、置換基を有しても良い複素環基であり、Ｒ１２が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ１１は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成しており、Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１２とＲ１３が一緒になってＣ３〜Ｃ５アルキレン基または、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基を形成しており；
Ｘは、以下のａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）酸素原子
ｂ）ＮＲ４
ｃ）ＮＯＲ４
からなる群から選択される基であり、Ｘがｂ）またはｃ）である場合、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、フェニル基、複素環基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である、［４］記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［６］式（Ｉ）中、Ａｒ２がＡ１）、Ａ２a）、Ａ３）およびＡ７a）：
からなる群から選択される基であり；
Ａｒ２がＡ２a）である場合、Ｗ２は、［２］においてＡｒ２がＡ２）である場合について定義したものと同義であり、
Ａｒ２がＡ３）である場合、Ｗ４は、［２］においてＡｒ２がＡ３）である場合について定義したものと同義であり、
Ａｒ２がＡ７a）である場合、Ｗ６は、［２］においてＡｒ２がＡ７）である場合について定義したものと同義であり、
Ａｒ２がＡ１）、Ａ２a）、Ａ３）またはＡ７a）である場合、Ｒ７は、［４］においてＡｒ２がＡ１）、Ａ２）、Ａ３）またはＡ７）である場合について定義したものと同義であり、
Ａｒ２がＡ１）またはＡ７a）である場合、Ｒ8は、［４］においてＡｒ２がＡ１）またはＡ７）である場合について定義したものと同義であり、
Ａｒ２がＡ７a）である場合、ｍは、［２］においてＡｒ２がＡ７）である場合について定義したものと同義であり、
Ａｒ２がＡ１）、Ａ２a）、またはＡ３）である場合、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ６が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アシル基であり、Ｒ１１は水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基を形成してもよく；
Ａｒ２がＡ３）である場合、Ｗ３は、酸素原子または硫黄原子であり；
ただし、Ａｒ２がＡ１）である場合にＲ６、Ｒ７及びＲ８の置換基の組み合わせが水素原子とハロゲン原子の場合を除く、［５］記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［７］式（Ｉ）中、Ａｒ１がＢ１）、Ｂ２）、Ｂ６ａ）、Ｂ９ａ）およびＢ９ｂ）：
からなる群から選択される基であり；
Ａｒ１がＢ６ａ）である場合、Ｒ１３は、［３］においてＡｒ１がＢ６）である場合について定義したものと同義であり；
Ａｒ１がＢ９ａ）またはＢ９ｂ）である場合、Ｒ１４、Ｒ１５は、［３］においてＡｒ１がＢ９）である場合について定義したものと同義であり；
Ａｒ１がＢ２）である場合、Ｗ１０、Ｗ１１は、［３］においてＡｒ１がＢ２）である場合について定義したものと同義であり；Ａｒ１がＢ２）である場合、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、アリールオキシ基、または置換基を有しても良い複素環基であり、Ｒ１２が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アシル基であり、Ｒ１１は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基を形成してもよく；
Ａｒ１がＢ１）である場合、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、アリールオキシ基、または置換基を有しても良い複素環基であり、Ｒ１２が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アシル基であり、Ｒ１１は水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基を形成してもよく、Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１２とＲ１３が一緒になってＣ３〜Ｃ５アルキレン基または、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基を形成してもよく；
Ａｒ１がＢ６ａ）、Ｂ９ａ）またはＢ９ｂ）である場合、Ｗ１２は、酸素原子または硫黄原子である、［６］記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［８］式（Ｉ）中、Ａｒ２がＡ１ａ）、Ａ２ｂ）、Ａ３ａ）およびＡ７ｂ）：
からなる群から選択される基であり；
Ａｒ２がＡ１a）である場合、Ｒ６は、［６］においてＡｒ２がＡ1）である場合について定義したものと同義であり；
Ａｒ２がＡ１a）またはＡ７ｂ）である場合、Ｒ８は、［４］においてＡｒ２がＡ１）またはＡ７）である場合について定義したものと同義であり；
Ａｒ２がＡ７ｂ）である場合、ｍは、［２］においてＡｒ２がＡ７）である場合について定義したものと同義であり；
；Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ３アルキル基、カルバモイルＣ１〜Ｃ３アルキル基、モノＣ１〜Ｃ２アルキルカルバモイルＣ１〜Ｃ３アルキル基またはジＣ１〜Ｃ２アルキルカルバモイルＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ｘがｂ）またはｃ）である場合、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ａｒ２がＡ２ｂ）またはＡ３ａ）である場合、Ｒ６ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基であり；
Ａｒ２がＡ１ａ）、Ａ２ｂ）、Ａ３ａ）またはＡ７ｂ）である場合、Ｒ７は、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ａｒ２がＡ７ｂ）である場合、Ｗ６は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＯＨまたは酸素原子であり；
ただし、Ａｒ１がＡ１ａ）である場合にＲ６、Ｒ７及びＲ８の置換基の組み合わせが水素原子とハロゲン原子の場合を除く、［７］記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［９］式（Ｉ）中、Ａｒ２がＡ１ａ）、Ａ２ｂ）およびＡ７ｃ）：
からなる群から選択される基であり；
Ａｒ２がＡ２ｂ）である場合、Ｒ６ａは［８］においてＡｒ２がＡ２ｂ）である場合について定義したものと同義であり；
Ａｒ２がＡ１a）またはＡ７ｃ）である場合、Ｒ８は、［４］においてＡｒ２がＡ１）またはＡ７）である場合について定義したものと同義であり；
Ａｒ２がＡ７ｃ）である場合、ｍは［８］においてＡｒ２がＡ７ｂ）である場合について定義したものと同義であり；Ａｒ２がＡ１ａ）である場合、Ｒ６は水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ６が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アシル基であり、Ｒ１１は水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基を形成してもよく、；Ａｒ２がＡ１ａ）、Ａ２ｂ）またはＡ７ｃ）である場合、Ｒ７は、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
ただし、Ａｒ２がＡ１ａ）である場合にＲ６、Ｒ７及びＲ８の置換基の組み合わせが水素原子とハロゲン原子の場合を除く、［８］記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［１０］式（Ｉ）中、Ａｒ１がＢ１）、Ｂ２），Ｂ６ｂ）、Ｂ９ｃ）およびＢ９ｄ）：
からなる群から選択される基であり；
Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基またはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ａｒ１がＢ１）またはＢ２）である場合、Ｒ１２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり；
Ａｒ１がＢ１）またはＢ６ｂ）である場合、Ｒ１３は、水素原子、ヒドロキシ基、フッ素原子または塩素原子であり；
Ａｒ１がＢ９ｃ）またはＢ９ｄ）である場合、Ｒ１４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、メトキシ基またはエトキシ基であり；
Ａｒ１がＢ９ｃ）またはＢ９ｄ）である場合、Ｒ１５は、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
Ａｒ１がＢ２）である場合、Ｗ１０、Ｗ１１は、一方がＮであり、もう片方がＣＨである、［９］記載の化合物、または薬理学的に許容される塩。
［１１］式（Ｉ）中、Ａｒ１がＢ１）、Ｂ６ｂ）およびＢ９ｃ１）：
からなる群から選択される基であり;
Ａｒ１がＢ１）である場合、Ｒ１２は［１０］においてＡｒ１がＢ１）である場合について定義したものと同義であり；
Ａｒ１がＢ１）またはＢ６ｂ）である場合、Ｒ１３は［１０］においてＡｒ１がＢ１）またはＢ６ｂ）である場合について定義したものと同義であり；
Ａｒ１がＢ９ｃ１）である場合、Ｒ１４は［１０］においてＡｒ１がＢ９ｃ）である場合について定義したものと同義である、［１０］記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［１２］式（Ｉ）中、Ａｒ２がＡ１ｂ）、Ａ２ｂ）およびＡ７ｃ）：
からなる群から選択される基であり；Ａｒ２がＡ２ｂ）である場合、Ｒ６ａは［８］においてＡｒ２がＡ２ｂ）である場合に定義したものと同義であり、
Ａｒ２がＡ７ｃ）である場合、ｍは［８］においてＡｒ２がＡ７ｂ）である場合に定義したものと同義であり、
Ａｒ２がＡ１ｂ）である場合、Ｒ６は、シアノ基、エチル基またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり；
Ｒ７は、フッ素原子または塩素原子であり；
Ａｒ２がＡ１ｂ）またはＡ７ｃ）である場合、Ｒ８は、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基である、［１１］記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［１３］式（Ｉ）で表される化合物が、
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（３−フルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２−フルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２−クロロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシ―２−メチルフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，５−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（３，５−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（３−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（５−メトキシチオフェン―２−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メチルチオフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−メトキシフェニル）ウレア、
（−）−１−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−（ベンゾ［ｂ]チオフェン−２−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ウレア、
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（＋）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−オキソ−４−フェニルピロリジン−３−イル］ウレア、
（±）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（±）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（±）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−フェニルウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレア、
（−）−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（ｐ−トリル）ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（±）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（＋）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸（異性体Ａ）、
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルプロピオン酸アミド（異性体Ａ）、
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸（異性体Ｂ）、
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルプロピオン酸アミド（異性体Ｂ）、
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ，２−ジメチルプロピオン酸アミド、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２−フルオロ―４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
（＋）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−３，５−ジフルオロ−４−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−５−オキソピロリジン−３−イル｝ベンズアミド、
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（メトキシイミノ）ピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（メトキシイミノ）ピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル｝ウレア、
（−）−１−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルイミノ）ピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−（２−ヒドロキシイミノ）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ウレア、
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ウレア、
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ウレア、
（−）−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア、
（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア、
（−）−１−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ]ピロリジン−３−イル}−３−（ｐ−トリル）ウレア、または
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−フェニルウレアである、［１］記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［１４］［１］から［１３］のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
［１５］［１］から［１３］のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＦＰＲＬ１作動薬。
［１６］［１］から［１３］のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を投与する炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害の治療又は予防方法。
［１７］炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害の治療又は予防のための医薬を製造するための［１］から［１３］のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
［１８］炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害の予防または治療に使用するための、［１］から［１３］のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩及び薬学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物。
化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、ＦＰＲＬ１過剰発現細胞内へのカルシウム流入試験において、強力なアゴニスト活性を示した。また、化合物（Ｉ）及びその塩は、Lipopolysaccharide誘発によるマウス肺への好中球浸潤を強力に抑制した。また、化合物（Ｉ）及びその塩は、毒性も低く安全である。よって、本発明に係る化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害等の治療薬またはその予防薬として有用である。
さらにまた、本発明に係る化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＦＰＲＬ１受容体が関与する種々の病態（例えば、ベーチェット病、スウィート病、全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ウェゲナー肉芽腫、ウイルス感染、糖尿病、切断術、がん、細菌感染、物理的外傷、放射線被爆を含む物理的障害、血管収縮、アナフィラキシー反応、アレルギー反応、鼻炎、ショック (内毒素性、出血性、外傷性、内臓虚血性、循環性) 、関節リウマチ、痛風、乾癬、良性前立腺肥大、心筋虚血、心筋梗塞、脳損傷、肺疾患、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＬＤ、急性肺障害、急性呼吸促迫症候群、慢性気管支炎、肺気腫、喘息 (アレルギー性、非アレルギー性)、嚢胞性肺線維症、腎症、腎糸球体疾患、潰瘍性大腸炎、ＩＢＤ、クローン病、歯周病、痛み、アルツハイマー、エイズ、ぶどう膜炎緑内障、結膜炎、シェーグレン症候群、鼻炎など）の治療、予防又は抑制に対して高い有用性を有するものである。
本明細書における用語について説明する。
本明細書に示される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素原子または塩素原子である。
本明細書に示される「置換基を有しても良い５員環芳香族複素環基」の５員環芳香族複素環基とは、硫黄原子、酸素原子、窒素原子の中から選ばれた１〜４個の原子を環内に含む５員環芳香族複素環基を意味する。５員環芳香族複素環基として、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基等が挙げられる。
本明細書に示される「置換基を有しても良い６員環芳香族複素環基」の６員環芳香族複素環基とは、１〜４個の窒素原子を環内に含む６員環芳香族複素環基を意味する。６員環芳香族複素環基として、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。
本明細書に示される「置換基を有しても良い原子数８個または９個からなる二環性芳香族複素環基」の原子数８個または９個からなる二環性芳香族複素環基とは、硫黄原子、酸素原子、窒素原子の中から選ばれた１〜４個の原子を含む原子数８個または９個からなる二環性芳香族複素環基を意味する。原子数８個または９個からなる二環性芳香族複素環基として、例えば、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、チアゾロピリジル基、オキサゾロピラジニル基等が挙げられる。
本明細書に示される「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」、および「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基とは、炭素数１〜６個の直鎖の又は分枝鎖のアルコキシ基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基として、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、メトキシ基、エトキシ基が挙げられる。
本明細書に示される「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基」、および「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」のＣ１〜Ｃ６アルキル基とは、置換基を有してもよい炭素数１〜６個の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１、２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
本明細書に示される「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基」、および「Ｃ１〜Ｃ６アシル基」のＣ１〜Ｃ６アシル基とは、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐鎖状の脂肪族カルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アシル基として、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
本明細書に示される「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基」、および「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基」のＣ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基とは、炭素数１〜６個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルスルファニル基又は炭素数３〜６個の環状のアルキルスルファニル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基として、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、sec-ブチルスルファニル基、tert-ブチルスルファニル基、シクロプロピルスルファニル基、シクロブチルスルファニル基、シクロペンチルスルファニル基等が挙げられる。
本明細書に示される「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基」、および「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基」のＣ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基とは、炭素数１〜６個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルスルフィニル基又は炭素数３〜６個の環状のアルキルスルフィニル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基として、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、sec-ブチルスルフィニル基、tert-ブチルスルフィニル基、シクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基等が挙げられる。
本明細書に示される「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」、および「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」のＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基とは、炭素数１〜６個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルスルホニル基又は炭素数３〜６個の環状のアルキルスルホニル基を意味する。。Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基として、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec-ブチルスルホニル基、tert-ブチルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルフォニル基等が挙げられる。
本明細書に示される「置換基を有しても良い複素環基」の複素環基とは、硫黄原子、酸素原子、窒素原子の中から選ばれた１〜４個の原子を含む５〜７員複素環基を意味する。複素環基として、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１、２、３−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等の芳香族複素環基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロチオピラニル基、ジヒドロピリジル基等の不飽和複素環基、及びモルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基等の飽和複素環基が挙げられる。
なお、上記「複素環基」は他の環式基と縮環していてもよい。他の環式基と縮環している複素環基として、例えば、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、クロメニル基、クロマノニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、インドリジニル基、イソインドリジニル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、アクリジニル基、イソインドリニル基等が挙げられる。
本明細書中に示される「Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基」とは、環状構造中に1個以上の窒素原子を含み、さらに酸素原子または硫黄原子を有してもよい環式基の環を構成する炭素原子が４〜１０個である、単環式、二環式または三環式の非芳香族性のヘテロシクロアルキル基を意味する。例えば、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基として、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基等が挙げられる。
本明細書に示される「置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基」、および「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基とは、炭素数３〜６個の単環性飽和脂環式炭化水素基を意味する。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基として、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
本明細書に示される「置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基」、および「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基」のＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基とは、炭素数３〜６個の環状のアルコキシ基を意味する。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本明細書に示される「置換基を有しても良いＣ２〜Ｃ６アルケニル基」、および「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」のＣ２〜Ｃ６アルケニル基とは、少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖上の炭素数２〜６個の不飽和炭化水素基を意味する。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基として、例えば、ビニル基、２−プロペニル基、１−プロペニル基、３−プロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、１−ブテン−４−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基、１−ペンテン−１−イル基、１−ペンテン−２−イル基、１−ペンテン−３−イル基、２−ペンテン−１−イル基、２−ペンテン−２−イル基、２−ペンテン−３−イル基、１−ヘキセン−１−イル基、１−ヘキセン−２−イル基、１−ヘキセン−３−イル基、２−メチル−１−プロペン−１−イル基等が挙げられる。
本明細書中に示される「置換基を有しても良いＣ２〜Ｃ６アルキニル基」の「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基」とは、少なくとも１個の三重結合を有する、直鎖または分岐鎖上の炭素数２〜６個の不飽和炭化水素基を意味する。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基として、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−プロピニル基、１−エチニル−２−プロピニル基、２−メチル−３−プロピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサンジインイル基、１，５−ヘキサンジインイル基等が挙げられる。
本明細書に示される「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基」、および「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基」のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基とは、炭素数１〜６個の直鎖の又は分枝鎖のアルコキシカルボニル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基として、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
本明細書中に示される「ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、１〜５個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を意味する。ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基として、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、２−フルオロプロポキシ基、１−フルオロプロポキシ基、３，３−ジフルオロプロポキシ基、２，２−ジフルオロプロポキシ基、１，１−ジフルオロプロポキシ基、４−フルオロブトキシ基、５−フルオロペントキシ基、６−フルオロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本明細書中に示される「ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基として、例えば、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基等が挙げられる。
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基」として、例えば、メチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、エチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−）等が挙げられる。
本明細書に示される「Ｃ２〜Ｃ６アルキレン基」とは、炭素数２〜６個の２価の直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。Ｃ２〜Ｃ６アルキレン基として、例えば、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）６−、−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）３−等が挙げられる。好ましくは、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−等が挙げられる。
本明細書に示される「Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基」とは、炭素数３〜５個の２価の直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基として、例えば、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられる。
本明細書中に示される「アリールオキシ基」とは、炭素数６〜１４個の芳香族炭化水素アルコキシ基を意味する。アリールオキシ基として、例えば、フェニルオキシ基、インデニルオキシ基、ナフチルオキシ基、フェナンスレニルオキシ基、アントラセニルオキシ基等が挙げられる。
本明細書に示される「カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、カルボン酸で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基として、例えば、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、２−カルボキシプロピル基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル基、５−カルボキシペンチル基、６−カルボキシヘキシル基等が挙げられる。
本明細書に示される「カルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、カルバモイル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。カルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基として、例えば、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、２−カルバモイルプロピル基、３−カルバモイルプロピル基、４−カルバモイルブチル基、５−カルバモイルペンチル基、６−カルバモイルヘキシル基等が挙げられる。
本明細書に示される「モノＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、アミノ基の1個の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたカルバモイル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。モノＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基として、例えば、Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル基、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル基、２−（Ｎ−プロピルカルバモイル）エチル基、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル基、４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブチル基、５−（Ｎ−エチルカルバモイル）ペンチル基、６−（Ｎ−プロピルカルバモイル）ヘキシル基等が挙げられる。
本明細書に示される「ジＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、アミノ基の２個の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたカルバモイル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。ジＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基として、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル基、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）エチル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）エチル基、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）ブチル基、５−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）ペンチル基、６−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）ヘキシル基等が挙げられる。
本明細書に示される「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」とは、アミノ基の1個または2個の水素原子が、炭素数１〜６個の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基として、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１−メチルブチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、１、２−ジメチルプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
本明細書に示される「Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ基」とは、Ｃ１〜Ｃ６アシルで置換されたアミノ基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ基として、例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基等が挙げられる。
本明細書に示される「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」とは、炭素数１〜３個の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
本明細書に示される「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基」とは、炭素数１〜３個の直鎖の又は分枝鎖のアルコキシ基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基として、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。
本明細書中に示される「ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜４個の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基を意味する。ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基として、例えば、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基等が挙げられる。
本明細書に示される「カルボキシＣ１〜Ｃ３アルキル基」とは、カルボン酸で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル基を意味する。カルボキシＣ１〜Ｃ３アルキル基として、例えば、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、２−カルボキシプロピル基、３−カルボキシプロピル基等が挙げられる。
本明細書に示される「カルバモイルＣ１〜Ｃ３アルキル基」とは、カルバモイル基で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル基を意味する。カルバモイルＣ１〜Ｃ３アルキル基として、例えば、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、２−カルバモイルプロピル基、３−カルバモイルプロピル基等が挙げられる。
本明細書に示される「モノＣ１〜Ｃ２アルキルカルバモイルＣ１〜Ｃ３アルキル基」とは、アミノ基の1個の水素原子がＣ１〜Ｃ２アルキル基で置換されたカルバモイル基で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル基を意味する。モノＣ１〜Ｃ２アルキルカルバモイルＣ１〜Ｃ３アルキル基として、例えば、Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル基、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル基、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル基等が挙げられる。
本明細書に示される「ジＣ１〜Ｃ２アルキルカルバモイルＣ１〜Ｃ３アルキル基」とは、アミノ基の２個の水素原子がＣ１〜Ｃ２アルキル基で置換されたカルバモイル基で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル基を意味する。ジＣ１〜Ｃ２アルキルカルバモイルＣ１〜Ｃ３アルキル基として、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル基、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）エチル基、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル基、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）プロピル基等が挙げられる。
本明細書に示される「芳香族炭化水素環基」として、例えば、フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、ベンゾシクロオクテニル基等が挙げられる。
本明細書に示される「芳香族へテロ環基」とは、環状構造中に窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を有し芳香族性を有する構造を意味する。芳香族へテロ環基として、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。なお、上記「ヘテロ環基」は他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、クロメニル基、クロマノニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、インドリジニル基、イソインドリジニル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、アクリジニル基、イソインドリニル基等が挙げられる。
本明細書中に示される「ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、１〜５個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基として、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、３−フルオロプロピル基、２−フルオロプロピル基、１−フルオロプロピル基、３，３−ジフルオロプロピル基、２，２−ジフルオロプロピル基、１，１−ジフルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、５−フルオロペンチル基、６−フルオロヘキシル基等が挙げられる。
「置換基を有しても良いフェニル基」、「置換基を有しても良い５員環芳香族複素環基」、「置換基を有しても良い６員環芳香族複素環基」、「置換基を有しても良い原子数８個または９個からなる二環性芳香族複素環基」および「置換基を有しても良い複素環基」における「置換基」として許容される基は、通常知られている置換基であれば特に制限はない。当該置換基として、例えばハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、４〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、ハロゲン原子を有しても良い芳香族炭化水素環基、芳香族へテロ環基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニルアミノ基、４〜１０員環のヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ基、芳香族炭化水素環カルボニルアミノ基および芳香族へテロ環カルボニルアミノ基等が挙げられる。
「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」、「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ８アルキル基」、「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基」、「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基」、「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基」、「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」、「置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基」、「置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基」、「置換基を有しても良いＣ２〜Ｃ６アルケニル基」、「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基」、「置換基を有しても良い芳香族へテロ環Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」、および「置換基を有しても良いフェニルＣ１〜Ｃ３アルキル基」における「置換基」として許容される基は、通常知られている置換基であれば特に制限はない。当該置換基として、例えばハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、４〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、ハロゲン原子を有しても良い芳香族炭化水素環基、芳香族へテロ環基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニルアミノ基、４〜１０員環のヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ基、芳香族炭化水素環カルボニルアミノ基および芳香族へテロ環カルボニルアミノ基等が挙げられる。
以下、本実施形態をより詳細に説明する。
以下において、一般式が有する官能基の定義については、すでに記載した定義を引用してその説明を省略することがある。引用している定義は、以下に記載する実施形態の説明中に記載した定義を指している。
また、一般式が有する官能基についての定義に関し、特に言及しない限り、同一の符号で表される定義は、その符号を含む各一般式の間で共通する。
本実施形態は、下記一般式（Ｉ）で表されるウレア化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
式（Ｉ）中、Ａｒ１は、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良い５員環芳香族複素環基、置換基を有しても良い６員環芳香族複素環基、または置換基を有しても良い原子数８個または９個からなる二環性芳香族複素環基であり；
Ａｒ２は、置換基を有しても良いフェニル基（ただし、置換基がハロゲン原子だけのフェニル基は除く）、置換基を有しても良い５員環芳香族複素環基、置換基を有しても良い６員環芳香族複素環基、または置換基を有しても良い原子数８個または９個からなる二環性芳香族複素環基であり；
Ｘは、以下のａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）酸素原子または硫黄原子
ｂ）ＮＲ４
ｃ）ＮＯＲ４
からなる群から選択される基であり、Ｘがｂ）またはｃ）である場合、Ｒ４は、水素原子または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ２とＲ３が一緒になったＣ２〜Ｃ６アルキレン基であり；
＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
なお、「独立して」および「独立した」とは、存在し得る２個以上の置換基の間でそれらが同一でも異なっていてもよいことを意味している。
本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩において、好ましい置換基は次の通りである。
Ａｒ１は、好ましくは、以下のＢ１）、Ｂ２）、Ｂ３）、Ｂ４）、Ｂ５）、Ｂ６）、Ｂ７）、Ｂ８）、Ｂ９）、Ｂ１０）、Ｂ１１）およびＢ１２）からなる群から選択される基である。
Ａｒ１は、より好ましくは、以下のＢ１）、Ｂ２）、Ｂ６ａ）、Ｂ９ａ）およびＢ９ｂ）からなる群から選択される基である。
Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、置換基を有しても良いＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、アリールオキシ基、または置換基を有しても良い複素環基であってもよい。Ｒ１２が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ１０は、水素原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ１１は、水素原子、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。
Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であってもよい。
また、Ａｒ１がB1)である場合には、Ｒ１２とＲ１３がそれぞれ上述の官能基であることがあるほか、Ｒ１２とＲ１３が一緒になってＣ３〜Ｃ５アルキレン基または、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基を形成してもよい。
Ｒ１４、Ｒ１５は、独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である。
Ｗ１０およびＷ１１は、一方が窒素原子であり、他方がＣＨまたは窒素原子である。
Ｗ１２は、酸素原子、硫黄原子、またはＮ−Ｒ１６であり、Ｗ１２がＮ−Ｒ１６である場合、Ｒ１６は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
Ｗ１３は、ＣＨまたは窒素原子である。
Ｗ１０、Ｗ１１は、好ましくは、一方がＮであり、もう片方がＣＨである。
Ｗ１２は、好ましくは、酸素原子または硫黄原子である。より好ましくは、硫黄原子である。
Ｗ１３は、好ましくは、ＣＨである。
Ｒ１２は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、さらにより好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基である。
Ｒ１３は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。より好ましくは、水素原子、フッ素原子または塩素原子である。
Ｒ１４は、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、メトキシ基またはエトキシ基である。
Ｒ１５は、好ましくは、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり、特に好ましくは水素原子である。
Ａｒ２は、好ましくは、以下のＡ１）、Ａ２）、Ａ３）、Ａ４）、Ａ５）、Ａ６）、Ａ７）、Ａ８）、Ａ９）およびＡ１０）からなる群から選択される基である。
Ａｒ２は、より好ましくは、以下のＡ１）、Ａ２a）、Ａ３）およびＡ７a）からなる群から選択される基である。
Ｗ１は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されてもよいＣＨまたは窒素原子である。
Ｗ２は、ＣＨまたは窒素原子である。
Ｗ３は、酸素原子、硫黄原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されてもよいＮＨである。
Ｗ４は、ＣＨまたは窒素原子である。
Ｗ５は、ＣＨ２、酸素原子または硫黄原子である。
Ｗ６は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されてもよいＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２、酸素原子または硫黄原子である。
Ｗ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されてもよいＮＨまたはＣ＝Ｏである。
Ｗ８は、Ｗ７がＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されてもよいＮＨのときは、Ｃ＝Ｏ、Ｗ７がＣ＝Ｏのときは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されてもよいＮＨである。
Ｗ９は、窒素原子またはＮ＝Ｏである。
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有しても良い複素環基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ６が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ１０は、水素原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ１１は、水素原子、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキコキシ基である。
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
ｍは０または１である。
ｎは０または１である。
Ａｒ２がＡ１）である場合にＲ６、Ｒ７及びＲ８の置換基の組み合わせが水素原子とハロゲン原子の場合を除く。
Ｗ１は、好ましくは、ＣＨまたはＮである。より好ましくはＮである。
Ｗ２は、好ましくは、ＣＨまたはＮである。より好ましくは、ＣＨである。
Ｗ３は、好ましくは、酸素原子または硫黄原子である。より好ましくは、硫黄原子である。
Ｗ５は、好ましくは、ＣＨ２またはＯである。
Ｗ６は、好ましくは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＯＨまたは酸素原子である。より好ましくは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたは酸素原子であり、特に好ましくは、酸素原子である。
Ｗ９は、好ましくは、窒素原子である。
ｍは、好ましくは０である。
Ｒ６は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１である。
Ｒ６が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、好ましくは、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アシル基であり、Ｒ１１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基を形成してもよい。
Ｒ６は、より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基であり、特に好ましくは、シアノ基、エチル基またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。
Ｒ７は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である。より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、特に好ましくは、水素原子、フッ素原子または塩素原子である。
Ｒ８は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基である。より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、特に好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基である。
Ｒ９は、好ましくは、水素原子、メチル基またはエチル基である。
Ｘは、好ましくは、酸素原子、ＮＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル基）、Ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル基）またはＮ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基）である。より好ましくは、酸素原子、ＮＭｅ、ＮＯＭｅ、ＮＯＨ、ＮＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、特に好ましくは、酸素原子である。
Ｒ１は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、モノアルキルカルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基またはジアルキルカルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基である。より好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基またはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、特に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基またはヒドロキシエチル基である。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基である。より好ましくは、水素原子またはメチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
Ｒ３は、好ましくは水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基である。より好ましくは、水素原子またはメチル基であり、特に好ましくは水素原子である。
本実施形態の好ましい化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（３−フルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２−フルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２−クロロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシ―２−メチルフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（７−フルオロクロマン−６−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（３−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（５−メトキシチオフェン―２−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メチルチオフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−メチルスルホニルフェニル）ウレア
（−）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−メトキシフェニル）ウレア
（−）−１−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル）−３−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−４−イル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（ピリジン−２−イル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（ピリジン−３−イル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イル）ウレア
（−）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（ピラジン−２−イル）ウレア
（−）−１−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（２−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ウレア
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−エチル−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（＋）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−オキソ−４−フェニルピロリジン−３−イル］ウレア
（＋）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（＋）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（３−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（＋）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）-−４−（２−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（＋）−１−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（＋）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（＋）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（＋）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（＋）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（５−メトキシチオフェン―２−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（＋）−１−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（±）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（±）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（±）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（＋）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（＋）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−アザスピロ[４．４]ノナン−３−イル］ウレア
（−）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−アザスピロ[４．４]ノナン−３−イル］ウレア
（＋）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−アザスピロ[４．５]デカン−３−イル］ウレア
（−）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−アザスピロ[４．５]デカン−３−イル］ウレア
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メチルスルフィニルフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−フェニルウレア
（−）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−４−｛３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレイド｝安息香酸エチル
（−）−１−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（４−アセチルフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（３−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレア
（−）−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（ｐ−トリル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ウレア
（−）−４−｛３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレイド｝−Ｎ−メチルベンズアミド
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝酢酸エチル
２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸エチル
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸エチル（異性体Ａ）
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸エチル（異性体Ｂ）
（±）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（＋）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝酢酸
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸（異性体Ａ）
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルプロピオン酸アミド（異性体Ａ）
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸（異性体Ｂ）
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルプロピオン酸アミド（異性体Ｂ）
２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ，２−ジメチルプロピオン酸アミド
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２−フルオロ―４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（＋）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−３，５−ジフルオロ−４−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−５−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
（−）−３，５−ジフルオロ−４−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−５−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−３，５−ジフルオロ−４−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−５−オキソピロリジン−３−イル｝ベンズアミド
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（メトキシイミノ）ピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（メトキシイミノ）ピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル｝ウレア
（−）−１−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルイミノ）ピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（＋）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊，Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−（２−ヒドロキシイミノ）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ウレア
１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（３−ヒドロキシフェニル）ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ウレア
（−）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ウレア
（−）−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア
１−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア
１−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−［４−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア
（−）−１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（４−エチルフェニル）ウレア
（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア
（−）−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（３−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア
（−）−１−（４−クロロフェニル）−３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア
（＋）−１−（４−クロロフェニル）−３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア
（＋）−１−（４−フルオロフェニル）−３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア
（＋）−１−（４−フルオロフェニル）−３−[１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア
（−）−２−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−２−オキソピロリジン−１−イル}酢酸
（−）−２−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−２−オキソピロリジン−１−イル}酢酸
（−）−２−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−２−オキソピロリジン−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミド
（−）−２−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−２−オキソピロリジン−１−イル}アセトアミド
（−）−２−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−２−オキソピロリジン−１−イル}−２−メチルプロパン酸
（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア
（−）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア
（−）−１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−フェニルウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（ｐ−トリル）ウレア
（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア
（−）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア
（−）−１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−プロピルピロリジン−３−イル]−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル]−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−[（メチルスルホニル）メチル]−２−オキソピロリジン−３−イル}−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−２−オキソピロリジン−１−イル}メタンスルホンアミド
（−）−２−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−２−オキソピロリジン−１−イル}酢酸エチル
（−）−１−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−[（５−メチルオキサゾール−２−イル）メチル]−２−オキソピロリジン−３−イル}−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−[（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル]−２−オキソピロリジン−３−イル}−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−２−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−２−オキソピロリジン−１−イル}酢酸エチル
（−）−２−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−２−オキソピロリジン−１−イル}−２−メチルプロパン酸エチル
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（シクロプロピルメチル）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（シアノメチル）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシ−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（メトキシイミノ）ピロリジン−３−イル]−３−（ｐ−トリル）ウレア
（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（メトキシイミノ）ピロリジン−３−イル]ウレア
（−）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−
（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（メトキシイミノ）ピロリジン−３−イル]ウレア
（−）−１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（メトキシイミノ）ピロリジン−３−イル]ウレア
（−）−１−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ]ピロリジン−３−イル}−３−（ｐ−トリル）ウレア
（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ]ピロリジン−３−イル}ウレア
（−）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−
（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ]ピロリジン−３−イル}ウレア
（−）−１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル）−３−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ]ピロリジン−３−イル}ウレア
（−）−１−{（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−[（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル}−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（モルホリノイミノ）ピロリジン−３−イル]−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
１−[（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル]−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−1-((３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ)−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)−２−[(２−ヒドロキシエトキシ)イミノ]ピロリジン−３−イル)−３−（４−フルオロフェニル)ウレア
３−（（Ｚ）−{（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]ピロリジン−２−イリデン}アミノ）プロパン酸エチル
（−）−１−（（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（４−エチニルフェニル）ウレア
（−）−１−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−[２，６−ジフルオロ―４−（メチルアミノ）フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル}−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ウレア
本実施形態のより好ましい化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（４−クロロフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（４−クロロフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（３−フルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２−フルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２−クロロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシ―２−メチルフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（３−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（５−メトキシチオフェン―２−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メチルチオフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−メトキシフェニル）ウレア
（−）−１−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ウレア
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（＋）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−オキソ−４−フェニルピロリジン−３−イル］ウレア
（±）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（±）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（±）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−フェニルウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（３−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレア
（−）−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（ｐ−トリル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（±）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（＋）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸（異性体Ａ）
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルプロピオン酸アミド（異性体Ａ）
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸（異性体Ｂ）
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルプロピオン酸アミド（異性体Ｂ）
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ，２−ジメチルプロピオン酸アミド
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（＋）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−３，５−ジフルオロ−４−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−５−オキソピロリジン−３−イル｝ベンズアミド
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（メトキシイミノ）ピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（メトキシイミノ）ピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル｝ウレア
（−）−１−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルイミノ）ピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−（２−ヒドロキシイミノ）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ウレア
（−）−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア
（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア
（−）−１−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ]ピロリジン−３−イル}−３−（ｐ−トリル）ウレア
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−フェニルウレア
本実施形態の化合物（Ｉ）は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩とすることができる。薬理学的に許容される塩とは、薬学上許容される非毒性塩基又は酸（例えば無機又は有機塩基及び無機又は有機酸）との塩を意味する。
薬学上許容される非毒性塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩が挙げることができる。
薬学上許容される非毒性酸から誘導される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。
さらに本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもある。上記に具体的に記載した好ましい化合物を含めて、上述の一般式（Ｉ）で表されるウレア誘導体又はその塩が形成する任意の水和物及び溶媒和物は、いずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。
本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩には、ラセミ体の他に光学活性体、立体異性体又は回転異性体も含まれる。
本実施形態の化合物（Ｉ）が１つ以上の不斉炭素原子を有する光学異性体である場合、本実施形態の化合物（Ｉ）は、各不斉炭素原子における立体配置がＲ配置またはＳ配置のいずれの立体配置であってもよい。また、いずれの光学異性体も本発明に含まれ、それらの光学異性体の混合物も含まれる。さらに、光学活性体の混合物において、等量の各光学異性体からなるラセミ体も本発明の範囲に含まれる。本実施形態の化合物（Ｉ）がラセミ体の固体または結晶である場合、ラセミ体、ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明の範囲に含まれる。
本実施形態の化合物（Ｉ）において、幾何異性体が存在する場合、本発明はその幾何異性体のいずれも包含する。
本実施形態の化合物（Ｉ）において、互変異性体が存在する場合、本発明はその互変異性体のいずれも包含する。
またはその薬理学的に許容される塩には、プロトン互変異性体も含まれる。
本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）等で標識された化合物であってもよい。当該化合物も本発明に含まれる。
さらに、本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体であってもよい。当該化合物も本発明に含まれる。
本実施形態でいう「ＦＰＲＬ１アゴニスト作用」とは、ホルミルペプチドレセプター様１（ＦＰＲＬ１）に作用することで、作動（アゴニスト）活性を示すことを意味する。
本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、ＦＰＲＬ１過剰発現細胞内へのカルシウム流入試験において、強力なアゴニスト活性を示す。その結果、本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害等の治療薬またはその予防薬として有用であると理解できる。
本実施形態の化合物（Ｉ）の製造方法
本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、以下のスキーム１〜２６に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（Ｉａ）の合成
本実施形態の化合物（Ｉ）のうち、ＸがＯである化合物（以下、化合物（Ｉａ）ともいう）は、スキーム１に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム１
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上述したものと同義であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程１−１
本工程は、化合物（１）と化合物（２）を反応させて化合物（Ｉａ）を製造する工程である。化合物（Ｉａ）は、例えば、化合物（１）に溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下でジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）等を作用させた後、得られた生成物に化合物（２）を反応させることにより製造することができる。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれ、用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどを挙げることができる。塩基の使用量は、通常、化合物 1モルに対して、約０．５〜１００モル当量、好ましくは１〜５モル当量程度である。反応温度は、通常−１０℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜１２０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常１０分〜３日間である。
本工程で用いられる化合物（１）は、以下に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
また、本工程で用いられる化合物（２）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程１−２
本工程は、化合物（３）と化合物（４）を反応させて化合物（Ｉａ）を製造する工程である。化合物（Ｉａ）は、例えば、化合物（３）を溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下で化合物（４）と反応させることにより製造することができる。化合物（４）の使用量は、化合物（３）１モルに対して約０．５〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれ、用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１、２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸ナトリウムなど有機酸塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン類、ピリジン、ピコリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミン類などを挙げることができる。塩基の使用量は、通常、化合物 １モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは１〜５モル当量程度である。反応温度は、通常−２０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜５０℃程度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常１０分〜４８時間程度である。
本工程で用いられる化合物（３）は、以下に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
また、本工程で用いられる化合物（４）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（Ｉｂ）の合成
本実施形態の化合物（Ｉ）のうち、ＸがＯであり、Ｒ１がＨである化合物（以下、化合物（Ｉｂ）ともいう）は、例えば、スキーム２に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム２
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ２、およびＲ３は上述したものと同義であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程２−１
本工程は、化合物（１ａ）から化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。本工程２−１による化合物（Ｉｂ）は、スキーム１の工程１−１に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法若しくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程２−２
本工程は、化合物（１ａ）のカルボキシ基を１級アミンへと変換して化合物（３ａ）を製造する工程である。化合物（３ａ）は、例えば、化合物（１ａ）を溶媒Ａ中、塩基の存在下あるいは非存在下でジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）等を作用させた後、得られた生成物を、溶媒Ｂ中、酸と反応させることにより製造することができる。溶媒Ａとしては、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。溶媒Ｂとしては、ジオキサンや水等を挙げることができる。用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどを挙げることができる。用いられる酸としては、濃塩酸、濃硫酸等を挙げることができる。反応温度は、通常−１０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程２−３
本工程は、化合物（１ａ）から化合物（５）を製造する工程である。化合物（５）は、例えば、化合物（１ａ）を溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下でジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）等を作用させた後、得られた生成物に、溶媒中、または無溶媒下でベンジルアルコールを反応させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１０℃〜１２０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程２−４
本工程は、化合物（５）のＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）基を脱保護して化合物（３ａ）を製造する工程である。化合物（３ａ）は、例えば、溶媒中、１０％パラジウムカーボン（１０％Ｐｄ−Ｃ）等の触媒の存在下において、化合物（５）に水素添加させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程２−５
本工程は、化合物（３ａ）から化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。本工程２−５による化合物（Ｉｂ）は、スキーム１の工程１−２に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法若しくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（１ｂ）の合成
化合物（１）のうち、Ｒ３がＨである化合物（１ｂ）は、例えば、化合物（６）からスキーム３に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム３
式中、Ａｒ２、Ｒ２は上述したものと同義であり；Ｑ１はＣ１−６アルキル基等であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程３−１
本工程は、化合物（６）と化合物（７）を反応させて化合物（８）を製造する工程である。化合物（８）は、例えば、化合物（６）を酢酸中、酢酸アンモニウム存在下で化合物（７）と反応させることによって製造することができる。反応温度は、通常２０℃〜溶媒還流温度で実施でき、８０℃〜１１０℃で行うのが好ましい。あるいは、化合物（８）は、化合物（６）を２−ヒドロキシエチルアンモニウムホルメート（２−ＨＥＡＦ）中、化合物（７）と反応させることによって製造することができる。反応温度は、通常０℃〜８０℃で実施でき、１０℃〜５０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（６）および化合物（７）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程３−２
本工程は、化合物（８）とマロン酸エステル（９）を反応させて化合物（１０）を製造する工程である。化合物（１０）は、例えば、化合物（８）を溶媒中、触媒の存在下で化合物（９）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル等を挙げることができる。用いられる触媒としては、非特許文献記載の方法に準じて調整できるニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｒ、Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）チオウレア、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）チオウレア等を挙げることができる。触媒の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常０．００１〜０．２モルである。反応温度は、通常−０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１０℃〜５０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜７日間である。
また、本工程で用いられる化合物（９）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物（８）も、工程３−１により得られたものに加えて、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程３−３
本工程は、化合物（１０）から化合物（１１）を製造する工程である。化合物（１１）は、例えば、化合物（１０）に溶媒中、ニッケル（ＩＩ）クロライド６水和物（ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ）存在下で水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を作用させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、メチルtert−ブチルエーテル等を挙げることができる。反応温度は、通常−３０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜８０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程３−４
本工程は、化合物（１１）のエステル部位を加水分解することにより、化合物（１ｂ）を製造する工程である。化合物（１ｂ）は、例えば、溶媒中、化合物（１１）を塩基を用いて処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１０℃〜７０℃が好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
化合物（１ｃ）の合成
化合物（１）のうち、Ｒ２およびＲ３がＨではない化合物（以下、化合物（１ｃ）ともいう）は、例えば、化合物（６）からスキーム４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム４
式中、Ａｒ２、Ｑ１は上述したものと同義であり、Ｒ２’、Ｒ３’は、それぞれ独立して置換基を有しても良いＣ１−６アルキル基、またはＲ２’とＲ３’が一緒になったＣ２〜Ｃ６アルキレン基であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程４−１
本工程は、化合物（６）と化合物（９）を反応させて化合物（１２）を製造する工程である。化合物（１２）は、例えば、化合物（６）を溶媒中、塩基の存在下で化合物（９）と反応させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、ピペリジン、ピロリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの脂肪族アミン類、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミン類、ピペリジニウムアセテートやアンモニウムアセテートなどの有機酸塩を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、７０℃〜１１０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（６）および化合物（９）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程４−２
本工程は、化合物（１２）と化合物（１３）を反応させて化合物（１４）を製造する工程である。化合物（１４）は、例えば、化合物（１２）を溶媒中、塩基の存在下で化合物（１３）と反応させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、アルミナ処理フッ化カリウム（ＫＦ−Ａｌ２Ｏ３）等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程４−３
本工程は、化合物（１４）から化合物（１５）を製造する工程である。化合物（１５）は、スキーム３の工程３−３に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法若しくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程４−４
本工程は、化合物（１５）のエステル部位を加水分解することにより、化合物（１ｃ）を製造する工程である。化合物（１ｃ）は、スキーム３の工程３−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法若しくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（３ｂ）の合成
化合物（３）のうち、Ｒ３がＨである化合物（以下、化合物（３ｂ）ともいう）は、例えば、化合物（８）からスキーム５に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム５
式中、Ａｒ２、Ｒ２、Ｑ１は上述したものと同義であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程５−１
本工程は、化合物（８）と化合物（１６）を反応させて化合物（１７）を製造する工程である。化合物（１７）は、例えば、化合物（１６）を溶媒中、塩基の存在下で化合物（８）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン，ヘキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム ヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）などの有機リチウムを挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−７８℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（８）および化合物（１６）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程５−２
本工程は、化合物（１７）のイミン部位を変換して化合物（１８）を製造する工程である。化合物（１８）は、例えば、化合物（１７）を酢酸中、水と反応させた後、得られた生成物を、溶媒中、塩基の存在下で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｂｏｃ）２Ｏ）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン，炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１０℃〜７０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程５−３
本工程は、化合物（１８）から化合物（１９）を製造する工程である。化合物（１９）は、スキーム３の工程３−３に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法若しくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程５−４
本工程は、化合物（１９）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を脱保護して
化合物（３ｂ）を製造する工程である。化合物（３ｂ）は、例えば、化合物（１９）を溶媒中、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）や塩化水素などの酸と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜６０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
化合物（１ｄ）の合成
化合物（１）のうち、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基である化合物（以下、化合物（１ｄ）ともいう）は、例えば、化合物（２０）からスキーム６に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム６
式中、Ａｒ２、Ｒ２、Ｒ３およびＱ１は上述したものと同義であり、ＲａはＣ１−６アルキル基であり、Ｗは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程６−１
本工程は、化合物（２０）をクロル化することで化合物（２１）を製造する工程である。化合物（２１）は、例えば、化合物（２０）を溶媒中、スルフリルクロライド（ＳＯ２Ｃｌ２）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜７０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
本工程で用いられる化合物（２０）は、スキーム３もしくはスキーム４に示す方法、もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程６−２
本工程は、化合物（２１）と化合物（２２）を反応させて化合物（２３）を製造する工程である。化合物（２３）は、例えば、化合物（２１）を溶媒中、塩基の存在下で化合物（２２）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩等を挙げることができる。反応温度は、通常−１０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜６０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（２２）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程６−３
本工程は、化合物（２３）を脱クロル化することで化合物（２４）を製造する工程である。化合物（２４）は、例えば、化合物（２３）を溶媒中、酢酸の存在下で亜鉛粉末（Ｚｎ ｐｏｗｄｅｒ）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程６−４
本工程は、化合物（２４）のエステル部位を加水分解することにより、化合物（１ｄ）を製造する工程である。化合物（１ｄ）は、スキーム３の工程３−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（１ｅ）の合成
化合物（１）のうち、Ｒ１が−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である化合物（以下、化合物（１ｅ）ともいう）は、例えば、化合物（１４）からスキーム７に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム７
式中、Ａｒ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｑ１およびＷは上述したものと同義であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程７−１
本工程は、化合物（１４）から化合物（２５）を製造する工程である。化合物（２５）は、例えば、化合物（１４）を溶媒中、塩化アンモニウムの存在下で亜鉛粉末と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常１０分〜３日間である。
工程７−２
本工程は、化合物（２５）と化合物（２２）を反応させて化合物（２６）を製造する工程である。化合物（２６）は、スキーム６の工程６−２に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程７−３
本工程は、化合物（２６）のエステル部位を加水分解することにより、化合物（１ｅ）を製造する工程である。化合物（１ｅ）は、スキーム３の工程３−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（１ｆ）の合成
化合物（１）のうち、Ｒ１が水素原子であり、Ａｒ２がＡ７）として表される基である化合物（以下、化合物（１ｆ）ともいう）は、例えば、化合物（２７）からスキーム８に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム８
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｑ１およびｍは上述したものと同義であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程８−１
本工程は、化合物（２７）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基を脱保護して化合物（２８）を製造する工程である。化合物（２８）は、例えば、化合物（２７）に溶媒中、塩化水素水溶液を反応させることによって製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、水や、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（２７）は、スキーム３もしくはスキーム４に示す方法、もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程８−２
本工程は、化合物（２８）のヒドロキシ基を還元して化合物（２９）を製造する工程である。化合物（２９）は、例えば、溶媒中、１０％パラジウムカーボン（１０％Ｐｄ−Ｃ）等の触媒存在下において、化合物（２８）に水素添加させることにより製造することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程８−３
本工程は、化合物（２９）のエステル部位を加水分解することにより、化合物（１ｆ）を製造する工程である。化合物（１ｆ）は、スキーム３の工程３−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（３ｃ）〜（３ｅ）の合成
化合物（３）のうち、Ｒ１が置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基である化合物（以下、化合物（３ｃ）、化合物（３ｄ）、および化合物（３ｅ）ともいう）は、例えば、化合物（３ａ）からスキーム９に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム９
式中、Ａｒ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｑ１および、Ｗは上述したものと同義であり、Ｒｂ、Ｒｃは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基であり、Ｙ１はＣ１−３アルキレンであり、Ｙ２は単結合またはＣ１−３アルキレン基であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程９−１
本工程は、化合物（３ａ）のアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護することで化合物（３０）を製造する工程である。化合物（３０）は、例えば、溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下で化合物（３ａ）を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｂｏｃ）２Ｏ）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどを挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１０℃〜６０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程９−２
本工程は、化合物（３０）と化合物（２２）を反応させて化合物（３１）を製造する工程である。化合物（３１）は、例えば、化合物（３０）を溶媒中、塩基の存在下で化合物（２２）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどを挙げることができる。反応温度は、通常−１０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜６０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（２２）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程９−３
本工程は、化合物（３１）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を脱保護して化合物（３ｃ）を製造する工程である。化合物（３ｃ）は、スキーム５の工程５−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程９−４
本工程は、化合物（３０）と化合物（３２）を反応させて化合物（３３）を製造する工程である。化合物（３３）は、スキーム９の工程９−２に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
また、本工程で用いられる化合物（３２）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程９−５
本工程は、化合物（３３）のＴＢＳ基およびＢｏｃ基を脱保護して化合物（３ｄ）を製造する工程である。化合物（３ｄ）は、例えば、化合物（３３）を含水溶媒中、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）や塩化水素などの酸と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、ジオキサン等と水との混合溶媒を使用することができる。反応温度は、通常−１０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜６０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程９−６
本工程は、化合物（３０）と化合物（３４）を反応させて化合物（３５）を製造する工程である。化合物（３５）は、スキーム９の工程９−２に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
また、本工程で用いられる化合物（３４）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程９−７
本工程は、化合物（３５）のＢｏｃ基を脱保護することで化合物（３ｅ）を製造する工程である。化合物（３ｅ）は、スキーム５の工程５−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（３ｃ）、（３ｄ）の別途合成
化合物（３ｃ）、化合物（３ｄ）は、例えば、化合物（５）からスキーム１０に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム１０
式中、Ａｒ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒa、Ｗ、Ｙ１は上述したものと同義であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程１０−１
本工程は、化合物（５）と化合物（２２）を反応させて化合物（３６）を製造する工程である。化合物（３６）は、スキーム９の工程９−２に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
また、本工程で用いられる化合物（２２）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程１０−２
本工程は、化合物（３６）のベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基を脱保護して化合物（３ｃ）を製造する工程である。化合物（３ｃ）は、スキーム２の工程２−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程１０−３
本工程は、化合物（５）と化合物（３２）を反応させて化合物（３７）を製造する工程である。化合物（３７）は、スキーム９の工程９−２に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
また、本工程で用いられる化合物（３２）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程１０−４
本工程は、化合物（３７）のＴＢＳ基を脱保護して化合物（３８）を製造する工程である。化合物（３８）は、例えば、化合物（３７）に溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）を反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１０−５
本工程は、化合物（３８）のＣｂｚ基を脱保護して化合物（３ｄ）を製造する工程である。化合物（３ｄ）は、スキーム２の工程２−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（３ｆ）、化合物（３ｇ）の合成
化合物（３）のうち、以下の式（３ｆ）により表される化合物（以下、化合物（３ｆ）ともいう）、以下の式（３ｇ）により表される化合物（以下、化合物（３ｇ）ともいう）は、例えば、化合物（３９）からスキーム１１に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム１１
式中、Ａｒ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒa、Ｑ１および、Ｗは上述したものと同義であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程１１−１
本工程は、化合物（３９）と化合物（２２）を反応させて化合物（４０）を製造する工程である。化合物（４０）は、例えば、化合物（３９）を溶媒中、塩基の存在下で化合物（２２）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。用いられる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム ヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）などの有機リチウムを挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−７８℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
本工程で用いられる化合物（３９）は、スキーム９の工程９−２に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
また、本工程で用いられる化合物（２２）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程１１−２
本工程は、化合物（４０）のエステル部位を還元して化合物（４１）を製造する工程である。化合物（４１）は、例えば、化合物（４０）を溶媒中、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）などの還元剤と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。反応温度は、通常−２０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１１−３
本工程は、化合物（４１）のＢｏｃ基を脱保護することで化合物（３ｆ）を製造する工程である。化合物（３ｆ）は、スキーム５の工程５−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程１１−４
本工程は、化合物（４０）のＢｏｃ基を脱保護することで化合物（３ｇ）を製造する工程である。化合物（３ｇ）は、スキーム５の工程５−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（３ｇ）は、例えば、化合物（４２）からスキーム１２に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従っても製造することができる。
スキーム１２
式中、Ａｒ２、Ｒ２、Ｒ３、ＲaおよびＱ１は上述したものと同義であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程１２−１
本工程は、化合物（４２）と化合物（２２）を反応させて化合物（４３）を製造する工程である。化合物（４３）は、スキーム１１の工程１１−１に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程で用いられる化合物（４２）は、スキーム１０の工程１０−１に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程１２−２
本工程は、化合物（４３）のＣｂｚ基を脱保護して化合物（３ｇ）を製造する工程である。化合物（３ｇ）は、スキーム２の工程２−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（３ｈ），化合物（３ｉ）の合成
化合物（３）のうち、以下の式（３ｈ）により表される化合物（以下、化合物（３ｈ）ともいう）、以下の式（３i）により表される化合物（化合物（３ｉ）ともいう）は、例えば、化合物（５）からスキーム１３に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム１３
式中、Ａｒ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｑ１、Ｗおよび、Ｙ２は上述したものと同義であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程１３−１
本工程は、化合物（５）と化合物（３４）を反応させて化合物（４４）を製造する工程である。化合物（４４）は、スキーム９の工程９−２に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
また、本工程で用いられる化合物（３４）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程１３−２
本工程は、化合物（４４）のエステル部位を加水分解することにより、化合物（４５）を製造する工程である。化合物（４５）は、スキーム３の工程３−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程１３−３
本工程は、化合物（４５）と化合物（４６）を反応させて化合物（４７）を製造する工程である。化合物（４７）は、例えば溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で、縮合剤の存在下において、化合物（４５）を化合物（４６）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。また、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等を反応促進剤として用いることもできる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。使用してもよい塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（４６）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程１３−４
本工程は、化合物（４７）から化合物（４８）を製造する工程である。化合物（４８）は、例えば、化合物（４７）を溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリエチルアミンおよび、１，１，１，２，２，２−ヘキサクロロエタンと反応させることによって製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１３−５
本工程は、化合物（４８）のＣｂｚ基を脱保護して化合物（３ｈ）を製造する工程である。化合物（３ｈ）は、スキーム２の工程２−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程１３−６
本工程は、化合物（４５）と化合物（４９）を反応させて化合物（５０）を製造する工程である。化合物（５０）は、スキーム１３の工程１３−３に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
また、本工程で用いられる化合物（４９）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程１３−７
本工程は、化合物（５０）のアルコール部位をケトンに酸化して化合物（５１）を製造する工程である。化合物（５１）は、例えば、化合物（５０）を溶媒中、２−ヨードキシ安息香酸などの酸化剤と反応させることによって製造することができる。溶媒としては、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１０〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１３−８
本工程は、化合物（５１）から化合物（５２）を製造する工程である。化合物（５２）は、例えば、化合物（５１）を溶媒中、トリフェニルホスフィン、およびトリエチルアミンと反応させることによって製造することができる。溶媒としては、四塩化炭素等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、５０〜９０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１３−９
本工程は、化合物（５２）のＣｂｚ基を脱保護して化合物（３ｉ）を製造する工程である。化合物（３ｉ）は、スキーム２の工程２−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（３ｊ）の合成
化合物（３）のうち、以下の式（３ｊ）により表される化合物（以下、化合物（３ｊともいう））は、例えば、化合物（５３）からスキーム１４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム１４
式中、Ａｒ２、Ｒ２、Ｒ３および、Ｒａは上述したものと同義であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程１４−１
本工程は、化合物（５３）のスルファニル基をスルホニル基へと変換することにより、化合物（５４）を製造する工程である。化合物（５４）は、例えば、化合物（５３）を溶媒中、メタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）等の酸化剤で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。酸化剤の使用量は、通常、化合物（５３）の１モルに対して、約２〜５モル当量程度である。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃が好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
本工程で用いられる化合物（５３）は、スキーム１０の工程１０−１に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程１４−２
本工程は、化合物（５４）のＣｂｚ基を脱保護して化合物（３ｊ）を製造する工程である。化合物（３ｊ）は、スキーム２の工程２−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（Ｉｃ）、化合物（Ｉｄ）および化合物（Ｉｅ）の合成
本実施形態の化合物（Ｉ）のうち、以下の式（Iｃ）で表される化合物、式（Iｄ）で表される化合物および式（Ｉｅ）で表される化合物（以下、化合物（Iｃ）、（Iｄ）、（Iｅ）ともいう）は、例えば、化合物（３ｅ）からスキーム１５に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム１５
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｙ２および、Ｑ１は上述したものと同義であり、Ｑ２、Ｑ３はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有しても良いＣ１−６アルキル基、またはＱ２とＱ３が一緒になったアルキレン基であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程１５−１
本工程は、化合物（３ｅ）と化合物（４）を反応させて化合物（Ｉｃ）を製造する工程である。化合物（Ｉｃ）は、スキーム１の工程１−２に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程１５−２
本工程は、化合物（Ｉｃ）のエステル部位を加水分解することにより、化合物（Ｉｄ）を製造する工程である。化合物（Ｉｄ）は、スキーム３の工程３−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法若しくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程１５−３
本工程は、化合物（Ｉｄ）と化合物（５５）を反応させて化合物（Ｉｅ）を製造する工程である。化合物（Ｉｅ）は、スキーム１３の工程１３−３に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
また、本工程で用いられる化合物（５５）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（Ｉｆ）、化合物（Ｉｇ）、化合物（Ｉｈ）および化合物（Ｉｉ）の合成
本実施形態の化合物（Ｉ）のうち、以下の式（Iｆ）で表される化合物、式（Iｇ）で表される化合物、式（Ｉｈ）で表される化合物および式（Iｉ）で表される化合物（以下、化合物（Iｆ）、（Iｇ）、（Iｈ）、（Iｉ）ともいう）は、例えば、化合物（５６）からスキーム１６に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム１６
式中、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７，Ｒ８、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は上述したものと同義であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程１６−１
本工程は、化合物（５６）のフェノール性ヒドロキシ基をベンジル（Ｂｎ）基で保護することで、化合物（５７）を製造する工程である。化合物（５７）は、例えば、化合物（５６）を溶媒中、塩基の存在下でベンジルブロマイドと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
本工程で用いられる化合物（５６）は、スキーム３もしくはスキーム４に示す方法、もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程１６−２
本工程は、化合物（５７）のエステル部位を加水分解することにより、化合物（５８）を製造する工程である。化合物（５８）は、スキーム３の工程３−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法若しくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程１６−３
本工程は、化合物（５８）から化合物（５９）を製造する工程である。化合物（５９）は、スキーム１の工程１−１に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法若しくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程１６−４
本工程は、化合物（５９）のＢｎ基を脱保護して化合物（Ｉｆ）を製造する工程である。化合物（Ｉｆ）は、例えば、溶媒中、１０％パラジウムカーボン（１０％Ｐｄ−Ｃ）等の触媒の存在下において、化合物（５９）に水素添加することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１６−５
本工程は、化合物（Ｉｆ）のヒドロキシ基をトリフルオロメタンスルホニル化することにより、化合物（６０）を製造する工程である。化合物（６０）は、例えば、溶媒中、化合物（Ｉｆ）とトリフルオロメタンスルホニル化剤を塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ピリジン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるトリフルオロメタンスルホニル化剤としては、Ｎ-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等を挙げることができる。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−２０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１６−６
本工程は、化合物（６０）から化合物（Ｉｇ）を製造する工程である。化合物（Ｉｇ）は、例えば溶媒中、アセトニトリル、炭酸セシウム、２、２'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-１，１'-ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、モリブデニウムヘキサカルボニル（Ｍｏ（ＣＯ）６）の存在下、化合物（６０）と化合物（５５）を反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、トルエン等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、５０℃〜８０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１６−７
本工程は、化合物（６０）から化合物（Ｉｈ）を製造する工程である。化合物（Ｉｈ）は、例えば、化合物（６０）とシアン化亜鉛（Ｚｎ（ＣＮ）２）を溶媒中、パラジウム試薬を触媒として反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるパラジウム試薬としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）等を挙げることができる。反応温度は、通常２０℃〜溶媒還流温度で実施でき、６０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１６−８
本工程は、化合物（Ｉｈ）のシアノ基をアミド基へと加水分解することにより，化合物（Ｉｉ）を製造する工程である。化合物（Ｉｉ）は、例えば、化合物（Ｉｈ）を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、６０℃〜１００℃で行なうことが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
化合物（Ｉｊ）、（Ｉｋ）および化合物（Ｉｌ）の合成
本実施形態の化合物（Ｉ）のうち、以下の式（Iｊ）で表される化合物（以下、化合物（Iｊ）ともいう）は、スキーム１に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
また、本実施形態の化合物（Ｉ）のうち、以下の式（Iｋ）で表される化合物、式（Iｌ）で表される化合物（以下、化合物（Iｋ）、（Iｌ）ともいう）は、例えば、化合物（Ｉｊ）からスキーム１７に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム１７
式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７，Ｒ８は上述したものと同義であり、ＲｅはＣ１−６アルキル基であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程１７−１
本工程は、化合物（Ｉｊ）のスルファニル基をスルフィニル基へと変換することにより，化合物（Ｉｋ）を製造する工程である。化合物（Ｉｋ）は、例えば、化合物（Ｉｊ）を溶媒中、メタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）等の酸化剤で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン，アセトニトリル，テトラヒドロフラン，それらの混合溶媒等を挙げることができる。酸化剤の使用量は、通常、化合物（Ｉｊ）の１モルに対して、約１〜２モル当量程度である。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１７−２
本工程は、化合物（Ｉｊ）のスルファニル基をスルホニル基へと変換することにより化合物（Ｉｌ）を製造する工程である。化合物（Ｉｌ）は、例えば、化合物（Ｉｊ）を溶媒中、メタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）等の酸化剤で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。酸化剤の使用量は、通常、化合物（Ｉｊ）の１モルに対して、約２〜５モル当量程度である。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃が好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
化合物（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、化合物（Ｉo）および化合物（Ｉｐ）の合成
本実施形態の化合物（Ｉ）のうち、以下の式（Iｍ）で表される化合物（以下、化合物（Iｍ）ともいう）は、スキーム１に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
また、本実施形態の化合物（Ｉ）のうち、以下の式（Iｎ）で表される化合物、式（Io）で表される化合物および式（Iｐ）で表される化合物（以下、化合物（Iｎ）、（Io）、（Iｐ）ともいう）は、例えば、化合物（Ｉｍ）からスキーム１８に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム１８
式中、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ１３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は上述したものと同義であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程１８−１
本工程は、化合物（Ｉｍ）のエステル部位を還元することにより、化合物（Ｉｎ）を製造する工程である。化合物（Ｉｎ）は、例えば、化合物（Ｉｍ）を溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエンそれらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１８−２
本工程は、化合物（Ｉｍ）のエステル部位を加水分解することにより、化合物（Ｉｏ）を製造する工程である。化合物（Ｉｏ）は、スキーム３の工程３−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法若しくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程１８−３
本工程は、化合物（Ｉｏ）と化合物（５５）を反応させて化合物（Ｉｐ）を製造する工程である。化合物（Ｉｐ）は、スキーム１３の工程１３−３に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法若しくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（Ｉｑ）の合成
本実施形態の化合物（Ｉ）のうち、以下の式（Iｑ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉｑ）ともいう）は、例えば、化合物（６１）からスキーム１９に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム１９
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ２およびＲ３は上述したものと同義であり、ＲｆはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ＴＢＳＯ基などであり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程１９−１
本工程は、化合物（６１）から化合物（Ｉｑ）を製造する工程である。化合物（Ｉｑ）は、スキーム１の工程１−２に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法若しくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（６１）は、例えば、化合物（５）からスキーム２０に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム２０
式中、Ａｒ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｆは上述したものと同義であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程２０−１
本工程は、化合物（５）から化合物（６２）を製造する工程である。化合物（６２）は、例えば、化合物（５）に溶媒中、トリエチルオキソニウムヘキサフルオルホスファート（Ｅｔ３ＯＰＦ６）を反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程２０−２
本工程は、化合物（６２）と化合物（６３）を反応させて化合物（６４）を製造する工程である。化合物（６４）は、例えば、化合物（６２）に溶媒中、酸または塩基の存在下あるいは非存在下で化合物（６３）を反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いてもよい酸としては、塩化水素、塩化アンモニウム等を挙げることができる。また、用いてもよい塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどを挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜５０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常１０分〜３日間である。
また、化合物（６３）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程２０−３
本工程は、化合物（６４）のＣｂｚ基を脱保護して化合物（６１）を製造する工程である。化合物（６１）は、スキーム２の工程２−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（Ｉｒ）の合成
化合物（Ｉｒ）は、例えば、化合物（６５）からスキーム２１に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム２１
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ２、Ｒ３は上述したものと同義であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程２１−１
本工程は、化合物（６５）のＴＢＳ基を脱保護して化合物（Ｉｒ）を製造する工程である。化合物（Ｉｒ）は、例えば、化合物（６５）に水−ジオキサンの混合溶媒中、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）や塩化水素などの酸と反応させることにより製造することができる。反応温度は、通常−２０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（６５）は、スキーム１９に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程２２
化合物（Iｓ）、（Ｉｔ）の合成
本実施形態の化合物（Ｉ）のうち、以下の式（Iｓ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉｓ）ともいう）は、スキーム１に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
また、本実施形態の化合物（Ｉ）のうち、以下の式（Iｔ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉｔ）ともいう）は、例えば、化合物（Ｉｓ）からスキーム２２に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム２２
式中、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および、Ｒ１３は上述したものと同義であり、Ｘはハロゲン原子であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程２２−１
本工程は、化合物（Ｉｓ）とトリメチルシリルアセチレン（６６）を反応させて化合物（６７）を製造する工程である。化合物（６７）は、例えば、化合物（Ｉｓ）を溶媒中、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、およびトリエチルアミンの存在下において、トリメチルシリルアセチレン（６６）と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、４０〜６０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程２２−２
本工程は、化合物（６７）のＴＭＳ基を脱保護することで化合物（Ｉｔ）を製造する工程である。化合物（Ｉｔ）は、例えば、化合物（６７）を溶媒中、炭酸カリウムと反応させることにより製造することができる。溶媒としては、メタノール等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
化合物（Ｉｕ）の合成
本実施形態の化合物（Ｉ）のうち、以下の式（Iｕ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉｕ）ともいう）は、例えば、化合物（６８）からスキーム２３に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム２３
式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７，Ｒ８および、Ｒａは上述したものと同義であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程２３−１
本工程は、化合物（６８）のＢｏｃ基を脱保護することで化合物（Ｉｕ）を製造する工程である。化合物（Ｉｕ）は、スキーム５の工程５−４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
また、本工程で用いられる化合物（６８）は、スキーム１に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（Ｉｖ）、化合物（Ｉｗ）の合成
本実施形態の化合物（Ｉ）のうち、以下の式（Iｖ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉｖ）ともいう）は、スキーム１に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
また、本実施形態の化合物（Ｉ）のうち、以下の式（Iｗ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉｗ）ともいう）は、例えば、化合物（Ｉｖ）からスキーム２４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム２４
式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７，Ｒ８および、ｍは上述したものと同義であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程２４−１
本工程は、化合物（Ｉｖ）のヒドロキシ基をケトンへと変換することにより，化合物（Ｉｗ）を製造する工程である。化合物（Ｉｗ）は、例えば、化合物（Ｉｖ）を溶媒中、デス-マーチンペルヨージナン等の酸化剤で処理することにより製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリルそれらの混合溶媒等を挙げることができる。酸化剤の使用量は、通常、化合物１モルに対して、約１〜２モル当量程度である。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程２５
化合物（Ｉｘ）の合成
本実施形態の化合物（Ｉ）のうち、以下の式（Iｘ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉｘ）ともいう）は、例えば、化合物（６９）からスキーム２５に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム２５
式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７，Ｒ８および、ｍは上述したものと同義であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程２５−１
本工程は、化合物（６９）のＢｎ基を脱保護して化合物（Ｉｘ）を製造する工程である。化合物（Ｉｘ）は、例えば、溶媒中、１０％パラジウムカーボン（１０％Ｐｄ−Ｃ）等の触媒存在下において、化合物（６９）に水素添加させることにより製造することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドそれらの混合溶媒等を挙げることができる。塩基としてはトリエチルアミンの酢酸塩などを挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（６９）は、スキーム１に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（Ｉｚ）の合成
本実施形態の化合物（Ｉ）のうち、以下の式（Iｙ）で表される化合物（以下、化合物（Iｙ）ともいう）は、スキーム１に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本実施形態の化合物（Ｉ）のうち、以下の式（Iｚ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉｚ）ともいう）は、例えば、化合物（Ｉｙ）からスキーム２６に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
スキーム２６
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ２、Ｒ３および、Ｙ１は上述したものと同義であり、＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。
工程２６−１
本工程は、化合物（Ｉｙ）から、化合物（Ｉｚ）を製造する工程である。化合物（Ｉｚ）は、例えば、化合物（Ｉｙ）を溶媒中、トリエチルアミンおよび酢酸の存在下でアジ化ナトリウムと反応させることによって製造することができる。溶媒としては、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、イソプロパノール、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１００℃〜１３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
本実施形態の化合物（Ｉ）の薬理学的に許容な塩は、本実施形態の化合物（Ｉ）を用い、常法に従って製造することができる。
上記に示したスキームは、本実施形態の化合物（Ｉ）またはその製造中間体を製造するための方法の例示である。これらは、当業者の容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
また、官能基の種類により保護基が必要な場合は、定法に従って適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、脱離に関しては、例えば、Ｔｈｅｏｄｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ＆ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００６年に記載の方法を挙げることができる。
本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩を製造する為に使用される中間体は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出、晶析、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。
本実施形態でいう「ＦＰＲＬ１アゴニスト作用」とは、ホルミルペプチドレセプター様１（ＦＰＲＬ１）に作用することで、作動（アゴニスト）活性を示すことを意味する。
上述したように、ＦＰＲＬ１の内因性アゴニストとして報告されているＬＸＡ４やペプチドは、炎症の収束に寄与することが知られている。
本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、ＦＰＲＬ１過剰発現細胞内へのカルシウム流入試験において、強力なアゴニスト活性を示す。よって、本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害等の治療薬またはその予防薬として有用である。
さらに、本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害等の治療または予防するための医薬を製造するためにも使用できる。
さらにまた、本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、例えば、ＦＰＲＬ１受容体が関与する種々の病態（例えば、ベーチェット病、スウィート病、全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ウェゲナー肉芽腫、ウイルス感染、糖尿病、切断術、がん、細菌感染、物理的外傷、放射線被爆を含む物理的障害、血管収縮、アナフィラキシー反応、アレルギー反応、鼻炎、ショック (内毒素性、出血性、外傷性、内臓虚血性、循環性) 、関節リウマチ、痛風、乾癬、良性前立腺肥大、心筋虚血、心筋梗塞、脳損傷、肺疾患、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＬＤ、急性肺障害、急性呼吸促迫症候群、慢性気管支炎、肺気腫、喘息 (アレルギー性、非アレルギー性)、嚢胞性肺線維症、腎症、腎糸球体疾患、潰瘍性大腸炎、ＩＢＤ、クローン病、歯周病、痛み、アルツハイマー、エイズ、ぶどう膜炎緑内障、結膜炎、シェーグレン症候群、鼻炎など）の予防または治療剤として使用できる。
本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬
本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、用法に応じ種々の剤形とすることができる。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬は、その剤形に応じて公知の手法により、有効成分としての本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩と、薬理学的に許容される添加物とを含む医薬組成物として構成することができる。当該医薬組成物に含有される添加物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等を挙げることができる。当該医薬組成物は、本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩と添加物との適宜混合、または化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩を添加物で希釈・溶解することにより調剤することができる。また、ＦＰＲＬ１受容体作動薬以外の薬剤と組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時または別々に、前述と同様に製剤化することにより製造することができる。
本実施形態に係る医薬は、全身的または局所的に、経口または非経口（経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉、経皮等）により、投与することができる。
本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定される。例えば、経口投与の場合、成人（体重６０ｋｇとする）１日当たり概ね０．０３〜１０００ｍｇ／体の範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。経口剤としての１日当たりの投与量は、０．０６〜５４０ｍｇ／体が好ましく、０．１８〜１８０ｍｇ／体がより好ましい。非経口投与の場合、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。非経口剤としての１日当たりの投与量は、０．０１〜１００ｍｇ／体が好ましく、０．０６〜６０ｍｇ／体がより好ましい。また、本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、ＦＰＲＬ１受容体作動薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
以下、試験例、実施例および参考例に基づいて本発明をより詳細に説明する。また、化合物（Ｉ）の製造に用いる原料化合物の中にも新規化合物が含まれているので、原料化合物の製造例についても参考例として説明する。本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても良い。
各参考例、各実施例、各表中で用いている記号のうち、Ｒｅｆ．Ｎｏ．は参考例番号、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号、Ｐ．Ｄ．は物理化学データ、Ｓｔｒ．は構造式、１Ｈ−ＮＭＲは水素核磁気共鳴スペクトルを意味する。ＣＤＣｌ３はクロロホルム−ｄ、ＤＭＳＯ−ｄ６はジメチルスルホキシド−ｄ６を意味する。ＭＳ（ＥＳＩ＋）はエレクトロスプレーイオン化法により測定した質量分析スペクトルデータを意味する。旋光度は、光源としてナトリウムＤ線を用い、記載した測定溶媒中での、記載した濃度と温度における比旋光度を意味する。
構造式中の、楔形の実線及び破線は、光学活性体における相対配置を示しているものであり、絶対配置を示すものではない。太線の実線及び破線は、ラセミ体及びラセミ体の分割により得られた光学活性体における相対配置を示している。
“＊”の付いた炭素原子は、不斉炭素を示す。
“＊”の付いた炭素原子の波線の結合は、ラセミ体を表す。
化合物の名称中の、Ｒ＊およびＳ＊は、いずれも不斉炭素原子上の立体の相対配置を意味する。
構造式中ピロリジン環の２つの位置にそれぞれ共に置換基１個と水素原子１個が結合しているときは、置換基の相対立体配置をシス、トランスで表し、そのあとにハイフンを付けて化合物の名称を続けることもある。
ピロリジン環を面としたときにシスは、２つの隣接する置換基が同じ側にあることを示し、トランスは、２つの隣接する置換基が反対側にあることを示している。
化合物の名称中、二重結合及びイミンの二重結合における異性体を表すために、シス体は“Ｚ”と表記し、トランス体は“Ｅ”として表記する。
＜参考例１−１＞
（Ｅ）−２−フルオロ−１−メトキシ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン
アルゴン雰囲気下、３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ）を２−ヒドロキシルエチルアンモニウムホルメート（１．７ｇ）に溶解し、ニトロメタン（１７５μＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で９時間撹拌した。反応液に水を加えて析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を乾燥することで、黄色固体として表題化合物を得た（６０７ｍｇ)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 (3H, s), 7.01 （1H, t, J = 8.5 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 13.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 13.3 Hz).
対応する芳香族アルデヒドを用い、参考例１−１と同様な方法で実施し、以下の参考例１−２から１−２７を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表１〜表５に示した。
＜参考例２−１＞
（−）−（Ｒ＊）−２−［１−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロエチル］マロン酸ジメチル
アルゴン雰囲気下、（Ｅ）−１−メトキシ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン（５００ｍｇ）のトルエン溶液（２．８ｍＬ）に、マロン酸ジメチル（０．３６ｍＬ）および、 ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ、Ｓ）−Ｎ、Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１、２−ジアミン］ブロミド（６８ｍｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： ヘキサン ＝ ４ ： １）で精製することで、無色液体として表題化合物を得た（８６５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.16-4.22 (1H, m), 4.83 (1H, dd, J = 12.7, 9.1 Hz), 4.89 (1H, dd, J = 12.7, 5.1 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz).
[α]D 25= -20 (c 0.26, EtOH)
対応するニトロスチレンを用い、参考例２−１と同様な方法で実施し、以下の参考例２−２から２−２８を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表６〜表１２に示した。
＜参考例３−１＞
（＋）−（Ｓ＊）−２−［１−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロエチル］マロン酸ジメチル
触媒として、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ、Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１、２−ジアミン］ブロミドの代わりに、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｒ、Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１、２−ジアミン］ブロミドを用いて、参考例２−１と同様の方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.16-4.22 (1H, m), 4.83 (1H, dd, J = 12.7, 9.1 Hz), 4.89 (1H, dd, J = 12.7, 5.1 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz).
[α]D 25= +14 (c 0.26, EtOH)
対応するニトロスチレンを用い、参考例３−１と同様な方法で実施し、以下の参考例３−２から３−８を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表１３〜表１４に示した。
＜参考例４−１＞
（±）−２−［１−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロエチル］マロン酸ジメチル
触媒として、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ、Ｓ）−Ｎ、Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１、２−ジアミン］ブロミドの代わりに、（±）−ニッケル（ＩＩ）ビス［Ｎ、Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１、２−ジアミン］ブロミドを用いて、参考例２−１と同様の方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.16-4.22 (1H, m), 4.83 (1H, dd, J = 12.7, 9.1 Hz), 4.89 (1H, dd, J = 12.7, 5.1 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz).
＜参考例５−１＞
２−（４−メトキシベンジリデン）マロン酸ジメチル
アルゴン雰囲気下、p-アニスアルデヒド（５．０ ｍＬ）およびマロン酸ジメチル（４．７ ｍＬ）の ベンゼン溶液（０．９ｍＬ）に、ピペリジン（０．４ｍＬ）および酢酸（０．４７ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いた３時間の加熱還流に供した。反応液に酢酸エチルを加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： ヘキサン ＝４：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（９．５ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (s, 1H).
＜参考例６−１＞
（±）−２−［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−ニトロプロピル］マロン酸ジメチル
アルゴン雰囲気下、２−（４−メトキシベンジリデン）マロン酸ジメチル（２５０ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（０．８ｍＬ）に、２−ニトロプロパン（０．１４ｍＬ）およびアルミナ担持フッ化カリウム （ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３）（４００ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で１時間半撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ去した後、溶液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： ヘキサン ＝４：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（２９８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, s), 1.64 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.1 Hz).
＜参考例６−２＞
（±）−２−［（４−メトキシフェニル）−（１−ニトロシクロペンチル）メチル］マロン酸ジメチル
２−ニトロプロパンの代わりに、ニトロシクロペンタンを用いて参考例６−１と同様の方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.86 (6H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.45-2.53 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.14 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.1 Hz).
＜参考例６−３＞
（±）−２−［（４−メトキシフェニル）−（１−ニトロシクロヘキシル）メチル］マロン酸ジメチル
２−ニトロプロパンの代わりに、ニトロシクロヘキサンを用いて参考例６−１と同様の方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR （400 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.17 (2H, m), 1.22-1.68 (6H, m), 2.35-2.44 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.32 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.79 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (2H, brd, J = 7.9 Hz).
＜参考例７−１＞
（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、（Ｒ＊）−２−［１−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロエチル］マロン酸ジメチル（１．７ｇ）のメタノール溶液（１１０ｍＬ）に、ニッケル（ＩＩ）クロライド６水和物（１．３ｇ）を加え、反応液とした。反応液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１．０３ｇ）を数回に分けて加え、その後室温まで昇温し２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、および酢酸エチルを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、粗生成物をエタノール−ジイソプロピルエーテルで洗浄することで、白色固体として表題化合物を得た（ ８４０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.53 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.76-3.81 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.08 (1H, q, J = 8.9 Hz), 5.85 (1H, brs), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz).
[α]D 25= -96 (c 0.19, EtOH)
対応するニトロ体を用い、参考例７−１と同様な方法で実施し、以下の参考例７−２から７−４２を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表１５〜表２５に示した。
＜参考例７−４３＞
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−{１−[（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ]−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル}−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）に、１ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５ｍＬ）を加えて反応液とした。反応液を室温で８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ ４：１ 〜 １：４）で精製することで、無色アモルファスとして表題化合物を得た（１．３７ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80 (1H, dd, J= 7.3. 4.3 Hz), 1.92-2.01 (1H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 3.44 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 9.5, 2.1 Hz), 3.78-3.83 (4H, m), 4.27 (1H, q, J = 8.8 Hz), 5.21 (1H, q, J = 6.3 Hz), 5.87 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.13 (1H, s).
＜参考例７−４４＞
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に、１０％パラジウムカーボン（１００ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下留去することで、無色アモルファスとして表題化合物を得た（１７０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.05-2.13 (2H, m), 2.83-2.89 (4H, m), 3.44 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.70 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.76-3.81 (4H, m), 4.25 (1H, q, J = 8.8 Hz), 5.67 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 6.7 Hz).
＜参考例８−１＞
（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸
（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（１３０ｍｇ）のメタノール溶液（２．６ｍＬ）に、２ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５２ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を６０℃で１時間攪拌した。反応液に１ ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性（ｐＨ１）とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、粗生成物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで洗浄することで、白色固体として表題化合物を得た（１１２ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 (1H, t, J = 9.4 Hz), 3.42 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.55 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.72 (3H, s), 3.79 (1H, q, J = 9.5 Hz), 6.88 （2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (1H, s), 12.54 (1H, brs).
[α]D 27= -68 (c 0.15, EtOH)
対応するエステル体を用い、参考例８−１と同様な方法で実施し、以下の参考例８−２から８−４１を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表２６〜表３５に示した。
＜参考例８−４２＞
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−{１−[（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ]−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル}−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（１８０ｍｇ）のメタノール溶液（０．８８ｍＬ）に、２ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４４ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を６０℃で２時間攪拌した。反応液に１ ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性（ｐＨ１）とし、室温で１時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、粗生成物を酢酸エチルとメタノールの６：１混合液で洗浄することで、白色固体として表題化合物を得た（１１０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.81 (1H, m), 2.29-2.36 (1H, m), 2.61-2.69 (1H, m), 2.81-2.87 (1H, m), 3.19 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.49 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.56 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.04 (1H, q, J = 9.2 Hz), 4.99 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.32 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.11 (1H, s), 12.69 (1H, brs).
＜参考例９−１＞
（４Ｒ＊）−３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、スルフリルクロリド (２００μＬ)を加え、反応液とした。反応液を室温で２時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： ヘキサン ＝９：１〜酢酸エチル）で精製することで、中間体化合物（４Ｒ＊）−３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルを得た。
得られた（４Ｒ＊）−３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル(２２２ｍｇ)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３．４ｍＬ）に、氷冷下、水素化ナトリウム（５６ｍｇ， ６０％ ｉｎ ｏｉｌ）を加え、反応液とした。反応液を５分間撹拌した後、ヨードメタン（９７μＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に１ ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した．有機層を、水、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： ヘキサン ＝９：１〜酢酸エチル）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（１８４ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.07 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.61-3.65 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.88-3.99 (2H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz).
＜参考例９−２＞
（４Ｓ＊）−３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル
（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルの代わりに（＋）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルを用いて参考例９−１と同様の方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.07 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.61-3.65 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.88-3.99 (2H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz).
＜参考例９−３＞
（±）−３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル
（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルの代わりに（±）−トランス−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルを用いて参考例９−１と同様の方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.07 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.61-3.65 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.88-3.99 (2H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz).
＜参考例１０−１＞
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸
（４Ｒ＊）−３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（１８４ｍｇ）のメタノール溶液（１１ｍＬ）に、金属亜鉛（５９５ｍｇ）および酢酸 （０．３ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液をセライトろ過して不溶物をろ去した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ ｍｏｌ／Ｌ塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜酢酸エチル ： ヘキサン ＝１：１）を用いて精製することで、中間体化合物として（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルを得た。
得られた（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（１３０ｍｇ）のメタノール溶液（２．８ｍＬ）に、２ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５７ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を７０℃で１時間攪拌した。反応液に１ ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性（ｐＨ１）とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、粗生成物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで洗浄することで、白色固体として表題化合物を得た（１３３ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (3H, s), 3.27-3.34 (1H, m), 3.45 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.65 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.70-3.77 (1H, m), 3.72 (3H, s), 6.89 （2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 12.70 (1H, brs).
＜参考例１０−２＞
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸
（４Ｒ＊）−３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルの代わりに（４Ｓ＊）−３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルを用いて、参考例１０−１と同様の方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (3H, s), 3.27-3.34 (1H, m), 3.45 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.65 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.70-3.77 (1H, m), 3.72 (3H, s), 6.89（2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 12.70 (1H, brs).
＜参考例１０−３＞
（±）−トランス−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸
（４Ｒ＊）−３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルの代わりに（±）−３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルを用いて、参考例１０−１と同様の方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (3H, s), 3.27-3.34 (1H, m), 3.45 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.65 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.70-3.77 (1H, m), 3.72 (3H, s), 6.89 （2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 12.70 (1H, brs).
＜参考例１１−１＞
（−）−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（６．０４ｇ）のトルエン溶液（１２８ｍＬ）に、トリエチルアミン（３．９５ｍＬ）、およびジフェニルリン酸アジド（６．２ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で４．５時間撹拌した。反応液について反応温度を８０℃に昇温して３０分間撹拌した後、ベンジルアルコール（１３．３ｍＬ）を加え、１２０℃で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（６．３ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.36 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.49-3.70 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.42 (1H, dd, J = 11.5, 8.5 Hz), 5.07 (2H, s), 5.16 (1H, brs), 5.98 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.40 (5H, m).
[α]D 27= -79 (c 0.17, EtOH)
＜参考例１１−２＞
（＋）−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸の代わりに、（＋）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸を用いて参考例１１−１と同様の方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.36 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.49-3.70 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.42 (1H, dd, J = 11.5, 8.5 Hz), 5.07 (2H, s), 5.16 (1H, brs), 5.98 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.40 (5H, m).
[α]D 27= +81 (c 0.16, EtOH)
＜参考例１２−１＞
（−）−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１．６ｇ）のトルエン（６３ｍＬ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）混合溶液に、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）、およびジフェニルリン酸アジド（１．５ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液について、反応温度を８０℃に昇温して３０分間撹拌した後、ベンジルアルコール（３．３ｍＬ）を加えて，１１０℃で３．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（ ７６７ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ 3.40 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.63-3.82 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.62 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 5.07 (2H, brs), 5.16 (1H, brs), 6.01 (1H, brs), 6.58-6.73 (2H, m), 7.25-7.33 (6H, m).
[α]D 24= -134 (c 0.16, EtOH)
対応するカルボン酸体を用い、参考例１２−１と同様な方法で実施し、以下の参考例１２−２から１２−４を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表３６に示した。
＜参考例１３−１＞
（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン
（−）−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（８１１ｍｇ）のエタノール溶液（３０ｍＬ）に１０％パラジウムカーボン（８１ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（ ５２０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 3.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.34-3.43 (2H, m), 3.47 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.76 (3H, s), 6.74 (2H, d, J = 11.0 Hz), 7.88 (1H, s).
[α]D 24= -90 (c 0.11, EtOH)
＜参考例１３−２＞
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−４−（３−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
（−）−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]カルバミン酸ベンジルの代わりに、（−）−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（３−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル]カルバミン酸ベンジルを用いて参考例１３−１と同様の方法に従うことで、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.84 (2H, s), 3.22 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.40 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.51-3.58 (1H, m), 3.61 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.83 (3H, s), 7.41 (1H, dd, J = 11.9, 1.4 Hz), 7.77 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 1.4 Hz).
＜参考例１４−１＞
（−）−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（４．０５ｇ）のトルエン溶液（８０ｍＬ）にトリエチルアミン（２．６４ｍＬ）とジフェニルリン酸アジド（４．０７ｍＬ）を加え、第１の反応液とした。第１の反応液を室温で５時間撹拌した。第１の反応液について、反応温度を８０℃に昇温して２０分間撹拌した後、第１の反応液を減圧下濃縮した。残渣にジオキサン（５０ｍＬ）および、１ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）を加え、第２の反応液とした。第２の反応液を室温で３０分撹拌した。第２の反応液を減圧下濃縮し、水（４０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を減圧下濃縮した後、残渣にメタノール（７７ｍＬ），トリエチルアミン（１０ｍＬ）および、ジｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．２８ｇ）を加え、第３の反応液とした。第３の反応液を室温で３時間撹拌した。第３の反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、粗生成物をクロロホルムで洗浄することで、白色固体として表題化合物を得た（２．９７ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (9H, s), 3.10-3.17 (1H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.12 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, brs).
[α]D 27= -64 (c 0.14, EtOH)
＜参考例１４−２＞
（±）−トランス−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸の代わりに、（±）−トランス−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸を用いて、参考例１４−１と同様の方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (9H, s), 3.10-3.17 (1H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.12 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, brs).
＜参考例１５−１＞
［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（４２ｍｇ， ６０％ ｉｎ ｏｉｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．３ｍＬ）に、冷却下で（−）−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．９ｍＬ）とヨードエチル（５０μＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１．２ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： ヘキサン ＝４：１）で精製することで，白色固体として表題化合物を得た（６５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.38 (9H, s), 3.31-3.60 (5H, m), 3.80 (3H, s), 4.30 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.84 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz).
＜参考例１５−２＞
２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝酢酸エチル
アルキル化試薬として、ヨードエチルの代わりにブロモ酢酸エチルを用いて、参考例１５−１と同様の方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (9H, s), 3.50-3.65 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.31 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.34 (1H, t, J = 8.6 Hz), 4.87 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz).
＜参考例１５−３＞
２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸エチル
アルキル化試薬として、ヨードエチルの代わりに、２−ブロモプロピオン酸エチルを用いて参考例１５−１と同様の方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.48 (15H, m), 3.29-3.80 (3H, m), 3.80 (3H, s), 4.15-4.31 (3H, m), 4.57 (0.5H, brs), 4.80 (0.5H, brs), 4.88-4.99 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.2 Hz).
＜参考例１６−１＞
（±）−トランス−（｛１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−トランス−（４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３ｇ）、および２−ブロモエトキシｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１．４４ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に、冷却下で水素化ナトリウム（１４１ｍｇ， ６０％ ｉｎ ｏｉｌ）を数回に分けて加え、反応液とした。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た（１．１ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.37 (9H, s), 3.30-3.47 (2H, m), 3.52 (1H, t, J = 9.7 Hz), 3.57-3.64 (1H, m), 3.71 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.76-3.80 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.33 (1H, t, J = 9.4 Hz), 4.81 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz).
＜参考例１７−１＞
２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸エチル
２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝酢酸エチル（３８４ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、−７８℃でリチウム ヘキサメチルジシラジド (３．８ｍＬ, １．３ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液) を加え、反応液とした。反応液を３０分撹拌した。反応液にヨウ化メチル （０．３１ｍＬ）を加え、温度を室温まで昇温させて２４時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： ヘキサン ＝４：１ 〜 酢酸エチル）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（２２２ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.36 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.57 (3H, s), 3.34-3.42 (2H, m), 3.70-3.77 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.36 (1H, t, J = 10.4 Hz), 4.83 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz).
＜参考例１７−２＞
２−（（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−{[（ベンジルオキシ）カルボニル]アミノ}−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸エチル
（−）−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、２−（（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−{[（ベンジルオキシ）カルボニル]アミノ}−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸エチルを用いて参考例１７−１と同様な方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.50 (3H, s), 1.56 (3H, s), 3.10-3.22 (2H, m), 3.37 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.52-3.66 (1H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.57-4.65 (1H, m), 4.60 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.00-5.13 (3H, m), 6.51 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.17-7.23 (1H, m), 7.28-7.36 (5H, m)．
＜参考例１８−１＞
［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸エチル（４２１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、氷冷下で水素化ホウ素リチウム（１．５ｍＬ，３ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液）を加え、反応液とした。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： ヘキサン ＝４：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（８８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.40 (9H, s), 3.28-3.39 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.92 (1H, brs), 4.32 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.57 (1H, brs), 4.86 (1H, brs), 6,89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz).
＜参考例１９−１＞
［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
（−）−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．３ｍＬ）に、氷冷下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０ｍｇ）、およびヨードメタン（３３μＬ）を加え、反応液とした。反応液を２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜酢酸エチル）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（１００ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ 2.95 (3H, s), 3.40-3.62 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.80-3.84 (1H, m), 4.57-4.67 (1H, m), 5.04 (2H s), 5.20 (1H, brs), 6.40-6.51 (2H, m), 7.26-7.33 (5H, m).
対応するアルキル化試薬を用い、参考例１９−１と同様な方法で実施し、以下の参考例１９−２から１９−９を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表３７〜３９に示した。
＜参考例１９−１０＞
{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−[（メチルチオ）メチル]−２−オキソピロリジン−３−イル}カルバミン酸ベンジル
[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]カルバミン酸ベンジル（１２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３．２ｍＬ）に、氷冷下でクロロメチルメチルスルフィド（７３μＬ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（１２ｍｇ）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８６ｍｇ）を加え、反応液とした。室温で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製することで、表題化合物を得た（５６ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.14 (3H, brs), 3.60-3.69 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.85-3.93 (1H, m), 4.49 (2H, s), 4.58-4.66 (1H, m), 5.03 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.09 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.20 (1H, brs), 6.48 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.28-7.34 (5H, m).
＜参考例１９−１１＞
[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−（スルファモイルメチル）ピロリジン−３−イル]カルバミン酸ベンジル
アルキル化試薬としてクロロメチルメチルスルフィドの代わりにクロロメタンスルホンアミドを用いて参考例１９−１０と同様な方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.60-3.70 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.21-4.24 (4H, m), 5.05 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.11-5.17 (2H, m), 5.29 (2H, brs), 5.63 (1H, brs), 6.48 (2H, d, J = 10.4 Hz), 7.29-7.38 (5H, m).
＜参考例１９−１２＞
{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−[（メチルスルホニル）メチル]−２−オキソピロリジン−３−イル}カルバミン酸ベンジル
{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−[（メチルチオ）メチル]−２−オキソピロリジン−３−イル}カルバミン酸ベンジル（５６ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２．２ｍＬ）に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（７９ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で４時間撹拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜酢酸エチル）で精製することで、表題化合物を得た（５７ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.01 (3H, brs), 3.75-3.81 (4H, m), 4.06-4.22 (2H, m), 4.30-4.41 (2H, m), 4.86 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.04 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.12 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.29 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.48 (2H, d, J = 10.4 Hz), 7.28-7.37 (5H, m).
＜参考例２０−１＞
（（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル
（−）−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（３４６ｍｇ），および２−ブロモエトキシｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．０ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（９．７ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１６ｍｇ）を数回に分けて加え、反応液とした。反応液を室温で１５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜酢酸エチル）で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た（２０４ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ 0.06 (6H, s), 0.88 (9H, s), 3.32-3.41 (1H, m), 3.48-3.63 (3H, m), 3.75- 3.81 (6H, m), 4.64 (1H, dd, J = 11.0, 8.0 Hz), 5.00-5.15 (3H, m), 6.58-6.73 (2H, m), 7.24-7.32 (6H, m).
対応する２−オキソピロリジン体を用い、参考例２０−１と同様な方法で実施し、以下の参考例２０−２から２０−４を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表４０に示した。
＜参考例２１−１＞
［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
（（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（２１９ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４．２ｍＬ）にテトラブチルアンモニウムフルオライド（４６５μＬ，１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液）を加え、反応液とした。反応液を室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（１５０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.73 (1H, brs), 3.40-3.64 (3H, m), 3.65-3.89 (7H, m), 4.53 (1H, t, J = 9.2 Hz), 5.00-5.12 (2H, brs), 5.25 (1H, brs), 6.57-6.73 (2H, m), 7.23-7.35 (6H, m).
対応する[（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル体を用い、参考例２１−１と同様な方法で実施し、以下の参考例２１−２から２１−４を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表４１に示した。
＜参考例２２−１＞
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル
（＋）−（Ｓ＊）−２−［１−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロエチル］マロン酸ジメチル（１．０４ｇ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）に、亜鉛末（２．０ｇ）と塩化アンモニウム（０．９ｇ）水溶液（５ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えてセライトろ過し、ろ液を、１ ｍｏｌ／Ｌ塩酸，水、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た（７６０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.68 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.95 (1H, q, J = 8.1 Hz), 4.03 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz).
＜参考例２２−２＞
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル
（＋）−（Ｓ＊）−２−[１−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロエチル]マロン酸ジメチルの代わりに、（−）−（Ｒ）−２−[１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ニトロエチル]マロン酸ジメチルを用いて参考例２２−１と同様な方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72-3.82 (8H, m), 3.93 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.33 (1H, q, J = 8.8 Hz), 6.48 (2H, d, J = 8.6 Hz).
＜参考例２３−１＞
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル (２６５ｍｇ)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）に、炭酸カリウム（２７６ｍｇ）および、ヨードメタン（０．１２ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で１２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： ヘキサン ＝１：１）で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た（２２０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.48 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.51 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.90 (1H, dd, J = 8.5, 8.2 Hz), 3.98 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.1 Hz).
＜参考例２３−２＞
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシ−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルの代わりに、（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルを用いて参考例２３−１と同様な方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 (3H, s), 3.62-3.91 (10H, m), 6.43-6.50 (2H, m).
＜参考例２４−１＞
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸
（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルの代わりに、（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルを用いて参考例８−１と同様の方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.60 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.85-3.93 (1H, m), 3.99 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.1 Hz).
＜参考例２４−２＞
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシ−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸
（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルの代わりに、（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシ−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルを用いて参考例８−１と同様な方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68-3.91 (9H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 6.46-6.52 (2H, m).
＜参考例２５−１＞
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−［４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル］−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４ｍＬ）に、炭酸カリウム（２６８ｍｇ），およびベンジルブロマイド （０．２３ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で２５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝４：１）で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た（６４３ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.50 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.66 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.76-3.80 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.46 (1H, q, J = 9.5 Hz), 5.02 (2H, s), 5.89 (1H, brs), 6.54 (2H, d, J = 10.3 Hz), 7.36-7.40 (5H, m).
＜参考例２６−１＞
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−［４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル］−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−［４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル］−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルを用いて参考例８−１と同様の方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (1H, t, J = 9.4 Hz), 3.43 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.56 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.15 (1H, q, J = 9.4 Hz), 5.11 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 10.9 Hz), 7.32-7.44 (5H, m), 8.18 (1H, s), 12.76 (1H, brs).
＜参考例２７−１＞
１−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−［４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸の代わりに、（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−［４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル］−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸を用いて実施例１−１と同様の方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.27-3.32 (1H, m), 3.44 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.79 (1H, q, J = 9.8 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 5.10 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.82 （2H, d, J = 10.4Hz), 6.99-7.05 (2H, m), 7.30-7.44 (7H, m), 8.05 (1H, s), 8.66 (1H, s).
対応するカルボン酸体を用い、参考例２７−１と同様な方法で実施し、以下の参考例２７−２から２７−４を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表４２に示した。
＜参考例２８−１＞
３，５−ジフルオロ−４−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−５−オキソピロリジン−３−イル｝フェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
アルゴン雰囲気下、１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア（３６５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、氷冷下でピリジン（０．４ｍＬ）、およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２５ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４：１ 〜 酢酸エチル）で精製することで、茶色油状物として表題化合物を得た（３８８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.36 (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.52 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.93 (1H, q, J = 9.6 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 10.4, 7.9 Hz), 6.51 (1H, d, J =7.9 Hz), 6.98-7.04 （2H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.58 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.13 (1H, s), 8.74 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 498 (MH+).
＜参考例２９−１＞
［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
（−）−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（５００ｍｇ）のジクロロメタン懸濁液（３．７ｍＬ）に、トリエチルオキソニウムヘキサフルオロホスフェート （４４６ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で２０時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて室温で３０分間撹拌後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮することで中間体である［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−５−エトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ−４−イル］カルバミン酸ベンジルを黄色油状物として得た。
［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−５−エトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ−４−イル］カルバミン酸ベンジル（３２５ｍｇ）のメタノール溶液（２ｍＬ）にO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９１ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で３．５時間撹拌した。その後、氷冷下で反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： ヘキサン ＝２：１）で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た（２２８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.22-3.30 (1H, m), 3.45 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.59 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.60 (1H, t, J = 9.7 Hz), 4.96 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.34 (7H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.1 Hz).
対応するＣｂｚ体およびアミンを用い、参考例２９−１と同様な方法で実施し、以下の参考例２９−２から２９−７を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表４３〜表４４に示した。
対応するＣｂｚ体およびアミンを用い、参考例２９−１と同様にして、以下の参考例２９−８から２９−１３を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表４５〜４６に示した。
＜参考例３０−１＞
［（３Ｒ＊，４Ｓ＊，Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
（−）−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジルの代わりに、（＋）−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジルを用いて参考例２９−１と同様の方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.22-3.30 (1H, m), 3.45 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.59 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.60 (1H, t, J = 9.7 Hz), 4.96 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.34 (7H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.1 Hz).
＜参考例３１−１＞
１−（（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］イミノ｝−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジルの代わりに、（（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］イミノ｝−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジルを用いて実施例３２−１と同様の方法に従うことで、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.04 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.89 (9H, s), 3.17 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.28-3.37 (1H, m), 3.53 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.71 (3H, s), 4.74 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.34 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.56 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00-7.04 (2H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.34 (2H, m), 8.45 (1H, s).
MS (FD+) m/z: 472 (M+).
＜参考例３１−２＞
１−（（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−{[（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ]イミノ}−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
[（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル]カルバミン酸ベンジルの代わりに、（（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−{[（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ]イミノ}−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジルを用いて実施例３２−１と同様の方法に従うことで、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12 (6H, s), 0.93 (9H, s), 3.57-3.64 (2H, m), 3.73-3.82 (1H, m), 3.76 (3H, s), 5.12-5.21 (1H, m), 5.38 (1H, brs), 5.47 (1H, s), 6.46 (2H, d, J = 10.8 Hz), 6.86-6.93 (2H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.39 (1H, brs).
＜参考例３２−１＞
３−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−[（ジフェニルメチレン）アミノ]−４−ニトロブタン酸エチル
２−[（ジフェニルメチレン）アミノ]酢酸エチル（３００ｍｇ）の テトラヒドロフラン溶液（２．３ｍＬ）に，−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（１．１ｍＬ， １．０５Ｍ ｉｎ テトラヒドロフラン/ヘキサン）を加え、反応液とした。反応液を１時間撹拌した後、（Ｅ）−１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン（２４１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、同温度で１５分間撹拌した。反応液の温度を徐々に室温まで上げて３０分間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することで、黄色油状物質として表題化合物を得た（５４３ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.73 (3H, s), 4.00−4.06 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.73−4.95 (3H, m), 6.36 (2H, d, J = 10.4 Hz), 7.00−7.05 (2H, m), 7.31−7.38 (6H, m), 7.81−7.85 (2H, m).
＜参考例３２−２＞
２−[（ジフェニルメチレン）アミノ]−３−（４−メトキシフェニル）−４−ニトロブタン酸エチル
（Ｅ）−１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼンの代わりに、（Ｅ）−１−メトキシ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼンを用いて参考例３２−１と同様な方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, t, J = 6.7 Hz), 3.76 (3H, s), 3.90-4.36 (6H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.47 (10H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz).
＜参考例３３−１＞
２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−３−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−４−ニトロブタン酸エチル
３−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−[（ジフェニルメチレン）アミノ]−４−ニトロブチル酸エチル（５３０ｍｇ）に室温で酢酸（４．２ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を加え、第１の反応液とした。第１の反応液を６０℃で７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨが８になるまで加え、第２の反応液とした。その後、第２の反応液にテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）を加えた後、ジｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２９０ｍｇ） を加え、室温で１６時間撹拌した。第２の反応液を酢酸エチルで抽出した後，有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン：酢酸エチル＝２：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（３１５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08 (3H, brt), 1.46 (9H, s), 3.78 (3H, s), 4.00-4.10 (2H, m), 4.22−4.33 (1H, m), 4.71 (1H, brt), 4.88 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.22 (1H, brd), 6.45 (2H, d, J = 10.4 Hz).
＜参考例３３−２＞
２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−３−（４−メトキシフェニル）−４−ニトロブタン酸エチル
３−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−[（ジフェニルメチレン）アミノ]−４−ニトロブタン酸エチルの代わりに、２−[（ジフェニルメチレン）アミノ]−３−（４−メトキシフェニル）−４−ニトロブタン酸エチルを用いて参考例３３−１と同様な方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08 (3H, brt), 1.46 (9H, s), 3.78 (3H, s), 3.82 (1H, q, J = 8.6 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.55 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.77 (1H, dd, J = 13.4, 9.2 Hz), 4.85 (1H, dd, J = 13.4, 5.5 Hz), 5.12 (1H, brs), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz).
＜参考例３４−１＞
（−）−[４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（＋）−[４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ＊）−２−[１−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロエチル]マロン酸ジメチルの代わりに、２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−３−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−４−ニトロブタン酸エチルを用いて，参考例７−１と同様の方法に従って（±）−[４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。得られた当該化合物を、光学異性体分離用カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ）を用いた高速液体クロマトグラフィー（ヘキサン：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：エタノール＝４５：２５：３０，流速１５．０ ｍＬ）による光学分割に供した。当該光学分割により、保持時間１３．４分の異性体Ａ（−）として、および保持時間２２．５分の異性体Ｂ（＋）として、それぞれ白色固体として表題化合物を得た。
異性体Ａ（−）：
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (9H, s), 3.40 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.78 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 10.4, 8.6 Hz), 4.46 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 9.8, 6.1 Hz), 4.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.75 (1H, s) 6.44 (2H, d, J = 10.0 Hz).
[α]D 25 = −131 (c 0.10, EtOH)
異性体Ｂ（＋）：
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (9H, s), 3.40 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.78 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 10.4, 8.6 Hz), 4.46 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 9.8, 6.1 Hz), 4.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.90 (1H, s) 6.44 (2H, d, J = 10.0 Hz).
[α]D 25 = +144(c 0.10, EtOH)
＜参考例３４−２＞
（−）− [４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル] カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（＋）− [４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル] カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ＊）−２−[１−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロエチル]マロン酸ジメチルの代わりに、２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−３−（４−メトキシフェニル）−４−ニトロブタン酸エチルを用いて，参考例７−１と同様の方法に従って（±）− [４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル] カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。得られた当該化合物を、光学異性体分離用カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ）を用いた高速液体クロマトグラフィー（ヘキサン：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：エタノール＝４５：２５：３０，流速１５．０ ｍＬ）による光学分割に供した。当該光学分割により、保持時間７．５分の異性体Ａ（−）、および保持時間１０．２分の異性体Ｂ（＋）として、それぞれ白色固体として表題化合物を得た。。
異性体Ａ（−）：
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (9H, s), 3.56 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.84 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.92 (1H, brs), 4.56 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[α]D 2２ = −８８ (c 0.10, EtOH)
異性体Ｂ（＋）：
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (9H, s), 3.56 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.84 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.92 (1H, brs), 4.56 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[α]D 2２ = +98 (c 0.10, EtOH)
＜参考例３５−１＞
１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−{４−[（トリメチルシリル）エチニル]フェニル}ウレア
１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（４−イオドフェニル）ウレア（８０ｍｇ）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）（１１．５ｍｇ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１５．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）に、トリメチルシリルアセチレン（１１５μＬ）およびトリエチルアミン（１１５μＬ）を加え、反応液とした。反応液を５０℃で９時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ １：１ 〜 酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製することで、無色固体として表題化合物を得た（６７ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.22 (9H, s), 3.52-3.63 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.09 (1H, q, J = 9.2 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 10.4, 7.4 Hz), 6.08 (1H, brs), 6.36-6.45 (3H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (1H, brs).
＜参考例３６−１＞
２−（（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−{[（ベンジルオキシ）カルボニル]アミノ}−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸
２−（（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−{[（ベンジルオキシ）カルボニル]アミノ}−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸エチル（５２１ｍｇ）のメタノール溶液（２５ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．２６ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で５時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性（ｐＨ１）とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することで、白色固体として表題化合物を得た（４６５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.50-3.58 (2H, m), 3.72-3.79 (4H, m), 3.87 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.11 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.48 (1H, t, J = 10.0 Hz), 4.94 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.99 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.78 (2H, d, J = 10.4 Hz), 7.25-7.35 (5H, m), 7.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.9 (1H, s).
＜参考例３７−１＞
（（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−{２−[（２−ヒドロキシプロピル）アミノ]−２−オキソエチル}−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル
２−（（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−{[（ベンジルオキシ）カルボニル]アミノ}−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（１００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５ｍｇ）、１−アミノ−２−プロパノール（２０μＬ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５７ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製することで、表題化合物を得た（９６ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.98-3.05 (2H, m), 3.54 (2H, t, J = 9.2 Hz), 3.60-3.66 (1H, m), 3.77-3.81 (4H, m), 4.04 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.47 (1H, t, J = 9.8 Hz), 4.68 (1H, q, J = 2.0 Hz), 4.97 (2H, dd, J = 17.4, 12.5 Hz), 6.76 (2H, d, J = 11.0 Hz), 7.26-7.33 (5H, m), 7.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.94 (1H, t, J = 5.5 Hz).
＜参考例３７−２＞
{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−[２−（２−アセチルヒドラジニル）−２−オキソエチル]−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル}カルバミン酸ベンジル
アミンとして、１−アミノ−２−プロパノールの代わりにアセトヒドラジドを用いて参考例３７−１と同様な方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.84 (3H, s), 3.55 (2H, d, J = 10.4 Hz), 3.76 (4H, s), 3.85 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.12 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.50 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.97 (2H, dd, J = 16.5, 12.2 Hz), 6.75 (2H, d, J = 11.0 Hz), 7.25-7.33 (5H, m), 7.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.94 (2H, s).
＜参考例３８−１＞
（（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−{２−オキソ−２−[（２−オキソプロピル）アミノ]エチル}ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル
（（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−{２−[（２−ヒドロキシプロピル）アミノ]−２−オキソエチル}−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（９６ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（２．０ｍＬ）に、２−ヨードキシ安息香酸（１３１ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することで、表題化合物を得た（８４ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.02 (3H, s), 3.46-3.54 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.73 (3H, s), 3.82 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.91 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.07 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.45 (1H, t, J = 11.0 Hz), 4.92 (2H, dd, J = 16.5, 12.2 Hz), 6.72 (2H, d, J = 10.4 Hz), 7.22-7.31 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.23 (1H, t, J = 5.5 Hz).
参考例３９−１
{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−[（５−メチルオキサゾール−２−イル）メチル]−２−オキソピロリジン−３−イル}カルバミン酸ベンジル
（（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−{２−オキソ−２−[（２−オキソプロピル）アミノ]エチル}ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（７６ｍｇ）の四塩化炭素溶液（７．８ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン（３２５ｍｇ）およびトリエチルアミン（８６０μＬ）を加え、反応液とした。反応液を８０℃で３０分撹拌した後、ジクロロメタン（２ｍＬ）を加えて８０℃で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することで、表題化合物を得た（１５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ 2.30 (3H, s), 3.58 (2H, brs), 3.77 (4H, s), 4.64 (2H, s), 4.75 (1H, dd, J = 10.4, 7.3 Hz), 5.02 (2H, d, J = 12.2 Hz), 5.22 (1H, brs), 6.45 (2H, d, J = 9.8 Hz), 6.67 (1H, s), 7.27-7.35 (5H, m).
＜参考例３９−２＞
{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−[（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル]−２−オキソピロリジン−３−イル}カルバミン酸ベンジル
{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−[２−（２−アセチルヒドラジニル）−２−オキソエチル]−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル}カルバミン酸ベンジル（１１３ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１１．５ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン（１５１ｍｇ）、トリエチルアミン（１６０μＬ）、および１，１，１，２，２，２−ヘキサクロロエタン（１３６ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜酢酸エチル）で精製することで、表題化合物を得た（６９ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 3.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.77 (3H, s), 3.82-3.92 (1H, m), 4.70 (1H, t, J = 9.8 Hz), 4.76 (2H, s), 5.01-5.10 (2H, m), 5.29 (1H, brs), 6.45 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.26-7.35 (5H, m).
＜参考例４０−１＞
４−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド
２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．４１ｇ）、炭酸カリウム（１．４８ｇ）、およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２．７３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．８ｍＬ）と水（１．８４ｍＬ）混合溶液（反応液）を、１００℃で１時間半攪拌した。反応液を氷冷し、水 （４．１ｍＬ）と濃塩酸（２．８ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ ９５：５〜３：１）で精製することで、淡褐色油状物として表題化合物を得た（１．６１ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 (1H, t, J = 71.5 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.1 Hz), 10.26 (1H, s).
＜参考例４１−１＞
３，５−ジフルオロ−4−ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネート
アルゴン雰囲気下、２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０３ｇ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に、氷冷下でピリジン（０．８ｍＬ）、およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１８ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４：１）で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た（１．５ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99-7.04 (2H, m), 10.32 (1H, s).
＜参考例４２−１＞
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アセトアミド
３，５−ジフルオロ−4−ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（７３７ｍｇ）のトルエン溶液（１５ｍＬ）に、アセトアミド（２２５ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（１１６ｍｇ）、キサントホス（１４５ｍｇ）、および炭酸セシウム（１．２４ｇ）を加え、反応液とした。反応液をアルゴン雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ ４：１ 〜 酢酸エチル）で精製することで、淡黄色固体として表題化合物を得た（２５５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 7.24 (2H, d, J = 10.4 Hz), 7.44 (1H, brs), 10.23 (1H, s).
＜参考例４２−２＞
（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）カルバミン酸tert−ブチル
試薬として、アセトアミドの代わりにカルバミン酸tert-ブチルを用いて、参考例４２−１と同様な方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (9H, s), 6.77 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J = 11.0 Hz), 10.20 (1H, s).
＜参考例４３−１＞
（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）（メチル）カルバミン酸tert−ブチル（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）カルバミン酸tert−ブチル（２２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４ｍＬ）に、冷却下でヨードメタン（１１０μＬ）および水素化ナトリウム（５１ｍｇ，６０％ ｉｎ ｏｉｌ）を加え、反応液とした。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： ヘキサン ＝４：１）で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た（１５０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (9H, s), 3.32 (3H, s), 7.05 (2H, d, J = 11.0 Hz), 10.25 (1H, s).
＜参考例４４−１＞
５−ブロモ−６−フルオロー２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
アルゴン雰囲気下、５−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）とエタノール（７ｍＬ）混合溶液に、氷冷化、水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ ４：１）で精製することで、無色固体として表題化合物を得た（２９０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 1.92-2.01 (1H, m), 2.50-2.58 (1H, m), 2.74-2.82 (1H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 5.19 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 6.7 Hz).
＜参考例４５−１＞
[（５−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ]（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
アルゴン雰囲気下、５−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（２８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．４ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（７．４ｍｇ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２７４ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ ９：１）で精製することで、無色固体として表題化合物を得た（４１０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14 (3H, s), 0.17 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.89-1.98 (1H, m), 2.40-2.48 (1H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.88-2.94 (1H, m), 5.16 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.1 Hz).
＜参考例４６−１＞
１−[（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ]−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボアルデヒド
アルゴン雰囲気下、[（５−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ]（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．４５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム(４．１５ｍＬ, ２．６５ｍｏｌ／Ｌ ヘキサン溶液）をゆっくり加え、反応液とした。反応液を４０分間撹拌した。その後、反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２６ｍＬ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、０℃で1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ ４：１）で精製することで、黄色油状物として表題化合物を得た（２．６３ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.16 (3H, s), 0.19 (3H, s), 0.95 (9H, s), 1.91-2.01 (1H, m), 2.44-2.52 (1H, m), 2.71-2.79 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J = 14.7, 7.9 Hz), 5.22 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 6.7 Hz), 10.32 (1H, s).
＜参考例４７−１＞
２−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノキシ）エタノール
アルゴン雰囲気下、２−ブロモ−１，３，５−トリフルオロベンゼン（２．０ｇ）にエチレングリコール（２．６５ｍＬ）、およびＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）を加え、氷冷下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２８ｇ）を加えて反応液とした。反応液を９０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ ９：１ 〜 １：１）で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た（１．４３ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.10 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.00-4.04 (2H, m), 4.13 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6.48-6.52 (1H, m), 6.55-6.61 (1H, m).
＜参考例４８−１＞
２−ブロモ−１−（２−ブロモエトキシ）−３，５−ジフルオロベンゼン
アルゴン雰囲気下、２−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノキシ）エタノール（３７０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３．７ｍＬ）に、氷冷下、四臭化炭素（６０６ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（５７５ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて、析出した固体をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン 〜 ヘキサン： 酢酸エチル ＝ ９：１）で精製することで、無色固体として表題化合物を得た（４５３ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.47 (1H, dt, J = 10.0, 2.3 Hz), 6.59 (1H, td, J = 8.4, 2.3 Hz).
＜参考例４９−１＞
４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
アルゴン雰囲気下、２−ブロモ−１−（２−ブロモエトキシ）−３，５−ジフルオロベンゼン（４４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム(０．５５ｍＬ, ２．６５ｍｏｌ／Ｌ ヘキサン溶液）を加え、反応液とした。反応液を２時間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮することで表題化合物を得た（２０５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.20 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.65 (2H, t, J = 8.9 Hz), 6.28-6.34 (2H, m).
＜参考例５０−１＞
４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボアルデヒド
アルゴン雰囲気下、４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（６５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（７１０μＬ）にオキシ塩化リン（７７８μＬ）を加え、反応液とした。反応液を１００℃で２０時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ ４：１）で精製することで、淡黄色油状物として表題化合物を得た（１２１ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.27 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.77 (2H, t, J = 8.9 Hz), 6.41 (1H, d, J = 11.0 Hz), 10.16 (1H, s).
＜参考例５１−１＞
１−ベンジル−６−フルオロインドリン
６−フルオロインドリン（４．２ｇ）のメタノール溶液（３８ｍＬ）に、炭酸カリウム（４．４５ｇ）とベンジルブロミド（３．８３ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を３時間加熱還流した。反応液について、室温に放冷した後、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ １：１）で精製することで、淡褐色油状物として表題化合物を得た（６．１４ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.92 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.38 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.23 (2H, s), 6.18 (1H, dd, J = 10.9, 2.4 Hz), 6.27−6.32 (1H, m), 6.93−6.97 (1H, m), 7.25−7.34 (5H, m).
＜参考例５２−１＞
１−ベンジル−６−フルオロインドリン−５−カルボアルデヒド
１−ベンジル−６−フルオロインドリン（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４．９ｍＬ）に、氷冷下、オキシ塩化リン（５１８μＬ）を加え、反応液とした。反応液を１００℃で２時間攪拌した。反応液を室温に放冷し、氷水に加えた。当該氷水に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ ８：１ 〜 ２：１）で精製することで、淡黄色油状物として表題化合物を得た（１．０７ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.02 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.61 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.39 (2H, s), 6.05 (1H, d, J = 12.1 Hz), 7.25−7.38 (5H, m), 7.48−7.49 (1H, m), 10.02 (1H, s).
＜実施例１−１＞
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
アルゴン雰囲気下、（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１７０ｍｇ）のトルエン溶液（３．６ｍＬ）に、トリエチルアミン（１３１μＬ）、およびジフェニルリン酸アジド（１７１μＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で１時間撹拌した後、温度を９０℃に昇温して１時間撹拌した。その後、反応液に４−フルオロアニリン（１４０μＬ）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン ＝ ４：１ 〜 酢酸エチル 〜 酢酸エチル：メタノール ＝ １０：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（４４ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.11-3.17 (1H, m), 3.38-3.48 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.45 (1H, dd, J = 10.9, 9.1 Hz), 6.38 （1H, d, J = 9.1 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.35 (2H, m), 7.88 (1H, s), 8.53 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 344 (MH+).
[α]D 28 = -156 (c 0.10, EtOH)
対応するカルボン酸および芳香族アミンを用い、実施例１−１と同様な方法で実施し、以下の実施例１−２から１−８７を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表４７〜表７５に示した。
＜実施例２−１＞
（＋）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸の代わりに、（±）−トランス−４−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸を用いて実施例１−１と同様の方法に従って実施し、（±）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレアを得た。
得られた（±）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレアを、光学異性体分離用カラム（ダイセル化学工業、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ）を用いて高速液体クロマトグラフィー（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：エタノール＝４：１，流速１５．０ ｍＬ）による光学分割を行った。保持時間６．９４分の異性体Ａ（＋）、および保持時間１６．１４分の異性体Ｂ（−）として、それぞれ白色固体として表題化合物を得た。
異性体Ａ（＋）：
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (3H, s), 1.22 (3H, s), 3.26 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.72 (3H, s), 4.88 (1H, dd, J = 12.1, 9.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 9.1, 4.8 Hz), 8.01 (1H, s), 8.48 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 372 (MH+)．
[α]D 25 = +133 (c 0.21, CHCl3)
異性体Ｂ（−）：
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (3H, s), 1.22 (3H, s), 3.26 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.72 (3H, s), 4.88 (1H, dd, J = 12.1, 9.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 9.1, 4.8 Hz), 8.01 (1H, s), 8.48 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 372 (MH+).
[α] D 25= −147 (c 0.21, CHCl3)
＜実施例３−１＞
（＋）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−アザスピロ[４．４]ノナン−３−イル］ウレア
（−）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−アザスピロ[４．４]ノナン−３−イル］ウレア
（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸の代わりに、（±）−トランス−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−アザスピロ[４．４]ノナン−３−カルボン酸を用いて、実施例１−１と同様の方法に従って実施し、（±）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−アザスピロ[４．４]ノナン−３−イル］ウレアを得た。得られた（±）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−アザスピロ[４．４]ノナン−３−イル］ウレアを、光学異性体分離用カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ）を用いて高速液体クロマトグラフィー（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：エタノール＝４：１，流速２０．０ ｍＬ）による光学分割を行った。保持時間９．０２分の異性体Ａ（＋）、および保持時間１４．２７分の異性体Ｂ（−）として、それぞれ白色固体として表題化合物を得た。
異性体Ａ（＋）：
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.81 (8H, m), 3.45 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.71 (3H, s), 4.82 (1H, dd, J = 12.1, 9.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.02 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 9.1, 4.8 Hz), 8.28 (1H, s), 8.47 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 398 (MH+).
HRMS (ESI+) for C22H25FN3O3 (MH+): calcd, 398.18799; found, 398.18738.
[α]D 24 = +124 (c 0.31, CHCl3)．
異性体Ｂ（−）：
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.81 (8H, m), 3.45 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.71 (3H, s), 4.82 (1H, dd, J = 12.1, 9.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.02 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 9.1, 4.8 Hz), 8.28 (1H, s), 8.47 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 398 (MH+).
HRMS (ESI+) for C22H25FN3O3 (MH+): calcd, 398.18799; found, 398.18880.
[α]D 24 = −125 (c 0.31, CHCl3)．
＜実施例４−１＞
（＋）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−アザスピロ[４．５]デカン−３−イル］ウレア
（−）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−アザスピロ[４．５]デカン−３−イル］ウレア
（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸の代わりに、（±）−トランス−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−アザスピロ[４．５]デカン−３−カルボン酸を用いて、実施例１−１と同様の方法に従って実施し、（±）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−アザスピロ[４．５]デカン−３−イル］ウレアを得た。得られた（±）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−アザスピロ[４．５]デカン−３−イル］ウレアを、光学異性体分離用カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ）を用いて高速液体クロマトグラフィー（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：エタノール＝８５：１５，流速１５．０ ｍＬ）による光学分割を行った。保持時間１２．１６分の異性体Ａ（＋）、および保持時間１７．０７分の異性体Ｂ（−）として，それぞれ白色固体として表題化合物を得た。異性体Ａ（＋）：
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.67 (1H, m), 0.76-0.92 (1H, m), 1.29-1.71 (8H,m), 3.14 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.72 (3H, s), 4.89 (1H, dd, J = 12.2, 8.6 HzH), 6.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 9.1, 4.8 Hz), 8.01 (1H, s), 8.48 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 412 (MH+).
HRMS (ESI+) for C23H27FN3O3 (MH+): calcd, 412.20364; found, 412.20364.
[α]D 25 = +133 (c 0.32, CHCl3)．
異性体Ｂ（−）：
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.55-0.67 (1H, m), 0.76-0.92 (1H, m), 1.29-1.71 (8H, m), 3.14 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.72 (3H, s), 4.89 (1H, dd, J = 12.2, 8.6 Hz), 6.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 9.1, 4.8 Hz), 8.01 (1H, s), 8.48 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 412 (MH+).
HRMS (ESI+) for C23H27FN3O3 (MH+): calcd, 412.20364; found, 412.20416.
[α]D 25 = −137 (c 0.31, CHCl3)．
＜実施例５−１＞
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メチルスルフィニルフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メチルチオフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア（１００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（７０ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン−メタノール混合液で抽出し、水、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： メタノール ＝５：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（８５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.71 (3H, s), 3.23 (1H, t, J = 9.4 Hz), 3.50-3.68 (2H, m), 4.55 (1H, dd, J = 11.5, 8.5 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.58-7.64 (4H, m), 7.97 (1H, s), 8.59 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 376 (MH+).
[α]D 26= -168 (c 0.14, EtOH)．
＜実施例６−１＞
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メチルチオフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア（８４ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（１４０ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン−メタノール混合液で抽出し、水、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： メタノール ＝５：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（６７ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 3.19 (3H, s), 3.25 (1H, t, J = 9.7 Hz), 3.55 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.64-3.72 (1H, m), 4.57 (1H, dd, J = 10.9, 8.5 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, s), 8.61 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 392 (MH+).
[α]D 26= -189 (c 0.14, EtOH)．
＜実施例７−１＞
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア
（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（５８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２．４ｍＬ）に、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート（３６μＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜酢酸エチル）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（９４ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.27-3.31 (1H, m), 3.44 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.74 (3H, s), 3.76-3.84 (1H, m), 4.57 (1H, dd, J = 10.4, 8.6 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.74 (2H, d, J = 10.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, s), 8.89 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 446 (MH+).
[α]D 27= -150 (c 0.10, EtOH)．
対応するイソシアネートを用い、実施例７−１と同様な方法で実施し、以下の実施例７−２から７−１４を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表７６〜表８０に示した。
＜実施例８−１＞
（−）−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（６０ｍｇ）のトルエン溶液（３．７ｍＬ）に、トリエチルアミン（５１μＬ）およびジフェニルリン酸アジド（８３μＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で３時間撹拌した。反応温度を１００℃に昇温して反応液を１時間撹拌した後、（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（７１ｍｇ）を加えて、１００℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜酢酸エチル）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（４５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.27-3.31 (1H, m), 3.44 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.80-3.88 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J = 11.0, 9.2 Hz), 6.20 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.71-6.81 (4H, m), 8.06 (1H, s), 9.94 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 402 (MH+).
[α]D 27= -135 (c 0.11, EtOH)
対応するカルボン酸体およびアミン体を用い、実施例８−１と同様な方法で実施し、以下の実施例８−２から８−３を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表８１に示した。
＜実施例９−１＞
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（ｐ−トリル）ウレア
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸の代わりに、４−メチル安息香酸を用いて実施例８−１と同様の方法に従い実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (3H, s), 3.29-3.49 (2H, m), 3.71-3.78 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.56 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 6.41 (1H, brd, J = 8.6 Hz), 6.73 (2H, d, J = 11.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.51 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 376 (MH+).
[α]D 27= -144 (c 0.10, EtOH)
＜実施例１０−１＞
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ウレア
（−）−４−｛３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレイド｝安息香酸エチル（８７ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２．５ｍＬ）に、氷冷下で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０ｍＬ, １．０４ｍｏｌ／Ｌ ヘキサン溶液）を加え、反応液とした。反応液を室温で２．５時間撹拌した。反応液に１０％酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液、および酢酸エチルを加えて３０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５０：１〜酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（６６ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 (1H, dd, J = 9.8, 9.2 Hz), 3.44 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.75-3.81 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 4.99 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.73 (2H, d, J = 11.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, s), 8.58 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 392 (MH+).
[α]D 27= -159 (c 0.10, EtOH)
＜実施例１１−１＞
（−）−４−｛３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレイド｝−Ｎ−メチルベンズアミド
（−）−４−｛３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレイド｝安息香酸エチル（１００ｍｇ）のメタノール溶液（２．４ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（０．２８ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を６０℃で９時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性（ｐＨ１）とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮することで、中間体化合物４−｛３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレイド｝安息香酸を得た。
得られた４−｛３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレイド｝安息香酸（４５ｍｇ）、メチルアミン（４５μＬ，１２Ｍ／Ｌ 水溶液）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（４０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．１ｍＬ）に、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム（ＨＡＴＵ）（９２ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮することで、白色固体として表題化合物を得た（１７ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.72 (3H, s), 3.55-3.25 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.76-3.86 (1H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 6.61 (1H, brs), 6.70-6.79 (2H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 7.63-7.71 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.16-8.23 (1H, brs), 8.93 (1H, brs).
MS (ESI-) m/z: 417 (M-H)-.
[α]D 28= -159 (c 0.10, DMSO)
＜実施例１２−１＞
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチルおよび、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて水層のｐＨを９とした。２層の溶液に４−フルオロフェニルイソシアネート（２０μＬ）を加え、室温で１５分撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： ヘキサン ＝４：１〜酢酸エチル）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（４８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.31-3.45 (2H, m), 3.52-3.61 (1H, m), 3.71-3.77 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.24 (1H, dd, J = 9.8, 6.7 Hz), 6.13 (1H, brs), 6.76 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06-7.10 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, brs).
MS (ESI+) m/z: 372 (MH+).
[α]D 24= -135 (c 0.30, EtOH).
対応するＢｏｃ体を用い、実施例１２−１と同様な方法で実施し、以下の実施例１２−２から１２−１５を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表８２〜表８７に示した。
＜実施例１３−１＞
２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸エチル
２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸エチル（６５１ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１２ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチルおよび、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて水層のｐＨを９とした。２層の溶液に４−フルオロフェニルイソシアネート（１８０μＬ）を加え、室温で１５分撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： ヘキサン ＝１：１〜１：３）で精製することで、低極性画分の異性体Ａ（２９８ｍｇ）と、高極性画分の異性体Ｂ（２７６ｍｇ）として、それぞれ白色固体として表題化合物を得た。
異性体Ａ：
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.35 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.56-3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.79 (3H, s), 4.13-4.21 (2H, m), 4.84 (1H, q, J = 7.4 Hz), 5.02 (1H, dd, J = 11.6, 9.2 Hz), 5.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 4.9, 9.2 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.87 (1H, brs).
MS (ESI+) m/z: 444 (MH+).
[α]D 25 = -102 (c 0.21, EtOH).
異性体Ｂ：
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.52 (3H, d, J = 7.9 Hz), 3.52 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.77-3.88 (2H, m), 4.16-4.22 (3H, m), 4.90 (1H, q, J = 7.9 Hz), 6.13 (1H, brd, J = 6.7 Hz), 6.72-6.77 (2H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04-7.08 (2H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, brs).
MS (ESI+) m/z: 444 (MH+).
[α]D 25 = -94 (c 0.21, EtOH).
＜実施例１４−１＞
（±）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（±）−トランス−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて水層のｐＨを９とした後、酢酸エチル−メタノール（５：１）混液（１０ｍＬ）を加えた．２層の溶液に，４−クロロフェニルイソシアネート（３９６ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル： メタノール ＝４：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（５００ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.13-3.20 (1H, m), 3.35-3.45 (3H, m), 3.52 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.61 (1H, t, J = 6.7 Hz), 3.71 (3H, s), 4.57 (1H, t, J = 10.0 Hz), 4.75 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.52 （1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.71 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 404 (MH+).
＜実施例１５−１＞
（＋）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（±）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレアを，光学異性体分離用カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ）を用いて高速液体クロマトグラフィー（ヘキサン：エタノール＝１：１，流速１５．０ ｍＬ）による光学分割を行った。保持時間７．９１分の異性体Ａ（−）および、保持時間１７．７８分の異性体Ｂ（＋）として、それぞれ白色固体として表題化合物を得た。
異性体Ａ（−）：
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.13-3.20 (1H, m), 3.35-3.45 (3H, m), 3.52 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.61 (1H, t, J = 6.7 Hz), 3.71 (3H, s), 4.57 (1H, t, J = 10.0 Hz), 4.75 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.52 （1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.71 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 404 (MH+).
[α]D 25= -140 (c 0.1, EtOH)
異性体Ｂ（＋）：
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.13-3.20 (1H, m), 3.35-3.45 (3H, m), 3.52 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.61 (1H, t, J = 6.7 Hz), 3.71 (3H, s), 4.57 (1H, t, J = 10.0 Hz), 4.75 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.52 （1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.71 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 404 (MH+).
[α]D 26= +140 (c 0.1, EtOH)
＜実施例１６−１＞
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝酢酸
２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝酢酸エチル（２５８ｍｇ）のメタノール溶液（３．０ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で３０分撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性（ｐＨ１）とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄することで、白色固体として表題化合物を得た（２２８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.34 (1H, t, J = 9.8 Hz), 3.44-3.51 (1H, m), 3.63 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.71 (3H, s), 3.93 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.05 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.51-4.56 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33-7.37 (2H, m), 8.58 (1H, s), 12.9 (1H, brs).
MS (ESI+) m/z: 402 (MH+).
[α]D 24 = -90 (c 0.31, EtOH).
対応するエステル体を用い、実施例１６−１と同様な方法で実施し、以下の実施例１６−２から１６−３を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表８８に示した。
＜実施例１７−１＞
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝酢酸（１０３ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．３ｍＬ）に冷却下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ）、メチルアミン（０．５ｍＬ，２ｍｏｌ／Ｌ，テトラヒドロフラン溶液），および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５３ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄することで、白色固体として表題化合物を得た（８１ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.83 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 9.8, 6.7 Hz), 3.57 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.77 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.80 (3H, s), 3.88-3.94 (1H, m), 4.00 (1H, t, J = 9.8 Hz), 4.64 (1H, d, J = 17.1 Hz), 6.67 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92-6.96 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, brs), 7.87 (1H, d, J = 4.9 Hz).
MS (ESI+) m/z: 415 (MH+).
[α]D 25 = -152 (c 0.31, EtOH).
対応するカルボン酸体およびアミン体を用い、実施例１７−１と同様な方法で実施し、以下の実施例１７−２から１７−３を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表８９に示した。
＜実施例１８−１＞
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸（異性体Ａ）
２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝酢酸エチルの代わりに、（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸エチル（異性体Ａ）を用いて実施例１６−１と同様の方法に従い実施し、白色固体として表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.27-3.41 (2H, m), 3.61 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.71 (3H, s), 4.58 (1H, q, J = 7.4 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 11.6, 9.2 Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.31-7.36 (4H, m), 8.46 (1H, s), 12.8 (1H, brs).
MS (ESI+) m/z: 416 (MH+).
[α]D 25 = -103 (c 0.33, EtOH).
＜実施例１９−１＞
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルプロピオン酸アミド（異性体Ａ）
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝酢酸の代わりに，（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸（異性体Ａ）を用いて実施例１７−１と同様の方法に従い実施し、白色固体として表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.62 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.28 (1H, t, J = 9.8 Hz), 3.43-3.51 (1H, m), 3.68 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.71 (3H, s), 4.48-4.55 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.31-7.38 (4H, m), 7.83 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.67 (1H, brs).
MS (ESI+) m/z: 429(MH+).
[α]D 25 = -199 (c 0.34, EtOH).
＜実施例２０−１＞
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸（異性体Ｂ）
２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝酢酸エチルの代わりに、（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸エチル（異性体Ｂ）を用いて実施例１６−１と同様の方法に従い実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.20 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.43-3.50 (1H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.49 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 4.62 (1H, q, J = 7.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, t, J = 9.2 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.38 (2H, m), 8.61 (1H, s), 12.9 (1H, brs).
MS (ESI+) m/z: 416 (MH+).
[α]D 25 =-111 (c 0.32, EtOH).
＜実施例２１−１＞
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルプロピオン酸アミド（異性体Ｂ）
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝酢酸の代わりに（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸（異性体Ｂ）を用いて実施例１７−１と同様の方法に従い実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.57 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.24 (1H, t, J = 9.8 Hz), 3.34-3.44 (1H, m), 3.66 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.72 (3H, s), 4.56 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.6, 9.2 Hz), 6.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, t, J = 9.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.60 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 429 (MH+).
[α]D 25= -94 (c 0.30, EtOH).
＜実施例２２−１＞
２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸
２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸エチルの代わりに、２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸エチルを用いて実施例１６−１と同様の方法に従い実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 3.36 (1H, t, J = 9.2 Hz ), 3.60-3.80 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.78-3.86 (1H, m), 4.60-4.68 (1H, m), 6.06 (1H, brs), 6.72-6.78 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07-7.13 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, brs).
MS (ESI+) m/z: 430 (MH+).
実施例２２−２
（−）−２−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−２−オキソピロリジン−１−イル}−２−メチルプロパン酸
２−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−２−オキソピロリジン−１−イル}−２−メチルプロパン酸エチル（１８ｍｇ）のメタノール溶液（０．２ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを１とし、減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、析出物をろ取した後、プレパラティブＴＬＣ（クロロホルム： メタノール ＝ １０：１）で精製することで、無色固体として表題化合物を得た（４．４ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (3H, s), 1.42 (3H, s), 3.12 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.28-3.37 (1H, m), 3.47-3.59 (1H, m), 3.70 (1H, t, J = 8.3 Hz), 4.53-4.62 (3H, m), 6.64 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.70 (1H, brs), 7.02 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.31-7.40 (3H, m), 8.73 (1H, brs), 12.47 (1H, brs).
MS (ESI+) m/z: 460 (MH+).
[α]D 27= -163 (c 0.09, DMSO)
＜実施例２３−１＞
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ，２−ジメチルプロピオン酸アミド
（−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝酢酸の代わりに２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸を用いて実施例１７−１と同様の方法に従い実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.69 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.45-3.49 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.85 (2H, dd, J = 7.3, 4.3 Hz), 3.93-3.98 (1H, m), 6.73 (1H, brs), 6.78 (2H, t, J = 9.2 Hz), 6.89 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.08 (2H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.88 (1H, brs).
MS (ESI+) m/z: 443 (MH+).
[α]D 29 =-109 (c 0.31, EtOH).
＜実施例２４−１＞
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１００ｍｇ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に１０％パラジウムカーボン（１０ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下濃縮して無色油状の中間体化合物（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチルピロリジン−２−オンを得た。得られた（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチルピロリジン−２−オン（６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２．６ｍＬ）に、４−フルオロフェニルイソシアネート（２８μＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で２０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜酢酸エチル）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（９１ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.81 (3H, s), 3.40 (1H, dd, J = 9.8, 9.2 Hz), 3.53 (1H, ｔ, J = 9.2 Hz), 3.73-3.81 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.57 (1H, dd, J = 9.8, 8.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.74 (2H, d, J = 11.0 Hz), 6.97-7.05 (2H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 8.72 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 394 (MH+).
[α]D 27 =−143 (c 0.10, EtOH)
対応するＣｂｚ体およびイソシアネートを用い、実施例２４−１と同様にして、以下の実施例２４−２から２４−２４を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表９０〜１００に示した。
＜実施例２５−１＞
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２−フルオロ―４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジルの代わりに，［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジルを用いて実施例２４−１と同様の方法に従い実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.14-3.20 (1H, m), 3.28-3.42 (2H, m), 3.48-3.52 (2H, m), 3.57-3.66 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.66 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 4.73 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.75-6.80 (2H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 9.2, 9.2 Hz), 8.60 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 406 (MH+).
[α]D 27 =−118 (c 0.10, EtOH)
＜実施例２６−１＞
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジルの代わりに，［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジルを用いて実施例２４−１と同様の方法に従い実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21-3.30 (1H, m), 3.36-3.45 (1H, m), 3.48-3.62 (4H, m), 3.71-3.78 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.66 (1H, dd, J = 10.4, 8.6 Hz), 4.77 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.75 (2H, d, J = 11.0 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 8.68 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 424 (MH+).
[α]D 27 =−139 (c 0.11, EtOH)
＜実施例２７−１＞
（＋）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア
（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸の代わりに、（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸を用いて実施例１−１と同様な方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.74-3.82 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.01 (1H, t, J = 8.2 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 8.5, 8.2 Hz), 6.08 (1H, brs), 6.79 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.12 (2H, q, J = 4.6 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.50 (1H, brs).
MS (ESI+) m/z: 374 (MH+).
[α]D 27= ＋144(c 0.12, EtOH)
＜実施例２７−２＞
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシ−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸の代わりに、（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシ−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸を用いて実施例１−１と同様な方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.54-3.61 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.80-3.89 (2H, m), 4.46 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 8.83 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 410 (MH+).
[α]D 25 = -208 (c 0.20, EtOH)
＜実施例２８−１＞
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
アルゴン雰囲気下、１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア（４９０ｍｇ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、１０％パラジウムカーボン（４９ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４：１ 〜 酢酸エチル）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（３８３ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23-3.28 (1H, m), 3.41 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.74 (1H, q, J = 9.6 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 10.7, 8.3 Hz), 6.41 (2H, d, J = 10.4 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99-7.04 （2H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.66 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 366 (MH+).
[α]D 28= −151(c 0.1, EtOH)
＜実施例２８−２＞
１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−フェニルウレア
１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（４−フルオロフェニル）ウレアの代わりに、１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−フェニルウレアを用いて実施例２８−１と同様な方法で実施し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.30 (1H, m), 3.42 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.74 (1H, q, J = 9.6 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 6.41-6.47 (3H, m), 6.86 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.18 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, s), 8.60 (1H, s), 10.35 (1H, brs).
MS (ESI+) m/z: 348 (MH+).
＜実施例２８−３＞
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロインドリン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレアの代わりに、１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（１−ベンジル−６−フルオロインドリン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレアを用いて実施例２８−１と同様な方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.83 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.11 (1H, t, J = 9.7 Hz), 3.35−3.44 (3H, m), 3.53−3.61 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J = 11.5, 9.1 Hz), 5.68 (1H, br), 6.20 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00−7.05 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33−7.37 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.55 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 373 (MH+).
[α]D 27= −202 (c 0.12, EtOH)
＜実施例２８−４＞
（−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（４−エチニルフェニル）ウレア
１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−{４−[（トリメチルシリル）エチニル]フェニル}ウレア（６６ｍｇ）のメタノール溶液（１．４ｍＬ）に、氷冷下で炭酸カリウム（１ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ １：１ 〜 酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製することで、無色固体として表題化合物を得た（４４ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.27-3.32 (1H, m), 3.45 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.80 (1H, ddd, J = 11.0, 9.2, 9.2 Hz), 3.98 (1H, s), 4.56 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.70-6.77 (2H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (1H, s), 8.89 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 386 (MH+).
[α]D 28= -147 (c 0.11, EtOH)
＜実施例２８−５＞
（−）−１−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−[２，６−ジフルオロ―４−（メチルアミノ）フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル}−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（３，５−ジフルオロ−４−{（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−５−オキソピロリジン−３−イル}フェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を６０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで、無色固体として表題化合物を得た（３０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.25 (1H, t, J = 10.1 Hz), 3.37 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.67 (1H, q, J = 9.8 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 6.16 (2H, d, J = 12.0 Hz), 6.21 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.99-7.04 (2H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.61 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 379 (MH+).
[α]D 24= -54 (c 0.14, EtOH)
＜実施例２８−６＞
１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
アルゴン雰囲気下、１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（４−フルオロフェニル）ウレア（１３ｍｇ）のジクロロメタン（０．６６ｍＬ）とアセトニトリル（０．６６ｍＬ）混合溶液に、冷却下でデス−マーチン試薬（１４ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ １：１ 〜 酢酸エチル 〜 酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製することで、無色固体として表題化合物を得た（１１ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.64-2.67 (2H, m), 3.15 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.27 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.53 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.89 (1H, q, J = 9.8 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 11.6, 8.6 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.00-7.04 (2H, m), 7.32-7.37 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.04 (1H, s), 8.69 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 386 (MH+).
＜実施例２９−１＞
（−）−３，５−ジフルオロ−４−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−５−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
３，５−ジフルオロ−４−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−５−オキソピロリジン−３−イル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ）のトルエン溶液（６ｍＬ）に、アセトニトリル（３ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）-１，１’-ビナフチル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）（３８ｍｇ）、ヘキサカルボニルモリブデン（Ｍｏ（ＣＯ）６）（２４０ｍｇ）、炭酸セシウム（２３６ｍｇ）、およびジメチルアミン（３ｍＬ，２．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液）を加え、反応液とした。反応液をアルゴン雰囲気下、７０℃で３時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ ４：１ 〜 酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（１９２ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.88 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.35-3.39 (1H, m), 3.51 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.94 (1H, q, J = 9.6 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 10.7, 8.3 Hz), 6.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.98-7.03 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.29-7.33 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.71 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 421 (MH+).
[α]D 28= -111(c 0.1, EtOH)
＜実施例２９−２＞
（−）−３，５−ジフルオロ−４−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−５−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
ジメチルアミンの代わりにメチルアミンを用いて、実施例２９−１と同様の方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.34-3.40 (1H, m), 3.51 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.93 (1H, q, J = 9.6 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 10.4, 7.9 Hz), 6.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.98-7.03 (2H, m), 7.29-7.32 (2H, m), 7.52 (2H, d, J = 9.8 Hz), 8.13 (1H, s), 8.56-8.60 (1H, m), 8.74 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 407 (MH+).
[α]D 28= -167(c 0.1, EtOH)
＜実施例３０−１＞
（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
アルゴン雰囲気下、３，５−ジフルオロ−４−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）−５−オキソピロリジン−３−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ）に、シアン化亜鉛（５３ｍｇ）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（１８ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を８０℃で５時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４：１ 〜 酢酸エチル）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（１００ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.38 (1H, m), 3.52 (1H, t, J = 10.1 Hz), 3.95 (1H, q, J = 9.8 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 10.4, 7.3 Hz), 6.51 (1H, d, J =7.9 Hz), 6.98-7.04 （2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.81 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.18 (1H, s), 8.75 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 375 (MH+).
[α]D 28= -145 (c 0.1, EtOH)
＜実施例３１−１＞
（−）−３，５−ジフルオロ−４−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−５−オキソピロリジン−３−イル｝ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、（−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア（１６０ｍｇ）のメタノール溶液（４ｍＬ）に、２ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（０．２１ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で１時間加熱撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を加えて酸性（ｐＨ１）とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４：１ 〜 酢酸エチル 〜 酢酸エチル：メタノール ＝ ９５：５）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（３７ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.34-3.41 (1H, m), 3.52 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.94 (1H, q, J = 9.6 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 10.7, 8.3 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99-7.05 (2H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 7.58 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.64 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.74 (1H, s).
MS (ESI-) m/z: 391 (M-H)-.
HRESIMS (-) : 391.10226 (C18H14F3N4O3として計算値 391.10180).
[α]D 28= -130 (c 0.1, EtOH)
＜実施例３２−１＞
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ウレア
［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル２２３ｍｇ）のエタノール溶液（１２ｍＬ）に１０％パラジウムカーボン（２２ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して白色固体の（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−３−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン Ｏ−メチルオキシムを得た。得られた（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−３−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン Ｏ−メチルオキシム（１４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に４-フルオロフェニルイソシアネート（６８．３μＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： メタノール ＝１０：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（１５６ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.13 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.22-3.30 (1H, m), 3.48 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.59 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.82 (1H, t, J = 9.4 Hz), 6.40 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.69 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99- 7.05 (2H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.36 (2H, m), 8.45 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 373 (MH+).
[α]D 28 = -72 (c 0.31, DMSO)
対応するイミノ体およびイソシアネートを用い、実施例３２−１と同様な方法で実施し、以下の実施例３２−２から３２−２０を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表１０１〜表１０７に示した。
＜実施例３３−１＞
（−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−（２−ヒドロキシイミノ）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ウレア
１−（（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］イミノ｝−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア（２９０ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）に水（１．３５ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１３５μＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で３０分間撹拌した。その後、反応液に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することで、白色固体として表題化合物を得た（２１２ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.19 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.30 (1H, q, J = 8.7 Hz), 3.55 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.76 (3H, s), 4.80 (1H, t, J = 9.4 Hz), 6.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.43 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.04-7.10 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36-7.40 (2H, m), 8.49 (1H, s), 8.89 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 359 (MH+).
[α]D 29 = -95 (c 0.30, EtOH)
＜実施例３３−２＞
（−）−１−（（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
１−（（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−{[（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ]イミノ}−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレアの代わりに、１−（（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−{[（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ]イミノ}−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレアを用いて実施例３３−１と同様な方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.26-3.33 (1H, m), 3.42 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.49-3.57 (1H, m), 3.75 (3H, s), 5.02 (1H, t, J = 9.8 Hz), 6.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.48 (1H, s), 6.72 (2H, d, J = 10.4 Hz), 6.97-7.04 (2H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 8.52 (1H, s), 8.90 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 395 (MH+).
[α]D 26 = -21 (c 0.10, EtOH)
＜実施例３４−１＞
（−）−１−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（シアノメチル）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア（３５ｍｇ）のトルエン(８５０μＬ)とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μＬ）混合溶液に、アジ化ナトリウム（２２ｍｇ）、トリエチルアミン（４７μＬ）、および酢酸（１９ｕＬ）を加え、反応液とした。反応液を１２５℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄することで、薄褐色固体として表題化合物を得た（２４ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.31−3.35 (1H, m), 3.64 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.71−3.78 (1H, m), 4.55 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.70−4.76 (2H, m), 4.85−4.89 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.01−7.06 (2H, m), 7.34−7.40 (3H, m), 8.67 (1H, s), 16.47 (1H, brs).
MS (ESI+) m/z: 456(MH+).
[α]D 26= −120 (c 0.09, EtOH)
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を試験例によって示す。
＜試験例１＞
ヒトFPRL1に対するアゴニスト活性測定試験
（１−１）ヒトFPRL1発現ベクターの構築
単球性白血病細胞株THP-1（TIB-202、ATCC）由来のcDNAを鋳型とし、配列番号1に示したフォワードプライマーと配列番号2に示したリバースプライマーを使用し、KOD -plus- ver.2（KOD-211、TOYOBO）を用いたPCR反応によりヒトFPRL（配列番号3）を増幅した。増幅したPCR産物及びpCMV-script vector（212220、STRATAGENE）をHind III（1060A、TaKaRa）及びXhoI（1094A、TaKaRa）を用いて消化し、得られた消化物はLigation high ver.2（LGK-201、TOYOBO）を用いてラーゲーションさせた。ラーゲーション産物はDH5α（DNA-901、TOYOBO）に形質転換し、100 μg/mL kanamycin 含有のLB培地で培養後、HiSpeed Plasmid Maxi Kit（12662、QIAGEN）を用いて精製した。
（１−２）ヒトGα15発現ベクターの構築
骨髄性白血病細胞株HL-60（CCL-240、ATCC）由来のcDNAを鋳型とし、配列番号4に示したフォワードプライマーと配列番号5に示したリバースプライマーを使用し、KOD -plus- ver.2を用いたPCR反応によりヒトGα15（配列番号6）を増幅した。増幅したPCR産物及びpCMV-script vectorをHindIII及びXhoIを用いて消化し、得られた消化物はLigation high ver.2を用いてラーゲーションさせた。ラーゲーション産物はDH5αに形質転換し、100 μg/mL kanamycin含有のLB培地で培養後、HiSpeed Plasmid Maxi Kitを用いて精製した。
（２−１）HEK293培養及び継代方法
HEK293（JCRB9068、NIBIO）は10%FBS及び1xPenicillin-Streptomycin（15140-122、GIBCO）を含有したDMEM（11885-092、GIBCO）を用い、5%CO2かつ37oCのインキュベーター内で培養した。継代は、80-90%コンフルエントに達した細胞をPBS(-)で洗浄後、0.25% Trypsin-EDTA（25200-072、GIBCO）で剥がして遠心し、新しい培地で再懸濁した後、Collagen Type 1 Coated dish（4020-010、IWAKI）にsplit ratio = 1:8で播種した（3日間培養）。
（２−２）ヒトFPRL1及びGα15発現ベクターの導入
80-90%コンフルエントに達したHEK293をPBS(-)で洗浄し、0.25% Trypsin-EDTAで剥がして遠心後、1xPenicillin-Streptomycinを除いた新しい培地で再懸濁した。5x105cells/2.5mL/well となるように、Collagen Type 1 coated 6-well plate（4810-010、IWAKI）に播種し一晩培養した。翌日、ヒトFPRL1及びGα15発現ベクターをLipofectamine 2000 transfection reagent（11668-019、Life technologies）を用いて導入した。まずヒトFPRL1及びGα15発現ベクターを2 μg/250 μL/wellに、Lipofectamine 2000 transfection reagentは4 μL/250 μL/wellとなるように、Opti-MEM I Reduced Serum Medium（31985-070、GIBCO）でそれぞれ希釈した。穏やかに拡散させ、5分間室温でインキュベーションした後に、ベクター溶液とLipofectamine 2000 transfection reagentを等量混合した。さらにベクターとLipofectamine 2000 transfection reagentの複合体を形成させるため室温で20分間インキュベーションした後、播種しておいた細胞の培地中に500 μL/well ずつ加えた。処理した細胞は24時間の培養後、Poly-D-Lysine coated 96-well plate（356640、BD Biosciences）に7x104cells/100 μL/wellの細胞数で播種し、さらに24時間培養した細胞を細胞内カルシウム動員試験測定に用いた。
（３）ヒトFPRL1アゴニスト活性評価（細胞内カルシウム動員試験）
はじめに各試験化合物を適量秤量し、10-2MとなるようにDimethyl sulfoxide（DMSO）を加えて溶解した。アゴニスト活性のEC50値算出のため化合物溶液をDMSOで10倍ずつ段階希釈し、10-2Mから10-9Mの8つの濃度を作成した。作成した各濃度の化合物溶液をFluo-4 NW Calcium Assay Kit（F36206、Life technologies）に含まれているAssay bufferにて100倍希釈後、V-bottomの96-well plateへ100μLずつ分注し、分注後のplateは測定までFlexstation（Molecular Devices）にセットした。
次に、Fluo-4 NW dye mixに10mLのAssay buffer及び100 μLのプロベネシド溶液（250mM stockに1mLのAssay bufferを加えて溶解したもの）を加え、よく混合して溶解した。前日に播種した細胞の培地を除き、溶解したFluo-4 NW dye mixを90μL/wellずつ添加し、45分間37℃遮光下で反応させた。反応後の細胞と化合物添加用チップをFlexstationにセットし、化合物添加による経時的蛍光強度変化を測定した[化合物添加量＝10μL（最終濃度 : 10-5Mから10-12M）、励起波長 485nm、測定波長 525nm、1.5 sec x 54 read]。相対蛍光単位の最大値から、DMSO添加時のベース値を引いた値を算出し、解析に供した。測定データは全てデータ解析ツールであるPrism4を用いて解析した。EC50値として、50%最大活性化を生じるモル濃度を算出した。得られた各試験化合物のEC50値を以下の表Ｉ〜表Vに示した。
表Ｉから表Ｖにより、本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩が、強力なＦＰＲＬ１アゴニスト作用を示すことが分かる。
＜試験例２＞
Lipopolysaccharide誘発によるマウス肺への好中球浸潤に対する効果
マウス(BALB/c、雄)に被験化合物を経口投与し、30分後にプラスチック容器へ入れた。生理食塩液に溶解したｌpopolysaccharide（0.3 mg/mL）を超音波式吸入器（ NE-U17、オムロン ）で霧化し、10分間マウスに噴霧した。5時間後、麻酔したマウスを脱血致死させ、気道にカニューレを挿入して0.4% sodium citrateを含む0.85% NaCl液1 mLで気管支洗浄（BAL）を行った。この操作を3回繰り返して、BAL液を得た。BAL液を4℃、5分間、×200 gで遠心し、沈渣に0.1 % BSAを含む生理食塩液に懸濁した。チュルク液を用いて顕微鏡下で白血球数を数えて、総白血球数を算出した。サイトスピン3 (サーモバイオアナリシスジャパン)を用いて、白血球をスライドガラスに固定した。ディフ・クイック （国際試薬）で染色し、顕微鏡下で白血球を数え、好中球の比率を算出した。総白血球数に好中球の比率を乗じて、総好中球数を算出した。被験化合物の効果は、コントロールの好中球数に対する抑制率を百分率(%)で示した。得られた各試験化合物の抑制率を以下の表ＶI〜ＶＩＩＩに示した。
表ＶＩ、〜ＶＩＩＩから本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩が、強力な好中球浸潤抑制作用を有することが分かる。
本発明の化合物は、強力なＦＰＲＬ１アゴニスト作用による好中球浸潤抑制作用により、炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害等の治療薬またはその予防薬として有用である。
＜配列表１＞
配列番号1は、ヒトFPRL1（配列番号3）のDNAを増幅するために使用されたフォワードプライマーの配列であり、HindIII認識部位を付加している。
＜配列表２＞
配列番号2は、ヒトFPRL1（配列番号3）のDNAを増幅するために使用されたリバースプライマーの配列であり、XhoI認識部位を付加している。
＜配列表３＞
配列番号3は、ヒトFPRL1のOpen Reading Frame（ORF）であり、アミノ酸に翻訳される部位のDNA配列である。
＜配列番号４＞
配列番号4は、ヒトGα15（配列番号6）のDNAを増幅するために使用されたフォワードプライマーの配列であり、HindIII認識部位を付加している。
＜配列番号５＞
配列番号5は、ヒトGα15（配列番号6）のDNAを増幅するために使用されたリバースプライマーの配列であり、XhoI認識部位を付加している。
＜配列番号６＞
配列番号6はヒトGα15のOpen Reading Frame（ORF）であり、アミノ酸に翻訳される部位のDNA配列である。

Claims (30)

  1. 一般式（Ｉ）：
    ［式（Ｉ）中、Ａｒ１は、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良い５員環芳香族複素環基、置換基を有しても良い６員環芳香族複素環基、または置換基を有しても良い原子数８個または９個からなる二環性芳香族複素環基であり；
    Ａｒ２は、置換基を有しても良いフェニル基（ただし、置換基がハロゲン原子だけのフェニル基は除く）、置換基を有しても良い５員環芳香族複素環基、置換基を有しても良い６員環芳香族複素環基、または置換基を有しても良い原子数８個または９個からなる二環性芳香族複素環基であり；
    Ｘは、以下のａ）、ｂ）およびｃ）：
    ａ）酸素原子または硫黄原子
    ｂ）ＮＲ４
    ｃ）ＮＯＲ４
    からなる群から選択される基であり、Ｘがｂ）またはｃ）である場合、Ｒ４は、水素原子、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良い複素環基または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ２とＲ３が一緒になったＣ２〜Ｃ６アルキレン基であり；
    ＊を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。］で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉ）中、Ａｒ２が、以下のＡ１）、Ａ２）、Ａ３）、Ａ４）、Ａ５）、Ａ６）、Ａ７）、Ａ８）、Ａ９）およびＡ１０）：
    からなる群から選択される基であり；
    Ａｒ２がＡ２）である場合、Ｗ１は、ハロゲン原子または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されてもよいＣＨまたは窒素原子であり；
    Ａｒ２がＡ２）である場合、Ｗ２は、ＣＨまたは窒素原子であり；
    Ａｒ２がＡ３）、Ａ４）、Ａ５）またはＡ６）である場合、Ｗ３は、酸素原子、硫黄原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されてもよいＮＨであり；
    Ａｒ２がＡ３）、Ａ４）またはＡ６）である場合、Ｗ４は、ＣＨまたは窒素原子であり；Ａｒ２がＡ７）である場合、Ｗ５は、ＣＨ２、酸素原子または硫黄原子であり；
    Ａｒ２がＡ７）である場合、Ｗ６は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されてもよいＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２、酸素原子または硫黄原子であり；
    Ａｒ２がＡ８）である場合、Ｗ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されてもよいＮＨまたはＣ＝Ｏであり；
    Ａｒ２がＡ８）である場合、Ｗ８は、Ｗ７がＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されてもよいＮＨのときは、Ｃ＝Ｏ、Ｗ７がＣ＝Ｏのときは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されてもよいＮＨであり；
    Ａｒ２がＡ１０）である場合、Ｗ９は、窒素原子またはＮ＝Ｏであり；
    Ａｒ２がＡ１）、Ａ２）、Ａ３）、Ａ４）またはＡ５）である場合、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有しても良い複素環基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ６が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ１０は水素原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ１１は水素原子、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成しており；
    Ａｒ２がＡ１）、Ａ２）、Ａ３）、Ａ４）、Ａ５）、Ａ６）、Ａ７）、Ａ８）、Ａ９）またはＡ１０）である場合、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキコキシ基であり；Ａｒ２がＡ１）、Ａ７）、Ａ８）またはＡ１０）である場合、Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
    Ａｒ２がＡ９）である場合、Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；Ａｒ２がＡ７）である場合、ｍは０または１であり；
    Ａｒ２がＡ８）である場合、ｎは０または１であり；
    ただし、Ａｒ２がＡ１）である場合にＲ６、Ｒ７及びＲ８の置換基の組み合わせが水素原子とハロゲン原子の場合を除く、請求項１記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  3. 式（Ｉ）中、Ａｒ１が、以下のＢ１）、Ｂ２）、Ｂ３）、Ｂ４）、Ｂ５）、Ｂ６）、Ｂ７）、Ｂ８）、Ｂ９）、Ｂ１０）、Ｂ１１）およびＢ１２）：
    からなる群から選択される基であり；
    Ａｒ１が、Ｂ２）、Ｂ３）、Ｂ７）、Ｂ８）、Ｂ１０）、Ｂ１１）またはＢ１２）である場合、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、置換基を有しても良いＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、アリールオキシ基、または置換基を有しても良い複素環基であり、Ｒ１２が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ１０は水素原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ１１は水素原子、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成しており；
    Ａｒ１が、Ｂ１）である場合、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、置換基を有しても良いＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、アリールオキシ基、置換基を有しても良い複素環基であり、Ｒ１２が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ１０は水素原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ１１は水素原子、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成しており、Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１２とＲ１３が一緒になってＣ３〜Ｃ５アルキレン基または、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基を形成してもよく；
    Ａｒ１が、Ｂ６）である場合、Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
    Ａｒ１が、Ｂ９）である場合、Ｒ１４、Ｒ１５は、独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり；
    Ａｒ１が、Ｂ２）である場合、Ｗ１０およびＷ１１は、一方が窒素原子であり、他方がＣＨまたは窒素原子であり；
    Ａｒ１が、Ｂ６）、Ｂ７）、Ｂ８）、Ｂ９）、Ｂ１０）、Ｂ１１）またはＢ１２）である場合、Ｗ１２は、酸素原子、硫黄原子、またはＮ−Ｒ１６であり、Ｗ１２がＮ−Ｒ１６である場合、Ｒ１６は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
    Ａｒ１が、Ｂ６）、Ｂ７）、Ｂ８）、またはＢ９）である場合、Ｗ１３は、ＣＨまたは窒素原子である、
    請求項２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  4. Ａｒ２が、Ａ１）、Ａ２）、Ａ３）、Ａ４）、またはＡ５）である場合、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有しても良い複素環基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ６が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ１１は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成しており；
    Ａｒ２が、Ａ１）、Ａ２）、Ａ３）、Ａ４）、Ａ５）、Ａ６）、Ａ７）、Ａ８）、Ａ９）またはＡ１０）である場合、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキコキシ基であり；
    Ａｒ２が、Ａ１）、Ａ７）、Ａ８）またはＡ１０）である場合、Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
    Ａｒ２が、Ａ９）である場合、Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
    ただし、Ａｒ２がＡ１）である場合にＲ６、Ｒ７及びＲ８の置換基の組み合わせが水素原子とハロゲン原子の場合を除く、請求項３記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  5. Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良い芳香族ヘテロ環Ｃ１〜Ｃ３アルキル基または置換基を有しても良いフェニルＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、またはＲ２とＲ３が一緒になったＣ２〜Ｃ６アルキレン基であり；
    Ａｒ１が、Ｂ２）、Ｂ３）、Ｂ７）、Ｂ８）、Ｂ１０）、Ｂ１１）またはＢ１２）である場合、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、アリールオキシ基、置換基を有しても良い複素環基であり、Ｒ１２が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ１１は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成しており；
    Ａｒ１が、Ｂ１）である場合、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、アリールオキシ基、置換基を有しても良い複素環基であり、Ｒ１２が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ１１は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成しており、Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１２とＲ１３が一緒になってＣ３〜Ｃ５アルキレン基または、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基を形成しており；
    Ｘは、以下のａ）、ｂ）およびｃ）：
    ａ）酸素原子
    ｂ）ＮＲ４
    ｃ）ＮＯＲ４
    からなる群から選択される基であり、Ｘがｂ）またはｃ）である場合、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、フェニル基、複素環基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項４記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  6. 式（Ｉ）中、Ａｒ２がＡ１）、Ａ２a）、Ａ３）およびＡ７a）：
    からなる群から選択される基であり；
    Ａｒ２がＡ２a）である場合、Ｗ２は、請求項２においてＡｒ２がＡ２）である場合について定義したものと同義であり；
    Ａｒ２がＡ３）である場合、Ｗ４は、請求項２においてＡｒ２がＡ３）である場合について定義したものと同義であり；
    Ａｒ２がＡ７a）である場合、Ｗ６は、請求項２においてＡｒ２がＡ７）である場合について定義したものと同義であり；
    Ａｒ２がＡ１）、Ａ２a）、Ａ３）またはＡ７a）である場合、Ｒ７は、請求項４においてＡｒ２がＡ１）、Ａ２）、Ａ３）またはＡ７）である場合について定義したものと同義であり；
    Ａｒ２がＡ１）またはＡ７a）である場合、Ｒ8は、請求項４においてＡｒ２がＡ１）またはＡ７）である場合について定義したものと同義であり；
    Ａｒ２がＡ７a）である場合、ｍは、請求項２においてＡｒ２がＡ７）である場合について定義したものと同義であり；
    Ａｒ２がＡ１）、Ａ２a）、またはＡ３）である場合、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ６が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アシル基であり、Ｒ１１は水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基を形成してもよく；
    Ａｒ２がＡ３）である場合、Ｗ３は、酸素原子または硫黄原子であり；
    ただし、Ａｒ２がＡ１）である場合にＲ６、Ｒ７及びＲ８の置換基の組み合わせが水素原子とハロゲン原子の場合を除く、請求項５記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  7. 式（Ｉ）中、Ａｒ１がＢ１）、Ｂ２）、Ｂ６ａ）、Ｂ９ａ）およびＢ９ｂ）：
    からなる群から選択される基であり；
    Ａｒ１がＢ６ａ）である場合、Ｒ１３は、請求項３においてＡｒ１がＢ６）である場合について定義したものと同義であり；
    Ａｒ１がＢ９ａ）またはＢ９ｂ）である場合、Ｒ１４、Ｒ１５は、請求項３においてＡｒ１がＢ９）である場合について定義したものと同義であり；
    Ａｒ１がＢ２）である場合、Ｗ１０、Ｗ１１は、請求項３においてＡｒ１がＢ２）である場合について定義したものと同義であり；Ａｒ１がＢ２）である場合、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、アリールオキシ基、または置換基を有しても良い複素環基であり、Ｒ１２が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アシル基であり、Ｒ１１は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基を形成してもよく；
    Ａｒ１がＢ１）である場合、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、アリールオキシ基、または置換基を有しても良い複素環基であり、Ｒ１２が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アシル基であり、Ｒ１１は水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基を形成してもよく、Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１２とＲ１３が一緒になってＣ３〜Ｃ５アルキレン基または、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基を形成してもよく；
    Ａｒ１がＢ６ａ）、Ｂ９ａ）またはＢ９ｂ）である場合、Ｗ１２は、酸素原子または硫黄原子である、請求項６記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  8. 式（Ｉ）中、Ａｒ２がＡ１ａ）、Ａ２ｂ）、Ａ３ａ）およびＡ７ｂ）：
    からなる群から選択される基であり；
    Ａｒ２がＡ１a）である場合、Ｒ６は、請求項６においてＡｒ２がＡ1）である場合について定義したものと同義であり；
    Ａｒ２がＡ１a）またはＡ７ｂ）である場合、Ｒ８は、請求項４においてＡｒ２がＡ１）またはＡ７）である場合について定義したものと同義であり；
    Ａｒ２がＡ７ｂ）である場合、ｍは、請求項２においてＡｒ２がＡ７）である場合について定義したものと同義であり；
    Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ３アルキル基、カルバモイルＣ１〜Ｃ３アルキル基、モノＣ１〜Ｃ２アルキルカルバモイルＣ１〜Ｃ３アルキル基またはジＣ１〜Ｃ２アルキルカルバモイルＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
    Ｘがｂ）またはｃ）である場合、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
    Ａｒ２がＡ２ｂ）またはＡ３ａ）である場合、Ｒ６ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基であり；
    Ａｒ２がＡ１ａ）、Ａ２ｂ）、Ａ３ａ）またはＡ７ｂ）である場合、Ｒ７は、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
    Ａｒ２がＡ７ｂ）である場合、Ｗ６は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＯＨまたは酸素原子であり；
    ただし、Ａｒ１がＡ１ａ）である場合にＲ６、Ｒ７及びＲ８の置換基の組み合わせが水素原子とハロゲン原子の場合を除く、請求項７記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  9. 式（Ｉ）中、Ａｒ２がＡ１ａ）、Ａ２ｂ）およびＡ７ｃ）：
    からなる群から選択される基であり；
    Ａｒ２がＡ２ｂ）である場合、Ｒ６ａは請求項８においてＡｒ２がＡ２ｂ）である場合について定義したものと同義であり；
    Ａｒ２がＡ１a）またはＡ７ｃ）である場合、Ｒ８は、請求項４においてＡｒ２がＡ１）またはＡ７）である場合について定義したものと同義であり；
    Ａｒ２がＡ７ｃ）である場合、ｍは請求項８においてＡｒ２がＡ７ｂ）である場合について定義したものと同義であり；Ａｒ２がＡ１ａ）である場合、Ｒ６は水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ６が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アシル基であり、Ｒ１１は水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基を形成してもよく、；
    Ａｒ２がＡ１ａ）、Ａ２ｂ）またはＡ７ｃ）である場合、Ｒ７は、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；ただし、Ａｒ２がＡ１ａ）である場合にＲ６、Ｒ７及びＲ８の置換基の組み合わせが水素原子とハロゲン原子の場合を除く、請求項８記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  10. 式（Ｉ）中、Ａｒ１がＢ１）、Ｂ２），Ｂ６ｂ）、Ｂ９ｃ）およびＢ９ｄ）：
    からなる群から選択される基であり；
    Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基またはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    Ａｒ１がＢ１）またはＢ２）である場合、Ｒ１２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり；
    Ａｒ１がＢ１）またはＢ６ｂ）である場合、Ｒ１３は、水素原子、ヒドロキシ基、フッ素原子または塩素原子であり；
    Ａｒ１がＢ９ｃ）またはＢ９ｄ）である場合、Ｒ１４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、メトキシ基またはエトキシ基であり；
    Ａｒ１がＢ９ｃ）またはＢ９ｄ）である場合、Ｒ１５は、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
    Ａｒ１がＢ２）である場合、Ｗ１０、Ｗ１１は、一方がＮであり、もう片方がＣＨである、請求項９記載の化合物、または薬理学的に許容される塩。
  11. 式（Ｉ）中、Ａｒ１がＢ１）、Ｂ６ｂ）およびＢ９ｃ１）：
    からなる群から選択される基であり；
    Ａｒ１がＢ１）である場合、Ｒ１２は請求項１０においてＡｒ１がＢ１）である場合について定義したものと同義であり；
    Ａｒ１がＢ１）またはＢ６ｂ）である場合、Ｒ１３は請求項１０においてＡｒ１がＢ１）またはＢ６ｂ）である場合について定義したものと同義であり；
    Ａｒ１がＢ９ｃ１）である場合、Ｒ１４は請求項１０においてＡｒ１がＢ９ｃ）である場合について定義したものと同義である、請求項１０記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  12. 式（Ｉ）中、Ａｒ２がＡ１ｂ）、Ａ２ｂ）およびＡ７ｃ）：
    からなる群から選択される基であり；
    Ａｒ２がＡ２ｂ）である場合、Ｒ６ａは請求項８においてＡｒ２がＡ２ｂ）である場合に定義したものと同義であり；
    Ａｒ２がＡ７ｃ）である場合、ｍは請求項８においてＡｒ２がＡ７ｂ）である場合に定義したものと同義であり；
    Ａｒ２がＡ１ｂ）である場合、Ｒ６は、シアノ基、エチル基またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり；
    Ｒ７は、フッ素原子または塩素原子であり；
    Ａｒ２がＡ１ｂ）またはＡ７ｃ）である場合、Ｒ８は、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基である、請求項１１記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  13. 式（Ｉ）で表される化合物が、
    （−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−（４−シアノフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（３−フルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２−フルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
    １−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２−クロロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
    （−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メトキシ―２−メチルフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，５−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（３，５−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（３−フルオロ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
    （−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（５−メトキシチオフェン―２−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−メチルチオフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−（４−シアノフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−メトキシフェニル）ウレア、
    （−）−１−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−（ベンゾ［ｂ]チオフェン−２−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ウレア、
    （−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （＋）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−オキソ−４−フェニルピロリジン−３−イル］ウレア、
    （±）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （±）−トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （±）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−フェニルウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレア、
    （−）−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（ｐ−トリル）ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
    （−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （±）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （＋）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
    （−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸（異性体Ａ）、
    （−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルプロピオン酸アミド（異性体Ａ）、
    （−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオン酸（異性体Ｂ）、
    （−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルプロピオン酸アミド（異性体Ｂ）、
    （−）−２−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル｝−Ｎ，２−ジメチルプロピオン酸アミド、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２−フルオロ―４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
    （＋）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−３，５−ジフルオロ−４−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−５−オキソピロリジン−３−イル｝ベンズアミド、
    （−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（メトキシイミノ）ピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（メトキシイミノ）ピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
    （−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル｝ウレア、
    （−）−１−｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
    （−）−１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルイミノ）ピロリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
    （−）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−２−（２−ヒドロキシイミノ）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ウレア、
    （−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ウレア、
    （−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ウレア、
    （−）−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ―４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア、
    （−）−１−（４−シアノフェニル）−３−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル]ウレア、
    （−）−１−{（３Ｓ＊，４Ｒ＊，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ]ピロリジン−３−イル}−３−（ｐ−トリル）ウレア、または
    （−）−１−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル]−３−フェニルウレアである、請求項１記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  14. 下記の構造を有する請求項１の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  15. 下記の構造を有する請求項１の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  16. 下記の構造を有する請求項１の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  17. 下記の構造を有する請求項１の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  18. 下記の構造を有する請求項１の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  19. 下記の構造を有する請求項１の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  20. 下記の構造を有する請求項１の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  21. 下記の構造を有する請求項１の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  22. 下記の構造を有する請求項１の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  23. 下記の構造を有する請求項１の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  24. 下記の構造を有する請求項１の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  25. 下記の構造を有する請求項１の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  26. 請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  27. 請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＦＰＲＬ１作動薬。
  28. 請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害の治療又は予防するための薬剤。
  29. 炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害の治療又は予防のための医薬を製造するための請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  30. 炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害の予防または治療に使用するための、請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩及び薬学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物。
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