BR112016011755B1 - Derivado de ureia ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo, seu uso e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

Derivado de ureia ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo, seu uso e composição farmacêutica que os compreende Download PDF

Info

Publication number
BR112016011755B1
BR112016011755B1 BR112016011755-7A BR112016011755A BR112016011755B1 BR 112016011755 B1 BR112016011755 B1 BR 112016011755B1 BR 112016011755 A BR112016011755 A BR 112016011755A BR 112016011755 B1 BR112016011755 B1 BR 112016011755B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
methoxyphenyl
oxopyrrolidin
urea
compound
Prior art date
Application number
BR112016011755-7A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112016011755A2 (pt
Inventor
Hiroyasu Takahashi
Yoshifumi Saito
Kosuke Tsuda
Mitsuhito Shibasaki
Kohei Ohata
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd
Publication of BR112016011755A2 publication Critical patent/BR112016011755A2/pt
Publication of BR112016011755B1 publication Critical patent/BR112016011755B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

DERIVADO DE UREIA OU SAL FARMACOLOGICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO. A presente invenção refere-se a um composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. A presente invenção refere-se também a uma composição farmacêutica que compreende o composto representado pela fórmula geral (I) ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo e uso farmacêutico da mesma.

Description

Campo da Técnica
[0001] A presente invenção refere-se a um derivado de ureia ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo que é útil como medi-camentos e tem um efeito agonista sobre receptor de peptídeo de formila tipo 1 (daqui em diante pode ser abreviado FPRL1), a uma composição farmacêutica contendo o derivado de ureia ou o sal farmaco- logicamente aceitável do mesmo e ao uso farmacêutico do mesmo.
Técnica Anterior
[0002] FPRL1 (receptor de peptídeo de formila tipo 1, também conhecido como Receptor de Lipoxina A4, ALXR e FPR2) é um receptor acoplado à proteína G clonado como um subtipo de receptores de peptídeo N-formila (FPRs) por Murphy e outros (Literatura de Não Patente 1). O FPRL1 foi encontrado como um receptor que faz a mediação de mobilização de cálcio em resposta à alta concentração de fMLF (peptídeo de formila metionina leucil fenilalanina).
[0003] Expressão de FPRL1 foi encontrada em neutrófilos, monó- citos, linfócitos T, células dendríticas, etc. (Literatura de Não Patente 2), mas o papel de FPRL1 em um corpo vivo é complicado e até agora não foi elucidado suficientemente (Literatura de Não Patente 3). No entanto, em modelo de edema de pata e um modelo de artrite usando camundongos deficientes em FPRL1, foi reconhecido que as reações se tornam piores (Literatura de Não Patente 4). Desta maneira, é considerado que FPRL1 contribui para a cura da inflamação.
[0004] Mediadores de lipídeo endógenos tais como Lipoxina A4 (LXA4) e Resolvina D1 (RvD1) e peptídeos tal como WKYMVm foram relatados como agonistas que se ligam a FPRL1 (Literaturas de Não patente 5 e 6).
[0005] Tais agonistas de FPRL1 podem reduzir a quimiotaxia de neutrófilo in vitro (Literaturas de Não Patente 7 e 8). Embora neutrófi- los realizem defesa do hospedeiro, eles causam lesão vascular, resultam em um aumento em permeabilidade vascular e edema, seguido por liberação de fatores quimiotáticos, e desta maneira contribuem para inflamação (Literatura de Não Patente 9). Desta maneira, é considerado que agonistas de FPRL1 exibem um efeito anti-inflamatório.
[0006] Por exemplo, foi confirmado que agonistas de peptídeo exi bem um efeito inibidor sobre inflamação intestinal (Literatura de Não Patente 10), um efeito inibidor sobre inflamação das vias aéreas (Literatura de Não Patente 11), um efeito inibidor sob septicemia (Literatura de Não Patente 12) e um efeito inibidor sobre um modelo de câncer (Literatura de Não Patente 13). Foi também reconhecido que Quinc1, um composto de peso molecular baixo não peptídeo, inibe inflamação pulmonar induzida por bleomicina (Literatura de Não Patente 14).
[0007] Desta maneira, FPRL1 pode ser considerado como um alvo de várias doenças tais como doenças inflamatórias, doenças das vias aéreas crônicas, cânceres, septicemia, sintomas alérgicos, infecção por retrovírus HIV, distúrbios circulatórios, neuroinflamação, distúrbios nervosos, dores, doenças do príon, amiloidose e distúrbios imunes. Desta maneira, os agonistas de FPRL1 podem ser agente terapêutico promissor para estas doenças.
[0008] Exemplos conhecidos do composto de peso molecular baixo não peptídeo exibindo atividade agonista de FPRL1 incluem quina- zolinonas (Literatura de Não Patente 15), pirazolonas (Literatura de Não Patente 16), benzimidazóis (Literatura de Não Patente 17), ami- noazois (Literaturas de Não Patente 1, 2, 3, 4 e 5), espiro[2,4]heptanos (Literatura de Não Patente 6), piridazinonas (Literatura de Não Patente 18), cicloalquila e ácidos cicloalquenil-1,2-dicarboxílicos (Literatura de Patente 7), di-hidronaftalenos (Literatura de Patente 8), pirrolidino-2,5- dionas (Literatura de Patente 9) e derivados de fenil ureia (Literaturas de Patente 10, 11, 12 e 13) (Literaturas de Não Patente 19 e 20).
[0009] No entanto, as estruturas químicas básicas destes compos tos são diferentes daquelas dos compostos da presente invenção. Será compreendido que os compostos acima não estão incluídos nas reivindicações do presente pedido.
Lista de Citação Literatura de Não Patente
[0010] Literatura de Não Patente 1: Murphy P. M. e outros, "The Journal of Biological Chemistry," 1992, vol. 267, pp. 7637-7643
[0011] Literatura de Não Patente 2: Gavins F. N. E e outros, "Trends in Pharmacological Sciences," 2010, vol. 31, pp. 266-276
[0012] Literatura de Não Patente 3: Cattaneo F. e outros, "Interna tional Journal of Molecular Sciences," 2013, vol. 14, No. 4, pp. 71937230
[0013] Literatura de Não Patente 4: Dufton N. e outros, "The Jour nal of Immunology," 2010, vol. 184, pp. 2611-2619
[0014] Literatura de Não Patente 4: Le Y. e outros, "Trends in immunology," 2002, vol. 23, No. 11, pp. 541-548
[0015] Literatura de Não Patente 5: Krishnamoorthy S., "Procee dings of the National Academy of Sciences," 2010, vol. 107, No. 4, pp. 1660-1665
[0016] Literatura de Não Patente 7: Li B. Q e outros, "Blood," 2001, vol. 97, pp. 2941-2947
[0017] Literatura de Não Patente 6: Sogawa Y. e outros, "Immuno logy," 2011, 146974161282, pp. 441-450
[0018] Literatura de Não Patente 7: Summers C. e outros, "Trends in Immunology," 2010, vol. 31, pp. 318-324
[0019] Literatura de Não Patente 8: Kim S. D. e outros, "Experi- mental & Molecular Medicine," 2013, vol. 13, No. 45: e40.
[0020] Literatura de Não Patente 9: Tae Y. M. e outros, "The Jour nal of Immunology," 2012, vol. 188, pp. 1799-808
[0021] Literatura de Não Patente 10: Kim S. D. e outros, "The Journal of Immunology," 2010, vol. 185, pp. 4302-4310
[0022] Literatura de Não Patente 13: Kim S. D. e outros, "PLoS ONE," vol. 7, No. 1: e30522.
[0023] Literatura de Não Patente 11: Min H. E. e outros, "Acta Pharmacologica Sinica" 2011, vol. 32, pp. 601-610
[0024] Literatura de Não Patente 12: Nanamori M. e outros, "Mole cular Pharmacology," 2004, vol. 66, pp. 1213-1222
[0025] Literatura de Não Patente 13: Burli R. W e outros, "Bioorga- nic & Medicinal Chemistry Letters," 2006, vol. 16, pp. 3713-3718
[0026] Literatura de Não Patente 14: Frohn M e outros, "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters," 2007, vol. 17, pp. 6633-6637
[0027] Literatura de Não Patente 15: Cilibrizzi A. e outros, "Journal of Medicinal Chemistry," 2009, vol. 52, pp. 5044-5057
[0028] Literatura de Não Patente 16: Kirpotina L. N. e outros, "Mo lecular Pharmacology," 2010, vol. 77, pp. 159-170
[0029] Literatura de Não Patente 17: Schepetkin I. A. e outros, "Molecular Pharmacology," 2011, vol. 79, pp. 77-90 Literatura de Patente
[0030] Literatura de Patente 1: WO2009/077990
[0031] Literatura de Patente 2: WO2009/077954
[0032] Literatura de Patente 3: WO2010/143158
[0033] Literatura de Patente 4: WO2012/077049
[0034] Literatura de Patente 5: WO2012/077051
[0035] Literatura de Patente 6: WO2012/066488
[0036] Literatura de Patente 7: WO2011/163502
[0037] Literatura de Patente 8: WO2012/125305
[0038] Literatura de Patente 9: US130018067
[0039] Literatura de Patente 10: WO2005/047899
[0040] Literatura de Patente 11: WO2012/074785
[0041] Literatura de Patente 12: WO2012/109544
[0042] Literatura de Patente 13: WO2013/062947
Sumário da Invenção Problema Técnico
[0043] No momento, não foi encontrado nenhum composto que te nha um efeito agonista de FPRL1 superior como um agente profilático ou terapêutico para vários estados de doença descritos acima e que possa ser usado como um medicamento suficientemente satisfatório.
[0044] É um objetivo da presente invenção prover um composto tendo um efeito agonista de FPRL1.
Solução para o Problema
[0045] Os presentes inventores conduziram estudos extensivos e verificaram que um composto ureia representado pela fórmula geral (I) abaixo (este composto pode ser referido como um composto (I)) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem um efeito agonista de FPRL1 superior e é suficientemente satisfatório como um medicamento, e então a presente invenção foi terminada.
[0046] Desta maneira, a presente invenção é como segue.
[0047] [1] Um composto representado pela fórmula geral [I] ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo: Fórmula Química 1
Figure img0001
[0048] em que, na fórmula (I), Ar2 é um grupo fenila tendo opcio- nalmente substituinte(s), um grupo heterocíclico aromático de 5 membros tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo heterocíclico aromático de 6 membros tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo heterocíclico aromático bicíclico tendo 8 ou 9 átomos e tendo opcionalmente substituinte(s);
[0049] Ar2 é um grupo fenila tendo opcionalmente substituinte(s) (exceto um grupo fenila substituído apenas com átomos de halogênio), um grupo heterocíclico aromático de 5 membros tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo heterocíclico aromático de 6 membros tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo heterocíclico aromático bi- cíclico tendo 8 ou 9 átomos e tendo opcionalmente substituinte(s);
[0050] X é um grupo selecionado do grupo consistindo em a), b) e c) que seguem, a) um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, b) NR4, e c) NOR4, em que,
[0051] quando X é b) ou c), R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo fenila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo heterocícli- co tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s);
[0052] R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1 a C6 alcóxi tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s);
[0053] R2 e R3 são cada um independentemente um átomo de hi drogênio ou um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituin- te(s) ou juntos formam um grupo C2 a C6 alquileno; e
[0054] cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico].
[0055] [2] O composto de acordo com [1] ou um sal farmacologi- camente aceitável do mesmo, onde na fórmula (I), Ar2 é um grupo selecionado do grupo consistindo em A1), A2), A3), A4), A5), A6), A7), A8), A9) e A10):Fórmula Química 2
Figure img0002
[0056] em que, quando Ar2 é A2), W1 é um átomo de nitrogênio ou CH opcionalmente substituído com um átomo de hidrogênio, com um átomo de halogênio, ou com um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s);
[0057] quando Ar2 é A2), W2 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0058] quando Ar2 é A3), A4), A5) ou A6), W3 é um átomo de oxi gênio, um átomo de enxofre ou NH opcionalmente substituído com um grupo C1 a C6 alquila;
[0059] quando Ar2 é A3), A4) ou A6), W4 é CH ou um átomo de ni trogênio;
[0060] quando Ar2 é A7), W5 é CH2, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;
[0061] quando Ar2 é A7, W6 é C=O, CH2, CF2, CHOH, NH opcio nalmente substituído com um grupo C1 a C6 alquila, SO, SO2, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;
[0062] quando Ar2 é A8), W7 é NH opcionalmente substituído com um grupo C1 a C6 alquila ou C=O;
[0063] quando Ar2 é A8, W8 é C=O com W7 sendo NH opcional mente substituído com um grupo C1 a C6 alquila e W8 é NH opcionalmente substituído com um grupo C1 a C6 alquila com W7 sendo C=O;
[0064] quando Ar2 é A10), W9 é um átomo de nitrogênio ou N=O;
[0065] quando Ar2 é A1, A2, A3, A4 ou A5), R6 é um átomo de hi drogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 alcóxi tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 acila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 alqui- lsulfanila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 alqui- lsulfinila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 alqui- lsulfonila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo heterocíclico tendo opcionalmente substituinte(s), -CONR10R11 ou -NR10R11, em que, quando R6 é -CONR10R11 ou -NR10R11, R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 acila tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo C1 a C6 alquilsulfonila tendo opcionalmente substituinte(s) e R11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substi- tuinte(s) ou R10 e R11 juntos formam um grupo C3 a C10 hetero- cicloalquila;
[0066] quando Ar1 é A1), A2), A3), A4), A5), A6), A7), A8), A9) ou A10), R7 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo C1 a C6 alcóxi tendo opcionalmente substituintes(s);
[0067] quando Ar2 é A1), A7), A8) ou A10), R8 é um átomo de hi drogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s);
[0068] quando Ar1 é A9), R9 é um átomo de hidrogênio ou um gru po C1 a C6 alquila;
[0069] quando Ar2 é A7), m é 0 ou 1; e
[0070] quando Ar2 é A8), n é 0 ou 1;
[0071] contanto que, quando Ar2 for A1, combinações dos substi- tuintes R6, R7 e R8 excluam uma combinação de um átomo de hidrogênio e um átomo de halogênio. [3] O composto de acordo com [2] ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, onde
[0072] na fórmula (I), Ar1 é um grupo selecionado do grupo consis tindo em B1), B2), B3), B4), B5), B6), B7), B8), B9), B10), B11) e B12) que seguem: Fórmula Química 3
Figure img0003
[0073] em que, quando Ar1 é B2), B3), B7), B8), B10), B11) ou B12), R12 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 alcóxi tendo opcionalmente substituintes, um grupo C3 a C6 cicloalquila tendo opcionalmente subs- tituinte(s), um grupo C3 a C6 cicloalcóxi tendo opcionalmente substi- tuinte(s), um grupo C1 a C6 acila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C2 a C6 alquenila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C2 a C6 alquinila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 alcoxicarbonila, um grupo C1 a C6 alquilsulfanila tendo opcio-nalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 alquilsulfinila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 alquilsulfonila tendo opcionalmente substituinte(s), -CONR10R11, -NR10R11, um grupo arilóxi ou um grupo heterocíclico tendo opcionalmente substituintes, em que, quando R12 é -CONR10R11 ou -NR10R11, R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 acila tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo C1 a C6 alquilsulfonila tendo opcionalmente substituintes e R11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substi- tuinte(s) ou R10 e R11 juntos formam um grupo C3 a C10 hetero- cicloalquila;
[0074] quando Ar1 é B1), R12 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 alcóxi tendo opcionalmente substituintes, um grupo C3 a C6 cicloalquila tendo opcionalmente substituintes, um grupo C3 a C6 cicloalcóxi tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 acila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C2 a C6 alquenila tendo opcionalmente subs- tituinte(s), um grupo C2 a C6 alquinila tendo opcionalmente substituin- te(s), um grupo C1 a C6 alcoxicarbonila, um grupo C1 a C6 alquilsulfani- la tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 alquilsulfinila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 alquilsulfonila tendo opcionalmente substituinte(s), -CONR10R11, -NR10R11, um grupo arilóxi ou um grupo heterocíclico tendo opcionalmente substituinte(s), em que, quando R12 é -CONR10R11 ou -NR10R11, R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituin- te(s), um grupo C1 a C6 acila tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo C1 a C6 alquilsulfonila tendo opcionalmente substituinte(s) e R11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s) ou R10 e R11 juntos formam um grupo C3 a C10 hetero-cicloalquila e R13 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano ou um grupo C1 a C6 alquila ou R12 e R13 juntos podem formar um grupo C3 a C5 alquileno ou um grupo C1 a C2 alquilenodióxi;
[0075] quando Ar1 é B6), R13 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano ou um grupo C1 a C6 alquila;
[0076] quando Ar1 é B9), R14 e R15 são cada um independente mente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ci- ano, um grupo C1 a C6 alquila ou um grupo C1 a C6 alcóxi;
[0077] quando Ar2 é B2), um de W10 e W11 é um átomo de nitrogê nio e o outro é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0078] quando Ar1 é B6), B7), B8), B9), B10), B11) ou B12), W12 é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou N-R16, em que, quando R12 é um N-R16, R16 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila; e
[0079] quando Ar1 é B6), B7), B8) ou B9), W13 é CH ou um átomo de nitrogênio.
[0080] [4] O composto de acordo com [3] ou um sal farmacologi- camente aceitável do mesmo, onde
[0081] quando Ar1 é A1), A2), A3), A4) ou A5), R6 é um átomo dehidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila, um grupo C1 a C6 alcóxi, um grupo halo-C1 a C6 alcóxi, um grupo C1 a C6 acila, um grupo C1 a C6 alquilsulfanila, um grupo C1 a C6 alquilsulfinila, um grupo C1 a C6 alquilsulfonila, um grupo heterocíclico tendo opcionalmente substituinte(s), -CONR10R11 ou - NR10R11, em que, quando R6 é -CONR10R11 ou -NR10R11, R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1 a C6 alquila, um grupo C1 a C6 acila ou um grupo C1 a C6 alquilsulfonila e R11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila ou R10 e R11 juntos formam um grupo C3 a C10 hetero-cicloalquila;
[0082] quando Ar2 é A1), A2), A3), A4), A5), A6), A7), A8), A9) ou A10), R7 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 alquila ou um grupo C1 a C6 alcóxi;
[0083] quando Ar2 é A1), A7), A8) ou A10), R8 é um átomo de hi drogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1 a C6 alquila; e
[0084] quando Ar2 é A9), R9 é um átomo de hidrogênio ou um gru po C1 a C6 alquila;
[0085] contanto que quando Ar2 for A1), combinações dos substi- tuintes R6, R7 e R8 excluam uma combinação de um átomo de hidrogênio e um átomo de halogênio.
[0086] [5] O composto de acordo com [4] ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, onde
[0087] R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1 a C6 alquila, um grupo C1 a C6 alcóxi, um grupo halo-C1 a C6 alquila, um grupo hidróxi C1 a C6 alquila, um grupo carbóxi C1 a C6 alquila, um grupo carbamoil C1 a C6 alquila, um grupo mono C1 a C6 alquilcar- bamoil C1 a C6 alquila, um grupo di- C1 a C6 alquilcarbamoil C1 a C6 alquila, um grupo aminossulfonil C1 a C6 alquila, um grupo C1 a C3 alquila heterocíclico aromático tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo fenil C1 a C3 alquila tendo opcionalmente substituinte(s);
[0088] R2 e R3 são cada um independentemente um átomo de hi drogênio ou um grupo C1 a C3 alquila ou juntos formam um grupo C2 a C6 alquileno;
[0089] quando Ar1 é B2), B3), B7), B8), B10), B11) ou B12), R12 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila, um grupo halo- C1 a C6 alquila, um grupo hidróxi C1 a C6 alquila, um grupo C1 a C6 alcóxi, um grupo C3 a C6 cicloalquila, um grupo C3 a C6 cicloalcóxi, um grupo C1 a C6 acila, um grupo C2 a C6 alquenila, um grupo C2 a C6 alquinila, um grupo C1 a C6 alcoxicarbonila, um grupo C1 a C6 alquilsulfanila, um grupo C1 a C6 alquilsulfinila, um grupo C1 a C6 alquilsulfonila, - CONR10R11, -NR10R11, um grupo arilóxi ou um grupo heterocíclico tendo opcionalmente substituinte(s), em que, quando R12 é -CONR10R11 ou -NR10R11, R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1 a C6 alquila, um grupo C1 a C6 acila ou um grupo C1 a C6 alquilsulfonila e R11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila ou R10 e R11 juntos formam um grupo C3 a C10 hetero-cicloalquila;
[0090] quando Ar1 é B1), R12 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila, um grupo halo-C1 a C6 alquila, um grupo hidroxi C1 a C6 alquila, um grupo C1 a C6 alcóxi, um grupo C3 a C6 cicloalquila, um grupo C3 a C6 cicloalcóxi, um grupo C1 a C6 acila, um grupo C2 a C6 alquenila, um grupo C2 a C6 alquinila, um grupo C1 a C6 alcoxicarbonila, um grupo C1 a C6 alquilsulfanila, um grupo C1 a C6 alquilsulfinila, um grupo C1 a C6 alquilsulfonila, -CONR10R11, -NR10R11, um grupo arilóxi ou um grupo heterocíclico tendo opcionalmente substituinte(s), em que, quando R12 é -CONR10R11 ou -NR10R11, R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1 a C6 alquila, um grupo C1 a C6 acila ou um grupo C1 a C6 alquilsul- fonila e R11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila ou R10 e R11 juntos formam um grupo C3 a C10 hetero-cicloalquila e R13 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano ou um grupo C1 a C6 alquila ou R12 e R13 podem juntos formar um grupo C3 a C5 alquileno ou um grupo C1 a C2 alquilenodióxi; e
[0091] X é um grupo selecionado do grupo consistindo em a), b) e c) que seguem, a) um átomo de oxigênio; b) NR4, e c) NOR4, em que,
[0092] quando x é b) ou c), R4 é um átomo de hidrogênio, um gru po hidroxi C1 a C6 alquila, um grupo fenila, um grupo heterocíclico ou um grupo C1 a C6 alquila.
[0093] [6] O composto de acordo com [5] ou um sal farmacologi- camente aceitável do mesmo, onde
[0094] na fórmula (I), Ar2 é um grupo selecionado do grupo consis tindo em A1), A2a), A3) e A7a): Fórmula Química 4
Figure img0004
[0095] em que, quando Ar2 é A2a), W2 é igual àquele definido em [2] quando Ar2 é A2);
[0096] quando Ar2 é A3), W4 é igual àquela definido em [2] quando Ar2 é A3);
[0097] quando Ar2 é A7a), W6 é igual àquele definido em [2] quan do Ar2 é A7);
[0098] quando Ar2 é A1), A2a), A3) ou A7a), R7 é igual àquele defi nido em [4] quando Ar2 é A1), A2), A3) ou A7);
[0099] quando Ar2 é A1) ou A7a), R8 é igual àquele definido em [4] quando Ar2 é A1) ou A7);
[0100] quando Ar2 é A7a), m é igual àquele definido em [2] quando Ar2 é A7);
[0101] quando Ar2 é A1), A2a) ou A3), R6 é um átomo de hidrogê nio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila, um grupo C1 a C6 alcóxi, um grupo halo-C1 a C6 alcóxi, um grupo C1 a C6 acila, um grupo C1 a C6 alquilsulfanila, um grupo C1 a C6 alquilsulfi- nila,
[0102] -CONR10R11 ou -NR10R11, em que, quando R6 é -CONR10R11 ou -NR10R11, R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1 a C6 alquila ou um grupo C1 a C6 acila e R11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila ou R10 e R11 podem juntos formar um grupo pirroli- dinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila ou um grupo morfo- linila; e
[0103] quando Ar2 é A3), W3 é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;
[0104] contanto que, quando Ar2 for A1), combinações dos substi- tuintes R6, R7 e R8 excluam uma combinação de um átomo de hidrogênio e um átomo de halogênio. [7] O composto de acordo com [6] ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, onde
[0105] na fórmula (I), Ar1 é um grupo selecionado do grupo consis tindo em B1), B2), B6a), B9a) e B9b): Fórmula Química 5
Figure img0005
[0106] em que, quando Ar1 é B6a), R13 é o mesmo que aquele de finido em [3] quando Ar1 é B6);
[0107] quando Ar1 é B9a) ou B9b), R14 e R15 são iguais àqueles de finidos em [3] quando Ar1 é B9);
[0108] quando Ar2 é B2), W10 e W11 são iguais àqueles definidos em [3] quando Ar1 é B2);
[0109] quando Ar1 é B2), R12 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila, um grupo halo- C1 a C6 alquila, um grupo hidroxi C1 a C6 alquila, um grupo C1 a C6 alcóxi, um grupo C3 a C6 cicloalquila, um grupo C3 a C6 cicloalcóxi, um grupo C1 a C6 acila, um grupo C2 a C6 alquenila, um grupo C1 a C6 alcoxicarbonila, um grupo C1 a C6 alquilsulfanila, um grupo C1 a C6 alquilsulfinila, um grupo C1 a C6 alquilsulfonila, - CONR10R11, -NR10R11, um grupo arilóxi ou um grupo heterocíclico tendo opcionalmente substituintes(s), em que, quando R12 é -CONR10R11 ou -NR10R11, R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1 a C6 alquila ou um grupo C1 a C6 acila e R11 é um átomo de hidrogênio ou um gru- po C1 a C6 alquila ou R10 e R11 podem juntos formar um grupo pirroli- dinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila ou um grupo morfo- linila;
[0110] quando Ar1 é B1), R12 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila, um grupo halo-C1 a C6alquila, um grupo hidroxi C1 a C6 alquila, um grupo C1 a C6 alcóxi, um grupo C3 a C6 cicloalquila, um grupo C3 a C6 cicloalcóxi, um grupo C1 a C6 acila, um grupo C2 a C6 alquenila, um grupo C1 a C6 alcoxicarbonila, um grupo C1 a C6 alquilsulfanila, um grupo C1 a C6 alquilsulfinila, um grupo C1 a C6 alquilsulfonila, - CONR10R11, -NR10R11, um grupo arilóxi ou um grupo heterocíclico tendo opcionalmente substituinte(s), onde quando R12 é -CONR10R11 ou - NR10R11, R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1 a C6 alquila ou um grupo C1 a C6 acila e R11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila ou R10 e R11 podem juntos formar um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila ou um grupo morfolinila, e R13 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hi- dróxi, um grupo ciano ou um grupo C1 a C6 alquila ou R12 e R13 podem juntos formar um grupo C3 a C5 alquileno ou um grupo C1 a C2 alquile- nodióxi; e
[0111] quando Ar1 é B6a), B9a) ou B9b), W12 é um átomo de oxi gênio ou um átomo de enxofre.
[0112] [8] O composto de acordo com [7] ou um sal farmacologi- camente aceitável do mesmo, onde
[0113] na fórmula (I), Ar2 é um grupo selecionado do grupo consis tindo em A1a), A2b), A3a) e A7b): Fórmula Química 6
Figure img0006
[0114] em que, quando Ar2 é A1a), R6 é igual àquele definido em [6] quando Ar2 é A1);
[0115] quando Ar2 é Ala) ou A7b), R8 é igual àquele definido em [4], quando Ar2 é A1) ou A7);
[0116] quando Ar2 é A7b), m é igual àquele definido em [2] quando Ar2 é A7);
[0117] R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1 a C3 alquila, um grupo C1 a C3 alcóxi, um grupo hidroxi C1 a C4 alquila, um grupo carbóxi C1 a C3 alquila, um grupo carbamoil C1 a C3 alquila, um grupo mono-C1 a C2 alquilcarbamoil C1 a C3 alquila ou um grupo di-C1 a C2 alquilcarbamoil C1 a C3 alquila;
[0118] R2 e R3 são cada um independentemente um átomo de hi drogênio ou um grupo C1 a C3 alquila;
[0119] quando X é b) ou c), R4 é um átomo de hidrogênio, um gru po hidroxi C1 a C4 alquila ou um grupo C1 a C3 alquila;
[0120] quando Ar2 é A2b) ou A3a), R6a é um grupo C1 a C3 alcóxi;
[0121] quando Ar2 é A1a), A2b), A3a) ou A7b), R7 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um grupo C1 a C3 alquila; e
[0122] quando Ar2 é A7b), W6 é C=O, CH2, CF2, CHOH ou um átomo de oxigênio;
[0123] contanto que, quando Ar1 for A1a), combinações dos substi- tuintes R6, R7 e R8 excluam uma combinação de um átomo de hidrogênio e um átomo de halogênio.
[0124] [9] O composto de acordo com [8] ou um sal farmacologi- camente aceitável do mesmo, onde
[0125] na fórmula (I), Ar2 é um grupo selecionado do grupo consis tindo em A1a), A2b) e A7c): Fórmula Química 7
Figure img0007
[0126] em que, quando Ar2 é A2b), R6a é igual àquele definido em [8] quando Ar2 é A2b);
[0127] quando Ar2 é A1a) ou A7c), R8 é igual àquele definido em [4] quando Ar2 é A1) ou A7);
[0128] quando Ar2 é A7c), m é igual àquele definido em [8] quando Ar2 é A7b);
[0129] quando Ar2 é A1a), R6 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila, um grupo C1 a C6 alcóxi, um grupo halo-C1 a C6 alcóxi, um grupo C1 a C6 alquilsulfanila, um grupo C1 a C6 alquilsulfinila ou -CONR10R11, onde quando R6 é -CONR10R11, R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1 a C6 alquila ou um grupo C1 a C6 acila e R11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila ou R10 e R11 podem juntos formar um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila ou um grupo morfolinila; e
[0130] quando Ar2 é A1a), A2b) ou A7c), R7 é um átomo de hidro gênio, um átomo de flúor ou um átomo de cloro;
[0131] contanto que, quando Ar2 for A1a), combinações dos subs- tituintes R6, R7 e R8 excluam uma combinação de um átomo de hidrogênio e um átomo de halogênio.
[0132] [10] O composto de acordo com [9] ou um sal farmacologi- camente aceitável do mesmo, onde
[0133] na fórmula (I), Ar1 é um grupo selecionado do grupo consis tindo em B1), B2), B6b), B9c) e B9d): Fórmula Química 8
Figure img0008
[0134] em que R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1 a C3 alquila, um grupo C1 a C3 alcóxi ou um grupo hidróxi C1 a C4 alquila;
[0135] quando Ar1 é B1) ou B2), R12 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo ciano, um grupo C1 a C3 alquila ou um grupo C1 a C6 alcóxi;
[0136] quando Ar1 é B1) ou B6b), R13 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de flúor ou um átomo de cloro;
[0137] quando Ar1 é B9c) ou B9d), R14 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo C1 a C3 alquila, um grupo metóxi ou um grupo etóxi;
[0138] quando Ar1 é B9c) ou B9d), R15 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um átomo de cloro; e
[0139] Ar1 é B2), um de W10 e W11 é N e o outro é CH.
[0140] [11] O composto de acordo com [10] ou um sal farmacolo- gicamente aceitável do mesmo, onde
[0141] na fórmula (I), Ar1 é um grupo selecionado do grupo con sistindo em B1), B6b) e B9c1): Fórmula Química 9
Figure img0009
[0142] em que, quando Ar1 é B1), R12 é igual àquele definido em [10] quando Ar1 é B1);
[0143] quando Ar1 é B1) ou B6b), R13 é igual àquele definido em [10] quando Ar1 é B1) ou B6b); e
[0144] quando Ar1 é B9c1), R14 é igual àquele definido em [10] quando Ar1 é B9c).
[0145] [12] Composto de acordo com [11] ou um sal farmacologi- camente aceitável do mesmo, onde
[0146] na fórmula (I), Ar1 é um grupo selecionado do grupo consis tindo em A1b), A2b) e A7c): Fórmula Química 10
Figure img0010
[0147] em que, quando Ar2 é A2b), R6a é igual àquele definido em [8] quando Ar2 é A2b);
[0148] quando Ar2 é A7c), m é igual àquele definido em [8] quando Ar2 é A7b);
[0149] quando Ar2 é A1b), R6 é um grupo ciano, um grupo etila ou um grupo C1 a C3 alcóxi;
[0150] R7 é um átomo de flúor ou um átomo de cloro; e
[0151] quando Ar2 é A1b) ou A7c), R8 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um grupo C1 a C3 alquila. [13] O composto de acordo com [1] ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, onde
[0152] o composto representado pela fórmula (1) é
[0153] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0154] (-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0155] (-)-1-(3,4-difluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0156] (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0157] (-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2- oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0158] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2- oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0159] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-flúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]- 3-(4-fluorfenil)ureia,
[0160] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]- 3-(4-fluorfenil)ureia,
[0161] 1-[(3S*,4R*)-4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3- (4-fluorfenil)ureia,
[0162] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metóxi-2-metilfenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0163] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia,
[0164] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,5-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia,
[0165] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3,5-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia,
[0166] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia,
[0167] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-flúor-5-metoxipiridin-2-il)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia,
[0168] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(5-metoxitiofen-2-il)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0169] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metiltiofenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0170] (-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)- 2-oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0171] (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)- 2-oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0172] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(4-metoxifenil)ureia,
[0173] (-)-1-(5-clorotiazol-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0174] (-)-1-(6-cloropiridin-3-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0175] (-)-1-(5-cloropiridin-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0176] (-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0177] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(5-metiltiofen-2-il)ureia,
[0178] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*,5S*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil- 2-oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0179] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*,5R*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil- 2-oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0180] (+)-1-(4-clorofenil)-3-[(3R*,4S*)-2-oxo-4-fenilpirrolidin-3- il]ureia,
[0181] (±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-1-metil-2- oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0182] (±)-trans-1-(4-fluorfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]ureia,
[0183] (±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0184] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-[4-(trifluormetóxi)fenil]ureia,
[0185] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-fenilureia,
[0186] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(4-fenoxifenil)ureia,
[0187] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(3-fluorfenil)ureia,
[0188] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(3,4-difluorfenil)ureia,
[0189] (-)-1-(5-clorotiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0190] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(p-tolil)ureia,
[0191] (-)-1-[(3S*,4R*)-1-etil-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3- (4-fluorfenil)ureia,
[0192] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-1-(1-hidróxi-2-metilpropan-2- il)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0193] (±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)- 2-oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0194] (+)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)- 2-oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0195] (-)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0196] (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilacetamida,
[0197] ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiônico (isômero A),
[0198] (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isômero A),
[0199] ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiônico (isômero B),
[0200] (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isômero B),
[0201] (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N,2-dimetilpropionamida,
[0202] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia,
[0203] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia,
[0204] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia,
[0205] (+)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3R*,4S*)-1-metóxi-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0206] (-)-3,5-diflúor-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-fluorfenil)ureído]-5-oxopirrolidin-3-il}benzamida,
[0207] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]ureia,
[0208] (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia,
[0209] (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia,
[0210] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-{(3S*,4R*,Z)-2-[(2-hidroxietóxi)imino]-4- (4-metoxifenil)pirrolidin-3-il}ureia,
[0211] (-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietóxi)imino]pirrolidin-3-il}-3-(4-fluorfenil)ureia,
[0212] (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2- (metilimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia,
[0213] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(2-hidroxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]ureia,
[0214] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(3-hidróxi-4-metilfenil)ureia,
[0215] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(4-flúor-3-hidroxifenil)ureia,
[0216] (-)-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0217] (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-flúor-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia,
[0218] (-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietóxi)imino]pirrolidin-3-il}-3-(p-tolil)ureia, ou
[0219] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-fenilureia.
[0220] [14] Um medicamento contendo, como um ingrediente ativo, o composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[0221] [15] Um agonista de FRPL1 contendo, como um ingredient ativo, o composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[0222] [16] Um método de tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias, doenças das vias aéreas crônicas, cânceres, septicemia, sintomas alérgicos, infecção por retrovírus HIV, distúrbios circulatórios, neuroinflamação, distúrbios nervosos, dores, doenças do príon, ami- loidose e distúrbios imunes, compreendendo administração do composto de acordo com qualquer um d e [1] a [13] ou um sal farmacologi- camente aceitável do mesmo.
[0223] [17] Uso do composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo para produzir um medicamento para tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias, doenças da via aérea crônica, cânceres, septicemia, sintomas alérgicos, infecção por retrovírus HIV, distúrbios circulatórios, neuroin- flamação, distúrbios nervosos, dores, doenças do príon, amiloidose e distúrbios imunes.
[0224] [18] Uma composição farmacêutica contendo o composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal farmacologicamen- te aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável usado para prevenção ou tratamento de doenças inflamatórias, doença das vias aéreas crônica, cânceres, septicemia, sintomas alérgicos, infecção por retrovírus HIV, distúrbios circulatórios, neuroinflamação, distúrbios nervosos, dores, doenças do príon, amiloidose e distúrbios imunes.
Efeitos Vantajosos da Invenção
[0225] O composto (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo exibiu atividade agonista superior, por exemplo, um teste de influxo de cálcio em células superexpressando FPRL-1. O composto (I) e sais dos mesmos suprimiram fortemente infiltração neutrofílica induzida por lipopolissacarídeo nos pulmões de camundongos. Ainda, o composto (I) e sais dos mesmos têm baixa toxicidade e são então seguros. Desta maneira, o composto (I) de acordo com a presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é útil como um agente terapêutico ou profilático para doenças inflamatórias, doenças das vias aérea crônicas, cânceres, septicemia, sintomas alérgicos, infecção por retrovírus HIV, distúrbios circulatórios, neuroinflamação, distúrbios nervosos, dores, doenças do príon, amiloidose, distúrbios imunes e similar.
[0226] Ainda, o composto (I) de acordo com a presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é altamente útil para tratamento, prevenção ou supressão de vários estados de doença associados com o receptor de FPRL1 (tal como doença de Behcet, doença de Sweet, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), granulomatose de Wegener, infecção por vírus, diabetes, amputações, cânceres infecção bacteriana, lesões externas físicas, distúrbios físicos incluindo exposição à radiação, vasoconstrição, reações anafiláticas, reações alérgicas, rinite, choques (endotóxico, hemorrágico, traumático, is- quemia esplâncnica e choques circulatórios), artrite reumatoide, gota, psoríase, hiperplasia prostática benigna, isquemia miocardial, infarto do miocárdio, lesões cerebrais, doenças pulmonares, COPD, COAD, COLD, lesão pulmonar aguda, síndrome do desconforto respiratório agudo, bronquite crônica, enfisema pulmonar, asma (asma alérgica e asma não alérgica), fibrose cística pulmonar, nefropatia, doenças glo- merulares renais, colite ulcerativa, IBD, doença de Crohn, periodontite, dores, doença de Alzheimer, AIDS, glaucoma uveítico, conjuntivite, síndrome de Sjoegren e rinite).
Descrição de Modalidades
[0227] Os termos na presente descrição serão descritos.
[0228] O termo "átomo de halogênio" conforme aqui usado significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo. Preferivelmente, o átomo de halogênio é um átomo de flúor ou um átomo de cloro.
[0229] O grupo heterocíclico aromático de 5 membros no termo "grupo heterocíclico aromático de 5 membros tendo opcionalmente substituinte(s)" conforme aqui usado significa um grupo heterocíclico aromático de 5 membros contendo, em seu anel, 1 a 4 átomos selecionados de átomos de enxofre, oxigênio e nitrogênio. Exemplos do grupo heterocíclico aromático de 5 membros podem incluir um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo azepinila, um grupo pirazolila, um grupo imidazolila, um grupo oxazolila, um grupo iso- xazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo 1,2,3- oxadiazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo tiadi- azolila e similar.
[0230] O grupo heterocíclico aromático de 6 membros no termo "grupo heterocíclico aromático de 6 membros tendo opcionalmente substituinte(s)" conforme aqui usado significa um grupo heterocíclico aromático de 6 membros contendo, em seu anel, 1 a 4 átomos de nitrogênio. Exemplos do grupo heterocíclico aromático de 6 membros podem incluir um grupo piridinila, um grupo piridazinila, um grupo piri- midinila, um grupo pirazinila e similar.
[0231] O grupo heterocíclico aromático bicíclico tendo 8 ou 9 áto mos no termo "grupo heterocíclico aromático bicíclico tendo 8 ou 9 átomos e tendo opcionalmente substituinte(s)" conforme aqui usado significa um grupo heterocíclico aromático bicíclico tendo 8 ou 9 átomos contendo 1 a 4 átomos selecionados de átomos de enxofre, oxigênio e nitrogênio. Exemplos do grupo heterocíclico aromático bicíclico tendo 8 ou 9 átomos podem incluir um grupo benzofuranila, um grupo isobenzofuranila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzisoxazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzisotiazolila, um grupo benzimi- dazolila, um grupo benzotiofenila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo indazolila, um grupo tiazolpiridila, um grupo oxazolopira- zinila e similar.
[0232] O grupo C1 a C6 alcóxi nos termos "grupo C1 a C6 alcóxi tendo opcionalmente substituinte(s)" e "grupo C1 a C6 alcóxi" conforme aqui usado significa um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo C1 a C6 alcóxi podem incluir um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopro- póxi, um grupo isobutóxi, um grupo butóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo pentilóxi, um grupo hexilóxi e similar. Exemplos preferidos podem incluir um grupo metóxi e um grupo etóxi.
[0233] O grupo C1 a C6 alquila nos termos "grupo C1 a C6 alquilatendo opcionalmente substituinte(s)" e "grupo C1 a C6 alquila" conforme aqui usado significa um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono e tendo opcionalmente substituinte(s). Exemplos do grupo C1 a C6 alquila podem incluir um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila, um grupo isopentila, um grupo neopentila, um grupo 1-metilbutila, um grupo 2-metilbutila, um grupo 1,2-dimetilpropila, um grupo hexila, um grupo isoexila e similar.
[0234] O grupo C1 a C6 acila nos termos "grupo C1 a C6 acila tendo opcionalmente substituinte(s)" e "grupo C1 a C6 acila" conforme aqui usado significa um grupo acila derivado de um ácido carboxílico alifáti- co linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo C1 a C6 acila podem incluir um grupo formila, um grupo acetila, um grupo propanoíla, um grupo butanoíla, um grupo pentanoíla, um grupo hexanoíla e similar.
[0235] O grupo C1 a C6 alquilsulfanila nos termos "grupo C1 a C6 alquilsufanila tendo opcionalmente substituinte(s)" e "grupo C1 a C6 alquilsulfanila" conforme aqui usado significa um grupo alquilsulfanila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alqui- lsulfanila cíclico tendo 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo C1 a C6 alquilsulfanila podem incluir um grupo metilsulfanila, um grupo etilsulfanila, um grupo propilsulfanila, um grupo isopropilsulfanila, um grupo butilsulfanila, um grupo isobutilsulfanila, um grupo sec- butilsulfanila, um grupo terc-butilsulfanila, um grupo ciclopropilsulfanila, um grupo ciclobutilsulfanila, um grupo ciclopentilsulfanila e similar.
[0236] O grupo C1 a C6 alquilsulfinila nos termos "grupo C1 a C6 al- quilsulfinila tendo opcionalmente substituinte(s)" e "grupo C1 a C6 al- quilsulfinila" conforme aqui usado significa um grupo alquilsulfinila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquilsul- finila cíclico tendo 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo C1 a C6 alquilsulfinila podem incluir um grupo metilsulfinila, um grupo etilsul- finila, um grupo propilsulfinila, um grupo isopropilsulfinila, um grupo butilsulfinila, um grupo isobutilsulfinila, um grupo sec-butilsulfinila, um grupo terc-butilsulfinila, um grupo ciclopropilsulfinila, um grupo ciclobu- tilsulfinila, um grupo ciclopentilsulfinila e similar.
[0237] O grupo C1 a C6 alquilsulfonila nos termos "grupo C1 a C6 alquilsulfonila tendo opcionalmente substituinte(s)" e "grupo C1 a C6 alquilsulfonila" conforme aqui usado significa um grupo alquilsulfonila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alqui- lsulfonila cíclico tendo 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo C1 a C6 alquilsulfonila podem incluir um grupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila, um grupo propilsulfonila, um grupo isopropilsulfonila, um grupo butilsulfonila, um grupo isobutilsulfonila, um grupo sec- butilsulfonila, um grupo terc-butilsulfonila, um grupo ciclopropilsulfonila, um grupo ciclobutilsulfonila, um grupo ciclopentilsulfonila e similar.
[0238] O grupo heterocíclico no termo "grupo heterocíclico tendo opcionalmente substituinte(s)" conforme aqui usado significa um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros contendo 1 a 4 átomos selecionados de átomos de enxofre, oxigênio e nitrogênio. Exemplos do grupo hete- rocíclico podem incluir: grupos heterocíclicos aromáticos tais como um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo azepinila, um grupo pirazolila, um grupo imidazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo 1,2,3-oxadiazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo piranila, um grupo piridila, um grupo piridazinila, um grupo pirimidinila e um grupo pirazinila; grupos heterocíclicos insa- turados tais como um grupo pirrolinila, um grupo imidazolinila, um grupo pirazolinila, um grupo di-hidropiranila, um grupo di-hidrotiopiranila e um grupo di-hidropiridila; e grupos heterocíclicos saturados tais como um grupo morfolinila, um grupo tiomorfolinila, um grupo pirrolidinila, um grupo imidazolidinila, um grupo imidazolinila, um grupo pirazolidinila, um grupo pirazolinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo tetra-hidrofuranila e similar.
[0239] O "grupo heterocíclico" acima pode ser anelado com um outro grupo cíclico. Exemplos do grupo heterocíclico anelado com um outro grupo cíclico pode incluir um grupo isobenzofuranila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzisoxazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzisotiazolila, um grupo cromenila, um grupo cromanila, um grupo xantenila, um grupo fenoxatiinila, um grupo indolizinila, um grupo isoindolizinila, um grupo indolila, um grupo indazolila, um grupo pu- rinila, um grupo quinolizinila, um grupo isoquinolila, um grupo quinolila, um grupo ftalazinila, um grupo naftiridinila, um grupo quinoxalinila, um grupo quinazolinila, um grupo carbazolila, um grupo carbolinila, um grupo acridinila, um grupo isoindolinila e similar.
[0240] O termo "grupo "C3 a C10 hetero-cicloalquila" conforme aqui usado significa um grupo hetero-cicloalquila monocíclico, bicíclico ou tricíclico não aromático que tem uma estrutura de anel contendo pelo menos um átomo de nitrogênio e contendo opcionalmente um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre e onde o número de átomos de carbono formando o(s) anel(éis) do grupo cíclico é 4 a 10. Exemplos do grupo C3 a C10 hetero-cicloalquila podem incluir um grupo azetidini- la, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo morfolinila e similar.
[0241] O grupo C3 a C6 cicloalquila nos termos "grupo C3 a C6 ci- cloalquila tendo opcionalmente substituinte(s)" e "grupo C3 a C6 ciclo- alquila" conforme aqui usado significa um grupo hidrocarboneto alicí- clico saturado monocíclico tendo 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo C3 a C6 cicloalquila podem incluir um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila e similar.
[0242] O grupo C3 a C6 cicloalcóxi nos termos "grupo C3 a C6 ci- cloalcóxi tendo opcionalmente substituinte(s)" e "grupo C3 a C6 ciclo- alcóxi" conforme aqui usado significa um grupo alcóxi cíclico tendo 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo C3 a C6 cicloalcóxi podem incluir um grupo ciclopropilóxi, um grupo ciclobutilóxi, um grupo ciclo- pentilóxi e um grupo ciclo-hexilóxi.
[0243] O grupo C2 a C6 alquenila nos termos "grupo C2 a C6 alque- nila tendo opcionalmente substituinte(s)" e "grupo C2 a C6 alquenila" conforme aqui usado significa um grupo hidrocarboneto insaturado li-near ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação dupla. Exemplos do grupo C2 a C6 alquenila podem incluir um grupo vinila, um grupo 2-propenila, um grupo 1-propenila, um grupo 3-propenila, um grupo 1-buten-1-ila, um grupo 1-buten-2-ila, um grupo 1-buten-3-ila, um grupo 1-buten-4-ila, um grupo 2-buten-1-ila, um grupo 2-buten-2-ila, um grupo 1-penten-1-ila, um grupo 1-pentan-2- ila, um grupo 1-penten-3-ila, um grupo 2-penten-1-ila, um grupo 2- penten-2-ila, um grupo 2-penten-3-ila, um grupo 1-hexen-1-ila, um grupo 1-hexen-2-ila, um grupo 1-hexen-3-ila, um grupo 2-metil-1- propen-1-ila e similar.
[0244] O "grupo C2 a C6 alquinila" no termo "grupo C2 a C6 alquini- la tendo opcionalmente substituinte(s)" conforme aqui usado significa um grupo hidrocarboneto insaturado linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos do grupo C2 a C6 alquinila podem incluir um grupo etinila, um grupo 1- propinila, um grupo 2-propinila, um grupo 1-butinila, um grupo 2- butinila, um grupo 3-butinila, um grupo 3-metil-1-propinila, um grupo 1- etinil-2-propinila, um grupo 2-metil-3-propinila, um grupo 1-pentinila, um grupo 1-hexinila, um grupo 1,3-hexanodiinila, um grupo 1,5- hexanodiinila e similar.
[0245] O grupo C1 a C6 alcoxicarbonila nos termos "grupo C1 a C6 alcoxicarbonila tendo opcionalmente substituinte(s)" e "grupo C1 a C6 alcoxicarbonila" conforme aqui usado significa um grupo alcoxicarboni- la linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo C1 a C6 alcoxicarbonila podem incluir um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo propoxicarbonila, um grupo isopro- poxicarbonila, um grupo isobutoxicarbonila, um grupo butoxicarbonila, um grupo sec-butoxicarbonila, um grupo terc-butoxicarbonila, um grupo pentiloxicarbonila, um grupo hexiloxicarbonila e similar. Exemplos preferidos do mesmo podem incluir um grupo metoxicarbonila e um grupo terc-butoxicarbonila.
[0246] O termo "grupo halo-C1 a C6 alcóxi" conforme aqui usado significa um grupo C1 a C6 alcóxi substituído com 1 a 5 átomos de ha- logênio do mesmo tipo ou tipos diferentes. Exemplos do grupo halo-C1 a C6 alcóxi podem incluir um grupo fluormetóxi, um grupo difluormetó- xi, um grupo trifluormetóxi, um grupo 2-fluoretóxi, um grupo 2- cloroetóxi, um grupo 2,2-difluoretóxi, um grupo 1,1-difluoretóxi, um grupo 1,2-difluoretóxi, um grupo 2,2,2-trifluoretóxi, um grupo 1,1,2,2,2- pentafluoretóxi, um grupo 2,2,2-tricloroetóxi, um grupo 3-fluorpropóxi, um grupo 2-fluorpropóxi, um grupo 1-fluorpropóxi, um grupo 3,3- difluorpropóxi, um grupo 2,2-difluorpropóxi, um grupo 1,1- difluorpropóxi, um grupo 4-fluorbutóxi, um grupo 5-fluorpentóxi, um grupo 6-fluorexilóxi e similar.
[0247] O termo "grupo hidróxi C1 a C6 alquila" conforme aqui usa do significa um grupo C1 a C6 alquila substituído com um grupo hidróxi. Exemplos do grupo hidróxi C1 a C6 alquila podem incluir um grupo 2- hidroxietila, um grupo 1-hidroxietila, um grupo 3-hidroxipropila, um grupo 2-hidroxipropila, um grupo 1-hidroxipropila, um grupo 4- hidroxibutila, um grupo 3-hidroxibutila, um grupo 2-hidroxibutila, um grupo 1-hidroxibutila, um grupo 5-hidroxipentila, um grupo 6- hidroxiexila e similar.
[0248] Exemplos do grupo "C1 a C2 alquilenodióxi" conforme aqui usado podem incluir um grupo metilenodióxi(-O-CH2-O-) e um grupo etilenodióxi (-O-CH2CH2-O-).
[0249] O termo grupo "C2 a C6 alquileno" conforme aqui usado sig nifica uma cadeia de hidrocarboneto saturada linear ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo C2 a C6 alquileno podem incluir -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -(CH2)4-, - CH(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2CH2- , -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -(CH2)5-, -CH(CH3)-(CH2)3-, - C(CH3)2CH2CH2-, -(CH2)6-, -C(CH3)2-(CH2)3- e similar. Exemplos preferidos dos mesmos podem incluir -(CH2)2- e -(CH2)3-.
[0250] O termo "grupo "C3 a C5 alquileno" conforme aqui usado significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada linear ou ramificada divalente tendo 3 a 5 átomos de carbono. Exemplos do grupo C3 a C5 alquileno podem incluir -(CH2)3-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -(CH2)4-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -(CH2)5-, -CH(CH3)- (CH2)3-, -C(CH3)2CH2CH2- e similar.
[0251] O termo "grupo arilóxi" conforme aqui usado significa um grupo alcóxi de hidrocarboneto aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos do grupo arilóxi podem incluir um grupo fenilóxi, um grupo indenilóxi, um grupo naftilóxi, um grupo fenantrenilóxi, um grupo antracenilóxi e similar.
[0252] O termo "carbóxi C1 a C6 alquila" conforme aqui usado sig nifica um grupo C1 a C6 alquila substituído com um ácido carboxílico. Exemplos do grupo carbóxi C1 a C6 alquila podem incluir um grupo carboximetila, um grupo 2-carboxietila, um grupo 2-carboxipropila, um grupo 3-carboxipropila, um grupo 4-carboxibutila, um grupo 5- carboxipentila, um grupo 6-carboxiexila e similar.
[0253] O termo "grupo carbamoil C1 a C6 alquila" conforme aqui usado significa um grupo C1 a C6 alquila substituído com um grupo carbamoíla. Exemplos do grupo carbamoil C1 a C6 alquila podem incluir um grupo carbamoilmetila, um grupo 2-carbamoiletila, um grupo 2- carbamoilpropila, um grupo 3-carbamoilpropila, um grupo 4- carbamoilbutila, um grupo 5-carbamoilpentila, um grupo 6- carbamoilexila e similar.
[0254] O termo "mono C1 a C6 alquilcarbamoil C1 a C6 alquila" con forme aqui usado significa um grupo C1 a C6 alquila substituído com um grupo carbamoíla onde um átomo de hidrogênio no grupo amino é substituído com um grupo C1 a C6 alquila. Exemplos do grupo C1 a C6 alquilcarbamoil C1 a C6 alquila podem incluir um grupo N- metilcarbamoilmetila, um grupo N-etilcarbamoilmetila, um grupo 2-(N- metilcarbamoil)etila, um grupo 2-(N-etilcarbamoil)etila, um grupo 2-(N- propilcarbamoil)etila, um grupo 3-(N-metilcarbamoil)propila, um grupo 4-(N-etilcarbamoil)butila, um grupo 5-(N-etilcarbamoil)pentila, um grupo 6-(N-propilcarbamoil) hexila e similar.
[0255] O termo "di-C1 a C6 alquilcarbamoil C1 a C6 alquila" confor me aqui usado significa um grupo C1 a C6 alquila substituído com um grupo carbamoíla onde dois átomos de hidrogênio no grupo amino são substituídos com grupos C1 a C6 alquila. Exemplos do grupo di-C1 a C6 alquilcarbamoil C1 a C6 alquila podem incluir um grupo N,N- dimetilcarbamoilmetila, um grupo N-etil-N-metilcarbamoilmetila, um grupo 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etila, um grupo 2-(N-etil-N- metilcarbamoil)etila, um grupo 2-(N-metil-N-propilcarbamoil)etila, um grupo 3-(N,N-dimetilcarbamoil)propila, um grupo 4-(N,N- dietilcarbamoil)butila, um grupo 5-(N-etil-N-propilcarbamoil)pentila, um grupo 6-(N,N-dipropilcarbamoil)hexila e similar.
[0256] O termo "grupo C1 a C6 alquilamino" conforme aqui usado significa um grupo amino onde um ou dois átomos de hidrogênio no grupo amino são substituídos com grupos alquila lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo C1 a C6 alqui- lamino podem incluir um grupo metilamino, um grupo etilamino, um grupo propilamino, um grupo isopropilamino, um grupo butilamino, um grupo isobutilamino, um grupo sec-butilamino, um grupo terc- butilamino, um grupo pentilamino, um grupo isopentilamino, um grupo neopentilamino, um grupo 1-metilbutilamino, um grupo 2- metilbutilamino, um grupo 1,2-dimetilpropilamino, um grupo hexilami- no, um grupo isoexilamino, um grupo dimetilamino, um grupo dietila- mino, um grupo N-etil-N-metilamino, um grupo N-etil-N-propilamino e similar.
[0257] O termo "grupo C1 a C6 acilamino" conforme aqui usado significa um grupo amino substituído com uma C1 a C6 acila. Exemplos do grupo C1 a C6 acilamino podem incluir um grupo formilamino, um grupo acetilamino, um grupo propanoilamino, um grupo butanoilamino, um grupo pentanoilamino, um grupo hexanoilamino e similar.
[0258] O termo "grupo C1 a C3 alquila" conforme aqui usado signi fica um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos do grupo C1 a C3 alquila podem incluir um grupo meti- la, um grupo etila, um grupo propila e um grupo isopropila.
[0259] O termo "grupo C1 a C3 alcóxi" conforme aqui usado signifi ca um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos do grupo C1 a C3 alcóxi podem incluir um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi e um grupo isopropóxi.
[0260] O termo "grupo hidróxi C1 a C4 alquila" conforme aqui usa do significa um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 4 átomos de carbono e substituído com um grupo hidróxi. Exemplos do grupo hidroxi C1 a C4 alquila podem incluir um grupo 2-hidroxietila, um grupo 1-hidroxietila, um grupo 3-hidroxipropila, um grupo 2-hidroxipropila, um grupo 1-hidroxipropila, um grupo 4-hidroxibutila, um grupo 3- hidroxibutila e similar.
[0261] O termo "grupo carbóxi C1 a C3 alquila" conforme aqui usa do significa um grupo C1 a C3 alquila substituído com um ácido carbo- xílico. Exemplos do grupo carbóxi C1 a C3 alquila podem incluir um grupo carboximetila, um grupo 2-carboxietila, um grupo 2- carboxipropila, um grupo 3-carboxipropila e similar.
[0262] O termo "grupo carbamoil C1 a C3 alquila" conforme aqui usado significa um grupo C1 a C3 alquila substituído com um grupo carbamoíla. Exemplos do grupo carbamoil C1 a C3 alquila podem incluir um grupo carbamoilmetila, um grupo 2-carbamoiletila, um grupo 2- carbamoilpropila, um grupo 3-carbamoilpropila e similar.
[0263] O termo "grupo mono C1 a C2 alquilcarbamoil C1 a C3 alqui la" conforme aqui usado significa um grupo C1 a C3 alquila substituído com um grupo carbamoíla onde um átomo de hidrogênio no grupo amino é substituído com um grupo C1 a C2 alquila. Exemplos do grupo C1 a C2 alquilcarbamoil C1 a C3 alquila podem incluir um grupo N- metilcarbamoilmetila, um grupo N-etilcarbamoilmetila, um grupo 2-(N- metilcarbamoil)etila, um grupo 2-(N-etilcarbamoil)etila, um grupo 3-(N- metilcarbamoil)propila e similar.
[0264] O termo "grupo di-C1 a C2 alquilcarbamoil C1 a C3 alquila" conforme aqui usado significa um grupo C1 a C3 alquila substituído com um grupo carbamoíla onde dois átomos de hidrogênio no grupo amino são substituídos com grupos C1 a C2 alquila. Exemplos do grupo di-C1 a C2 alquilcarbamoil C1 a C3 alquila podem incluir um grupo N,N-dimeilcarbamoilmetila, um grupo N-etil-N-metilcarbamoilmetila, um grupo 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etila, um grupo 2-(N-etil-N- metilcarbamoil)etila, um grupo 3-(N,N-dimetilcarbamoil)propila, um grupo 3-(N,N-dietilcarbamoil)propila e similar.
[0265] Exemplos de um "grupo cíclico de hidrocarboneto aromáti co" conforme aqui usado podem incluir um grupo fenila, um grupo in- denila, um grupo 1-naftila, um grupo 2-naftila, um grupo azulenila, um grupo heptalenila, um grupo bifenila, um grupo indacenila, um grupo acenaftila, um grupo fluorenila, um grupo fenalenila, um grupo fenan- trenila, um grupo antracenila, um grupo benzilciclooctenila e similar.
[0266] O termo "grupo heterocíclico aromático" conforme aqui usa do significa uma estrutura cíclica aromática contendo um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. Exemplos do grupo heterocíclico aromático podem incluir um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo azepinila, um grupo pirazolila, um grupo imidazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo 1,2,3-oxadiazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo piranila, um grupo piridila, um grupo piridazinila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazinila e similar. O "grupo heterocíclico" acima pode ser anelado com um outro grupo cíclico. Exemplos de tal grupo heterocíclico podem incluir um grupo isobenzofuranila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzisoxazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzisoti- azolila, um grupo cromenila, um grupo cromanila, um rupo xantenila, um grupo fenoxatiinila, um grupo indolizinila, um grupo isoindolizinila, um grupo indolila, um grupo indazolila, um grupo purinila, um grupo quinolizinila, um grupo isoquinolila, um grupo quinolila, um grupo ftala- zinila, um grupo naftiridinila, um grupo quinoxalinila, um grupo quinazo- linila, um grupo carbazolila, um grupo carbolinila, um grupo acridinila, um grupo isoindolinila e similar.
[0267] O termo "grupo halo-C1 a C6 alquila" conforme aqui usado significa um grupo C1 a C6 alquila substituído com 1 a 5 átomos de ha- logênio do mesmo tipo ou tipos diferentes. Exemplos do grupo halo-C1 a C6 alquila podem incluir um grupo fluormetila, um grupo difluormetila, um grupo trifluormetila, um grupo 2-fluoretila, um grupo 2-cloroetila, um grupo 2,2-difluoretila, um grupo 1,1-difluoretila, um grupo 1,2- difluoretila, um grupo 2,2,2-trifluoretila, um grupo 1,1,2,2,2- pentafluoretila, um grupo 2,2,2-tricloroetila, um grupo 3-fluorpropila, um grupo 2-fluorpropila, um grupo 1-fluorpropila, um grupo 3,3- difluorpropila, um grupo 2,2-difluorpropila, um grupo 1,1-difluorpropila, um grupo 4-fluorbutila, um grupo 5-fluorpentila, um grupo 6-fluorexila e similar.
[0268] Nenhuma limitação particular é imposta aos grupos aceitá veis como o "substituinte(s)" no "grupo fenila tendo opcionalmente substituinte(s)", no "grupo heterocíclico aromático de 5 membros tendo opcionalmente substituinte(s)", no "grupo heterocíclico aromático de 6 membros tendo opcionalmente substituinte(s)", no "grupo heterocíclico aromático bicíclico tendo 8 ou 9 átomos e tendo opcionalmente substi- tuinte(s)" e no "grupo heterocíclico tendo opcionalmente substituin- te(s)", contanto que o(s) substituinte(s) seja(m) substituinte(s) geralmente conhecido(s). Exemplos deste(s) substituinte(s) podem incluir átomos de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carbóxi, grupos C1 a C6 alcoxicarboni- la, um grupo formila, grupo C1 a C6 acila, grupo C1 a C6 alquila, grupos C1 a C6 alquilamino, grupos C1 a C6 alcóxi, grupos C1 a C6 alquiltio, grupos C3 a C6 cicloalquila, grupos hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, grupos cíclicos de hidrocarboneto aromático tendo opcionalmente um átomo de halogênio, grupos heterocíclicos aromáticos, grupos C1 a C6 alquilcarbonilamino, grupos C3 a C6 cicloalquilcarbamoilamino, grupos heterocicloalquilcarbonilamino de 4 a 10 membros, grupos car- bonilamino cíclicos de hidrocarboneto aromáticos, grupos carbonilami- no heterocíclicos aromáticos e similar.
[0269] Nenhuma limitação particular é imposta aos grupos farma- ceuticamente aceitáveis como o(s) "substituinte(s)" no "grupo C1 a C6 alcóxi tendo opcionalmente substituinte(s)", no "grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s)", no "grupo C1 a C6 acila tendo opcionalmente substituinte(s)", no "grupo C1 a C6 alquilsulfanila tendo opcionalmente substituinte(s)", no "grupo C1 a C6 alquilsulfinila tendo opcionalmente substituinte(s)", no "grupo C1 a C6 alquilsulfonila tendo opcionalmente substituinte(s)", no "grupo C3 a C6 cicloalquila tendo opcionalmente substituinte(s)", no "grupo C3 a C6 cicloalquila tendo opcionalmente substituinte(s)", no "grupo C2 a C6 alquenila tendo opcionalmente substituinte(s)", no "grupo C1 a C6 alcoxicarbonila tendo opcionalmente substituinte(s)", no "grupo C1 a C3 alquila heterocíclico tendo opcionalmente substituinte(s)", no "grupo fenil C1 a C3 alquila tendo opcionalmente substituinte(s)", contanto que o(s) substituinte(s) seja(m) substituinte(s) conhecido(s). Exemplos deste(s) substituinte(s) podem incluir átomos de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carbóxi, grupos C1 a C6 al- coxicarbonila, um grupo formila, um grupo C1 a C6 acila, grupos C1 a C6 alquila, grupos C1 a C6 alquilamino, grupos di-C1 a C6 alquilamino, grupos C1 a C6 alcóxi, grupos C1 a C6 alquiltio, grupos C3 a C6 cicloal- quila, grupos hetero-cicloalquila de 4 a 10 membros, grupos cíclicos de hidrocarboneto aromáticos tendo opcionalmente um átomo de halogê- nio, grupos heterocíclicos aromáticos, grupos C1 a C6 alquilcarbonila- mino, grupos C3 a C6 cicloalquilcarbonilamino, grupos heterocicloalqui- lcarbonilamino de 4 a 10 membros, grupos carbonilamino cíclicos de hidrocarboneto aromáticos, grupos carbonilamino heterocíclicos aromáticos e similar.
[0270] Daqui em diante, a presente modalidade será descrita em mais detalhes.
[0271] A seguir, descrições das definições de grupos funcionais in cluídos em fórmulas gerais podem ser omitidas, e as definições já escritas podem ser citadas ao invés. As definições citadas se referem a definições na descrição da modalidade que segue.
[0272] Como para as definições de grupos funcionais incluídos nas fórmulas gerais, a definição de um símbolo é comum a fórmulas gerais contendo este símbolo, a menos que de outro modo mencionado.
[0273] A presente modalidade se refere a um composto de ureia representado pela fórmula geral (I) que segue ou um sal farmacologi- camente aceitável do mesmo. Fórmula Química 11
Figure img0011
[0274] Na fórmula (I), Ar1 é um grupo fenila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo heterocíclico aromático de 5 membros tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo heterocíclico aromático de 6 membros tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo heterocícli- co aromático bicíclico tendo 8 ou 9 átomos e tendo opcionalmente substituinte(s);
[0275] Ar2 é um grupo fenila tendo opcionalmente substituinte(s) (exceto por um grupo fenila substituído apenas com um átomo de ha- logênio), um grupo heterocíclico aromático de 5 membros tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo heterocíclico aromático de 6 membros tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo heterocíclico aromático bicíclico tendo 8 ou 9 átomos e tendo opcionalmente substi- tuinte(s);
[0276] X é um grupo selecionado do grupo consistindo em a), b) e c) que seguem, a) um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre,b) NR4, e c) NOR4, onde
[0277] quando X é b) ou c), R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s);
[0278] R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1 a C6 alcóxi tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s);
[0279] R2 e R3 são cada um independentemente um átomo de hi drogênio ou um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituin-te(s) ou R2 e R3 juntos formam um grupo C2 a C6 alquileno; e
[0280] cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico.
[0281] O termo "independentemente" significa que pelo menos dois substituintes presentes podem ser iguais ou diferentes.
[0282] No composto (I) da presente modalidade ou um sal farma- cologicamente aceitável do mesmo, substituintes preferidos são como segue.
[0283] Preferivelmente, Ar1 é um grupo selecionado do grupo con sistindo no que segue B1), B2), B3), B4), B5), B6), B7), B8), B9), B10), B11) e B12) Fórmula Química 12
Figure img0012
[0284] Mais preferivelmente, Ar1 é um grupo selecionado do grupo consistindo no que segue B1), B2), B6a), B9a) e B9b).Fórmula Química 13
Figure img0013
[0285] R12 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 alcóxi tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C3 a C6 cicloalquila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C3 a C6 cicloalcóxi tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 acila tendo opcionalmente substituin- te(s), um grupo C2 a C6 alquenila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C2 a C6 alquinila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 alcoxicarbonila, um grupo C1 a C6 alquilsulfanila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 alquilsulfinila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 alquilsulfonila tendo opcionalmente substituinte(s), -CONR10R11 ou -NR10R11, um grupo ari- lóxi ou um grupo heterocíclico tendo opcionalmente substituinte(s). Quando R12 é -CONR10R11 ou -NR10R11, R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 acila tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo C1 a C6 alquilsulfonila tendo opcionalmente substituinte(s) e R11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substi- tuinte(s) ou R10 e R11 podem juntos formar um grupo C3 a C10 hetero- cicloalquila.
[0286] R13 pode ser um átomo de hidrogênio, um átomo de halo- gênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano ou um grupo C1 a C6 alquila.
[0287] Quando Ar1 é B1), cada um de R12 e R13 é qualquer um dos grupos funcionais descritos acima ou R12 e R13 podem juntos formar um grupo C3 a C5 alquileno ou um grupo C1 a C2 alquilenodióxi.
[0288] R14 e R15 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila ou um grupo C1 a C6 alcóxi.
[0289] Um de W10 e W11 é um átomo de nitrogênio e o outro dele é CH ou um átomo de nitrogênio.
[0290] W12 é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou N- R16. Quando W12 é N-R16, R16 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila.
[0291] W13 é CH ou um átomo de nitrogênio.
[0292] Preferivelmente, um de W10 e W11 é N e o outro do mesmo é CH.
[0293] W12 é preferivelmente um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. W12 é mais preferivelmente um átomo de enxofre.
[0294] W13é preferivelmente CH.
[0295] Preferivelmente, R12 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo C1 a C6 alcóxi tendo opcionalmente substituinte(s). R12 é mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo ciano, um grupo C1 a C3 alquila ou um grupo C1 a C6 alcóxi e é particularmente mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo ciano ou um grupo C1 a C3 alquila.
[0296] Preferivelmente, R13 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio ou um grupo C1 a C6 alquila. R13 é mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um átomo de cloro.
[0297] Preferivelmente, R14 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um gruo C1 a C3 alquila, um grupo metóxi ou um grupo etóxi.
[0298] R15 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um átomo de cloro e particularmente preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0299] Preferivelmente, Ar2 é um grupo selecionado do grupo con sistindo no que segue A1), A2), A3), A4), A5), A6), A7), A8), A9) e A10). Fórmula Química 14
Figure img0014
[0300] Ar2 é mais preferivelmente um grupo selecionado do grupo consistindo em A1), A2a), A3) e A7a) que seguem.Fórmula Química 15
Figure img0015
[0301] W1 é um átomo de nitrogênio ou CH opcionalmente substi tuído com um átomo de hidrogênio, com um átomo de halogênio ou com um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s). W2 é CH ou um átomo de nitrogênio.
[0302] W3 é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou NH opcionalmente substituído com um grupo C1 a C6 alquila.
[0303] W4 é CH ou um átomo de nitrogênio.
[0304] W5 é CH2, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre.
[0305] W6 é C=O, CH2, CF2, CHOH, NH opcionalmente substituído com um grupo C1 a C6 alquila, SO, SO2, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre.
[0306] W7 é NH opcionalmente substituído com um grupo C1 a C6 alquila ou C=O.
[0307] W8 é C=O quando W7 é NH opcionalmente substituído com um grupo C1 a C6 alquila e NH é opcionalmente substituído com um grupo C1 a C6 alquila quando W7 é C=O.
[0308] W9 é um átomo de nitrogênio ou N=O.
[0309] R6 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 alcóxi tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 acila tendo opcionalmente substituin- te(s), um grupo C1 a C6 alquilsulfanila tendo opcionalmente substituin-te(s), um grupo C1 a C6 alquilsulfinila tendo opcionalmente substituin-te(s), um grupo C1 a C6 alquilsulfonila tendo opcionalmente substituin-te(s), um grupo heterocíclico tendo opcionalmente substituinte(s), - CONR10R11 ou -NR10R11. Quando R6 é -CONR10R11 ou -NR10R11, R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 acila tendo opcionalmente substi- tuinte(s) ou um grupo C1 a C6 alquilsulfonila tendo opcionalmente substituinte(s) e R11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituintes ou R10 e R11 podem juntos formar um grupo C3 a C10 hetero-cicloalquila.
[0310] R7 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo C1 a C6 alcóxi tendo opcionalmente substituinte(s).
[0311] R8 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s).
[0312] R9 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila.
[0313] m é 0 ou 1.
[0314] n é 0 ou 1.
[0315] quando Ar2 é A1), combinações dos substituintes R6, R7 e R8 excluem uma combinação de um átomo de hidrogênio e um átomo de halogênio.
[0316] Preferivelmente, W1 é CH ou N. W1 é mais preferivelmente N.
[0317] Preferivelmente, W2 é CH ou N. W2 é mais preferivelmente CH.
[0318] Preferivelmente, W3 é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. W3 é mais preferivelmente um átomo de enxofre.
[0319] Preferivelmente, W5 é CH2 ou O.
[0320] Preferivelmente, W6 é C=O, CH2, CF2, CHOH ou um átomo de oxigênio. W6 é mais preferivelmente C=O, CH2, CHOH ou um átomo de oxigênio e particularmente preferivelmente um átomo de oxigênio.
[0321] Preferivelmente, W9 é um átomo de nitrogênio.
[0322] Preferivelmente, m é 0.
[0323] Preferivelmente, R6 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo halo-C1 a C6 alcóxi, um grupo C1 a C6 acila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 alquilsulfanila tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo C1 a C6 alquilsulfinila tendo opcionalmente substituinte(s), -CONR10R11 ou -NR10R11.
[0324] Preferivelmente, quando R6 é -CONR10R11 ou -NR10R11, R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1 a C6 alquila ou um grupo C1 a C6 acila e R11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila ou R10 e R11 podem juntos formar um grupo pirrolidinila, um grupo piperi- dinila, um grupo piperazinila ou um grupo morfolinila.
[0325] R6 é mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alcóxi, um grupo halo-C1 a C6 alcóxi, um grupo C1 a C6 alquila, um grupo C1 a C6 alquilsulfanila ou um grupo C1 a C6 alquilsulfinila e é particularmente preferivelmente um grupo ciano, um grupo etila ou um grupo C1 a C3 alcóxi.
[0326] Preferivelmente, R7 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substituin- te(s) ou um grupo C1 a C6 alcóxi tendo opcionalmente substituinte(s). R7 é mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogê- nio ou um grupo C1 a C3 alquila e é particularmente preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um átomo de cloro.
[0327] Preferivelmente, R8 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente substi- tuinte(s). R8 é mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1 a C6 alquila e é particularmente preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um grupo C1 a C3 alquila.
[0328] Preferivelmente, R9 é um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou um grupo etila.
[0329] Preferivelmente, X é um átomo de oxigênio, NOH, N- (gru po C1 a C3 alquila), N-O- (grupo C1 a C3 alquila) ou N-O- (grupo hidroxi C1 a C4 alquila). X é mais preferivelmente um átomo de oxigênio, NMe, NOMe, NOH ou NOCH2CH2OH e é particularmente preferivelmente um átomo de oxigênio.
[0330] Preferivelmente, R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1 a C6 alquila, um grupo C1 a C6 alcóxi, um grupo halo-C1 a C6 alquila, um grupo hidróxi C1 a C6 alquila, um grupo carbóxi C1 a C6 alquila, um grupo carbamoil C1 a C6 alquila, um grupo monoal- quilcarbamoil C1 a C6 alquila ou um grupo dialquilcarbamoil C1 a C6 alquila. R1 é mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1 a C3 alquila, um grupo C1 a C3 alcóxi ou um grupo hidroxi C1 a C4 alquila e é particularmente preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila ou um grupo hidroxietila.
[0331] Preferivelmente, R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C3 alquila. R2 é mais preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo metila e é particularmente preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0332] Preferivelmente, R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C3 alquila. R3 é mais preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo metila e é particularmente preferivelmente um átomo de hi-drogênio.
[0333] Exemplos preferidos dos compostos da presente modalida de podem incluir os compostos que seguem:
[0334] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0335] (-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0336] (-)-1-(3,4-difluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0337] (-)-1-(2,4-difluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0338] (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0339] (-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2- oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0340] 1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2- oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0341] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-flúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]- 3-(4-fluorfenil)ureia;
[0342] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]- 3-(4-fluorfenil)ureia;
[0343] 1-[(3S*,4R*)-4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3- (4-fluorfenil)ureia;
[0344] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metóxi-2-metilfenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0345] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0346] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,5-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0347] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3,5-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0348] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0349] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0350] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(7- fluorcroman-6-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3- (4-fluorfenil)ureia;
[0351] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-flúor-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0352] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(5-metoxitiofen-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0353] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metiltiofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0354] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-metilsulfonilfenil)ureia;
[0355] (-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0356] (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0357] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-metoxifenil)ureia;
[0358] (-)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-[(3R*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0359] (-)-1-(5-clorotiazol-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0360] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(pirimidin-4-il)ureia;
[0361] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(piridin-2-il)ureia;
[0362] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(piridin-3-il)ureia;
[0363] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(pirimidin-5-il)ureia;
[0364] (-)-1-(6-cloropiridin-3-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0365] (-)-1-(5-cloropiridin-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0366] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(pirazin-2-il)ureia;
[0367] (-)-1-(benzo[d]tiazol-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0368] (-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0369] (-)-1-(benzo[d]oxazol-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0370] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(5- metilisoxazol-3-il)ureia;
[0371] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(2-fluorfenil)ureia;
[0372] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(5-metiltiofen-2-il)ureia;
[0373] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*,5S*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0374] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*,5R*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0375] 1-[(3S*,4R*)-4-(4-etil-2,6-difluorfenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0376] (+)-1-(4-clorofenil)-3-[(3R*,4S*)-2-oxo-4-fenilpirrolidin-3-il]ureia;
[0377] (+)-1-(4-clorofenil)-3-[(3R*,4S*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0378] (+)-1-(4-clorofenil)-3-[(3R*,4S*)-4-(3-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0379] (+)-1-(4-clorofenil)-3-[(3R*,4S*)-4-(2-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0380] (+)-1-[(3R*,4S*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0381] (+)-1-(4-clorofenil)-3-[(3R*,4S*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0382] (+)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3R*,4S*,5S*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0383] (+)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3R*,4S*,5R*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0384] (+)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3R*,4S*)-4-(5-metoxitiofen-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0385] (+)-1-{(3R*,4S*)-4-[4-(difluormetóxi)fenil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0386] (±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-1 -metil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0387] (±)-trans-1-(4-fluorfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0388] (±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0389] (+)-trans-1-(4-fluorfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0390] (-)-trans-1-(4-fluorfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0391] (+)-trans-1-(4-fluorfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1- azaespiro[4.4]nonan-3-il]ureia;
[0392] (-)-trans-1-(4-fluorfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1- azaespiro[4.4]nonan-3-il]ureia;
[0393] (+)-trans-1-(4-fluorfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]decan-3-il]ureia;
[0394] (-)-trans-1-(4-fluorfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]decan-3-il]ureia;
[0395] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metilsulfinilfenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0396] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0397] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-[4-(trifluormetóxi)fenil]ureia;
[0398] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-fenilureia;
[0399] (-)-1-[4-(terc-butil)fenil]-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0400] etil éster do ácido (-)-4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureido}benzoico;
[0401] (-)-1-[(1,1’-bifenil)-4-il]-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0402] (-)-1-(4-acetilfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0403] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fenoxifenil)ureia;
[0404] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3-fluorfenil)ureia;
[0405] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3,4-difluorfenil)ureia;
[0406] (-)-1-(5-clorotiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0407] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(p-tolil)ureia;
[0408] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-[4-(hidroximetil)fenil]ureia;
[0409] (-)-4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureido}-N-metilbenzamida;
[0410] (-)-1-[(3S*,4R*)-1-etil-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0411] etil éster do ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}acético;
[0412] etil éster do ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-2-metilpropiônico;
[0413] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-1-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0414] etil éster do ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiônico (isômero A);
[0415] etil éster do ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiônico (isômero B);
[0416] (±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1 -(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0417] (+)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0418] (-)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0419] ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}acético;
[0420] (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilacetamida;
[0421] ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiônico (isômero A);
[0422] (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isômero A);
[0423] ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiônico (isômero B);
[0424] (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isômero B);
[0425] ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-2-metilpropiônico;
[0426] (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N,2-dimetilpropionamida;
[0427] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0428] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0429] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0430] (+)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3R*,4S*)-1-metóxi-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0431] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-hidroxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0432] (-)-3,5-diflúor-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-fluorfenil)ureído]-5-oxopirrolidin-3-il}-N,N-dimetilbenzamida;
[0433] (-)-3,5-diflúor-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-fluorfenil)ureído]-5-oxopirrolidin-3-il}-N-metilbenzamida;
[0434] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(4-ciano-2,6-difluorfenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0435] (-)-3,5-diflúor-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-fluorfenil)ureído]-5-oxopirrolidin-3-il}benzamida;
[0436] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]ureia;
[0437] (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0438] (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0439] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-{(3S*,4R*,Z)-2-[(2-hidroxietóxi)imino]-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il}ureia;
[0440] (-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietóxi)imino]pirrolidin-3-il}-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0441] (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-(metilimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0442] (+)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3R*,4S*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]ureia;
[0443] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(2-hidroxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]ureia;
[0444] 1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3-hidroxifenil)ureia;
[0445] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3-metilisotiazol-5-il)ureia;
[0446] (-)-1-(4-ciclopropilfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0447] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-[4-(trifluormetil)fenil]ureia;
[0448] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3-hidróxi-4-metilfenil)ureia;
[0449] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-flúor-3-hidroxifenil)ureia;
[0450] (-)-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0451] 1-(4-ciano-3-hidroxifenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0452] 1-{(3S*,4R*)-4-[4-(difluormetóxi)-2,6-difluorfenil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0453] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-fluorbenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0454] 1-[(3S*,4R*)-4-(4,6-diflúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0455] (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0456] (-)-1-(benzo[b]tiofeno-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0457] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-etilfenil)ureia;
[0458] (-)-1-(3-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0459] (-)-1-(5-clorotiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(3-flúor-5-metoxipiridino-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0460] (-)-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0461] (+)-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0462] (+)-1-(4-fluorfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0463] (+)-1-(4-fluorfenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0464] ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-2-oxopirrolidin-1-il}acético;
[0465] ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-2-oxopirrolidin-1-il}acético;
[0466] (-)-2-{(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilacetamida;
[0467] (-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-2-oxopirrolidin-1-il}acetamida;
[0468] ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-2-oxopirrolidin-1-il}-2-metilpropanoico;
[0469] (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0470] (-)-1-(6-cloropiridin-3-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0471] (-)-1-(benzo[b]tiofeno-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0472] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-fenilureia;
[0473] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(p-tolil)ureia;
[0474] (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0475] (-)-1-(6-cloropiridin-3-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0476] (-)-1-(benzo[b]tiofeno-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0477] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxo-1-propilpirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0478] (-)-1-[(3S*,4R*)-1-benzil-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0479] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxo-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0480] (-)-1-{(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-[(metilsulfonil)metil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0481] (-)-{(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-2-oxopirrolidin-1-il}metanossulfonamida;
[0482] etil éster do ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-2-oxopirrolidin-1-il}acético;
[0483] (-)-1-{(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-[(5-metiloxazol-2-il)metil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0484] (-)-1-{(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0485] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0486] etil éster do ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-2-oxopirrolidin-1-il}acético;
[0487] etil éster do ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-flúor-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-2-oxopirrolidin-1-il}-2- metilpropanoico;
[0488] (-)-1-[(3S*,4R*)-1-(ciclopropilmetil)-4-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0489] (-)-1-[(3S*,4R*)-1-(cianometil)-4-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0490] (-)-1-{(3S*,4R*)-4-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0491] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-metóxi-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0492] 1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-hidroxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0493] (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3-(p-tolil)ureia;
[0494] (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]ureia;
[0495] (-)-1-(6-cloropiridin-3-il)-3-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]ureia;
[0496] (-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]ureia;
[0497] (-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietóxi)imino]pirrolidin-3-il}-3-(p-tolil)ureia;
[0498] (-)-1-(4-cianofenil)-3-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietóxi)imino]pirrolidin-3-il}ureia;
[0499] (-)-1-(6-cloropiridin-3-il)-3-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietóxi)imino]pirrolidin-3-il}ureia;
[0500] (-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietóxi)imino]pirrolidin-3-il}ureia;
[0501] (-)-1-{(3R*,4S*)-3-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-5-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-3,4-di-hidro-2H-pirrol-4-il}-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0502] (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-(morfolinoimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0503] 1-[(3R*,4S*)-3-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-5-(fenilamino)-3,4-di-hidro-2H-pirrole-4-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0504] (-)-1-((3S*,4R*,Z)-4-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2-[(2-hidroxietóxi)imino]pirrolidin-3-il)-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0505] etil éster do ácido 3-((Z)-{(3S,4R)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]pirrolidin-2- ilidene}amino)propanoico;
[0506] (-)-1-((3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-(hidroxiimino)pirrolidin-3-il)-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0507] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-etinilfenil)ureia;
[0508] (-)-1-{(3S*,4R*)-4-[2,6-diflúor-4-(metilamino)fenil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(4-fluorfenil)ureia; e
[0509] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]ureia.
[0510] Exemplos mais preferidos do composto da presente modalidade podem incluir os compostos que seguem:
[0511] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0512] (-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0513] (-)-1-(3,4-difluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0514] (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0515] (-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0516] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0517] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-flúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0518] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0519] 1-[(3S*,4R*)-4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0520] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metóxi-2-metilfenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0521] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0522] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,5-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0523] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3,5-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0524] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzofurano-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0525] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-flúor-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0526] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(5-metoxitiofen-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0527] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metiltiofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0528] (-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0529] (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0530] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-metoxifenil)ureia;
[0531] (-)-1-(5-clorotiazol-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0532] (-)-1-(6-cloropiridin-3-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0533] (-)-1-(5-cloropiridin-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0534] (-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0535] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(5-metiltiofen-2-il)ureia;
[0536] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*,5S*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0537] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*,5R*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0538] (+)-1-(4-clorofenil)-3-[(3R*,4S*)-2-oxo-4-fenilpirrolidin-3-il]ureia;
[0539] (±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0540] (±)-trans-1-(4-fluorfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0541] (±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0542] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-[4-(trifluormetóxi)fenil]ureia;
[0543] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-fenilureia;
[0544] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fenoxifenil)ureia;
[0545] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3-fluorfenil)ureia;
[0546] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3,4-difluorfenil)ureia;
[0547] (-)-1-(5-clorotiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0548] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(p-tolil)ureia;
[0549] (-)-1-[(3S*,4R*)-1-etil-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0550] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-1-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0551] (±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0552] (+)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0553] (-)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0554] (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilacetamida;
[0555] Ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiônico (isômero A);
[0556] (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isômero A);
[0557] ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiônico (isômero B);
[0558] (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isômero B);
[0559] (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N,2-dimetilpropionamida;
[0560] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0561] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0562] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0563] (+)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3R*,4S*)-1-metóxi-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0564] (-)-3,5-diflúor-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-fluorfenil)ureído]-5-oxopirrolidin-3-il}benzamida;
[0565] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]ureia;
[0566] (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0567] (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0568] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-{(3S*,4R*,Z)-2-[(2-hidroxietóxi)imino]-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il}ureia;
[0569] (-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietóxi)imino]pirrolidin-3-il}-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0570] (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-(metilimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia;
[0571] (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(2-hidroxiimino)-4-(4- metoxifenil)pirrolidin-3-il]ureia;
[0572] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3-hidróxi-4-metilfenil)ureia;
[0573] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-flúor-3-hidroxifenil)ureia;
[0574] (-)-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0575] (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia;
[0576] (-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietóxi)imino]pirrolidin-3-il}-3-(p-tolil)ureia; e
[0577] (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-fenilureia.
[0578] Se necessário, o composto (I) da presente modalidade pode ser convertido em um sal farmacologicamente aceitável de acordo com um método comum. O sal farmacologicamente aceitável significa um sal com uma base ou ácido não tóxico farmacologicamente aceitável (por exemplo, uma base inorgânica ou orgânica ou um ácido inorgânico ou orgânico).
[0579] Exemplos do sal derivado de uma base não tóxica farmaco-logicamente aceitável podem incluir: sais como bases inorgânicas tais como sais de amônio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio e similar; e sais com bases orgânicas tais como piperidina, morfoli- na, pirrolidina, arginina, lisina e similar.
[0580] Exemplos do sal derivado de um ácido não tóxico farmaco-logicamente aceitável podem incluir: sais de adição ácidos com ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e similar; e sais de adição ácidos com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítri- co, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido palmítico e similar.
[0581] O composto (I) da presente modalidade ou um sal farmaco-logicamente aceitável do mesmo pode estar presente como um hidrato ou um solvato. Qualquer hidrato e solvato formado do derivado de ureia representado pela fórmula geral (I) acima, incluindo qualquer um dos compostos preferidos especificamente descritos acima, ou um sal do mesmo, está incluído no escopo da presente invenção. Exemplos do solvente que pode formar o solvato podem incluir metanol, etanol, 2-propanol, acetona, acetato de etila, diclorometano, di-isopropila éter e similar.
[0582] O composto (I) da presente modalidade ou um sal farmaco-logicamente aceitável do mesmo pode ser um racemato e também inclui suas substâncias opticamente ativas, estereoisômeros e isômeros rotacionais.
[0583] Quando o composto (I) da presente modalidade é um de seus isômeros ópticos tendo um ou mais átomo de carbono assimétrico, a configuração de cada átomo de carbono assimétrico no composto (I) da presente modalidade é qualquer um da configuração R e da configuração S. Qualquer um dos isômeros ópticos está incluído na presente invenção, e uma mistura desses isômeros ópticos é também incluída na presente invenção. Uma mistura de substâncias optica- mente ativas pode ser um racemato formado de quantidades iguais dos isômeros ópticos, e este racemato está também incluído no escopo da presente invenção. Quando o composto (I) da presente modalidade é um racemato sólido ou cristalino, o racemato, a mistura racê- mica, uma solução sólida racêmica estão incluídos no escopo da pre-sente invenção.
[0584] Quando o composto (I) da presente modalidade inclui isô-meros geométricos, todos os isômeros geométricos estão incluídos na presente invenção.
[0585] Quando o composto (I) da presente modalidade inclui tautômeros, todos os tautômeros estão incluídos na presente invenção.
[0586] Sais farmacologicamente aceitáveis do composto (I) inclu em tautômeros de próton.
[0587] O composto (I) da presente modalidade ou um sal farmaco-logicamente aceitável do mesmo pode ser um composto marcado com um isótopo (por exemplo, 3H, 14C, 35S e similar). Tal composto está também incluído na presente invenção.
[0588] O composto (I) da presente modalidade ou um sal farmaco- logicamente aceitável do mesmo pode ser um composto substituído com deutério onde 1H é substituído com 2H (D). Tal composto também está incluído na presente invenção.
[0589] O termo "efeito agonista de FPRL1" na presente modalida de significa atividade agonista obtida pela ação sobre receptor de pep- tídeo de formila tipo 1 (FPRL1). O composto (I) da presente modalidade ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo exibe atividade agonista superior em, por exemplo, um teste de influxo de cálcio em células superexpressando FPRL1. Desta maneira, pode ser compreendido que o composto (I) da presente modalidade ou um sal farmaco- logicamente aceitável do mesmo é útil como um agente terapêutico ou profilático para doenças inflamatórias, doenças das vias aéreas crônicas, cânceres, septicemia, sintomas alérgicos, infecção por retrovírus HIV, distúrbios circulatórios, neuroinflamação, distúrbios nervosos, dores, doenças do príon, amiloidose, distúrbios imunes e similar.
Método de produção do composto (I) da presente modalidade
[0590] O composto (I) da presente modalidade ou um sal farmaco- logicamente aceitável do mesmo pode ser produzido, por exemplo, de acordo com qualquer um dos métodos descritos nos Esquemas 1 a 17 que seguem, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
Síntese de composto (Ia)
[0591] O composto (I) da presente modalidade quando X é O (este composto é daqui em diante referido como o composto (Ia)) pode ser produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos no Esquema 1, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Esquema 1 Fórmula Química 16
Figure img0016
[0592] Nas fórmulas acima, Ar1, Ar2, R1, R2 e R3 são conforme acima descrito, e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico.Etapa 1-1
[0593] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (1) com ocomposto (2) para produzir o composto (Ia). O composto (Ia) pode ser produzido ao, por exemplo, permitir que a difenilfosforil azida (DPPA) e similar aja no composto (1) em um solvente na presença ou ausência de uma base e então reação do composto (2) com o produto obtido.
[0594] A reação acima é geralmente realizada em um solvente que não afeta de modo adverso a reação, e exemplos do solvente usado podem incluir benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano, acetonitrila, dioxana, solventes mistos dos mesmos e similar. Exemplos da base usada podem incluir trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina e similar. A quantidade da base usada é geralmente cerca de 0,5 a cerca de 100 equivalentes molares com relação a 1 mol do composto e preferivel- mente cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes molares. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a -10° C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 20° C a 120° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação, ou similar, mas é geralmente 10 minutos a 3 dias.
[0595] O composto (1) usado nesta etapa pode ser produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos abaixo em detalhes, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
[0596] Ainda, o composto (2) usado esta etapa pode ser um comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 1-2
[0597] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (3) com o composto (4) para produzir o composto (Ia). O composto (Ia) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (3) com o composto (4) em um solvente na presença ou ausência de uma base. A quantidade de composto (4) usado é cerca de 0,5 a cerca de 10 equivalentes molares com relação a 1 mol do composto (3) e é preferi-velmente cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes molares.
[0598] A reação acima é geralmente realizada em um solvente que não afeta de modo adverso a reação, e exemplos do solvente usado podem incluir diclorometano, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, tetra- hidrofurano, acetato de etila, metanol, água, solventes mistos dos mesmos e similar. Exemplos da base usada podem incluir hidretos de metal alcalino tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e similar, hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e similar, hidrogenocarbonatos tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio e similar, carbonatos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e similar sais de ácido orgânico tal como acetato de sódio e similar, aminas terciárias tais como trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina e similar, e aminas aromáticas tais como piridina, picolina, N,N-dimetil anilina e similar. A quantidade da base usada é geralmente cerca de 1 a cerca de 100 equivalentes molares com relação a 1 mol do composto e preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes molares. A temperatura de reação pode geralmente ser praticada a -20° C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 0o C até 50° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 10 minutos a 48 horas.
[0599] O composto (3) usado nesta etapa pode ser produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos abaixo em detalhes, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
[0600] Ainda, o composto (4) usado nesta etapa pode ser um comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
Síntese de composto (Ib)
[0601] O composto (I) da presente modalidade quando X é O e R1 é H (este composto pode daqui em diante ser referido como o composto (Ib)) pode ser produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos no Esquema 2, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Esquema 2 Fórmula Química 17
Figure img0017
[0602] Nas fórmulas acima, Ar1, Ar2, R2 e R3 são conforme acima descrito e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico.Etapa 2-1
[0603] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (Ib) a partir do composto (1a). O composto (Ib) pela etapa 2-1 pode ser pro-duzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos na etapa 11 do Esquema 1, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 2-2
[0604] Esta etapa é uma etapa de conversão do grupo carbóxi no composto (1a) em uma amina primária para produzir o composto (3a). O composto (3a) pode ser produzido ao, por exemplo, permitir que di- fenilfosforil azida (DPPA) e similar aja sobre o composto (1a) em um solvente A na presença ou ausência de uma base e então reação do produto obtido com um ácido em um solvente B. Exemplos do solvente A podem incluir benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano, acetonitrila, dioxana, solventes mistos dos mesmos e similar. Exemplos do solvente B podem incluir dioxana, água e similar. Exemplos da base usada podem incluir trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina e similar. Exemplos do ácido usado podem incluir ácido clorídrico concentrado, ácido sulfúrico concentrado e similar. A temperatura de reação pode geralmente ser praticada a -10° C até a temperatura de refluxo do sol-vente e é praticada preferivelmente a 0o C até 100° C. O tempo de re-ação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 mi-nutos a 3 dias.Etapa 2-3
[0605] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (5) a partir do composto (1a). O composto (5) pode ser produzido ao, por exemplo, permitir que difenilfosforil azida (DPPA) e similar ajam sobre o composto (1a) em um solvente na presença ou ausência de uma base e então reação do produto obtido com álcool de benzila em um solvente ou sem qualquer solvente. Exemplos do solvente usado podem incluir benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano, acetonitrila, dioxana, solventes mistos dos mesmos e similar. Exemplos da base usada podem incluir trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina e similar. A temperatura de reação pode geralmente ser realizada a 0o C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 10° C a 120° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.Etapa 2-4
[0606] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo Cbz (benziloxicarbonila) no composto (5) para produzir o composto (3a). O composto (3a) pode ser produzido através de, por exemplo, hidroge- nação do composto (5) em um solvente na presença de um catalisador tal como paládio sobre carbono 10% (Pd-C 10%). Exemplos do solvente usado podem incluir metanol, etanol, diclorometano, tetra- hidrofurano, acetato de etila, solventes mistos dos mesmos e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a 0o C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 10° C até 40° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias. Etapa 2-5
[0607] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (Ib) a partir do composto (3a). O composto (Ib) pela etapa 2-5 pode ser pro-duzido de acordo com método descrito na etapa 1-2 do esquema 1, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
Síntese de composto (1b)
[0608] O composto (1b) dentre o composto (1) quando R3 é H pode ser produzido a partir do composto (6) de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 3, métodos similares aos mesmos, méto-dos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Esquema 3 Fórmula Química 18
Figure img0018
[0609] Nas fórmulas acima, Ar2 e R2 são conforme acima descrito; Q1 é um grupo C1-C6 alquila e similar e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico. Etapa 3-1
[0610] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (6) com o composto (7) para produzir o composto (8). O composto (8) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (6) com o composto (7) em ácido acético na presença de acetato de amônio. A temperatura de reação pode geralmente ser praticada a 20° C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 80° C até 110° C. Alternativamente, o composto (8) pode ser produzido através de reação do composto (6) com o composto (7) em formato de 2-hidroxietilamônio (2-HEAF). A temperatura de reação pode ser ge-ralmente praticada a 0o C até 80° C e é praticada preferivelmente a 10° C até 50° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.
[0611] O composto (6) e o composto (7) usados nesta etapa podem ser um comercialmente disponível ou podem ser produzidos de acordo com qualquer um dos métodos descritos em outras literaturas, e métodos similares aos mesmos.Etapa 3-2
[0612] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (8) com um éster malônico (9) para produzir o composto (10). O composto (10) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (8) com o composto (9) em um solvente na presença de um catalisador. Exemplos do solvente usado podem incluir benzeno, tolueno, tetra- hidrofurano, t-butil éter de metila, acetonitrila, metanol, etanol, acetato de etila e similar. Exemplos do catalisador usado podem incluir bis[(S,S)-N,N’-dibenzilciclo-hexano-1,2-diamino]brometo de níquel (II), bis[(R,R)-N,N’-dibenzilciclo-hexano-1,2-diamino]brometo de níquel, 1- (3,5-bis(trifluormetil)fenil)-3-((1S,2S)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)tioureia e 1-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-3-((1R,2R)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)tioureia que podem ser obtidos de acordo com métodos descritos em Literatura de Não Patente. A quantidade do catalisador usado é geralmente 0,001 a 0,2 mol com relação a 1 mol do composto (8). A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a -0o C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 10° C até 50° C. O tempo de reação varia dependendo do material de partida usado, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 7 dias.
[0613] Ainda, o composto (9) usado nesta etapa pode ser um comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos. Também, o composto (8) pode ser um comercialmente disponível em adição àquele obtido na etapa 3-1 ou pode ser produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 3-3
[0614] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (11) a partir do composto (10). O composto (11) pode ser produzido ao, por exemplo, permitir que boroidreto de sódio (NaBH4) aja sobre o composto (10) em um solvente na presença de hexaidrato de cloreto de níquel (II)(NiCl2-6H2O). Exemplos do solvente usado podem incluir metanol, etanol, tetra-hidrofurano, t-butil éter de metila e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a -30° C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 0o C até 80° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.Etapa 3-4
[0615] Esta etapa é uma etapa de hidrólise da porção éster do composto (11) para produzir o composto (1b). O composto (1b) pode ser produzido através de, por exemplo, tratamento do composto (11) com uma base em um solvente. Exemplos do solvente usado podem incluir água, metanol, etanol, propano, 2-propanol, butanol, tetra- hidrofurano, solventes mistos dos mesmos e similar. Exemplos da base usada podem incluir hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a 0o C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 10° C até 70° C. O tempo de reação varia dependendo do material de partida usado, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.
Síntese de composto (1c)
[0616] O composto (1) quando R2 e R3 não são H (este composto pode ser daqui em diante referido como o composto (1c)) pode ser produzido a partir do composto (6) de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 4, métodos similares aos mesmos, mé-todos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos. Esquema 4Fórmula Química 19
Figure img0019
[0617] Nas fórmulas acima, Ar2 e Q1 são conforme acima descrito, R2’ e R3’ são cada um independentemente um grupo C1-6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s) ou juntos formam um grupo C2 a C6 al- quileno e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico.Etapa 4-1
[0618] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (6) com o composto (9) para produzir o composto (12). O composto (12) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (6) com o composto (9) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente usado podem incluir benzeno, tolueno, sulfóxido de dimetila, N,N-dimetilformamida, solventes mistos dos mesmos e similar. Exem-plos da base usada podem incluir aminas alifáticas tais como piperidi- na, pirrolidina, trietilamina, N-metilmorfolina e similar, aminas aromáticas tais como piridina, picolina, N,N-dimetilanilina e similar e sais de ácido orgânicos tais como acetato de piperidínio, acetato de amônio e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a 0o C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 70° C até 110° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar e é geralmente 30 minutos a 3 dias.
[0619] Ainda, o composto (6) e o composto (9) usados nesta etapa podem ser um comercialmente disponível ou podem ser produzidos de acordo com qualquer um dos métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 4-2
[0620] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (12) com o composto (13) para produzir o composto (14). O composto (14) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (12) com o composto (13) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente usado podem incluir tolueno, benzeno, tetra-hidrofurano, acetonitrila, sulfóxido de dimetila, N,N-dimetilformamida, solventes mistos dos mesmos e similar. Exemplos da base usada podem incluir fluoreto de potássio tratado com alumina (KF-Al2O3) e similar. A tem-peratura de reação pode ser geralmente praticada a 0o C até a tempe- ratura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 10° C até 40° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.Etapa 4-3
[0621] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (15) a partir do composto (14). O composto (15) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 3-3 do esquema 3, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos. Etapa 4-4
[0622] Esta etapa é uma etapa de hidrólise da porção éster do composto (15) para produzir o composto (1c). O composto (1c) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 3-4 do esquema 3, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
Síntese de composto (3b)
[0623] O composto (3) quando R3 é H (este composto pode daqui em diante ser referido como o composto (3b)) pode ser produzido a partir do composto (8) de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 5, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Esquema 5 Fórmula Química 20
Figure img0020
[0624] Nas fórmulas acima, Ar2, R2 e Q1 são conforme acima des crito, e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico.Etapa 5-1
[0625] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (8) com o composto (16) para produzir o composto (17). O composto (17) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (16) com o composto (8) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente usado podem incluir tetra-hidrofurano, hexano, solventes mistos dos mesmos e similar. Exemplos da base usada podem incluir organolítios tais como di-isopropilamida de lítio (LDA), hexametildissi- lazida de lítio (LHMDS) e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a -78° C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a -78° C até 30° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.
[0626] Ainda, o composto (8) e o composto (16) usados nesta etapa podem ser um comercialmente disponível ou podem ser produzidos de acordo com qualquer um dos métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 5-2
[0627] Esta etapa é uma etapa de conversão da porção imina do composto (17) para produzir o composto (18). O composto (18) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (17) com água em ácido acético e então reação do produto obtido com dicarbonato de di-terc-butila ((Boc)2O) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente usado podem incluir água, metanol, eta- nol, tetra-hidrofurano, acetato de etila, N,N-dimetilformamida, 1,4dioxana, acetonitrila, solventes mistos dos mesmos e similar. Exemplos da base usada podem incluir trietilamina, hidrogenocarbonato de sódio e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a 0o C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 10° C até 70° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.Etapa 5-3
[0628] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (19) a partir do composto (18). O composto (19) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 3-3 do esquema 3, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 5-4
[0629] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo terc- butoxicarbonila (Boc) no composto (19) para produzir o composto (3b). O composto (3b) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (19) com um ácido tal como ácido trifluoracético (TFA) ou cloreto de hidrogênio em um solvente. Exemplos do solvente usado podem incluir diclorometano, dioxana, acetato de etila, metanol, água, solventes mistos dos mesmos e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a 0o C até a temperatura de refluxo do solvente e praticada preferivelmente a 0o C até 60° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias. Síntese de composto (1d)
[0630] O composto (1) onde R1 é um grupo C1 a C6 alquila (este composto pode daqui em diante ser referido como o composto (1d)) pode ser produzido a partir do composto (20) de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 6, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Esquema 6 Fórmula Química 21
Figure img0021
[0631] Nas fórmulas acima, Ar2, R2, R3 e Q1 são conforme acima descrito, Ra é um grupo C1-6 alquila, W é um grupo de saída tal como um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um grupo metano sulfonilóxi, um grupo trifluormetano sulfonilóxi e similar e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico.Etapa 6-1
[0632] Esta etapa é uma etapa de cloração do composto (20) para produzir o composto (21). O composto (21) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (20) com cloreto de sulfurila (SO2Cl2) em um solvente. Exemplos do solvente usado podem incluir tetra-hidrofurano e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a 0oC até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 20° C até 70°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.
[0633] O composto (20) usado nesta etapa pode ser produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 3 ou 4, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 6-2
[0634] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (21) com o composto (22) para produzir o composto (23). O composto (23) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (21) com o composto (22) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente usado podem incluir tetra-hidrofurano, N,N- dimetilformamida, solventes mistos dos mesmos e similar. Exemplos da base usada podem incluir hidretos de metal alcalino tais como hi- dreto de lítio, hidreto de sódio e similar, hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e similar e carbonatos tais como carbonato de potássio, carbonato de césio e similar. A temperatura de reação pode geralmente ser praticada a -10°C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 0oC até 60°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.
[0635] O composto (22) usado nesta etapa pode ser um comercialmente disponível ou pode ser também produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 6-3
[0636] Esta etapa é uma etapa de descloração do composto (23) para produzir o composto (24). O composto (24) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (23) com pó de zinco (pó de Zn) em um solvente na presença de ácido acético. Exemplos do solvente usado podem incluir metanol, etanol, água, tetra-hidrofurano, solventes mistos dos mesmos e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a 0oC até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 10°C até 40°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias. Etapa 6-4
[0637] Esta etapa é uma etapa de hidrólise da porção éster do composto (24) para produzir o composto (1d). O composto (1d) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 3-4 do esquema 3, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
Síntese de composto (1e)
[0638] O composto (1) quando R1 é um grupo –O-C1 a C6 alquila (este composto pode daqui em diante ser referido como o composto (1e)) pode ser produzido a partir do composto (14) de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 7, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos. Esquema 7 Fórmula Química 22
Figure img0022
[0639] Nas fórmulas acima, Ar2, R2, R3, Ra, Q1 e W são conforme acima descrito, e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico.Etapa 7-1
[0640] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (25) a partir do composto (14). O composto (25) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (14) com pó de zinco em um solvente na presença de cloreto de amônio. Exemplos do solvente usado podem incluir metanol, etanol, água, tetra-hidrofurano, solventes mistos dos mesmos e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a 0o C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 10° C até 40° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 10 minutos a 3 dias. Etapa 7-2
[0641] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (25) com o composto (22) para produzir o composto (26). O composto (26) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 6-2 do esquema 6, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 7-3
[0642] Esta etapa é uma etapa de hidrólise da porção éster do composto (26) para produzir o composto (1e). O composto (1e) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 3-4 do esquema 3, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
Síntese de Composto (1f)
[0643] O composto (1) quando R1 é um átomo de hidrogênio e Ar2 é um grupo representado por A7) (este composto pode daqui em diante ser referido como o composto (1f)) pode ser produzido a partir do composto (27) de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 8, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Esquema 8 Fórmula Química 23
Figure img0023
[0644] Nas fórmulas acima, R2, R3, R7, R8, Q1 e m são conforme descrito acima, e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico.Etapa 8-1
[0645] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo de terc- butildimetilsilila (TBS) no composto (27) para produzir o composto (28). O composto (28) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (27) com uma solução de cloreto de hidrogênio aquosa em um solvente. Exemplos do solvente usado podem incluir tetra- hidrofurano, água, solventes mistos dos mesmos e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a 0o C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 20° C até 40° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.
[0646] O composto (27) usado nesta etapa pode ser produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 3 ou 4, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 8-2
[0647] Esta etapa é uma etapa de redução do grupo hidróxi no composto (28) para produzir o composto (29). O composto (29) pode ser produzido através de, por exemplo, hidrogenação do composto (28) em um solvente na presença de um catalisador tal como paládio sobre carbono 10% (Pd-C 10%). Exemplo do solvente usado podem incluir metanol, etanol, diclorometano, tetra-hidrofurano, acetato de etila, ácido acético, solventes mistos dos mesmos e similar. A temperatura de reação pode geralmente ser realizada a 0o C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 20° C até 40° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.Etapa 8-3
[0648] Esta etapa é uma etapa de hidrólise da porção éster do composto (29) para produzir o composto (1f). O composto (1f) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 3-4 do esquema 3, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
Síntese de compostos (3c) e (3e)
[0649] O composto (3) quando R1 é um grupo C1 a C6 alquila ten do opcionalmente substituinte(s) (estes compostos podem ser daqui em diante referidos como o composto (3c), o composto (3d) e o composto (3e)) pode ser produzido a partir do composto (3a) de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 9, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Esquema 9 Fórmula Química 24
Figure img0024
[0650] Nas fórmulas acima, Ar2, R2, R3, Ra, Q1 e W são conforme acima descrito, Rb e Rc são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, Y1 é um C1-3 alquileno, Y2 é uma ligação simples ou um grupo C1-3 alquileno e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico.Etapas 9-1
[0651] Esta etapa é uma etapa de proteção do grupo amino no composto (3a) com um grupo terc-butoxicarbonila (Boc) para produzir o composto (30). O composto (30) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (3a) com dicarbonato de di-terc-butila ((Boc)2O) em um solvente na presença ou ausência de uma base. Exemplos do solvente usado podem incluir água, metanol, etanol, te- tra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxana, acetonitrila, solventes mistos dos mesmos e similar. Exemplos da base usada podem incluir trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a 0o C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 10° C até 60° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.Etapa 9-2
[0652] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (30) com o composto (22) para produzir o composto (31). O composto (31) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (30) com o composto (22) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente usado podem incluir tetra-hidrofurano, N,N- dimetilformamida, solventes mistos dos mesmos e similar. Exemplos da base usada podem incluir hidreto de lítio, hidreto de sódio, terc- butóxido de potássio e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a -10° C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 0o C até 60° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.
[0653] Ainda, o composto (22) usado nesta etapa pode ser um comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapas 9-3
[0654] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo terc-butoxicarbonila (Boc) no composto (31) para produzir o composto (3c). O composto (3c) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 5-4 do esquema 5, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 9-4
[0655] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (30) com o composto (32) para produzir o composto (33). O composto (33) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 9-2 do esquema 9, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
[0656] Ainda, o composto (32) usado nesta etapa pode ser um comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 9-5
[0657] Esta etapa é uma etapa de desproteção dos grupos TBS e Boc no composto (33) para produzir o composto (3d). O composto (3d) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (33) com um ácido tal como ácido trifluoracético (TFA) ou cloreto de hidro-gênio em um solvente contendo água. Exemplos do solvente usado podem incluir misturas de água com metanol, etanol, dioxana e outros. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a -10° C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 0°C até 60°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usado, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.Etapa 9-6
[0658] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (30) com o composto (34) para produzir o composto (35). O composto (35) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 9-2 do esquema 9, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
[0659] Ainda, o composto (34) usado nesta etapa pode ser um comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com qualquer um de métodos descritos em outras literaturas e métodos si-milares aos mesmos.Etapa 9-7
[0660] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo Boc no composto (35) para produzir o composto (3e). O composto (3e) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 5-4 do esquema 5, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras lite- raturas e métodos similares aos mesmos.
Síntese alternativa de compostos (3c) e (3d)
[0661] Os compostos (3c) e (3d) podem ser produzidos a partir do composto (5) de acordo com qualquer um de métodos descritos no esquema 10, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Esquema 10 Fórmula Química 25
Figure img0025
[0662] Nas fórmulas acima, Ar2, R2, R3, Ra, W e Y1 são conforme acima descrito, e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico.Etapa 10-1
[0663] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (5) com o composto (22) para produzir o composto (36). O composto (36) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 9-2 do esquema 9, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
[0664] O composto (22) usado nesta etapa pode ser um comercialmente disponível ou pode ser também produzido de acordo com qualquer um de métodos descritos em outras literaturas e métodos si-milares aos mesmos.Etapa 10-2
[0665] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo benziloxi carbonila (Cbz) no composto (36) para produzir o composto (3c). O composto (3c) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 2-4 do esquema 2, métodos similares ao mesmo, métodos des-critos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 10-3
[0666] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (5) com o composto (32) para produzir o composto (37). O composto (37) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 9-2 do esquema 9, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
[0667] O composto (32) usado nesta etapa pode ser um comerci almente disponível ou pode ser produzido de acordo com qualquer um de métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 10-4
[0668] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo TBS no composto (37) para produzir o composto (38). O composto (38) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (37) com fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) em um solvente. Exemplos do sol-vente usado podem incluir tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, solventes mistos dos mesmos e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a 0oC até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 10° C até 40°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.Etapa 10-5
[0669] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo Cbz no composto (38) para produzir o composto (3d). O composto (3d) pode ser produzido de acordo com q método descrito na etapa 2-4 do esquema 2, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
Síntese de compostos (3f) a (3g)
[0670] Os compostos representados pela fórmula (3f) que segue (o composto pode daqui em diante ser referido como o composto (3f)) e representado pela fórmula (3g) que segue (o composto pode daqui em diante ser referido como o composto (3)) dentre o composto (3) podem ser produzidos a partir do composto (39) de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 11, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos. Esquema 11 Fórmula Química 26
Figure img0026
[0671] Nas fórmulas acima, Ar2, R2, R3, Ra, Q1 e W são conforme acima descrito, e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico.Etapa 11-1
[0672] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (39) com o composto (22) para produzir o composto (40). O composto (40) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (39) com o composto (22) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente usado incluem tetra-hidrofurano e similar. Exemplos da base usada podem incluir organolítios tais como di-isopropilamida de lítio (LDA), hexametil dissilazida de lítio (LHMDS) e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a -78°C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a -78°C até 30°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.
[0673] O composto (39) usado nesta etapa pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 9-2 do esquema 9, métodos si-milares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
[0674] Ainda, o composto (22) usado nesta etapa pode ser um comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com qualquer um de métodos descritos em outras literaturas e métodos si-milares aos mesmos.Etapa 11-2
[0675] Esta etapa é uma etapa de redução da porção éster do composto (40) para produzir o composto (41). O composto (41) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (40) com um agente de redução tal como boroidreto de lítio (LiBH4), hidreto de lítio alumínio (LiAlH4), hidreto de di-isobutilalumínio (DIBAL) e similar em um solvente. Exemplos do solvente usado podem incluir tetra- hidrofurano e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a -20°C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 0oC até 30°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias. Etapa 11-3
[0676] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo Boc no composto (41) para produzir o composto (3f). O composto (3f) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 5-4 do esquema 5, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 11-4
[0677] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo Boc no composto (40) para produzir o composto (3g). O composto (3g) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 5-4 do esquema 5, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
[0678] O composto (3g) pode ser produzido a partir do composto (42) de acordo com qualquer um de métodos descritos no esquema 12, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Esquema 12 Fórmula Química 27
Figure img0027
[0679] Nas fórmulas acima, Ar2, R2, R3, Ra e Q1 são conforme descrito acima, e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico.Etapa 12-1
[0680] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (22) com o composto (42) para produzir o composto (43). O composto (43) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 11-1 do esquema 11, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
[0681] O composto (42) usado nesta etapa pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 10-1 do esquema 10, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 12-2
[0682] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo Cbz no composto (43) para produzir o composto (3g). O composto (3g) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 2-4 do esquema 2, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
Síntese de compostos (3h) e (3i)
[0683] Os compostos representados pela fórmula (3h) que segue (o composto pode daqui em diante ser referido como o composto (3h)) e representado pela fórmula (3i) que segue (o composto pode daqui em diante ser referido como o composto (3i)) dentre o composto (3) podem ser produzidos a partir do composto (5) de acordo com qualquer um de métodos descritos no esquema 13, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Esquema 13 Fórmula Química 28
Figure img0028
[0684] Nas fórmulas acima, Ar2, R2, R3, Ra, Rb, Rc, Q1, W e Y2 são conforme acima descrito, e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico. Etapa 13-1
[0685] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (5) com o composto (34) para produzir o composto (44). O composto (44) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 9-2 do esquema 9, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
[0686] O composto (34) usado nesta etapa pode ser um comercialmente disponível ou pode ser também produzido de acordo com qualquer um de métodos descritos em outras literaturas e métodos si-milares aos mesmos.Etapa 13-2
[0687] Esta etapa é uma etapa de hidrólise da porção éster do composto (44) para produzir o composto (45). O composto (45) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 3-4 do esquema 3, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras lite- raturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 13-3
[0688] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (45) com o composto (46) para produzir o composto (47). O composto (47) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (45) com o composto (46) em um solvente na presença ou ausência de uma base e na presença de um agente de condensação. Exemplos do solvente usado podem incluir N,N-dimetilformamida, diclorometano, 1,4dioxana, tetra-hidrofurano, solventes mistos dos mesmos e similar.
[0689] Exemplos do agente de condensação usado podem incluir 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), hexafluorfosfato de metanamínio 2-(1H-7- azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HATU) e similar. Se ne-cessário, N,N-dimetilamino piridina, piridina, 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) e similar podem ser usados como um promotor de reação. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a 0oC até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 0oC até 30°C. Exemplos da base útil podem incluir carbonato de potássio, carbonato de sódio, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina e similar. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.
[0690] O composto (46) usado nesta etapa pode ser um comercialmente disponível ou pode ser também produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 13-4
[0691] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (48) a partir do composto (47). O composto (48) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (47) com trifenilfosfina, trietila- mina e 1,1,1,2,2,2-hexacloroetano em um solvente. Exemplos do sol-vente usado podem incluir diclorometano e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a -78°C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 0oC até 30°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.Etapa 13-5
[0692] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo Cbz no composto (48) para produzir o composto (3h). O composto (3h) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 2-4 do esquema 2, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 13-6
[0693] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (45) com o composto (49) para produzir o composto (50). O composto (50) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 13-3 do esquema 13, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
[0694] O composto (49) usado nesta etapa pode ser um comercialmente disponível ou pode também ser produzido de acordo com qualquer um de métodos descritos em outras literaturas e métodos si-milares aos mesmos.Etapa 13-7
[0695] Esta etapa é uma etapa de oxidação da porção álcool do composto (50) em uma cetona para produzir o composto (51). O com-posto (51) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (50) com um oxidante tal como ácido 2-iodoxibenzoico em um solvente. Exemplos do solvente usado podem incluir sulfóxido de dimetila e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente prati- cada a 0oC até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada pre-ferivelmente a 10°C até 30°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.Etapa 13-8
[0696] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (52) a partir do composto (51). O composto (52) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (51) com trifenilfosfina e trietila- mina em um solvente. Exemplos do solvente usado podem incluir tetracloreto de carbono e similar. A temperatura de reação pode geralmente ser realizada a 0oC até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 50°C até 90°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.Etapa 13-9
[0697] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo Cbz no composto (52) que é realizada para produzir o composto (3i). O com-posto (3i) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 2-4 do esquema 2, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
Síntese de composto (3j)
[0698] O composto representado pela fórmula (3j) que segue (o composto pode daqui em diante ser referido como o composto (3j)) dentre o composto (3) pode ser produzido a partir do composto (53) de acordo com qualquer um de métodos descritos no esquema 14, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Esquema 14 Fórmula Química 29
Figure img0029
[0699] Nas fórmulas acima, Ar2, R2, R3 e Ra são conforme acima descrito e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico. Etapa 14-1
[0700] Esta etapa é uma etapa de conversão do grupo sulfanila no composto (53) em um grupo sulfonila para produzir o composto (54). O composto (54) pode ser produzido através de, por exemplo, tratamento do composto (53) com um oxidante tal como ácido meta- cloroperoxibenzoico (m-CPBA) em um solvente. Exemplos do solvente usado podem incluir diclorometano, acetonitrila, tetra-hidrofurano, sol-ventes mistos dos mesmos e similar. A quantidade de oxidante usada é geralmente cerca de 2 a 5 equivalentes molares com relação a 1 mol do composto (53). A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a 0o C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada pre-ferivelmente a 0o C até 30° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.
[0701] O composto (53) usado nesta etapa pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 10-1 do esquema 10, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 14-2
[0702] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo Cbz no composto (54) para produzir o composto (3j). O composto (3j) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 2-4 do esquema 2, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
Síntese de compostos (Ic), (Id) e (Ie)
[0703] Os compostos representados pelas fórmulas (Ic), (Id) e (Ie) que seguem (os compostos daqui em diante serão referidos como compostos (Ic), (Id) e (Ie)) dentre o composto (I) podem ser produzidos a partir do composto (3e) de acordo com qualquer um de métodos descritos no esquema 15, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos. Esquema 15 Fórmula Química 30
Figure img0030
[0704] Nas fórmulas acima, Ar1, Ar2, R2, R3, Rb, Rc, Y2 e Q1 são conforme acima descrito, Q2 e Q3 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila tendo opcionalmente substituinte(s) ou Q2 e Q3 juntos formam um grupo alquileno, e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico.Etapa 15-1
[0705] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (3e) com o composto (4) para produzir o composto (Ic). O composto (Ic) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 1-2 do esquema 1, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 15-2
[0706] Esta etapa é uma etapa de hidrólise da porção éster do composto (Ic) para produzir o composto (Id). O composto (Id) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 3-4 do esquema 3, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 15-3
[0707] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (Id) com o composto (55) para produzir o composto (Ie). O composto (Ie) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 13-3 do esquema 13, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
[0708] Ainda, o composto (55) usado nesta etapa pode ser um comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com qualquer um de métodos descritos em outras literaturas e métodos si-milares aos mesmos.
Síntese de compostos (If), (Ig), (Ih) e (Ii)
[0709] Os compostos representados pelas fórmulas (If), (Ig), (Ih) e (Ii) que seguem (os compostos podem daqui em diante ser referidos como os compostos (If), (Ig), (Ih) e (Ii)) dentre o composto (I) da moda-lidade podem ser produzidos a partir do composto (56) de acordo com qualquer um de métodos descritos no esquema 16, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos simi-lares aos mesmos.Esquema 16 Fórmula Química 31
Figure img0031
[0710] Nas fórmulas acima, Ar1, R2, R3, R7, R8, Q1, Q2 e Q3 são conforme acima descrito, e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico. Etapa 16-1
[0711] Esta etapa é uma etapa de proteção do grupo hidróxi fenó- lico no composto (56) com um grupo benzila (Bn) para produzir o com-posto (57). O composto (57) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (56) com brometo de benzila em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente usado podem incluir tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, solventes mistos dos mesmos e similar. Exemplos da base usada podem incluir carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a 0o C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 10° C até 40° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geral-mente 30 minutos a 3 dias.
[0712] O composto (56) usado nesta etapa pode ser produzido de acordo com qualquer um de métodos descritos no esquema 3 ou 4, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 16-2
[0713] Esta etapa é uma etapa de hidrólise da porção éster do composto (57) para produzir o composto (58). O composto (58) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 3-4 do esquema 3, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 16-3
[0714] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (59) a partir do composto (58). O composto (59) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 1-1 do esquema 1, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos. Etapa 16-4
[0715] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo Bn no composto (59) para produzir o composto (If). O composto (If) pode ser produzido através de, por exemplo, hidrogenação do composto (59) em um solvente na presença de um catalisador tal como paládio sobre carbono 10% (Pd-C 10%) e similar. Exemplos do solvente usado podem incluir metanol, etanol, diclorometano, tetra-hidrofurano, acetato de etila, solventes mistos dos mesmos e similar. A temperatura de reação pode geralmente ser praticada a 0o C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 10° C até 40° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmen- te 30 minutos a 3 dias. Etapa 16-5
[0716] Esta etapa é uma etapa de sulfonilação com trifluormetano do grupo hidróxi no composto (If) para produzir o composto (60). O composto (60) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (If) com um agente de sulfonilação com trifluormetano em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente usado podem incluir diclorometano, 1,2-dicloroetano, piridina, tetra- hidrofurano, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxana, acetonitrila, éter de dietila, solventes mistos dos mesmos e similar. Exemplos do agente de sulfonilação de trifluormetila podem incluir N-fenilbis(trifluormetanossulfonimida), anidrido trifluormetanossulfônico e si-milar. Exemplos da base usada podem incluir carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidreto de sódio, fosfato de potássio, N,N-di- isopropiletilamina, trietilamina, 2,6-lutidina e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a -78° C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a -20° C até 30° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias. Etapa 16-6
[0717] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (Ig) a partir do composto (60). O composto (Ig) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (60) com o composto (55) em um solvente na presença de acetonitrila, carbonato de césio, 2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila (BINAP), acetato de paládio(II) e hexa- carbonil molibdênio (Mo(CO)6). Exemplos do solvente usado podem incluir tolueno e similar. A temperatura de reação pode geralmente ser praticada a 0oC até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 50°C até 80°C. O tempo de reação varia dependen- do dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.Etapa 16-7
[0718] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (Ih) a partir do composto (60). O composto (Ih) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (60) com cianida de zinco (Zn(CN)2) em um solvente usando um reagente de paládio como um catalisador. Exemplos do solvente usado podem incluir 1,4-dioxana, tolueno, N,N-dimetilformamida, solventes mistos dos mesmos e similar. Exemplos do reagente de paládio usado podem incluir tetra- cis(trifenilfosfino)paládio (0) (Pd(PPh3)4) e similar. A temperatura de reação pode geralmente ser praticada a 20°C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 60°C até 100°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.Etapa 16-8
[0719] Esta etapa é uma etapa de hidrólise do grupo ciano no composto (Ih) em um grupo amido para produzir o composto (Ii). O composto (Ii) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (Ih) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente usado podem incluir água, metanol, etanol, propanol, 2- propanol, butanol, tetra-hidrofurano, solventes mistos dos mesmos e similar. Exemplos da base usada podem incluir hidróxido de lítio, hi-dróxido de sódio, hidróxido de potássio e similar. A temperatura de re-ação pode ser geralmente praticada a 0oC até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 60°C até 100°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.
Síntese de compostos (Ij), (Ik) e composto (II)
[0720] O composto representado pela fórmula (Ij) que segue (o composto pode daqui em diante ser referido como o composto (Ij)) dentre o composto (I) da modalidade pode ser produzido de acordo com qualquer um de métodos descritos no esquema 1, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
[0721] Ainda, os compostos representados pelas fórmulas (Ik) e (Il) que seguem (os compostos podem daqui em diante ser referidos como os compostos (Ik) e (Il)) dentre o composto (I) da modalidade podem ser produzidos a partir do composto (Ij) de acordo com qualquer um de métodos descritos no esquema 17, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Esquema 17 Fórmula Química 32
Figure img0032
[0722] Nas fórmulas acima, Ar1, R1, R2, R3, R7 e R8 são conforme descrito acima, Re é um grupo C1-C6 alquila e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico. Etapa 17-1
[0723] Esta etapa é uma etapa de conversão do grupo sulfanila no composto (Ij) em um grupo sulfinila para produzir o composto (Ik). O composto (Ik) pode ser produzido através de, por exemplo, tratamento do composto (Ij) com um oxidante tal como ácido meta- cloroperoxibenzoico (m-CPBA) em um solvente. Exemplos do solvente usado podem incluir diclorometano, acetonitrila, tetra-hidrofurano, solventes mistos dos mesmos e similar. A quantidade do oxidante usado é geralmente cerca de 1 a 2 equivalentes molares com relação a 1 mol do composto (Ij). A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a 0o C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada pre-ferivelmente a 0o C até 30° C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.Etapa 17-2
[0724] Esta etapa é uma etapa de conversão do grupo sulfanila no composto (Ij) em um grupo sulfonila para produzir o composto (Il). O composto (Il) pode ser produzido através de, por exemplo, tratamento do composto (Ij) com um oxidante tal como ácido meta- cloroperoxibenzoico (m-CPBA) em um solvente. Exemplos do solvente usado podem incluir diclorometano, acetonitrila, tetra-hidrofurano, solventes mistos dos mesmos e similar. A quantidade do oxidante usado é geralmente cerca de 2 a 5 equivalentes molares com relação a 1 mol do composto (Ij). A temperatura de reação pode geralmente ser praticada a 0o C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 0°C até 30°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.
Síntese de compostos (Im), (In), composto (Io) e composto (Ip)
[0725] O composto representado pela fórmula (Im) que segue (o composto pode daqui em diante ser referido como o composto (Im)) dentre o composto (I) da modalidade pode ser produzido de acordo com qualquer um de métodos descritos no esquema 1, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
[0726] Ainda, os compostos representados pelas fórmulas (In), (Io) e (Ip) que seguem (os compostos podem daqui em diante ser referidos como os compostos (In), (Io) e (Ip)) dentre o composto (I) da modali- dade podem ser produzidos a partir do composto (Im) de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 18, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Esquema 18 Fórmula Química 33
Figure img0033
[0727] Nas fórmulas acima, Ar2, R1, R2, R3, R13, Q1, Q2 e Q3 são conforme acima descrito, e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico. Etapa 18-1
[0728] Esta etapa é uma etapa de redução da porção éster do composto (Im) para produzir o composto (In). O composto (In) pode ser produzido através de, por exemplo, tratamento do composto (Im) com um agente de redução tal como hidreto de di-isobutilalumínio em um solvente. Exemplos do solvente usado podem incluir diclorometa- no, tetra-hidrofurano, tolueno, solventes mistos dos mesmos e similar. A temperatura de reação pode geralmente ser praticada a 0o C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 0°C a 30°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.Etapa 18-2
[0729] Esta etapa é uma etapa de hidrólise da porção éster do composto (Im) para produzir o composto (Io). O composto (Io) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 3-4 do esquema 3, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 18-3
[0730] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (Io) com o composto (55) para produzir o composto (Ip). O composto (Ip) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 13-3 do esquema 13, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
Síntese de composto (Iq)
[0731] O composto representado pela fórmula (Iq) que segue (o composto pode daqui em diante ser referido como o composto (Iq)) dentre o composto (I) da modalidade pode ser produzido a partir do composto (61) de acordo com qualquer um de métodos descritos no esquema 19, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Esquema 19 Fórmula Química 34
Figure img0034
[0732] Nas fórmulas acima, Ar1, Ar2, R2 e R3 são conforme acima descrito, Rf é um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi ou um grupo TBSO e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico.Etapa 19-1
[0733] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (Iq) a partir do composto (61). O composto (Iq) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 1-2 de esquema 1, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
[0734] O composto (61) pode ser produzido a partir do composto (5) de acordo com qualquer um de métodos descritos no esquema 20, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Esquema 20 Fórmula Química 35
Figure img0035
[0735] Nas fórmulas acima, Ar2, R2, R3 e Rf são conforme acima descrito, e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico.Etapa 20-1
[0736] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (62) a partir do composto (5). O composto (62) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (5) com hexafluorfosfato de tri- metiloxônio (Et3OPF6) em um solvente. Exemplos do solvente usado podem incluir diclorometano e similar. A temperatura de reação pode geralmente ser praticada a 0oC até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 10°C até 40°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.Etapa 20-2
[0737] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (62) com o composto (63) para produzir o composto (64). O composto (64) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (62) com o composto (63) em um solvente na presença ou ausência de um ácido ou uma base. Exemplos dos solventes usados podem incluir metanol, etanol, tolueno, tetra-hidrofurano, acetonitrila, dioxana, solventes mistos dos mesmos e similar. Exemplos do ácido que pode ser usado podem incluir cloreto de hidrogênio, cloreto de amônio e similar. Exemplos da base que podem ser usada podem incluir trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a 0oC até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 0oC até 50°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 10 minutos a 3 dias.
[0738] Ainda, o composto (63) pode ser um comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos. Etapa 20-3
[0739] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo Cbz no composto (64) para produzir o composto (61). O composto (61) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 2-4 do esquema 2, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
Síntese de composto (Ir)
[0740] O composto (Ir) pode ser produzido a partir do composto (65) de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 21, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Esquema 21 Fórmula Química 36
Figure img0036
[0741] Nas fórmulas acima, Ar1, Ar2, R2 e R3 são conforme acima descrito e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico.Etapa 21-1
[0742] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo TBS no composto (65) para produzir o composto (Ir). O composto (Ir) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (65) com um ácido tal como ácido trifluoracético (TFA) ou cloreto de hidrogênio em uma mistura solvente de água-dioxana.
[0743] A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a - 20°C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferi-velmente a 0oC até 30°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de re-ação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.
[0744] O composto (65) usado nesta etapa pode ser produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 19, mé-todos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Etapa 22
Síntese de composto (Is) e (It)
[0745] O composto representado pela fórmula (Is) que segue (o composto pode daqui em diante ser referido como o composto (Is)) dentre o composto (I) da modalidade pode ser produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 1, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
[0746] Ainda, os compostos representados pela fórmula (It) que segue (o composto pode daqui em diante ser referido como o composto (It)) dentre o composto (I) da modalidade podem ser produzidos, por exemplo, a partir do composto (Is) de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 22, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mes- mos.Esquema 22 Fórmula Química 37
Figure img0037
[0747] Nas fórmulas acima, Ar2, R1, R2, R3 e R13 são conforme acima descrito, X é um átomo de halogênio e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico. Etapa 22-1
[0748] Esta etapa é uma etapa de reação do composto (Is) com trimetilsililacetileno (66) para produzir o composto (67). O composto (67) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (Is) com trimetilsililacetileno (66) em um solvente na presença de diclo- robis(trifenilfosfino)paládio (II), iodeto de cobre(I) e trietilamina. Exemplos do solvente usado podem incluir N,N-dimetilformamida e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a 0oC até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 40°C até 60°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.Etapa 22-2
[0749] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo TMS no composto (67) que é realizada para produzir o composto (It). O com- posto (It) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do com-posto (67) com carbonato de potássio em um solvente. Exemplos do solvente usado podem incluir metanol e similar. A temperatura de reação pode geralmente ser praticada a 0o C até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 20°C até 40°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.
Síntese de composto (Iu)
[0750] O composto representado pela fórmula (Iu) que segue (o composto pode daqui em diante ser referido como o composto (Iu)) dentre o composto (I) da modalidade pode ser produzido, por exemplo, a partir do composto (68) de acordo com qualquer método descrito no esquema 23, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Esquema 23 Fórmula Química 38
Figure img0038
[0751] Nas fórmulas acima, Ar1, R1, R2, R3, R7, R8 e Ra são con-forme acima descrito, e cada átomo de carbono marcado com um as-terisco é um átomo de carbono assimétrico. Etapa 23-1
[0752] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo Boc no composto (68) para produzir o composto (Iu). O composto (Iu) pode ser produzido de acordo com método descrito na etapa 5-4 do esquema 5, método similar ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
[0753] O composto (68) usado nesta etapa pode ser produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 1, métodos similares ao mesmo, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
Síntese de compostos (Iv) e (Iw)
[0754] Os compostos representados pela fórmula (Iv) que segue ( o composto pode daqui em diante ser referido como o composto (Iv)) dentre o composto (I) da modalidade podem ser produzidos de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 1, métodos simi-lares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
[0755] Ainda, o composto representado pela fórmula (Iw) que segue (o composto pode daqui em diante ser referido como o composto (Iw)) dentre o composto (I) da modalidade pode ser produzido, por exemplo, a partir do composto (Iv) de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 24, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mes- mos.Esquema 24 Fórmula Química 39
Figure img0039
[0756] Nas fórmulas acima, Ar1, R1, R2, R3, R7, R8 e m são conforme acima descrito, e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico. Etapa 24-1
[0757] Esta etapa é uma etapa de conversão do grupo hidróxi no composto (Iv) em uma cetona para produzir o composto (Iw). O com-posto (Iw) pode ser produzido através de, por exemplo, tratamento do composto (Iv) com um oxidante tal como periodinana Dess-Martin em um solvente. Exemplos do solvente usado podem incluir diclorometa- no, acetonitrila, solventes mistos dos mesmos e similar. A quantidade do oxidante usada é geralmente cerca de 1 a 2 equivalentes molares com relação a 1 mol do composto. A temperatura de reação pode geralmente ser praticada a 0oC até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 20°C até 30°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.Etapa 25
Síntese de composto (Ix)
[0758] O composto representado pela fórmula (Ix) que segue (o composto pode daqui em diante ser referido como o composto (Ix)) dentre o composto (I) da modalidade pode ser produzido, por exemplo, a partir do composto (69) de acordo com qualquer método descrito no esquema 25, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Esquema 25 Fórmula Química 40
Figure img0040
[0759] Nas fórmulas acima, Ar1, R1, R2, R3, R7, R8 e m são conforme acima descrito, e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico. Etapa 25-1
[0760] Esta etapa é uma etapa de desproteção do grupo Bn no composto (69) para produzir o composto (Ix). O composto (Ix) pode ser produzido através de, por exemplo, hidrogenação do composto (69) em um solvente na presença de um catalisador tal como paládio sobre carbono 10% (Pd-C 10%). Exemplos do solvente usado podem incluir metanol, etanol, diclorometano, tetra-hidrofurano, acetato de etila, N,N- dimetilformamida, solventes mistos dos mesmos e similar. Exemplos da base usada podem incluir acetato de trietilamina e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a 0oC até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 20°C até 40°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.
[0761] O composto (69) usado nesta etapa pode ser produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 1, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
Síntese de composto (Iz)
[0762] O composto representado pela fórmula (Iy) que segue (o composto pode daqui em diante ser referido como o composto (Iy)) dentre o composto (I) da modalidade pode ser produzido de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 1, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.
[0763] O composto representado pela fórmula (Iz) que segue (o composto pode daqui em diante ser referido como o composto (Iz)) dentre o composto (I) da modalidade pode ser produzido, por exemplo, a partir do composto (Iy) de acordo com qualquer um dos métodos descritos no esquema 26, métodos similares aos mesmos, métodos descritos em outras literaturas e métodos similares aos mesmos.Esquema 26 Fórmula Química 41
Figure img0041
[0764] Nas fórmulas acima, Ar1, Ar2, R2, R3 e Y1 são conforme acima descrito, e cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico. Etapa 26-1
[0765] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (Iz) a partir do composto (Iy). O composto (Iz) pode ser produzido através de, por exemplo, reação do composto (Iy) com azida de sódio em um solvente na presença de trietilamina e ácido acético. Exemplos do solvente usado podem incluir tolueno, N,N-dimetilformamida, isopropanol, água, solventes mistos dos mesmos e similar. A temperatura de reação pode ser geralmente praticada a 0oC até a temperatura de refluxo do solvente e é praticada preferivelmente a 100°C até 130°C. O tempo de reação varia dependendo dos materiais de partida usados, do solvente usado, da temperatura de reação ou similar, mas é geralmente 30 minutos a 3 dias.
[0766] Um sal farmacologicamente aceitável do composto (I) da presente modalidade pode ser produzido usando o composto (I) da presente modalidade de acordo com um método comum.
[0767] Os esquemas descritos acima são exemplos do método de produção do composto (I) da presente modalidade ou um intermediário de produção do mesmo. Estes esquemas podem ser modificados para vários esquemas que podem ser prontamente compreendidos por um versado na técnica.
[0768] Também, no caso de haver uma necessidade de um grupo de proteção de acordo com o tipo do grupo funcional, uma combinação apropriada de procedimentos de introdução e remoção pode ser prati- cada de acordo com um método comum. Para os tipos de grupos de proteção e introdução e remoção dos grupos de proteção vide, por exemplo, métodos descritos em "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis," Theodra W. Green & Peter G. M. Wuts, ed., fourth edition, Wiley-Interscience, 2006.
[0769] Os intermediários usados para preparação do composto (I) da presente modalidade ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo podem ser isolados/purificados, conforme necessário, por extração de solvente, cristalização, recristalização, cromatografia ou cromatografia líquida de alto desempenho preparativa ou similar, que é um meio de isolamento/purificação bem conhecido de um versado na técnica.
[0770] O termo "efeito agonista de FPRL1" usado na presente modalidade significa que a atividade agonista se exibe através da ação sobre receptor de peptídeo de formila tipo 1 (FPRL1).
[0771] Conforme acima descrito, é conhecido que LXA4 e peptí- deos reportados como agonistas endógenos de FPRL1 contribuem para resolução de inflamação.
[0772] O composto (I) da presente modalidade ou um sal farmaco- logicamente aceitável do mesmo exibe atividade agonista superior em, por exemplo, um teste de influxo de cálcio em células superexpres- sando FPRL1. Desta maneira, o composto (I) da presente modalidade ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é útil como um agente terapêutico ou profilático para doenças inflamatórias, doenças das vias aéreas crônicas, cânceres, septicemia, sintomas alérgicos, infecção por retrovírus HIV, distúrbios circulatórios, neuroinflamação, distúrbios nervosos, dores, doenças do príon, amiloidose, distúrbios imunes e similar.
[0773] O composto (I) da presente modalidade ou um sal farmaco- logicamente aceitável do mesmo pode também ser usado para produ- zir medicamentos para tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias, doenças das vias aéreas crônicas, cânceres, septicemia, sintomas alérgicos, infecção por retrovírus HIV, distúrbios circulatórios, neu- roinflamação, distúrbios nervosos, dores, doenças do príon, amiloido- se, distúrbios imunes e similar.
[0774] Ainda, medicamentos contendo, como um ingrediente ativo, o composto (I) da presente modalidade ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo podem ser usados como, por exemplo, agentes profiláticos ou terapêuticos para vários estados de doença associados com o receptor de FPRL1 (tais como Behcet, doença de Sweet, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), granulomatose de Wegener, infeccao por vírus, diabetes, amputações, cânceres, infecção bacteriana, lesões externas físicas, distúrbios físicos incluindo exposição à radiação, va- soconstrição, reações anafiláticas, reações alérgicas, rinite, choques (endotóxico, hemorrágico, traumático, isquemia esplâncnica e choques circulatórios), artrite reumatoide, gota, psoríase, hiperplasia prostática benigna, isquemia miocardial, infarto do miocárdio, lesões cerebrais, doenças pulmonares, COPD, COAD, COLD, lesão pulmonar aguda, síndrome do desconforto respiratório agudo, bronquite crônica, enfi- sema pulmonar, asma (asma alérgica e asma não alérgica), fibrose cística pulmonar, nefropatia, doenças glomerulares renais, colite ulce- rativa, IBD, doença de Crohn, periodontite, dores, doença de Alzheimer, AIDS, glaucoma uveítico, conjuntivite, síndrome de Sjoegren, rini- te e similar).
[0775] Medicamento contendo o composto (I) da presente modali dade ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0776] Um medicamento contendo, como um ingrediente ativo, o composto (I) da presente modalidade ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ter várias formas de acordo com os usos. Exemplos das formas podem incluir pós, grânulos, grânulos finos, xa- ropes secos, comprimidos, cápsulas, injeções, líquidos, unguentos, supositórios, emplastros, comprimidos sublinguais e similar, que são administrados oralmente ou parenteralmente.
[0777] Tal medicamento pode ser formado como uma composição farmacêutica contendo, como um ingrediente ativo, o composto (I) da presente modalidade ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo e um aditivo farmacologicamente aceitável usando um método bem conhecido de acordo com a forma do medicamento. Exemplos do aditivo contido na composição farmacêutica podem incluir um excipien- te, um desintegrante, um ligante, um lubrificante, um diluente, um agente de tamponamento, um agente de isotonização, um antisséptico, um umectante, um emulsificante, um dispersante, um estabilizador, um agente de solubilização e similar. A composição farmacêutica pode ser preparada misturando apropriadamente o composto (I) da presente modalidade ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo com um aditivo ou através de diluição do composto (I) ou um sal farmaco- logicamente aceitável do mesmo com um aditivo e dissolução do mesmo no ativo. Quando o composto (I) da presente modalidade ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é usado em combinação com agentes outros que não agonistas de receptor de FPRL1, uma composição farmacêutica pode ser produzida através da formação de ingredientes ativos destes componentes em uma formulação simultaneamente ou separadamente da maneira descrita acima.
[0778] O medicamento de acordo com a presente modalidade pode ser sistemicamente ou localmente administrado oralmente ou pa- renteralmente (transnasalmente, pulmonarmente, intravenosamente, intrarretalmente, hipodermicamente, intramuscularmente, percutanea- mente e similar).
[0779] Quando uma composição farmacêutica contendo, como um ingrediente ativo, o composto (I) da presente modalidade ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é usada para tratamento prático, a dose do composto (I) da presente modalidade ou do sal farma- cologicamente aceitável do mesmo usado como o ingrediente ativo é apropriadamente determinada de acordo com a idade, sexo e peso do corpo do paciente, a doença do paciente, o grau de tratamento e similar. Por exemplo, no caso de administração oral, ele pode ser apropriadamente administrado a um adulto (o peso do corpo é suposto ser 60 kg) em uma dose diária dentro da faixa de cerca de 0,03 a cerca de 1.000 mg/corpo em uma porção ou várias porções divididas. A dose por dia como uma administração oral é preferivelmente 0,06 a 540 mg/corpo e mais preferivelmente 0,18 a 180 mg/corpo. No caso de administração parenteral, ela pode ser apropriadamente administrada a um adulto em uma dose diária dentro da faixa de cerca de 0,01 a cerca de 300 mg/corpo em uma porção ou várias porções divididas. A dose por dia como uma administração parenteral é preferivelmente 0,01 a 100 mg/corpo e mais preferivelmente 0,06 a 60 mg/corpo. A dose do composto (I) da presente modalidade ou um sal farmacologica- mente aceitável do mesmo pode ser reduzido de acordo com a dose de agentes outros que não o agonista de receptor de FPRL1.
Exemplos
[0780] Daqui em diante, a presente invenção será descrita em mais detalhes com base nos Exemplos de Teste, Exemplos e Exemplos de Referência. Materiais de partida usados em produção do composto (I) incluem um composto novo e desta maneira Exemplos de Produção para os materiais de partida serão também descritos como Exemplos de Referência. A presente invenção não é limitada aos compostos descritos nos Exemplos que seguem, e pode ser modificada sem se afastar do escopo da presente invenção.
[0781] Dentre os símbolos usados em cada Exemplo de Referência, cada Exemplo e cada Tabela, Ref. No. representa Número do Exemplo de Referência, Ex. No. representa Número do Exemplo, P.D. representa dados químicos físicos, Estr. representa uma fórmula estrutural e 1H-RMN representa um espectro de ressonância magnética nuclear de próton. CDCl3 representa clorofórmio-d e DMSO-d6 representa sulfóxido de dimetila-d6. MS (ESI+) representa dados espectrais de massa medidos através de ionização por eletropulverização. Uma rotação óptica representa uma rotação óptica específica, que é medida em solvente descrito em concentração e temperatura descritas usando linha D do sódio como fonte de luz.
[0782] Linha sólida e linha pontilhada em formato de cunha em uma fórmula estrutural representam configuração relativa em uma substância opticamente ativa, mas não representam configuração absoluta. Linha sólida e linha pontilhada espessa representam configuração relativa em um racemato e uma substância opticamente ativa obtida através de separação de um racemato. Um átomo de carbono marcado com "*" representa um carbono assimétrico. Uma ligação de linha ondulada de átomo de carbono marcado com "*" representa a presença de um racemato.
[0783] Ambos R* e S* no nome de um composto representam con figuração estérica relativa sobre um átomo de carbono assimétrico.
[0784] Quando ambos um substituinte e um átomo de hidrogênio são ligados a cada uma de duas posições de um anel pirrolidina em uma fórmula estrutural, a configuração relativa dos substituintes é expressa como cis ou trans, e cis ou tras é algumas vezes seguido por um hífen e o nome de um composto.
[0785] Quando o anel pirrolidina é considerado como uma face, cis significa que os dois substituintes adjacentes estão no mesmo lado, e trans significa que os dois substituintes adjacentes estão nos respectivos lados opostos.
[0786] A fim de representar isômeros de uma ligação dupla e uma ligação dupla de imina no nome de um composto, um isômero cis é expresso como "Z" e um isômero trans é expresso como "E". Exemplo de Referência 1-1 Fórmula Química 42
Figure img0042
(E)-2-flúor-1-metóxi-4-(2-nitrovinil)benzeno
[0787] 3-flúor-4-metoxibenzaldeído (500 mg) foi dissolvido em for mato de 2-hidroxietilamônio (1,7 g) sob uma atmosfera de argônio, e nitrometano (175 μL) foi adicionado para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 9 horas. Água foi adiciona à solução de reação e o sólido precitado foi coletado através de filtragem e lavado com água. O sólido resultante foi seco para obter o composto do título como um sólido amarelo (607 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,96 (3H, s), 7,01 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,27-7,32 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 13,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 13,3 Hz).
[0788] Os Exemplos de Referência 1-2 a 1-27 que seguem foram obtidos usando cada aldeído aromático correspondente no mesmo método que no Exemplo de Referência 1-1.
[0789] As estruturas e dados espectrais dss mesmss são mostra dos nas Tabelas 1 a 5.
Figure img0043
Figure img0044
Figure img0045
Figure img0046
Figure img0047
Exemplo de Referência 2-1 Fórmula Química 43
Figure img0048
Dimetil éster do ácido (-)-(R*)-2-[1-(4-metoxifenil)-2-nitroetil]malônico
[0790] Dimetil éster do ácido malônico (0,36 mL) e brometo de bis[(S,S)-N,N'-dibenzilciclo-hexano-1,2-diamina] de níquel (68 mg) foram adicionados a uma solução de (E)-1-metóxi-4-(2-nitrovinil)benzeno (500 mg) em tolueno (2,8 mL) sob uma atmosfera de argônio e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila:hexano = 4:1), para obter o composto do título como um líquido incolor (865 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,57 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,16-4,22 (1H, m), 4,83 (1H, dd, J = 12,7, 9,1 Hz), 4,89 (1H, dd, J = 12,7, 5,1 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,1 Hz).[α]D25= -20 (c 0,26, EtOH)
[0791] Os Exemplos de Referência 2-2 a 2-28 que seguem foram obtidos usando um nitroestireno correspondente no mesmo método que no Exemplo de Referência 2-1.
[0792] As estruturas e dados espectrais das mesmas são mostra dos nas Tabelas 6 a 12.
Figure img0049
Figure img0050
Figure img0051
Figure img0052
Figure img0053
Figure img0054
Figure img0055
Exemplo de Referência 3-1 Fórmula Química 44
Figure img0056
Dimetil éster do ácido (+)-(S*)-2-[1-(4-metoxifenil)-2-nitroetil]malônico
[0793] Brometo de bis[(R,R)-N,N'-dibenzilciloexano-1,2-diamina de níquel(II)] foi usado como um catalisador no lugar de brometo de bis[(S,S)-N,N'-dibenzilciclo-hexano-1,2-diamina] de níquel (II) e o mesmo método que no Exemplo de Referência 2-1 foi realizado para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,57 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,16-4,22 (1H, m), 4,83 (1H, dd, J = 12,7, 9,1 Hz), 4,89 (1H, dd, J = 12,7, 5,1 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,1 Hz).[α]D25= +14 (c 0,26, EtOH)
[0794] O mesmo método que no Exemplo de Referência 3-1 foi realizado usando um nitroestireno correspondente para obter os Exemplos de Referência 3-2 a 3-8 que seguem.
[0795] As estruturas e dados espectrais das mesmas são mostra dos nas Tabelas 13 a 14.
Figure img0057
Figure img0058
Exemplo de Referência 4-1 Fórmula Química 45
Figure img0059
Dimetil éster do ácido (±)-2-[1-(4-metoxifenil)-2-nitroetil]malônico
[0796] O mesmo método que no Exemplo de Referência 2-1 foi realizado usando brometo de bis[N,N'-dibenzilciclo-hexano-1,2- diamina] de níquel (II) como um catalisador no lugar de brometo de bis[(S,S)-N,N'-dibenzilciclo-hexano-1,2-diamina] de níquel para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,57 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,16-4,22 (1H, m), 4,83 (1H, dd, J = 12,7, 9,1 Hz), 4,89 (1H, dd, J = 12,7, 5,1 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,1 Hz). Exemplo de Referência 5-1 Fórmula Química 46
Figure img0060
Dimetil éster do ácido 2-(4-metoxibenzilideno)malônico
[0797] Piperidina (0,4 mL) e ácido acético (0,47 mL) foram adicio nados a uma solução de p-anisaldeído (5,0 mL) e dimetil éster do ácido malônico (4,7 mL) em benzeno (0,9 mL) sob uma atmosfera de ar- gônio, para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi aquecida para refluxo com um aparelho Dean-Stark por 3 horas. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação e a mistura foi lavada com 1 mol/L de ácido clorídrico, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila:hexano = 4:1) para obter o composto do título como um sólido branco (9,5 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (s, 1H).Exemplo de Referência 6-1 Fórmula Química 47
Figure img0061
Dimetil éster do ácido (±)-2-[1-(4-metoxifenil)-2-metil-2-nitropropil]malônico
[0798] 2-Nitropropano (0,14 mL) e fluoreto de potássio apoiado em alumina (KF/Al2O3) (400 mg) foram adicionados a uma solução de di- metil éster do ácido 2-(4-metoxibenzilideno)malônico (250 mg) em sul- fóxido de dimetila (0,8 mL) sob uma atmosfera de argônio, para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e meia. Éter de dietila foi adicionado à solução de reação, o insolúvel foi removido através de filtragem e a solução foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila:hexano = 4:1), para obter o composto do título como um sólido branco (298 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 1,43 (3H, s), 1,64 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,22 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 9,1 Hz). Exemplo 6-2 Fórmula Química 48
Figure img0062
Dimetil éster do ácido (±)-2-[(4-metoxifenil)-(1-nitrociclopentil)metil]malônico
[0799] O mesmo método que no Exemplo de Referência 6-1 foi realizado usando nitrociclopentano no lugar de 2-nitropropano para obter o composto do título.1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 1,43-1,86 (6H, m), 2,33-2,42 (1H, m), 2,45-2,53 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,14 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,31 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9,1 Hz). Exemplo de Referência 6-3 Fórmula Química 49
Figure img0063
Dimetil éster do ácido (±)-2-[(4-metoxifenil)-(1-nitrociclo-hexil)metil]malônico
[0800] O mesmo método que no Exemplo de Referência 6-1 foi realizado usando nitrociclo-hexano no lugar de 2-nitropropano para obter o composto do título.1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,10-1,17 (2H, m), 1,22-1,68 (6H, m), 2,35-2,44 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4,32 (1H, d, J = 10,9 Hz), 6,79 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,02 (2H, d amplo, J = 7,9 Hz).Exemplo de Referência 7-1 Fórmula Química 50
Figure img0064
Metil éter do ácido(-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico
[0801] Hexaidrato de cloreto de níquel (II) (1,3 g) foi adicionado a uma solução de dimetil éster do ácido (R*)-2-[1-(4-metoxifenil)-2- nitroetil]malônico (1,7 g) em metanol (110 mL) sob uma atmosfera de argônio, para produzir uma solução de reação. À solução de reação, boroidreto de sódio (1,03 g) foi adicionado em várias doses sob arrefe-cimento com gelo, e a solução de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada e acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi extraída com acetato de etila e o extrato foi lavado com água e uma salmoura sucessivamente e seco em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi lavado com etanol-di-isopropil éter, para obter o composto do título como um sólido branco (840 mg).1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,40 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,53 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,76-3,81 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,08 (1H, q, J = 8,9 Hz), 5,85 (1H, s amplo), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz). [α]D25= -96 (c 0,19, EtOH)
[0802] O mesmo método que no Exemplo de Referência 7-1 foi realizado usando uma substância nitro correspondente para obter os Exemplos de Referência 7-2 a 7-42 que seguem. As estruturas e dados espectrais das mesmas são mostrados nas Tabelas 15 a 25.
Figure img0065
Figure img0066
Figure img0067
Figure img0068
Figure img0069
Figure img0070
Figure img0071
Figure img0072
Figure img0073
Figure img0074
Exemplo de Referência 7-4 3 Fórmula Química 51
Figure img0075
Metil éster do ácido(3S*,4R*)-4-(6-flúor-1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden- 5-il)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico
[0803] 1 mol/L de ácido clorídrico (15 mL) foi adicionado a uma solução de metil éster do ácido (3S*,4R*)-4-{1-[(terc-butildimetilsilil)óxi]-6- flúor-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il}-2-oxopirrolidina-3-carboxílico (2,0 g) em tetra-hidrofurano (25 mL) sob uma atmosfera de argônio para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas. A solução de reação foi extraída com acetato de etila e o extrato foi lavado com água e uma salmoura sucessivamente e seco em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1 seguido por 1:4), para obter o composto do título como um amorfo incolor (1,37 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 1,80 (1H, dd, J= 7,3, 4,3 Hz), 1,92-2,01 (1H, m), 2,49-2,57 (1H, m), 2,73-2,81 (1H, m), 2,96-3,03 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 9,5, 2,1 Hz), 3,78-3,83 (4H, m), 4,27 (1H, q, J = 8,8 Hz), 5,21 (1H, q, J = 6,3 Hz), 5,87 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,13 (1H, s). Exemplo de Referência 7-44 Fórmula Química 52
Figure img0076
Metil éster do ácido (3S*,4R*)-4-(6-flúor-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2- oxopirrolidina-3-carboxílico
[0804] Paládio sobre carbono 10% (100 mg) foi adicionado a uma solução de metil éster do ácido (3S*,4R*)-4-(6-flúor-1-hidróxi-2,3-di- hidro-1H-inden-5-il)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico (200 mg) em metanol (5 mL) sob uma atmosfera de argônio para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 4 horas. A solução de reação foi filtrada em Celite e lavada com acetato de etila. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto do título como um amorfo incolor (170 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 2,05-2,13 (2H, m), 2,83-2,89 (4H, m), 3,44 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,70 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,76-3,81 (4H, m), 4,25 (1H, q, J = 8,8 Hz), 5,67 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 6,7 Hz).Exemplo de Referência 8-1 Fórmula Química 53
Figure img0077
Ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico
[0805] Uma solução de hidróxido de sódio aquosa 2 mol/L (0,52 mL) foi adicionada a uma solução de metil éster do ácido (-)-(3S*,4R*)- 4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico (130 mg) em metanol (2,6 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada a 60°C por 1 hora. Ácido clorídrico 1 mol/L foi adicionado à solução de reação para tornar a solução de reação ácida (pH: 1) e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi lavado com acetato de etila-éter de di-isopropila, para obter o composto do título como um sólido branco (112 mg).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,16 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,42 (1H, d, J = 10,9 Hz), 3,55 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,72 (3H, s), 3,79 (1H, q, J = 9,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,03 (1H, s), 12,54 (1H, s amplo). [α]D27= -68 (c 0,15, EtOH)
[0806] O mesmo método que no Exemplo de Referência 8-1 foi realizado usando uma substância éster correspondente para obter os Exemplos de Referência 8-2 a 8-41 que seguem. As estruturas e dados espectrais das mesmas são mostrados nas Tabelas 26 a 35.
Figure img0078
Figure img0079
Figure img0080
Figure img0081
Figure img0082
Figure img0083
Figure img0084
Figure img0085
Figure img0086
Figure img0087
Exemplo de referência 8-42 Fórmula Química 54
Figure img0088
Ácido (3S*,4R*)-4-(6-flúor-1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2- oxopirrolidina-3-carboxílico
[0807] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L (0,44 mL) foi adicionada a uma solução de metil éster do ácido (3S*,4R*)-4- {1-[(terc-butildimetilsilil)óxi]-6-flúor-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il}-2- oxopirrolidina-3-carboxílico (180 mg). A solução de reação foi agitada a 60° C por 2 horas. 1 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado à solução de reação para tornar a solução de reação ácida (pH: 1) e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o produto bruto foi lavado com uma solução mista de acetato de etila e metanol em uma razão de 6:1 para obter o composto do título como um sólido branco (110 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dβ) δ 1,74-1,81 (1H, m), 2,29-2,36 (1H, m), 2,61-2,69 (1H, m), 2,81-2,87 (1H, m), 3,19 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,49 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,56 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,04 (1H, q, J = 9,2 Hz), 4,99 (1H, q, J = 6,7 Hz), 5,32 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,11 (1H, s), 12,69 (1H, s amplo).Exemplo de Referência 9-1 Fórmula Química 55
Figure img0089
(4R*)-3-cloro-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2- oxopirrolidina-3-carboxílico
[0808] Cloreto de sulfurila (200 μL) foi adicionado a uma solução de metil éster do ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina-3- carboxílico (250 mg) em tetra-hidrofurano (5 mL) sob uma atmosfera de argônio para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução de hi- drogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à solução de reação sob arrefecimento com gelo e a solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila:hexano = 9:1 seguido por acetato de etila), para obter metil éster do ácido (4R*)-3- cloro-4-(4-metoxifenil)2-oxopirrolidina-3-carboxílico.
[0809] A uma solução do metil éster do ácido (4R*)-3-cloro-4-(4-metoxifenil) 2-oxopirrolidina-3-carboxílico (222 mg) em N,N- dimetilformamida (3,4 mL) obtido, hidreto de sódio (56 mg, 60% em óleo) foi adicionado sob arrefecimento com gelo para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada por 5 minutos, então iodometano (97 μL) foi adicionado e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Ácido clorídrico 1 mol/L foi adicionado à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de eti- la. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cro- matografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila:hexano = 9:1 seguido por acetato de etila), para obter o composto do título como um sólido branco (184 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,07 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,61-3,65 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,88-3,99 (2H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz).Exemplo de Referência 9-2 Fórmula Química 56
Figure img0090
Metil éster do ácido (4S*)-3-cloro-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2- oxopirrolidina-3-carboxílico
[0810] O mesmo método que no Exemplo de Referência 9-1 foi realizado usando metil éster do ácido (+)-(3R*,4S*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidina-3-carboxílico no lugar de metil éster do ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina-3- carboxílico para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,07 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,61-3,65 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,88-3,99 (2H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 9-3 Fórmula Química 57
Figure img0091
Metil éster do ácido (±)-3-cloro-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2- oxopirrolidina-3-carboxílico
[0811] O mesmo método que no Exemplo de Referência 9-1 foi realizado usando metil éster do ácido (±)-trans-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidina-3-carboxílico no lugar de metil éster do ácido (-)- (3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,07 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,61-3,65 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,88-3,99 (2H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz).Exemplo de Referência 10-1 Fórmula Química 58
Figure img0092
Ácido(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico
[0812] Zinco de metal (595 mg) e ácido acético (0,3 mL) foram adicionados a uma solução de metil éster do ácido (4R*)-3-cloro-4-(4- metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico (184 mg) em metanol (11 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi filtrada em Celite para remover o insolúvel e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 1 mol/L de ácido clorídrico e uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano seguido por acetato de etila:hexano = 1:1) para obter metil éster do ácido (3S*,4R*)- 4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico como um composto intermediário.
[0813] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L (0,57 mL) foi adicionada a uma solução do metil éster do ácido (3S*,4R*)-4- (4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico (130 mg) em metanol (2,8 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada a 70°C por 1 hora. Ácido clorídrico 1 mol/L foi adicionado à solução de reação para tornar a solução de reação ácida (pH: 1) e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi lavado com acetato de etila-éter de di-isopropila, para obter o composto do título como um sólido branco (133 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,78 (3H, s), 3,27-3,34 (1H, m), 3,45 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,65 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,70-3,77 (1H, m), 3,72 (3H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,70 (1H, s amplo).Exemplo de Referência 10-2 Fórmula Química 59
Figure img0093
Ácido(3R*,4S*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico
[0814] O mesmo método que no Exemplo de Referência 10-1 foi realizado usando metil éster do ácido (4S*)-3-cloro-4-(4-metoxifenil)-1- metil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico no lugar de metil éster do ácido (4R*)-3-cloro-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,78 (3H, s), 3,27-3,34 (1H, m), 3,45 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,65 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,70-3,77 (1H, m), 3,72 (3H, s), 6,89(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,70 (1H, s amplo). Exemplo de Referência 10-3 Fórmula Química 60
Figure img0094
Ácido (±)-trans-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico
[0815] O mesmo método que no Exemplo de Referência 10-1 foi realizado usando metil éster do ácido (±)-3-Cloro-4-(4-metoxifenil)-1- metil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico no lugar de metil éster do ácido (4R*)-3-cloro-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,78 (3H, s), 3,27-3,34 (1H, m), 3,45 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,65 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,70-3,77 (1H, m), 3,72 (3H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,70 (1H, s amplo). Exemplo de Referência 11-1 Fórmula Química 61
Figure img0095
Benzil éster do ácido (-)-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]carbâmico
[0816] Trietilamina (3,95 mL) e difenilfosforil azida (6,2 mL) foram adicionadas a uma solução de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidina-3-carboxílico (6,04 g) em tolueno (128 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4,5 horas. A temperatura de reação da solução de reação foi aquecida para 80°C e a solução de reação foi então agitada por 30 minutos. À solução de reação, álcool benzílico (13,3 mL) foi adicionado e a solução de reação foi agitada a 120° C por 5 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila seguido por acetato de etila:metanol = 10:1) para obter o composto do título como um sólido branco (6,3 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,36 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,49-3,70 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,42 (1H, dd, J = 11,5, 8,5 Hz), 5,07 (2H, s), 5,16 (1H, s amplo), 5,98 (1H, s amplo), 6,89 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,20-7,40 (5H, m). [α]D27= -79 (c 0,17, EtOH) Exemplo de Referência 11-2 Fórmula Química 62
Figure img0096
Benzil éster do ácido (+)-[(3R*,4S*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]carbâmico
[0817] O mesmo método que no Exemplo de Referência 11-1 foi realizado usando ácido (+)-(3R*,4S*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina- 3-carboxílico no lugar de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidina-3-carboxílico para obter o composto do título.1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,36 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,49-3,70 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,42 (1H, dd, J = 11,5, 8,5 Hz), 5,07 (2H, s), 5,16 (1H, s amplo), 5,98 (1H, s amplo), 6,89 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,20-7,40 (5H, m). [a]D27= +81 (c 0,16, EtOH) Exemplo de Referência 12-1 Fórmula Química 63
Figure img0097
Benzil éster do ácido (-)-[(3S*,4R*)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]carbâmico
[0818] Trietilamina (1,0 mL) e difenilfosforil azida (1,5 mL) foram adicionadas a uma solução de ácido (3S*,4R*)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)- 2-oxopirrolidina-3-carboxílico (1,6 g) em uma mistura de tolueno (63 mL) e acetonitrila (10 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A temperatura de reação da solução de reação foi aumentada até 80° C e a solução de reação foi então agitada por 30 minutos. À solução de reação, álcool benzílico (3,3 mL) foi adicionado e a solução de reação foi agitada a 110° C por 3,5 horas. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 1 mol/L, água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexa- no:acetato de etila = 4:1 seguido por acetato de etila:metanol = 10:1) para obter o composto do título como um sólido branco (767 mg).1H-RMN (400 MHz,CDCh) δ 3,40 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,63-3,82 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,62 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 5,07 (2H, s amplo), 5,16 (1H, s amplo), 6,01 (1H, s amplo), 6,58-6,73 (2H, m), 7,25-7,33 (6H, m).[a]D24= -134 (c 0,16, EtOH)
[0819] O mesmo método que no Exemplo de Referência 12-1 foi realizado usando uma substância ácido carboxílico correspondente para obter os Exemplos de Referência 12-2 a 12-4 que seguem. As estruturas e dados espectrais das mesmas são mostrados na Tabela 36.
Figure img0098
Figure img0099
Exemplo de Referência 13-1 Fórmula Química 64
Figure img0100
(-)-(3S*,4R*)-3-Amino-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
[0820] Paládio sobre carbono (81 mg) foi adicionado a uma solu ção de benzil éster do ácido (-)-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)- 2-oxopirrolidin-3-il]carbâmico (811 mg) em etanol (30 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada sob uma at- mosfera de hidrogênio por 2 horas. A solução de reação foi filtrada em Celite e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexa- no:acetato de etila = 1:1 seguido por acetato de etila:metanol = 9:1) para obter o composto do título como um sólido branco (520 mg).1H-RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ 3,22 (1H, t, J = 8,0 Hz), 3,34-3,43 (2H, m), 3,47 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,76 (3H, s), 6,74 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,88 (1H, s). [α]D24= -90 (c 0,11, EtOH) Exemplo de Referência 13-2 Fórmula Química 65
Figure img0101
(3S*,4R*)-3-Amino-4-(3-flúor-5-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-2-ona
[0821] O mesmo método que no Exemplo de Referência 13-1 foi realizado usando benzil éster do ácido (-)-[(3S*,4R*)-4-(3-flúor-5- metoxipiridin-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il]carbâmico no lugar de benzil éster do ácido (-)-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]carbâmico para obter o composto do título.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,84 (2H, s), 3,22 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,40 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,51-3,58 (1H, m), 3,61 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,83 (3H, s), 7,41 (1H, dd, J = 11,9, 1,4 Hz), 7,77 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 1,4 Hz). Exemplo de Referência 14-1 Fórmula Química 66
Figure img0102
terc-butil éster do ácido (-)-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]carbâmico
[0822] Trietilamina (2,64 mL) e difenilfosforil azida (4,07 mL) foram adicionadas a uma solução de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidina-3-carboxílico (4,05 g) em tolueno (80 mL) para produzir uma primeira solução de reação. A primeira solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A temperatura de reação da primeira solução de reação foi aquecida para 80° C e a primeira solução de reação foi então agitada por 20 minutos. Depois disso, a primeira solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, dioxana (50 mL) e ácido clorídrico 1 mol/L (50 mL) foram adicionados para produzir uma segunda solução de reação. A segunda solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A segunda solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, água (40 mL) foi adicionada e a mistura foi lavada com éter de dietila. A camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida e metanol (77 mL), trietilamina (10 mL) e dicarbonato de di-terc-butila (4,28 g) foram adicionados ao resíduo para produzir uma terceira solução de reação. A terceira solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A terceira solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi lavado com clorofórmio para obter o composto do título como um sólido branco (2,97 g).1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 1,33 (9H, s), 3,10-3,17 (1H, m), 3,37-3,45 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,12 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (1H, s amplo). [α]D27= -64 (c 0,14, EtOH) Exemplo de Referência 14-2 Fórmula Química 67
Figure img0103
terc-butil éster do ácido (±)-trans-[4-(4-Metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]carbâmico
[0823] O mesmo método que no Exemplo de Referência 14-1 foi realizado usando ácido (±)-trans-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina-3- carboxílico no lugar de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidina-3-carboxílico para obter o composto do título.1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 1,33 (9H, s), 3,10-3,17 (1H, m), 3,37-3,45 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,12 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (1H, s amplo). Exemplo de Referência 15-1 Fórmula Química 68
Figure img0104
terc-Butil éster do ácido [(3S*,4R*)-1-Etil-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]carbâmico
[0824] Uma solução de terc-butil éster do ácido (-)-[(3S*,4R*)-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbâmico (181 mg) em N,N- dimetilformamida (0,9 mL) e uma solução de iodoetila (50 μL) em tetra- hidrofurano (1,2 mL) foram adicionadas a uma solução de hidreto de sódio (42 mg, 60% em óleo) em tetra-hidrofurano (2,3 mL) sob esfria-mento e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila:hexano = 4:1) para obter o composto do título como um sólido branco (65 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 1,17 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,38 (9H, s), 3,31-3,60 (5H, m), 3,80 (3H, s), 4,30 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,84 (1H, s amplo), 6,89 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 15-2 Fórmula Química 69
Figure img0105
Etil éster do ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}acético
[0825] O mesmo método que no Exemplo de Referência 15-1 foi realizado usando éster de etila do ácido bromoacético no lugar de io- doetila como um agente de alquilação para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39 (9H, s), 3,50-3,65 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,96 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,31 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,34 (1H, t, J = 8,6 Hz), 4,87 (1H, s amplo), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz).Exemplo de Referência 15-3 Fórmula Química 70
Figure img0106
Etil éster do ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiônico
[0826] O mesmo método que no Exemplo de Referência 15-1 foi realizado usando etil éster do ácido 2-bromopropiônico no lugar de io- doetila como um agente de alquilação para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 1,27-1,48 (15H, m), 3,29-3,80 (3H, m), 3,80 (3H, s), 4,15-4,31 (3H, m), 4,57 (0,5H, s amplo), 4,80 (0,5H, s amplo), 4,88-4,99 (1H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 9,2 Hz). Exemplo de Referência 16-1 Fórmula Química 71
Figure img0107
terc-Butil éster do ácido (±)-trans-({1-{2-[(terc-butildimetilsilil)óxi]etil}-4- (4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbâmico
[0827] A uma solução de terc-butil éster do ácido (±)-trans-(4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbâmico (1,03 g) e 2-(bromoetóxi)(terc-butil)dimetilsilano (1,44 mL) em N,N- dimetilformamida (10 mL), hidreto de sódio (141 mg, 60% em óleo) foi adicionado em várias porções sob esfriamento para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma sal- moura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 3:1) para obter o composto do título como um óleo incolor (1,1 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,37 (9H, s), 3,30-3,47 (2H, m), 3,52 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,57-3,64 (1H, m), 3,71 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,76-3,80 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,33 (1H, t, J = 9,4 Hz), 4,81 (1H, s amplo), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz). Exemplo de Referência 17-1 Fórmula Química 72
Figure img0108
Etil éster do ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-2-metilpropiônico
[0828] Hexametildissilazida de lítio (3,8 mL, solução de tetra- hidrofurano 1,3 mol/L) foi adicionada a uma solução de etil éster do ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-1-il}acético (384 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) a -78° C para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada por 30 minutos. Iodeto de metila (0,31 mL) foi adicionado à solução de reação, a temperatura foi aquecida para a temperatura ambiente e a solução de reação foi agitada por 24 horas. Uma solução aquosa de ácido cítrico 10% foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então puri-ficado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de eti- la:hexano = 4:1 seguido por acetato de etila) para obter o composto do título como um sólido branco (222 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 1,29 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,36 (9H, s), 1,50 (3H, s), 1,57 (3H, s), 3,34-3,42 (2H, m), 3,70-3,77 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,36 (1H, t, J = 10,4 Hz), 4,83 (1H, s amplo), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 17-2 Fórmula Química 73
Figure img0109
Etil éster do ácido 2-((3S*,4R*)-3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-(6-flúor- 2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-1-il)-2-metilpropanoico
[0829] O mesmo método que no Exemplo de Referência 17-1 foi realizado usando etil éster do ácido 2-((3S*,4R*)-3- {[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-1-il)acético no lugar de terc-butil éster do ácido (-)- [(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbâmico para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,50 (3H, s), 1,56 (3H, s), 3,10-3,22 (2H, m), 3,37 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,52-3,66 (1H, m), 3,69-3,80 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,57-4,65 (1H, m), 4,60 (2H, t, J = 8,6 Hz), 5,00-5,13 (3H, m), 6,51 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,177,23 (1H, m), 7,28-7,36 (5H, m). Exemplo de Referência 18-1 Fórmula Química 74
Figure img0110
terc-Butil éster do ácido [(3S*,4R*)-1-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbâmico
[0830] Boroidreto de lítio (1,5 mL, solução de tetra-hidrofurano 3 mol/L) foi adicionado a uma solução de éster de etila do ácido 2- {(3S*,4R*)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-1-il}-2-metilpropiônico (421 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) sob arrefecimento com gelo para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução aquosa de ácido cítrico 10% foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila:hexano = 4:1) para obter o composto do título como um sólido branco (88 mg).1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 1,30 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,40 (9H, s), 3,28-3,39 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,92 (1H, s amplo), 4,32 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,57 (1H, s amplo), 4,86 (1H, s amplo), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 19-1 Fórmula Química 75
Figure img0111
Benzil éster do ácido [(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-metil-2- oxopirrolidin-3-il]carbâmico
[0831] terc-Butóxido de potássio (60 mg) e iodometano (33 μL) foram adicionados a uma solução de benzil éster do ácido (-)-[3S*,4R*)- 4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbâmico (200 mg) em N,N-dimetilformamida (5,3 mL) sob arrefecimento com gelo para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada por 2 horas. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica- gel (hexano:acetato de etila = 4:1 seguido por acetato de etila) para obter o composto do título como um sólido branco (100 mg).1H-RMN (400 MHz,CDCh) δ 2,95 (3H, s), 3,40-3,62 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,80-3,84 (1H, m), 4,57-4,67 (1H, m), 5,04 (2H s), 5,20 (1H, s amplo), 6,40-6,51 (2H, m), 7,26-7,33 (5H, m).
[0832] O mesmo método que no Exemplo de Referência 19-1 foi realizado usando um agente de alquilação correspondente para obter os Exemplos de Referência 19-2 a 19-9 que seguem. As estruturas e dados espectrais das mesmas são mostrados nas Tabelas 37 a 39.
Figure img0112
Figure img0113
Figure img0114
Figure img0115
Exemplo de Referência 19-10 Fórmula Química 76
Figure img0116
Benzil éster do ácido {(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1- [(metiltio)metil]-2-oxopirrolidin-3-il}carbâmico
[0833] Sulfeto de clorometil metila (73 μL), iodeto de tetrabutila- mônio (12 mg) e terc-butóxido de potássio (86 mg) foram adicionados a uma solução de benzil éster do ácido [(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbâmico (120 mg) em N,N- dimetilformamida (3,2 mL) sob arrefecimento com gelo para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 9:1 seguido por 1:1) para obter o composto do título (56 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 2,14 (3H, s amplo), 3,60-3,69 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,85-3,93 (1H, m), 4,49 (2H, s), 4,58-4,66 (1H, m), 5,03 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,09 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,20 (1H, s amplo), 6,48 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7,28-7,34 (5H, m). Exemplo de Referência 19-11 Fórmula Química 77
Figure img0117
Benzil éster do ácido [(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxo-1- (sulfamoilmetil)pirrolidin-3-il]carbâmico
[0834] O mesmo método que no Exemplo de Referência 19-10 foi realizado usando 1-clorometanossulfonamida no lugar de metilsulfeto de clorometila para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,60-3,70 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,21-4,24 (4H, m), 5,05 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,11-5,17 (2H, m), 5,29 (2H, s amplo), 5,63 (1H, s amplo), 6,48 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,29-7,38 (5H, m). Exemplo de Referência 19-12 Fórmula Química 78
Figure img0118
Benzil éster do ácido {(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-[(metilsulfonil)metil]-2-oxopirrolidin-3-il}carbâmico
[0835] Ácido meta-cloroperoxibenzoico (79 mg) foi adicionado a uma solução de benzil éster do ácido {(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-1-[(metiltio)metil]-2-oxopirrolidin-3-il}carbâmico (56 mg) em diclorometano (2,2 mL) sob resfriamento para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Uma solução de sulfito de sódio aquosa saturada foi adicio-nada à solução de reação e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidrogenocarbona- to de sódio aquosa e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica- gel (hexano:acetato de etila = 9:1 seguido por acetato de etila) para obter o composto do título (57 mg).1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,01 (3H, s amplo), 3,75-3,81 (4H, m), 4,06-4,22 (2H, m), 4,30-4,41 (2H, m), 4,86 (1H, d, J = 14,7 Hz), 5,04 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,12 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,29 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,48 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,28-7,37 (5H, m). Exemplo de Referência 20-1 Fórmula Química 79
Figure img0119
Benzil éster do ácido ((3S*,4R*)-1-{2-[(terc-butildimetilsilil)óxi]etil}-4-(2- flúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbâmico
[0836] A uma solução de benzil éster do ácido (-)-[(3S*,4R*)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbâmico (346 mg) e (2- bromoetóxi)(terc-butil)dimetilsilano (2,0 mL) em N,N-dimetilformamida (9,7 mL), terc-butóxido de potássio (216 mL) foi adicionado em várias porções para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (he xano:acetato de etila = 9:1 seguido por acetato de etila) para obter o composto do título como um óleo incolor (204 mg). 1H-RMN (400 MHz,CDCh) δ 0,06 (6H, s), 0,88 (9H, s), 3,32-3,41 (1H, m), 3,48-3,63 (3H, m), 3,75- 3,81 (6H, m), 4,64 (1H, dd, J = 11,0, 8,0 Hz), 5,00-5,15 (3H, m), 6,58-6,73 (2H, m), 7,24-7,32 (6H, m).
[0837] O mesmo método que no Exemplo de Referência 20-1 foi realizado usando uma substância 2-oxopirrolidina correspondente para obter os Exemplos de Referência 20-2 a 20-4 que seguem.
[0838] As estruturas e dados espectrais das mesmas são mostra dos na Tabela 40.
Figure img0120
Figure img0121
Exemplo de Referência 21-1 Fórmula Química 80
Figure img0122
Benzil éster do ácido [(3S*,4R*)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-1-(2- hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbâmico
[0839] A uma solução de benzil éster do ácido ((3S*,4R*)-1-{2- [(terc-butildimetilsilil)óxi]etil}-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il)carbâmico (219 mg) em tetra-hidrofurano (4,2 mL), fluoreto de tetra- butilamônio (465 μL, solução de tetra-hidrofurano 1,0 M) foi adicionado para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1, acetato de etila e acetato de etila:metanol = 10:1 por sua vez) para obter o composto do título como um sólido branco (150 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 2,73 (1H, s amplo), 3,40-3,64 (3H, m), 3,65-3,89 (7H, m), 4,53 (1H, t, J = 9,2 Hz), 5,00-5,12 (2H, s amplo), 5,25 (1H, s amplo), 6,57-6,73 (2H, m), 7,23-7,35 (6H, m).
[0840] O mesmo método que no Exemplo de Referência 21-1 foi realizado usando uma substância [(terc-butildimetilsilil)óxi]etila para obter os Exemplos de Referência 21-2 a 21-4 que seguem. As estruturas e dados espectrais das mesmas são mostrados na Tabela 41.
Figure img0123
Exemplo de Referência 22-1 Fórmula Química 81
Figure img0124
Metil éster do ácido (3R*,4S*)-1-hidróxi-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico
[0841] Pó de zinco (2,0 g) e uma solução aquosa (5 mL) de cloreto de amônio (0,9 g) foram adicionados a uma solução de dimetil éster do ácido (+)-(S*)-2-[1-(4-metoxifenil)-2-nitroetil]malônico (1,04 g) em me-tanol (30 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada por 1 hora. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação e a solução de reação foi filtrada em Celite. O filtrado foi lavado com ácido clorídrico 1 mol/L, água e uma salmoura sucessivamente e seco em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila) para obter o composto do título como um óleo incolor (760 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,57 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,68 (1H, t, J = 8,1 Hz), 3,78 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,95 (1H, q, J = 8,1 Hz), 4,03 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz). Exemplo de Referência 22-2 Fórmula Química 82
Figure img0125
Metil éster do ácido (3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-hidróxi-2- oxopirrolidina-3-carboxílico
[0842] O mesmo método que no Exemplo de Referência 22-1 foi realizado usando dimetil éster do ácido (-)-(R)-2-[1-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-2-nitroetil]malônico no lugar de dimetil éster do ácido (+)- (S*)-2-[1-(4-metoxifenil)-2-nitroetil]malônico para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,72-3,82 (8H, m), 3,93 (1H, t, J = 8,8 Hz), 4,33 (1H, q, J = 8,8 Hz), 6,48 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 23-1 Fórmula Química 83
Figure img0126
Metil éster do ácido (3R*,4S*)-1-metóxi-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidina-3-carboxílico
[0843] Carbonato de potássio (276 mg) e iodometano (0,12 mL) foram adicionados a uma solução de metil éster do ácido (3R*,4S*)-1- hidróxi-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico (265 mg) em N,N-dimetilformamida (2 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação e a mistura foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica- gel (acetato de etila:hexano = 1:1) para obter o composto do título como um óleo incolor (220 mg).1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,48 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,51 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,90 (1H, dd, J = 8,5, 8,2 Hz), 3,98 (1H, t, J = 8,2 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,1 Hz).Exemplo de Referência 23-2 Fórmula Química 84
Figure img0127
Metil éster do ácido (3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-metóxi-2- oxopirrolidina-3-carboxílico
[0844] O mesmo método que no Exemplo de Referência 23-1 foi realizado usando metil éster do ácido (3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-1-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico no lugar de metil éster do ácido (3R*,4S*)-1-hidróxi-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina-3- carboxílico para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,62 (3H, s), 3,62-3,91 (10H, m), 6,436,50 (2H, m). Exemplo de Referência 24-1 Fórmula Química 85
Figure img0128
Ácido (3R*,4S*)-1-metóxi-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico
[0845] O mesmo método que no Exemplo de Referência 8-1 foi realizado usando metil éster do ácido (3R*,4S*)-1-metóxi-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico no lugar de metil éster do ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico para obter o composto do título.1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,47 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,60 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,80 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,85-3,93 (1H, m), 3,99 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,1 Hz). Exemplo de Referência 24-2 Fórmula Química 86
Figure img0129
Ácido (3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-metóxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico
[0846] O mesmo método que no Exemplo de Referência 8-1 foi realizado usando metil éster do ácido (3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-1-metóxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico no lugar de metil éster do ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,68-3,91 (9H, m), 4,18-4,26 (1H, m),6,46-6,52 (2H, m). Exemplo de Referência 25-1 Fórmula Química 87
Figure img0130
Metil éster do ácido(3S*,4R*)-4-[4-(benzilóxi)-2,6-difluorfenil]-2- oxopirrolidina-3-carboxílico
[0847] Carbonato de potássio (268 mg) e brometo de benzila (0,23 mL) foram adicionados a uma solução de metil éster do ácido (3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-hidroxifenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico (500 mg) em N,N-dimetilformamida (4 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 25 horas. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi remo- vido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1) para obter o composto do título como um óleo incolor (643 mg).1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,50 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,66 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,76-3,80 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,46 (1H, q, J = 9,5 Hz), 5,02 (2H, s), 5,89 (1H, s amplo), 6,54 (2H, d, J = 10,3 Hz), 7,36-7,40 (5H, m).Exemplo de Referência 26-1 Fórmula Química 88
Figure img0131
(3S*,4R*)-4-[4-(benzilóxi)-2,6-difluorfenil]-2-oxopirrolidina-3- carboxílico
[0848] O mesmo método que no Exemplo de Referência 8-1 foi realizado usando metil éster do ácido (3S*,4R*)-4-[4-(benzilóxi)-2,6- difluorfenil]-2-oxopirrolidina-3-carboxílico para obter o composto do título.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,43 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,56 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,15 (1H, q, J = 9,4 Hz), 5,11 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 10,9 Hz), 7,32-7,44 (5H, m), 8,18 (1H, s), 12,76 (1H, s amplo).Exemplo de Referência 27-1 Fórmula Química 89
Figure img0132
1-{(3S*,4R*)-4-[4-(Benzilóxi)-2,6-difluorfenil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(4- fluorfenil)ureia
[0849] O mesmo método que no Exemplo 1-1 foi realizado usando ácido (3S*,4R*)-4-[4-(benzilóxi)-2,6-difluorfenil]-2-oxopirrolidina-3-carboxílico no lugar de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidina-3-carboxílico para obter o composto do título.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,27-3,32 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,79 (1H, q, J = 9,8 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 5,10 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,82 (2H, d, J = 10,4Hz), 6,99-7,05 (2H, m), 7,30-7,44 (7H, m), 8,05 (1H, s), 8,66 (1H, s).
[0850] O mesmo método que no Exemplo de Referência 27-1 foi realizado usando uma substância ácido carboxílico para obter os Exemplos de Referência 27-2 a 27-4 que seguem. As estruturas e dados espectrais das mesmas são mostrados na Tabela 42.
Figure img0133
Figure img0134
Exemplo de Referência 28-1 Fórmula Química 90
Figure img0135
3,5-diflúor-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-fluorfenil)ureído]-5-oxopirrolidin-3-il}fenil éster do ácido trifluormetanossulfônico
[0851] A uma solução de 1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-hidroxifenil)- 2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia (365 mg) em diclorometano (5 mL), piridina (0,4 mL) e anidrido trifluormetanossulfônico (0,25 mL) foram adicionados sob uma atmosfera de argônio sob arrefecimento com gelo para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Água foi adicionada à solução de reação, a mistura foi extraída com acetato de etila e o extrato foi lavado com água e uma salmoura e seco em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1 seguido por acetato de etila) para obter o composto do título como um óleo marrom (388 mg).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,36 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,52 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,93 (1H, q, J = 9,6 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 10,4, 7,9 Hz), 6,51 (1H, d, J =7,9 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 7,58 (2H, d, J =8,6 Hz), 8,13 (1H, s), 8,74 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 498 (MH+). Exemplo de Referência 29-1 Fórmula Química 91
Figure img0136
Benzil éster do ácido [(3S*,4R*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]carbâmico
[0852] Hexafluorfosfato de trietiloxônio (446 mg) foi adicionado a uma suspensão de benzil éster do ácido (-)-[(3S*,4R*)-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbâmico (500 mg) em diclorometano (3,7 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. Depois disso, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 mi- nutos e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter benzil éster do ácido [(3R*,4S*)-5-etóxi-3-(4-metoxifenil)-3,4- di-hidro-2H-pirrol-4-il]carbâmico que era um intermediário como um óleo amarelo.
[0853] Cloridrato de O-metilidroxilamina (91 mg) foi adicionado a uma solução de benzil éster do ácido [(3R*,4S*)-5-etóxi-3-(4- metoxifenil)-3,4-di-hidro-2H-pirrol-4-il]carbâmico (325 mg) em metanol (2 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 horas. Depois disto, uma solução de hidrogenocar- bonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à solução de reação sob arrefecimento com gelo e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila:hexano = 2:1) para obter o composto do título como um óleo incolor (228 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,15 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,22-3,30 (1H, m), 3,45 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,59 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,60 (1H, t, J = 9,7 Hz), 4,96 (2H, s), 6,63 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20-7,34 (7H, m), 7,59 (1H, d, J = 9,1 Hz).
[0854] O mesmo método que no Exemplo de Referência 29-1 foi realizado usando uma substância Cbz correspondente e amina para obter os Exemplos de Referência 29-2 a 29-7 que seguem.
[0855] As estruturas e dados espectrais das mesmas são mostra dos nas Tabelas 43 e 44.
Figure img0137
Figure img0138
[0856] O mesmo método que no Exemplo de Referência 29-1 foi realizado usando uma substância Cbz correspondente e amina para obter os Exemplos de Referência 29-8 a 29-13 que seguem.
[0857] As estruturas e dados espectrais das mesmas são mostra- dos nas Tabelas 45 e 46.
Figure img0139
Figure img0140
Exemplo de Referência 30-1 Fórmula Química 92
Figure img0141
Benzil éster do ácido [(3R*,4S*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4- metoxifenil)pirrolidin-3-il]carbâmico
[0858] O mesmo método que no Exemplo de Referência 29-1 foi realizado usando benzil éster do ácido (+)-[(3R*,4S*)-4-(4-metoxifenil)- 2-oxopirrolidin-3-il]carbâmico no lugar de benzil éster do ácido (-)- [(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbâmico para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,15 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,22-3,30 (1H, m), 3,45 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,59 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,60 (1H, t, J = 9,7 Hz), 4,96 (2H, s), 6,63 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20-7,34 (7H, m), 7,59 (1H, d, J = 9,1 Hz). Exemplo de Referência 31-1 Fórmula Química 93
Figure img0142
1-((3S*,4R*,Z)-2-{[(terc-Butildimetilsilil)óxi]imino}-4-(4- metoxifenil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fluorfenil)ureia
[0859] O mesmo método que no Exemplo 32-1 foi seguido usando benzil éster do ácido ((3S*,4R*,Z)-2-{[(terc-butildimetilsilil)óxi]imino}-4- (4-metoxifenil)pirrolidin-3-il)carbâmico no lugar de benzil éster do ácido [(3S*,4R*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il)carbâmico para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,04 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,89 (9H, s), 3,17 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,28-3,37 (1H, m), 3,53 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,71 (3H, s), 4,74 (1H, t, J = 9,1 Hz), 6,34 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,56 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,007,04 (2H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30-7,34 (2H, m), 8,45 (1H, s). MS (FD+) m/z: 472 (M+). Exemplo de Referência 31-2 Fórmula Química 94
Figure img0143
1-((3S*,4R*,Z)-2-{[(terc-Butildimetilsilil)óxi]imino}-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fluorfenil)ureia
[0860] O mesmo método que no Exemplo 32-1 foi seguido usando benzil éster do ácido ((3S*,4R*,Z)-2-{[(terc-butildimetilsilil)óxi]imino}-4- (2,6-diflúor-4-metoxifenil)pirrolidin-3-il)carbâmico no lugar de benzil éster do ácido [(3S*,4R*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3- il]carbâmico para obter o composto do título.1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 0,12 (6H, s), 0,93 (9H, s), 3,57-3,64 (2H, m), 3,73-3,82 (1H, m), 3,76 (3H, s), 5,12-5,21 (1H, m), 5,38 (1H, s am-plo), 5,47 (1H, s), 6,46 (2H, d, J = 10,8 Hz), 6,86-6,93 (2H, m), 7,177,22 (2H, m), 7,39 (1H, s amplo). Exemplo de Referência 32-1 Fórmula Química 95
Figure img0144
3-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2- [(difenilmetileno)amino]-4-nitrobutanoico
[0861] Di-isopropilamida de lítio (1,1 mL, 1,05M em tetra-hidrofurano/hexano) foi adicionada a uma solução de etil éster do áci- do 2-[(difenilmetileno)amino]acético (300 mg) em tetra-hidrofurano (2,3 mL) a -78° C para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada por 1 hora, uma solução de (E)-1,3-diflúor-5-metóxi-2- (2-nitrovinil)benzeno (241 mg) em tetra-hidrofurano foi adicionada e a solução de reação foi agitada na mesma temperatura por 15 minutos. A temperatura da solução de reação foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e a solução de reação foi agitada por 30 minutos. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura e seca em sulfato de sódio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexa- no:acetato de etila = 2:1) para obter o composto do título como um óleo amarelo (543 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 1,12 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,73 (3H, s), 4,00-4,06 (2H, m), 4,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,73-4,95 (3H, m), 6,36 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,31-7,38 (6H, m), 7,81-7,85 (2H, m). Exemplo de Referência 32-2 Fórmula Química 96
Figure img0145
Etil éster do ácido 2-[(difenilmetileno)amino]-3-(4-metoxifenil)-4- nitrobutanoico
[0862] O mesmo método que no Exemplo de Referência 32-1 foi realizado usando (E)-1-metóxi-4-(2-nitrovinil)benzeno no lugar de (E)- 1,3-diflúor-5-metóxi-2-(2-nitrovinil)benzeno para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,19 (3H, t, J = 6,7 Hz), 3,76 (3H, s), 3,90-4,36 (6H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24-7,47 (10H, m), 7,63 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 33-1 Fórmula Química 97
Figure img0146
Etil éster do ácido 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-4-nitrobutanoico
[0863] Ácido acético (4,2 mL) e água (0,8 mL) foram adicionados a etil éster do ácido 3-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-[(difenilmetilene)amino]-4-nitrobutírico (530 mg) em temperatura ambi-ente para produzir uma primeira solução de reação. A primeira solução de reação foi agitada a 60° C por 7 horas. A solução de reação foi con-centrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo até que o pH fosse 8, para produzir uma segunda solução de reação. Depois disto, te- tra-hidrofurano (5,0 mL) foi adicionado à segunda solução de reação, dicarbonato de di-terc-butila (290 mg) foi então adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A segunda solução de reação foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (tolueno:acetato de etila = 2:1) para obter o composto do título como um sólido branco (315 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 1,08 (3H, t amplo), 1,46 (9H, s), 3,78 (3H, s), 4,00-4,10 (2H, m), 4,22-4,33 (1H, m), 4,71 (1H, t amplo), 4,88 (2H, d, J = 7,9 Hz), 5,22 (1H, d amplo), 6,45 (2H, d, J = 10,4 Hz). Exemplo de Referência 33-2 Fórmula Química 98
Figure img0147
Etil éster do ácido 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(4-metoxifenil)-4- nitrobutanoico
[0864] O mesmo método que no Exemplo de Referência 33-1 foi realizado usando etil éster do ácido 2-[(difenilmetileno)amino]-3-(4- metoxifenil)-4-nitrobutanoico no lugar de etil éster do ácido 3-(2,6- diflúor-4-metoxifenil)-2-[(difenilmetilene)amino]-4-nitrobutanoico para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 1,08 (3H, t amplo), 1,46 (9H, s), 3,78 (3H, s), 3,82 (1H, q, J = 8,6 Hz), 4,02 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,55 (1H, t, J = 6,7 Hz), 4,77 (1H, dd, J = 13,4, 9,2 Hz), 4,85 (1H, dd, J = 13,4, 5,5 Hz), 5,12 (1H, s amplo), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 34-1 Fórmula Química 99
Figure img0148
terc-Butil éster do ácido (-)-[4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]carbâmico terc-butil éster do ácido (+)-[4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]carbâmico
[0865] Etil éster do ácido 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2,6- diflúor-4-metoxifenil)-4-nitrobutanoico foi usado no lugar de dimetil éster do ácido (R*)-2-[1-(4-metoxifenil)-2-nitroetil]malônico e terc-butil éster do ácido (±)-[4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]carbâmico foi obtido no mesmo método que no Exemplo de Referên- cia 7-1. O composto obtido foi submetido à resolução óptica através de cromatografia líquida de alto desempenho (hexano:terc-butil éter de metila:etanol = 45:25:30, taxa de fluxo: 15,0 mL) usando uma coluna para separação de enantiômeros (CHIRALPAK ID). Um isômero A(-) com um tempo de retenção de 13,4 minutos e um isômero B(+) com um tempo de retenção de 22,5 minutos que eram os compostos do título foram cada um obtidos como um sólido branco através da resolução óptica.Isômero A(-): 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 1,26 (9H, s), 3,40 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,78 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 10,4, 8,6 Hz), 4,46 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 9,8, 6,1 Hz), 4,94 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,75 (1H, s) 6,44 (2H, d, J = 10,0 Hz). [α]D25 = -131 (c 0,10, EtOH) Isômero B(+): 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (9H, s), 3,40 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,78 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 10,4, 8,6 Hz), 4,46 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 9,8, 6,1 Hz), 4,94 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,90 (1H, s) 6,44 (2H, d, J = 10,0 Hz). [a]D25 = +144(c 0,10, EtOH) Exemplo de Referência 34-2 Fórmula Química 100
Figure img0149
terc-Butil éster do ácido (-)-[4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]carbâmico terc-Butil éster do ácido (+)-[4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbâmico
[0866] Etil éster do ácido 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(4- metoxifenil)-4-nitrobutanoico foi usado no lugar de dimetil éster do ácido (R*)-2-[1-(4-metoxifenil)-2-nitroetil]malônico e terc-butil éster do ácido (±)-[4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbâmico foi obtido no mesmo método que no Exemplo de Referência 7-1. O composto obtido foi submetido à resolução óptica através de cromatografia líquida de alto desempenho (hexano:terc-butil éter de metila:etanol = 45:25:30, taxa de fluxo: 15,0 mL) usando uma coluna para separação de enanti- ômeros (CHIRALPAK ID). Um isômero A(-) com um tempo de retenção de 7,5 minutos e um isômero B(+) com um tempo de retenção de 10,2 minutos que foram os compostos do título foram cada um obtidos como um sólido branco através da resolução óptica.Isômero A(-): 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 1,37 (9H, s), 3,56 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,84 (1H, dd, J = 10,4, 6,1 Hz), 3,92 (1H, s amplo), 4,56 (2H, s), 5,75 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz). [α]D22 = -88 (c 0,10, EtOH) Isômero B(+): 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (9H, s), 3,56 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,84 (1H, dd, J = 10,4, 6,1 Hz), 3,92 (1H, s amplo), 4,56 (2H, s), 5,75 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz). [a]D22 = +98 (c 0,10, EtOH) Exemplo de Referência 35-1 Fórmula Química 101
Figure img0150
1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-{4-[(trimetilsilil)etinil]fenil}ureia
[0867] Trimetilsililacetileno (115 μL) e trietilamina (115 μL) foram adicionados a uma solução de 1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-iodofenil)ureia (80 mg), bicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (11,5 mg) e iodeto de cobre (I) (15,6 mg) em N,N-dimetilformamida (2 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada a 50° C por 9 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexa- no:acetato de etila = 1:1, acetato de etila e acetato de etila:metanol = 4:1 por sua vez) para obter o composto do título como um sólido incolor (67 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 0,22 (9H, s), 3,52-3,63 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,09 (1H, q, J = 9,2 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 10,4, 7,4 Hz), 6,08 (1H, s amplo), 6,36-6,45 (3H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (1H, s amplo). Exemplo de Referência 36-1 Fórmula Química 102
Figure img0151
Ácido 2-((3S*,4R*)-3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il)acético
[0868] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L (1,26 mL) foi adicionada a uma solução de etil éster do ácido 2-((3S*,4R*)-3- {[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 1-il)acético (521 mg) em metanol (25 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Ácido clorídrico 1 mol/L foi adicionado à solução de rea ção para tornar a solução de reação ácida (pH: 1) e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido para obter o composto do título como um sólido branco (465 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,50-3,58 (2H, m), 3,72-3,79 (4H, m), 3,87 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,11 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,48 (1H, t, J = 10,0 Hz), 4,94 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,99 (1H, d, J = 12,2 Hz), 6,78 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,25-7,35 (5H, m), 7,74 (1H, d, J = 9,2 Hz), 12,9 (1H, s).Exemplo de Referência 37-1 Fórmula Química 103
Figure img0152
Benzil éster do ácido ((3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-{2-[(2- hidroxipropil)amino]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)carbâmico
[0869] 1-Hidroxibenzotriazol (35 mg), 1-amino-2-propanol (20 μL) e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (57 mg) foram adicionados a uma solução de ácido 2-((3S*,4R*)-3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4- (2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il)acético (100 mg) em diclo- rometano (1,0 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Água foi adi-cionada à solução de reação e a mistura foi extraída com diclorometa- no. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila seguido por acetato de etila:metanol = 4:1) para obter o composto do título (96 mg).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,98-3,05 (2H, m), 3,54 (2H, t, J = 9,2 Hz), 3,60-3,66 (1H, m), 3,77-3,81 (4H, m), 4,04 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,47 (1H, t, J = 9,8 Hz), 4,68 (1H, q, J = 2,0 Hz), 4,97 (2H, dd, J = 17,4, 12,5 Hz), 6,76 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,267,33 (5H, m), 7,73 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,94 (1H, t, J = 5,5 Hz). Exemplo de Referência 37-2 Fórmula Química 104
Figure img0153
Benzil éster do ácido ((3S*,4R*)-1-[2-(2-[(acetil hidrazinil)-2-oxoetil]-4- (2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbâmico
[0870] O mesmo método que no Exemplo de Referência 37-1 foi realizado usando acetilidrazina no lugar de 1-amino-2-propanol como amina para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,84 (3H, s), 3,55 (2H, d, J = 10,4 Hz), 3,76 (4H, s), 3,85 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,12 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,50 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,97 (2H, dd, J = 16,5, 12,2 Hz), 6,75 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,25-7,33 (5H, m), 7,70 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,94 (2H, s). Exemplo de Referência 38-1 Fórmula Química 105
Figure img0154
Benzil éster do ácido ((3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxo-1-{2-oxo-2-[(2-oxopropil)amino]etil}pirrolidin-3-il)carbâmico
[0871] Ácido 2-iodoxibenzoico (131 mg) foi adicionado a uma solução de benzil éster do ácido ((3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1- {2-[(2-hidroxipropil)amino]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)carbâmico (96 mg) em sulfóxido de dimetila (2,0 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido para obter o composto do título (84 mg).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,02 (3H, s), 3,46-3,54 (2H, m), 3,69 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,73 (3H, s), 3,82 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,91 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,07 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,45 (1H, t, J = 11,0 Hz), 4,92 (2H, dd, J = 16,5, 12,2 Hz), 6,72 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,22-7,31 (5H, m), 7,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,23 (1H, t, J = 5,5 Hz). Exemplo de Referência 39-1 Fórmula Química 106
Figure img0155
Benzil éster do ácido {(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-[(5- metiloxazol-2-il)metil]-2-oxopirrolidin-3-il}carbâmico
[0872] Trifenilfosfina (325 mg) e trietilamina (860 μL) foram adicio nados a uma solução de benzil éster do ácido ((3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor- 4-metoxifenil)-2-oxo-1-{2-oxo-2-[(2-oxopropil)amino]etil}pirrolidin-3- il)carbâmico (76 mg) em tetracloreto de carbono (7,8 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada a 80° C por 30 minutos, diclorometano (2 mL) foi adicionado e a solução de reação foi agitada a 80° C por 4 horas. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio ani- dro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (cloro- fórmio:metanol = 9:1) para obter o composto do título (15 mg).1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 2,30 (3H, s), 3,58 (2H, s amplo), 3,77 (4H, s), 4,64 (2H, s), 4,75 (1H, dd, J = 10,4, 7,3 Hz), 5,02 (2H, d, J = 12,2 Hz), 5,22 (1H, s amplo), 6,45 (2H, d, J = 9,8 Hz), 6,67 (1H, s), 7,27-7,35 (5H, m). Exemplo de Referência 39-2 Fórmula Química 107
Figure img0156
Benzil éster do ácido {(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-[(5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-2-oxopirrolidin-3-il}carbâmico
[0873] Trifenilfosfina (151 mg), trietilamina (160 μL) e 1,1,1,2,2,2- hexacloroetano (136 mg) foram adicionados a uma solução de benzil éster do ácido {(3S*,4R*)-1-[2-(2-acetil hidrazinil)-2-oxoetil]-4-(2,6- diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il}carbâmico (113 mg) em diclo- rometano (11,5 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1 seguido por acetato de etila) para obter o composto do título (69 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,54 (3H, s), 3,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,82-3,92 (1H, m), 4,70 (1H, t, J = 9,8 Hz), 4,76 (2H, s), 5,01-5,10 (2H, m), 5,29 (1H, s amplo), 6,45 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7,26 7,35 (5H, m). Exemplo de Referência 40-1 Fórmula Química 108
Figure img0157
4-(Difluormetóxi)-2,6-difluorbenzaldeído
[0874] Uma solução (solução de reação) de 2,6-diflúor-4-hidroxibenzaldeído (1,41 g), carbonato de potássio (1,48 g) e clorodi- fluoracetato de sódio (2,73 g) em uma mistura de N,N- dimetilformamida (15,8 mL) e água (1,84 mL) foi agitada a 100° C por 1 hora e meia.
[0875] A solução de reação foi arrefecida com gelo, água (4,1 mL) e ácido clorídrico concentrado (2,8 mL) foram adicionados e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Uma solução de hidróxido de sódio aquosa 2 mol/L foi adicionada à solução de reação sob arrefecimento com gelo para ajustar o pH para 10 e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexa- no:acetato de etila = 95:5 seguido por 3:1) para obter o composto do título como um óleo marrom claro (1,61 g).1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 6,63 (1H, t, J = 71,5 Hz), 6,78 (2H, d, J = 9,1 Hz), 10,26 (1H, s).Exemplo de Referência 41-1 Fórmula Química 109
Figure img0158
Trifluormetanossulfonato de 3,5-diflúor-4-formilfenila
[0876] Piridina (0,8 mL) e anidrido trifluormetanossulfônico (1,18 mL) foram adicionados a uma solução de 2,6-diflúor-4- hidroxibenzaldeído (1,03 g) em diclorometano (30 mL) sob uma atmosfera de argônio sob arrefecimento com gelo para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Água foi adicionada à solução de reação, a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e uma salmoura e seco em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromato- grafia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1) para obter o composto do título como um óleo incolor (1,5 g).1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 6,99-7,04 (2H, m), 10,32 (1H, s). Exemplo de Referência 42-1 Fórmula Química 110
Figure img0159
N-(3,5-diflúor-4-formilfenil)acetamida
[0877] Acetamida (225 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (116 mg), xantfos (145 mg) e carbonato de césio (1,24 g) foram adici-onados a uma solução de trifluormetanossulfonato de 3,5-diflúor-4- formilfenila (737 mg) em tolueno (15 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada a 100° C sob uma atmosfera de argônio por 5 horas. A solução de reação foi filtrada em Celite e lavada com acetato de etila. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1 seguido por acetato de etila) para obter o composto do título como um sólido amarelo pálido (255 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 2,22 (3H, s), 7,24 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,44 (1H, s amplo), 10,23 (1H, s). Exemplo de Referência 42-2 Fórmula Química 111
Figure img0160
terc-Butil éster do ácido(3,5-diflúor-4-formilfenil)carbâmico
[0878] O mesmo método que no Exemplo de Referência 42-1 foi realizado usando carbamato de terc-butila no lugar de acetamida como um reagente para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,53 (9H, s), 6,77 (1H, s amplo), 7,07 (2H, d, J = 11,0 Hz), 10,20 (1H, s). Exemplo de Referência 43-1 Fórmula Química 112
Figure img0161
terc-Butil éster do ácido (3,5-diflúor-4-formilfenil)(metil)carbâmico
[0879] lodometano (110 μL) e hidreto de sódio (51 mg, 60% em óleo) foram adicionados a uma solução de terc-butil éster do ácido (3,5-diflúor-4-formilfenil)carbâmico (220 mg) em N,N-dimetilformamida (4 mL) sob esfriamento para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila:hexano = 4:1) para obter o composto do título como um óleo incolor (150 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 1,53 (9H, s), 3,32 (3H, s), 7,05 (2H, d, J = 11,0 Hz), 10,25 (1H, s). Exemplo de Referência 44-1 Fórmula Química 113
Figure img0162
5-Bromo-6-flúor-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ol
[0880] Boroidreto de sódio (56 mg) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-6-flúor-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (310 mg) em uma mistura de tetra-hidrofurano (7 mL) e etanol (7 mL) sob uma atmosfera de argônio sob arrefecimento com gelo para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cro- matografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1) para obter o composto do título como um sólido incolor (290 mg).1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 1,92-2,01 (1H, m), 2,50-2,58 (1H, m), 2,74-2,82 (1H, m), 2,96-3,03 (1H, m), 5,19 (1H, q, J = 6,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 6,7 Hz).Exemplo de Referência 45-1 Fórmula Química 114
Figure img0163
[(5-Bromo-6-flúor-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)óxi](terc-butil)dimetilsilano
[0881] Trietilamina (0,34 mL), N,N-dimetil-4-aminopiridina (7,4 mg) e terc-butil dimetil clorossilano (274 mg) foram adicionados a uma so- lução de 5-bromo-6-flúor-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ol (280 mg) em N,N- dimetilformamida (2,4 mL)sob uma atmosfera de argônio para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexa- no:acetato de etila = 9:1) para obter o composto do título como um sólido incolor (410 mg).1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 0,14 (3H, s), 0,17 (3H, s), 0,94 (9H, s), 1,89-1,98 (1H, m), 2,40-2,48 (1H, m), 2,68-2,76 (1H, m), 2,88-2,94 (1H, m), 5,16 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,36 (1H, d, J = 6,1 Hz). Exemplo de Referência 46-1 Fórmula Química 115
Figure img0164
1-[(terc-Butildimetilsilil)óxi]-6-flúor-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-carbaldeído
[0882] N-Butillítio (4,15 mL, solução de hexano 2,65 mol/L) foi lentamente adicionado a uma solução de [(5-bromo-6-flúor-2,3-di-hidro- 1H-inden-1-il)óxi](terc-butil)dimetil silano (3,45 g) em tetra-hidrofurano (50 mL) a -78° C sob uma atmosfera de argônio para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada por 40 minutos. Depois disso, N,N-dimetilformamida (1,26 mL) foi adicionada à solução de reação e a solução de reação foi agitada a -78° C por 1 hora. Uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi agitada a 0o C por 1 hora e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pres- são reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1) para obter o composto do título como um óleo amarelo (2,63 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 0,16 (3H, s), 0,19 (3H, s), 0,95 (9H, s), 1,91-2,01 (1H, m), 2,44-2,52 (1H, m), 2,71-2,79 (1H, m), 2,96 (1H, dd, J = 14,7, 7,9 Hz), 5,22 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 6,7 Hz), 10,32 (1H, s). Exemplo de Referência 47-1 Fórmula Química 116
Figure img0165
2-(2-Bromo-3,5-difluorfenóxi)etanol
[0883] Etileno glicol (2,65 mL) e N-metil-2-pirrolidona (2 mL) foram adicionados a 2-bromo-1,3,5-trifuorbenzeno (2,0 g) sob uma atmosfera de argônio e terc-butóxido de potássio (1,28 g) foi adicionado sob arre-fecimento com gelo para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada sob aquecimento a 90° C por 2 horas. A solução de reação foi esfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexa- no:acetato de etila = 9:1 seguido por 1:1) para obter o composto do título como um óleo incolor (1,43 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,10 (1H, t, J = 6,4 Hz), 4,00-4,04 (2H, m), 4,13 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,48-6,52 (1H, m), 6,55-6,61 (1H, m). Exemplo de Referência 48-1 Fórmula Química 117
Figure img0166
2-Bromo-1-(2-bromoetóxi)-3,5-difluorbenzeno
[0884] Tetrabrometo de carbono (606 mg) e trifenilfosfina (575 mg) foram adicionados a uma solução de 2-(2-bromo-3,5-difluorfenóxi)etanol (370 mg) em diclorometano (3,7 mL) sob uma at-mosfera de argônio sob arrefecimento com gelo para produzir uma so-lução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura am-biente por 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, acetato de etila foi adicionado e o sólido precipitado foi removido através de filtragem. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano seguido por hexano:acetato de etila = 9:1) para obter o composto do título como um sólido incolor (453 mg).1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,69 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,32 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,47 (1H, dt, J = 10,0, 2,3 Hz), 6,59 (1H, td, J = 8,4, 2,3 Hz). Exemplo de Referência 49-1 Fórmula Química 118
Figure img0167
4,6-diflúor-2,3-di-hidrobenzofurano
[0885] n-Butillítio (0,55 mL, solução de hexano 2,65 mol/L) foi adi-cionado a uma solução de 2-bromo-1-(2-bromoetóxi)-3,5-difluorbenzeno (440 mg) em tetra-hidrofurano (5 mL) a -78° C sob uma atmosfera de argônio para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada por 2 horas e agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto do título (205 mg).1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,20 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,65 (2H, t, J = 8,9 Hz), 6,28-6,34 (2H, m). Exemplo de Referência 50-1 Fórmula Química 119
Figure img0168
4,6-diflúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-carbaldeído
[0886] Oxicloreto de fósforo (778 μL) foi adicionado a uma solução de 4,6-diflúor-2,3-di-hidrobenzofurano (650 mg) em N,N-dimetilformamida (710 μL) sob uma atmosfera de argônio, para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada a 100° C por 20 horas. A solução de reação foi deixada esfriar para temperatura ambiente, e adicionada à água gelada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada e uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1) para obter o composto do título como um óleo amarelo pálido (121 mg).1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,27 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,77 (2H, t, J = 8,9 Hz), 6,41 (1H, d, J = 11,0 Hz), 10,16 (1H, s). Exemplo de Referência 51-1 Fórmula Química 120
Figure img0169
[0887] Carbonato de potássio (4,45 g) e brometo de benzila (3,83 mL) foram adicionados a uma solução de 6-fluorindol (4,2 g) em metanol (38 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi aquecida para refluxo por 3 horas. A solução de reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e o insolúvel foi removido através de filtragem. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica- gel (hexano:acetato de etila = 1:1) para obter o composto do título como um óleo marrom pálido (6,14 g).1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 2,92 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,38 (2H, t, J = 8,5 Hz), 4,23 (2H, s), 6,18 (1H, dd, J = 10,9, 2,4 Hz), 6,27-6,32 (1H, m), 6,93-6,97 (1H, m), 7,25-7,34 (5H, m). Exemplo de Referência 52-1 Fórmula Química 121
Figure img0170
1-Benzil-6-fluorindolina-5-carbaldeído
[0888] Oxicloreto de fósforo (518 μL) foi adicionado a uma solução de 1-benzil-6-fluorindolina (1,0 g) em N,N-dimetilformamida (4,9 mL) sob arrefecimento com gelo, para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada a 100° C por 2 horas. A solução de reação foi deixada esfriar para temperatura ambiente e adicionada à água gelada. Uma solução de hidróxido de sódio aquosa 2 mol/L foi adicionada à água gelada para ajustar o pH para 10 e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 8:1 seguido por 2:1) para obter o composto do título como um óleo amarelo pálido (1,07 g).1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,02 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,61 (2H, t, J = 8,5 Hz), 4,39 (2H, s), 6,05 (1H, d, J = 12,1 Hz), 7,25-7,38 (5H, m), 7,48-7,49 (1H, m), 10,02 (1H, s). Exemplo 1-1 Fórmula Química 122
Figure img0171
(-)-1-(4-Fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]ureia
[0889] Trietilamina (131 μL) e difenilfosforil azida (171 μL) foram adicionadas a uma solução de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidina-3-carboxílico (170 mg) em tolueno (3,6 mL) sob uma at-mosfera de argônio para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A temperatura foi aquecida para 90° C e a solução de reação foi agitada por 1 hora. Depois disso, 4-fluoranilina (140 μL) foi adicionada à solução de reação e a solução de reação foi agitada a 120° C por 3 horas. A solução de reação foi esfriada para temperatura ambiente, ácido clorídrico 1 mol/L foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromato- grafia de coluna de sílica-gel (acetato de etila:hexano = 4:1, acetato de etila e acetato de etila:metanol = 10:1 por sua vez) para obter o composto do título como um sólido branco (44 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,11-3,17 (1H, m), 3,38-3,48 (2H, m), 3,69 (3H, s), 4,45 (1H, dd, J = 10,9, 9,1 Hz), 6,38 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32-7,35 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,53 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 344 (MH+). [α]D28 = -156 (c 0,10, EtOH)
[0890] O mesmo método que no Exemplo 1-1 foi realizado usando um ácido carboxílico correspondente e amina aromática para obter os Exemplos 1-2 a 1-87 que seguem.
[0891] As estruturas e dados espectrais das mesmas são mostra dos nas Tabelas 47 a 75.
Figure img0172
Figure img0173
Figure img0174
Figure img0175
Figure img0176
Figure img0177
Figure img0178
Figure img0179
Figure img0180
Figure img0181
Figure img0182
Figure img0183
Figure img0184
Figure img0185
Figure img0186
Figure img0187
Figure img0188
Figure img0189
Figure img0190
Figure img0191
Figure img0192
Figure img0193
Figure img0194
Figure img0195
Figure img0196
Figure img0197
Figure img0198
Figure img0199
Figure img0200
Figure img0201
Figure img0202
Figure img0203
Figure img0204
Figure img0205
Figure img0206
Exemplo 2-1 Fórmula Química 123
Figure img0207
(+)-trans-1-(4-fluorfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-5,5-dimetil-2-oxopirrolidin- 3-il]ureia (-)-trans-1-(4-fluorfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3- il]ureia
[0892] O mesmo método que no Exemplo 1-1 foi realizado usando ácido (±)-trans-4-(4-metoxifenil)-5,5-dimetil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico no lugar de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidina-3-carboxílico para obter (±)-trans-1-(4-fluorfenil)-3-[4-(4- metoxifenil)-5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia.
[0893] A (±)-trans-1-(4-fluorfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il]ureia obtida foi submetida à separação óptica através de cromatografia líquida de alto desempenho (metil terc-butil éter:etanol = 4:1, taxa de fluxo: 15,0 mL) usando uma coluna para separação de enantiômeros (Daicel Corporation, CHIRALPAK ID). Um isômero A(+) com um tempo de retenção de 6,94 minutos e um isôme- ro B(-) com um tempo de retenção de 16,14 minutos que eram o composto do título e foram obtidos cada um como um sólido branco.Isômero A(+):1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (3H, s), 1,22 (3H, s), 3,26 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,72 (3H, s), 4,88 (1H, dd, J = 12,1, 9,1 Hz), 6,31 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 9,1, 4,8 Hz), 8,01 (1H, s), 8,48 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 372 (MH+).[a]D25 = +133 (c 0,21, CHCI3) Isômero B(-): 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (3H, s), 1,22 (3H, s), 3,26 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,72 (3H, s), 4,88 (1H, dd, J = 12,1, 9,1 Hz), 6,31 (1H, d, J = 9,1Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 9,1, 4,8 Hz), 8,01 (1H, s), 8,48 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 372 (MH+).[a]D25 = -147 (c 0,21, CHCI3) Exemplo 3-1 Fórmula Química 124
Figure img0208
(+)-trans-1-(4-Fluorfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1- azaespiro[4,4]nonan-3-il]ureia (-)-trans-1-(4-Fluorfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1- azaespiro[4,4]nonan-3-il]ureia
[0894] O mesmo método que no Exemplo 1-1 foi realizado usando ácido (±)-trans-4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4,4]nonano-3-carboxílico no lugar de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidina-3-carboxílico para obter (±)-trans-1-(4-fluorfenil)-3-[4-(4- metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4,4]nonan-3-il]ureia. A (±)-trans-1-(4- fluorfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4,4]nonan-3-il]ureia foi submetida à separação óptica através de cromatografia líquida de alto desempenho (metil terc-butil éter:etanol = 4:1, taxa de fluxo: 20,0 mL) usando uma coluna para separação de enantiômeros (CHIRALPAK ID). Um isômero A(+) com um tempo de retenção de 9,02 minutos e um isômero B(-) com um tempo de retenção de 14,27 minutos que eram o composto do título foram obtidos cada um como um sólido branco.Isômero A(+):1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,05-1,81 (8H, m), 3,45 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,71 (3H, s), 4,82 (1H, dd, J = 12,1, 9,1 Hz), 6,31 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,02 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 9,1, 4,8 Hz), 8,28 (1H, s), 8,47 (1H, s).MS (ESI+) m/z: 398 (MH+). HRMS (ESI+) for C22H25FN3O3 (MH+): calc., 398,18799; encontrado,398,18738,[α]D24 = +124 (c 0,31, CHCI3). Isômero B(-):1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,05-1,81 (8H, m), 3,45 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,71 (3H, s), 4,82 (1H, dd, J = 12,1, 9,1 Hz), 6,31 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,02 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 9,1, 4,8 Hz), 8,28 (1H, s), 8,47 (1H, s).MS (ESI+) m/z: 398 (MH+). HRMS (ESI+) para C22H25FN3O3 (MH+): caIc., 398,18799; encontrado, 398,18880. [a]D24 = -125 (c 0,31, CHCI3). Exemplo 4-1 Fórmula Química 125
Figure img0209
(+)-trans (-)-trans (+)-trans-1-(4-FIuorfeniI)-3-[4-(4-metoxifeniI)-2-oxo-1- azaespiro[4,5]decan-3-iI]ureia (-)-trans-1-(4-FIuorfeniI)-3-[4-(4-metoxifeniI)-2-oxo-1- azaespiro[4,5]decan-3-iI]ureia
[0895] O mesmo método que no Exemplo 1-1 foi realizado usando ácido (±)-trans-4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4,5]decano-3-carboxíIico no Iugar de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifeniI)-2- oxopirroIidina-3-carboxíIico para obter (±)-trans-1-(4-fluorfenil)-3-[4-(4- metoxifeniI)-2-oxo-1-azaespiro[4,5]decan-3-iI]ureia.(±)-trans-1-(4-fluorfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4,5]dec- an-3-iI]ureia foi submetida à separação óptica através de cromatografia Iíquida de aIto desempenho (metiI terc-butiI éter:etanoI = 85:15, taxa de fluxo: 15,0 ml) usando uma coluna para separação de enantiômeros (CHIRALPAK ID). Um isômero A(+) com um tempo de retenção de 12,16 minutos e um isômero B(-) com um tempo de retenção de 17,07 minutos que eram os compostos do título foram obtidos cada um como um sólido branco.Isômero A(+): 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,55-0,67 (1H, m), 0,76-0,92 (1H, m), 1,29-1,71 (8H,m), 3,14 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,72 (3H, s), 4,89 (1H, dd, J = 12,2, 8,6 HzH), 6,31 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 9,1, 4,8 Hz), 8,01 (1H, s), 8,48 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 412 (MH+). HRMS (ESI+) for C23H27FN3O3 (MH+): calc., 412,20364; encontrado, 412,20364, [α]D25 = +133 (c 0,32, CHCI3). Isômero B(-): 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,55-0,67 (1H, m), 0,76-0,92 (1H, m), 1,29-1,71 (8H, m), 3,14 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,72 (3H, s), 4,89 (1H, dd, J = 12,2, 8,6 Hz), 6,31 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 9,1, 4,8 Hz), 8,01 (1H, s), 8,48 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 412 (MH+). HRMS (ESI+) para C23H27FN3O3 (MH+): caIc., 412,20364; encontrado, 412,20416, [a]D25 = -137 (c 0,31, CHCI3). ExempIo 5-1 FórmuIa Química 126
Figure img0210
(-)-1-(4-Fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metilsulfinilfenil)-2-oxopirrolidin-3- il]ureia
[0896] Ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) (70 mg) foi adicionado a uma solução de 1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metiltiofenil)- 2-oxopirrolidin-3-il]ureia (100 mg) em diclorometano (5 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com uma solução mista de diclorometano-metanol. O extrato foi lavado com água e uma salmoura sucessivamente e seco em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica- gel (acetato de etila:metanol = 5:1) para obter o composto do título como um sólido branco (85 mg).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,71 (3H, s), 3,23 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,50-3,68 (2H, m), 4,55 (1H, dd, J = 11,5, 8,5 Hz), 6,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,32-7,37 (2H, m), 7,58-7,64 (4H, m), 7,97 (1H, s), 8,59 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 376 (MH+). [α]D26= -168 (c 0,14, EtOH). Exemplo 6-1 Fórmula Química 127
Figure img0211
(-)-1-(4-Fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-oxopirrolidin-3- il]ureia
[0897] Ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) (140 mg) foi adi-cionado a uma solução de 1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metiltiofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia (84 mg) em diclorometano (5 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução de hidrogenocar- bonato de sódio saturada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com uma solução mista de diclorometano-metanol. O extrato foi lavado com água e uma salmoura sucessivamente e seco em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila:metanol = 5:1) para obter o composto do título como um sólido branco (67 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 3,19 (3H, s), 3,25 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,55 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,64-3,72 (1H, m), 4,57 (1H, dd, J = 10,9, 8,5 Hz), 6,49 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 7,68 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 (1H, s), 8,61 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 392 (MH+). [α]D26= -189 (c 0,14, EtOH). Exemplo 7-1 Fórmula Química 128
Figure img0212
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-[4- (trifluormetóxi)fenil]ureia
[0898] Isocianato de 4-(trifluormetóxi)fenila (36 μL) foi adicionado a uma solução de (-)-(3S*,4R*)-3-amino-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (58 mg) em tetra-hidrofurano (2,4 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A solução de reação foi concen-trada e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 9:1 seguido por acetato de etila), para obter o composto do título como um sólido branco (94 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,27-3,31 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,74 (3H, s), 3,76-3,84 (1H, m), 4,57 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (1H, s), 8,89 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 446 (MH+).[α]D27= -150 (c 0,10, EtOH).
[0899] O mesmo método que no Exemplo 7-1 foi realizado usando um isocianato correspondente para obter os Exemplos 7-2 a 7-14 que seguem.
[0900] As estruturas e dados espectrais das mesmas são mostra dos nas Tabelas 76 a 80.
Figure img0213
Figure img0214
Figure img0215
Figure img0216
Figure img0217
Exemplo 8-1 Fórmula Química 129
Figure img0218
(-)-1-(5-Clorotiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia
[0901] Trietilamina (51 μL) e difenilfosforil azida (83 μL) foram adi cionadas a uma solução de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (60 mg) em tolueno (3,7 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A temperatura de reação foi aquecida para 100° C e a solução de reação foi então agitada por 1 hora.
[0902] (-)-(3S*,4R*)-3-amino-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)pirrolidin-2- ona (71 mg) foi adicionada e a solução de reação foi agitada a 100° C por 1 hora. A solução de reação foi concentrada e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexa- no:acetato de etila = 4:1 seguido por acetato de etila) para obter o composto do título como um sólido branco (45 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,27-3,31 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,80-3,88 (1H, m), 4,52 (1H, dd, J = 11,0, 9,2 Hz), 6,20 (1H, d, J = 4,3 Hz), 6,71-6,81 (4H, m), 8,06 (1H, s), 9,94 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 402 (MH+).[α]D27= -135 (c 0,11, EtOH)
[0903] O mesmo método que no Exemplo 8-1 foi realizado usando uma substância ácido carboxílico correspondente e amina para obter os Exemplos 8-2 a 8-3 que seguem. As estruturas e dados espectrais das mesmas são mostradas na Tabela 81.
Figure img0219
Exemplo 9-1 Fórmula Química 130
Figure img0220
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(p- tolil)ureia
[0904] O mesmo método que no Exemplo 8-1 foi realizado usando ácido 4-metil benzoico no lugar de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,18 (3H, s), 3,29-3,49 (2H, m), 3,713,78 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,56 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,41 (1H, d amplo, J = 8,6 Hz), 6,73 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 (1H, s), 8,51 (1H, s).MS (ESI+) m/z: 376 (MH+). [α]D27= -144 (c 0,10, EtOH) Exemplo 10-1 Fórmula Química 131
Figure img0221
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-[4- (hidroximetil)fenil]ureia
[0905] Hidreto de di-isobutilalumínio (1,0 mL, solução de hexane 1,04 mol/L) foi adicionado a uma solução de etil éster do ácido (-)-4-{3- [(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]ureido}benzoico (87 mg) em diclorometano (2,5 mL) sob arrefecimento com gelo para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. Uma solução aquosa de tartrato de potássio sódio 10% e acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a mistura foi agitada por 30 minutos e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cro- matografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila:metanol = 50:1 seguido por acetato de etila:metanol = 4:1) para obter o composto do título como um sólido branco (66 mg).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,30 (1H, dd, J = 9,8, 9,2 Hz), 3,44 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,75-3,81 (1H, m), 4,36 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 4,99 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,43 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,73 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,05 (1H, s), 8,58 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 392 (MH+). [α]D27= -159 (c 0,10, EtOH) Exemplo 11-1 Fórmula Química 132
Figure img0222
(-)-4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]ureido}-N-metilbenzamida
[0906] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L (0,28 mL) foi adicionada a uma solução de etil éster do ácido (-)-4-{3- [(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureido}benzoico (100 mg) em metanol (2,4 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada a 60° C por 9 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, ácido clorídrico 1 mol/L foi adicionado ao resíduo sob arrefecimento com gelo para tornar a mistura ácida (pH: 1) e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter ácido 4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureido}benzoico como um composto intermediário.
[0907] Hexafluorfosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio metanamínio de (92 mg) foi adicionado a uma solução do ácido 4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]ureido}benzoico (45 mg), metilamina (45 μL, solução aquosa 12 M/L) e di-isopropila etil amina (DIEA) (40 μL) em N,N-dimetilformamida (1,1 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto do título como um sólido branco (17 mg).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,72 (3H, s), 3,55-3,25 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,76-3,86 (1H, m), 4,52-4,61 (1H, m), 6,61 (1H, s amplo), 6,706,79 (2H, m), 7,34-7,41 (2H, m), 7,63-7,71 (2H, m), 8,07 (1H, s), 8,168,23 (1H, s amplo), 8,93 (1H, s amplo). MS (ESI-) m/z: 417 (M-H)-. [α]D28= -159 (c 0,10, DMSO) Exemplo 12-1 Fórmula Química 133
Figure img0223
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-Etil-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4- fluorfenil)ureia
[0908] Ácido trifluoracético (0,4 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil éster do ácido [(3S*,4R*)-1-etil-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]carbâmico (63 mg) em diclorometano (2 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, acetato de etila e uma solução de hidrogeno- carbonato de sódio aquosa saturada foram adicionados ao resíduo para ajustar o pH da camada aquosa para 9. Isocianato de 4-fluorfenila (20 μL) foi adicionado à solução de duas camadas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila:hexano = 4:1 seguido por acetato de etila) para obter o composto do título como um sólido branco (48 mg).1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,31-3,45 (2H, m), 3,52-3,61 (1H, m), 3,71-3,77 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,24 (1H, dd, J = 9,8, 6,7 Hz), 6,13 (1H, s amplo), 6,76 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,06-7,10 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (1H, s amplo).MS (ESI+) m/z: 372 (MH+). [a]ü24= -135 (c 0,30, EtOH).
[0909] O mesmo método que no Exemplo 12-1 foi realizado usan do uma substância Boc correspondente para obter os Exemplos 12-2 a 12-15 que seguem.
[0910] As estruturas e dados espectrais das mesmas são mostra dos nas Tabelas 82 a 87.
Figure img0224
Figure img0225
Figure img0226
Figure img0227
Exemplo 13-1 Fórmula Química 134
Figure img0228
Etil éster do ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiônico
[0911] Ácido trifluoracético (3 mL) foi adicionado a uma solução de etil éster do ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il]propiônico (651 mg) em diclorometano (12 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e acetato de etila e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram adicionados ao resíduo para ajustar o pH da camada aquosa para 9. Isocianato de 4- fluorfenila (180 μL) foi adicionado à solução de duas camadas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de eti- la:hexano = 1:1 seguido por 1:3) para obter um isômero A (298 mg) como uma fração polar inferior e um isômero B (276mg) como uma fração polar superior que eram os compostos do títulos como sólidos brancos.Isômero A: 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,35 (1H, t, J = 11,0 Hz), 3,56-3,64 (1H, m), 3,75 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,79 (3H, s), 4,13-4,21 (2H, m), 4,84 (1H, q, J = 7,4 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 11,6, 9,2 Hz), 5,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,78 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,14 (2H, dd, J = 4,9, 9,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,87 (1H, s amplo).MS (ESI+) m/z: 444 (MH+). [α]D25 = -102 (c 0,21, EtOH). Isômero B: 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 1,28 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,52 (3H, d, J = 7,9 Hz), 3,52 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,80 (3H, s), 3,77-3,88 (2H, m), 4,164,22 (3H, m), 4,90 (1H, q, J = 7,9 Hz), 6,13 (1H, d amplo, J = 6,7 Hz), 6,72-6,77 (2H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,04-7,08 (2H, m), 7,26 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,72 (1H, s amplo). MS (ESI+) m/z: 444 (MH+). [a]D25 = -94 (c 0,21, EtOH). Exemplo 14-1 Fórmula Química 135
Figure img0229
(±)-trans-1-(4-Clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia
[0912] Ácido trifluoracético (1,5 mL) e água (0,5 mL) foram adicio nados a uma solução de terc-butil éster do ácido (±)-trans-1-{2-[(terc- butildimetilsilil)óxi]etil}-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbâmico (1,2 g) em diclorometano (2 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo para ajustar o pH da camada aquosa para 9 e um líquido misto de acetato de etila-metanol (5:1) (10 mL) foi adicionado. Isocia- nato de 4-clorofenila (396 mg) foi adicionado à solução de duas camadas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e ex- traída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cro- matografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila seguido por acetato de etila:metanol = 4:1) para obter o composto do título como um sólido branco (500 mg).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,13-3,20 (1H, m), 3,35-3,45 (3H, m), 3,52 (2H, q, J = 5,7 Hz), 3,61 (1H, t, J = 6,7 Hz), 3,71 (3H, s), 4,57 (1H, t, J = 10,0 Hz), 4,75 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,52 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,71 (1H, s).MS (ESI+) m/z: 404 (MH+). Exemplo 15-1 Fórmula Química 136
Figure img0230
(+)-trans-1-(4-Clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia (-)-trans-1-(4-Clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia
[0913] (±)-trans-1-(4-Clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxife- nil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia foi submetida à separação óptica através de cromatografia líquida de alto desempenho (hexano:etanol = 1:1, taxa de fluxo: 15,0 mL) usando uma coluna para separação de enanti- ômeros (CHIRALPAK ID). Um isômero A(-) com um tempo de retenção de 7,91 minutos e isômero B(+) com um tempo de retenção de 17,78 minutos que eram os compostos do título foram obtidos cada um como um sólido branco. Isômero A: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,13-3,20 (1H, m), 3,35-3,45 (3H, m), 3,52 (2H, q, J = 5,7 Hz), 3,61 (1H, t, J = 6,7 Hz), 3,71 (3H, s), 4,57 (1H, t, J = 10,0 Hz), 4,75 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,52 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,71 (1H, s).MS (ESI+) m/z: 404 (MH+). [α]D25= -140 (c 0,1, EtOH) Isômero B(+): 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,13-3,20 (1H, m), 3,35-3,45 (3H, m), 3,52 (2H, q, J = 5,7 Hz), 3,61 (1H, t, J = 6,7 Hz), 3,71 (3H, s), 4,57 (1H, t, J = 10,0 Hz), 4,75 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,52 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,71 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 404 (MH+). [a]D26= +140 (c 0,1, EtOH) Exemplo 16-1 Fórmula Química 137
Figure img0231
Ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}acético
[0914] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L (0,6 mL) foi adicionada a uma solução de etil éster do ácido 2-{(3S*,4R*)-3- [3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}acético (258 mg) em metanol (3,0 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Ácido clorídrico 1 mol/L foi adicionado à solução de reação para tornar a solução de reação ácida (pH: 1) e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi lavado com éter de di-isopropila, para obter o composto do título como um sólido branco (228 mg).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,34 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,44-3,51 (1H, m), 3,63 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,71 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,05 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,51-4,56 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 8,58 (1H, s), 12,9 (1H, s amplo).MS (ESI+) m/z: 402 (MH+).[α]D24 = -90 (c 0,31, EtOH).
[0915] O mesmo método que no Exemplo 16-1 foi realizado usan do uma substância éster correspondente para obter os Exemplos 16-2 a 16-3 que seguem. As estruturas e dados espectrais das mesmas são mostrados na Tabela 88.
Figure img0232
Figure img0233
Exemplo 17-1 Fórmula Química 138
Figure img0234
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-Fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-1-il}-N-metilacetamida
[0916] 1-Hidroxibenzotriazol (46 mg), metilamina (0,5 mL, 2 mol/L, solução de tetra-hidrofurano) e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (53 mg) foram adicionados a uma so-lução de ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il)acético (103 mg) em tetra-hidrofurano (1,3 mL) sob esfriamento para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de TLC preparativa (cloro- fórmio:metanol = 9:1) e o produto bruto foi lavado com éter de di- isopropila para obter o composto do título como um sólido branco (81 mg).1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 2,83 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 9,8, 6,7 Hz), 3,57 (1H, d, J = 17,1 Hz), 3,77 (1H, t, J = 7,4 Hz), 3,80 (3H, s), 3,88-3,94 (1H, m), 4,00 (1H, t, J = 9,8 Hz), 4,64 (1H, d, J = 17,1 Hz), 6,67 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92-6,96 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (1H, s amplo), 7,87 (1H, d, J = 4,9 Hz).MS (ESI+) m/z: 415 (MH+). [α]D25 = -152 (c 0,31, EtOH).
[0917] O mesmo método que no Exemplo 17-1 foi realizado usan do uma substância ácido carboxílico correspondente e amina para obter os Exemplos 17-2 a 17-3 que seguem. As estruturas e dados espectrais das mesmas são mostrados na Tabela 89.
Figure img0235
Figure img0236
Exemplo 18-1 Fórmula Química 139
Figure img0237
Ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiônico (isômero A)
[0918] O mesmo método que no Exemplo 16-1 foi realizado usan do etil éster do ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiônico (isômero A) no lugar de etil éster do ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-1-il}acético para obter o composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,27-3,41 (2H, m), 3,61 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,71 (3H, s), 4,58 (1H, q, J = 7,4 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 11,6, 9,2 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,31-7,36 (4H, m), 8,46 (1H, s), 12,8 (1H, s amplo). MS (ESI+) m/z: 416 (MH+). [α]D25 = -103 (c 0,33, EtOH). Exemplo 19-1 Fórmula Química 140
Figure img0238
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-Fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isômero A)
[0919] O mesmo método que no Exemplo 17- foi realizado usando ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiônico (isômero A) no lugar de ácido (-)-2- {(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1- il}acético para obter o composto do título como um sólido branco.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,62 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,28 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,43-3,51 (1H, m), 3,68 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,71 (3H, s), 4,48-4,55 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,04 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,31-7,38 (4H, m), 7,83 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,67 (1H, s amplo).MS (ESI+) m/z: 429(MH+). [a]D25 = -199 (c 0,34, EtOH). Exemplo 20-1 Fórmula Química 141
Figure img0239
Ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiônico (isômero B)
[0920] O mesmo método que no Exemplo 16-1 foi realizado usan do etil éster do ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiônico (isômero B) no lugar de etil éster do ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-1-il}acético para obter o composto do título.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,36 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,20 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,43-3,50 (1H, m), 3,68-3,74 (1H, m), 3,72 (3H, s), 4,49 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 4,62 (1H, q, J = 7,4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H, t, J = 9,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,32-7,38 (2H, m), 8,61 (1H, s), 12,9 (1H, s amplo).MS (ESI+) m/z: 416 (MH+). [α]D25 =-111 (c 0,32, EtOH). Exemplo 21-1 Fórmula Química 142
Figure img0240
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-Fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isômero B)
[0921] O mesmo método que no Exemplo 17-1 foi realizado usando ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-1-il}propiônico (isômero B) no lugar de ácido (-)-2- {(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1- il}acético para obter o composto do título.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,57 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,24 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,34-3,44 (1H, m), 3,66 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,72 (3H, s), 4,56 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,6, 9,2 Hz), 6,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H, t, J = 9,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34-7,38 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,60 (1H, s).MS (ESI+) m/z: 429 (MH+). [α]D25= -94 (c 0,30, EtOH). Exemplo 22-1 Fórmula Química 143
Figure img0241
Ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-2-metilpropiônico
[0922] O mesmo método que no Exemplo 16-1 foi realizado usan do etil éster do ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-2-metilpropiônico no lugar de etil éster do ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiônico para obter o composto do título.1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 3,36 (1H, t, J = 9,2 Hz ), 3,60-3,80 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,78-3,86 (1H, m), 4,60-4,68 (1H, m), 6,06 (1H, s amplo), 6,72-6,78 (2H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07-7,13 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,61 (1H, s amplo). MS (ESI+) m/z: 430 (MH+). Exemplo 22-2 Fórmula Química 144
Figure img0242
Ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-2-oxopirrolidin-1-il}-2-metilpropanoico
[0923] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L (0,2 mL) foi adicionada a uma solução de etil éster do ácido 2-{(3S*,4R*)-4- (6-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-2- oxopirrolidin-1-il}-2-metilpropanoico (18 mg) em metanol (0,2 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Ácido clorídrico 1 mol/L foi adicio-nado à solução de reação para ajustar o pH da solução de reação para 1 e a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo resultante e o precipitado foi coletado através de filtragem e purificado através de TLC preparativa (clorofór- mio:metanol = 10:1) para obter o composto do título como um sólido incolor (4,4 mg).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,28-3,37 (1H, m), 3,47-3,59 (1H, m), 3,70 (1H, t, J = 8,3 Hz), 4,53-4,62 (3H, m), 6,64 (1H, d, J = 11,6 Hz), 6,70 (1H, s amplo), 7,02 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,31-7,40 (3H, m), 8,73 (1H, s amplo), 12,47 (1H, s amplo). MS (ESI+) m/z: 460 (MH+). [α]D27= -163 (c 0,09, DMSO) Exemplo 23-1 Fórmula Química 145
Figure img0243
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-Fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N,2-dimetilpropionamida
[0924] O mesmo método que no Exemplo 17-1 foi realizado usando ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-1-il}-2-metilpropiônico no lugar de ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3- [3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}acético para obter o composto do título.1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,53 (3H, s), 1,72 (3H, s), 2,69 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,45-3,49 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,85 (2H, dd, J = 7,3, 4,3 Hz), 3,93-3,98 (1H, m), 6,73 (1H, s amplo), 6,78 (2H, t, J = 9,2 Hz), 6,89 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,08 (2H, dd, J = 9,2, 4,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,88 (1H, s amplo).MS (ESI+) m/z: 443 (MH+). [α]D29=-W9 (c 0,31, EtOH). Exemplo 24-1 Fórmula Química 146
Figure img0244
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]- 3-(4-fluorfenil)ureia
[0925] Paládio sobre carbono 10% (10 mg) foi adicionado a uma solução de benzil éster do ácido [(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)- 1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]carbâmico (100 mg) em etanol (15 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 1 hora. A solução de reação foi filtrada em Celite e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter (3S*,4R*)-3-amino-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-metilpirrolidin-2- ona como um composto intermediário oleoso incolor. Isocianato de 4- fluorfenila (28 μL) foi adicionado a uma solução da (3S*,4R*)-3-amino- 4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-metilpirrolidin-2-ona resultante (66 mg) em tetra-hidrofurano (2,6 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica- gel (hexano:acetato de etila = 4:1 seguido por acetato de etila) para obter o composto do título como um sólido branco (91 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,81 (3H, s), 3,40 (1H, dd, J = 9,8, 9,2 Hz), 3,53 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,73-3,81 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,57 (1H, dd, J = 9,8, 8,6 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,97-7,05 (2H, m), 7,30-7,36 (2H, m), 8,72 (1H, s).MS (ESI+) m/z: 394 (MH+). [α]D27=-143 (c 0,10, EtOH)
[0926] O mesmo método que no Exemplo 24-1 foi realizado usan do uma substância Cbz correspondente e isocianato para obter os Exemplos 24-2 a 24-24 que seguem.
[0927] As estruturas e dados espectrais das mesmas são mostra dos nas Tabelas 99 a 100.
Figure img0245
Figure img0246
Figure img0247
Figure img0248
Figure img0249
Figure img0250
Figure img0251
Figure img0252
Figure img0253
Figure img0254
Figure img0255
Figure img0256
Exemplo 25-1 Fórmula Química 147
Figure img0257
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia
[0928] O mesmo método que no Exemplo 24-1 foi realizado usan do benzil éster do ácido [(3S*,4R*)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-1-(2- hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbâmico no lugar de benzil éster do ácido [(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3- il]carbâmico para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,14-3,20 (1H, m), 3,28-3,42 (2H, m), 3,48-3,52 (2H, m), 3,57-3,66 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,66 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 4,73 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,756,80 (2H, m), 6,98-7,04 (2H, m), 7,30-7,36 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 9,2, 9,2 Hz), 8,60 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 406 (MH+). [α]D27 =-118 (c 0,10, EtOH) Exemplo 26-1 Fórmula Química 148
Figure img0258
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia
[0929] O mesmo método que no Exemplo 24-1 foi realizado usan do benzil éster do ácido [(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-(2- hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbâmico no lugar de benzil éster do ácido [(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3- il]carbâmico para obter o composto do título.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,21-3,30 (1H, m), 3,36-3,45 (1H, m), 3,48-3,62 (4H, m), 3,71-3,78 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,66 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 4,77 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,75 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,99-7,06 (2H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 8,68 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 424 (MH+). [α]D27 =-139 (c 0,11, EtOH) Exemplo 27-1 Fórmula Química 149
Figure img0259
(+)-1-(4-Fluorfenil)-3-[(3R*,4S*)-1-metóxi-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia
[0930] O mesmo método que no Exemplo 1-1 foi realizado usando ácido (3R*,4S*)-1-metóxi-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico no lugar de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina-3- carboxílico para obter o composto do título.1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,55 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,74-3,82 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,01 (1H, t, J = 8,2 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 8,5, 8,2 Hz), 6,08 (1H, s amplo), 6,79 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,12 (2H, q, J = 4,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,50 (1H, s amplo).MS (ESI+) m/z: 374 (MH+). [a]D27= +144(c 0,12, EtOH) Exemplo 27-2 Fórmula Química 150
Figure img0260
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-metóxi-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(4-fluorfenil)ureia
[0931] O mesmo método que no Exemplo 1-1 foi realizado usando ácido (3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-metóxi-2-oxopirrolidina-3- carboxílico no lugar de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidina-3-carboxílico para obter o composto do título.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,54-3,61 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,80-3,89 (2H, m), 4,46 (1H, t, J = 8,9 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 8,83 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 410 (MH+). [α]D25 = -208 (c 0,20, EtOH) Exemplo 28-1 Fórmula Química 151
Figure img0261
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-hidroxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4- fluorfenil)ureia
[0932] Paládio sobre carbono 10% (49 mg) foi adicionado a uma solução de 1-[(3S*,4R*)-4-[4-(benzilóxi-2,6-difluorfenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia (490 mg) em etanol (10 mL) sob uma atmosfera de argônio para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 4 horas. A solução de reação foi filtrada em Celite e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1 seguido por acetato de etila) para obter o composto do título como um sólido branco (383 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,23-3,28 (1H, m), 3,41 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,74 (1H, q, J = 9,6 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 6,41 (2H, d, J = 10,4 Hz), 6,45 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,99-7,04 (2H, m), 7,31-7,35 (2H, m), 8,01 (1H, s), 8,66 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 366 (MH+). [α]D28= -151(c 0,1, EtOH) Exemplo 28-2 Fórmula Química 152
Figure img0262
1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-hidroxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-fenilureia
[0933] O mesmo método que no Exemplo 28-1 foi realizado usando 1-[(3S*,4R*)-4-(4-(benzilóxi-2,6-difluorfenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-fenilureia no lugar de 1-[(3S*,4R*)-4-(4-benzilóxi-2,6-difluorfenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia para obter o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,25-3,30 (1H, m), 3,42 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,74 (1H, q, J = 9,6 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,41-6,47 (3H, m), 6,86 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,18 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,03 (1H, s), 8,60 (1H, s), 10,35 (1H, s amplo). Exemplo 28-3 Fórmula Química 153
Figure img0263
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-Fluorindolin-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4- fluorfenil)ureia
[0934] O mesmo método que no Exemplo 28-1 foi realizado usan do 1-[(3S*,4R*)-4-(1-benzil-6-fluorindolin-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia no lugar de 1-[(3S*,4R*)-4-(4- benzilóxi-2,6-difluorfenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,83 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,11 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,35-3,44 (3H, m), 3,53-3,61 (1H, m), 4,47 (1H, dd, J = 11,5, 9,1 Hz), 5,68 (1H, amplo), 6,20 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,36 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 7,87 (1H, s), 8,55 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 373 (MH+). [α]D27= -202 (c 0,12, EtOH) Exemplo 28-4 Fórmula Química 154
Figure img0264
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4- etinilfenil)ureia
[0935] Carbonato de potássio (1 mg) foi adicionado a uma solução de 1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-{4-[(trimetilsilil)etinil]fenil}ureia (66 mg) em metanol (1,4 mL) sob arrefeci-mento com gelo para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi então pu-rificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexa- no:acetato de etila = 1:1, acetato de etila e acetato de etila:metanol = 4:1 por sua vez) para obter o composto do título como um sólido incolor (44 mg).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,27-3,32 (1H, m), 3,45 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,80 (1H, ddd, J = 11,0, 9,2, 9,2 Hz), 3,98 (1H, s), 4,56 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,70-6,77 (2H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,07 (1H, s), 8,89 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 386 (MH+). [α]D28= -147 (c 0,11, EtOH) Exemplo 28-5 Fórmula Química 155
Figure img0265
(-)-1-{(3S*,4R*)-4-[2,6-diflúor-4-(metilamino)fenil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3- (4-fluorfenil)ureia
[0936] Ácido trifluoracético (1 mL) foi adicionado a terc-butil ester do ácido (3,5-diflúor-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-fluorfenil)ureído]-5-oxopirrolidin-3-il}fenil)(metil)carbâmico (80 mg) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada a 60° C por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila) para obter o composto do título como um sólido incolor (30 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,63 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,25 (1H, t, J = 10,1 Hz), 3,37 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,67 (1H, q, J = 9,8 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,16 (2H, d, J = 12,0 Hz), 6,21 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,99-7,04 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,61 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 379 (MH+). [α]D24= -54 (c 0,14, EtOH) Exemplo 28-6 Fórmula Química 156
Figure img0266
1-[(3S*,4R*)-4-(6-flúor-1-oxo-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia
[0937] Um reagente Dess-Martin (14 mg) foi adicionado a uma so lução de 1-[(3S*,4R*)-4-(6-flúor-1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia (13 mg) em uma mistura de diclo- rometano (0,66 mL) e acetonitrila (0,66 mL) sob uma atmosfera de ar- gônio sob resfriamento para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica- gel (hexano:acetato de etila = 1:1, acetato de etila, acetato de eti- la:metanol = 9:1 por sua vez), para obter o composto do título como um sólido incolor (11 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,64-2,67 (2H, m), 3,15 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,27 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,53 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,89 (1H, q, J = 9,8 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 11,6, 8,6 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,007,04 (2H, m), 7,32-7,37 (3H, m), 7,82 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,04 (1H, s), 8,69 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 386 (MH+). Exemplo 29-1 Fórmula Química 157
Figure img0267
(-)-3,5-diflúor-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-fluorfenil)ureído]-5-oxopirrolidin-3-il}- N,N-dimetilbenzamida
[0938] Acetonitrila (3 mL), acetato de paládio(II) (14 mg), (±)-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (rac-BINAP) (38 mg), hexacarbonila de molibdênio (Mo(CO)6) (240 mg), carbonato de césio (236 mg) e dimeti- lamina (3 mL, solução de tetra-hidrofurano 2,0M) foram adicionados a uma solução de trifluormetanossulfonato de 3,5-diflúor-4-{(3R*,4S*)-4- [3-(4-fluorfenil)ureído]-5-oxopirrolidin-3-il}fenila (300 mg) em tolueno (6 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada a 70° C sob uma atmosfera de argônio por 3 horas. A solução de reação foi filtrada em Celite e lavada com acetato de etila. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1, acetato de etila e acetato de etila:metanol = 9:1 por sua vez) para obter o composto do título como um sólido branco (192 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,88 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,35-3,39 (1H, m), 3,51 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,94 (1H, q, J = 9,6 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 6,50 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,98-7,03 (2H, m), 7,17 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,29-7,33 (2H, m), 8,11 (1H, s), 8,71 (1H, s).MS (ESI+) m/z: 421 (MH+). [α]D28= -111(c 0,1, EtOH) Exemplo 29-2 Fórmula Química 158
Figure img0268
(-)-3,5-diflúor-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-fluorfenil)ureído]-5-oxopirrolidin-3-il}- N-metilbenzamida
[0939] O mesmo método que no Exemplo 29-1 foi realizado usan do metil amina no lugar de dimetil amina para obter o composto do título.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,77 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,34-3,40 (1H, m), 3,51 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,93 (1H, q, J = 9,6 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 10,4, 7,9 Hz), 6,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,98-7,03 (2H, m), 7,29-7,32 (2H, m), 7,52 (2H, d, J = 9,8 Hz), 8,13 (1H, s), 8,56-8,60 (1H, m), 8,74 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 407 (MH+). [α]D28= -167(c 0,1, EtOH) Exemplo 30-1 Fórmula Química 159
Figure img0269
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(4-Ciano-2,6-difluorfenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4- fluorfenil)ureia
[0940] Cianida de zinco (53 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (18 mg) foram adicionados a uma solução de trifluormetanossulfonato de 3,5-diflúor-4-[(3R*,4S*)-4-(3-(4-fluorfenil)ureido)-5-oxopirrolidin-3-il]fenila (150 mg) em N,N-dimetilformamida (3 mL) sob uma atmosfera de argônio para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada a 80° C por 5 horas. A solução de reação foi filtrada em Ce- lite, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1 seguido por acetato de etila) para obter o composto do título como um sólido branco (100 mg).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,33-3,38 (1H, m), 3,52 (1H, t, J = 10,1 Hz), 3,95 (1H, q, J = 9,8 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 10,4, 7,3 Hz), 6,51 (1H, d, J =7,9 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 7,81 (2H, d, J =8,6 Hz), 8,18 (1H, s), 8,75 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 375 (MH+). [a]D28= -145 (c 0,1, EtOH) Exemplo de Referência 31-1 Fórmula Química 160
Figure img0270
(-)-3,5-diflúor-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-fluorfenil)ureído]-5-oxopirrolidin-3- il}benzamida
[0941] Uma solução de hidróxido de sódio aquosa 2 mol/L (0,21 mL) foi adicionada a uma solução de (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(4-ciano-2,6- difluorfenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia (160 mg) em metanol (4 mL) sob uma atmosfera de argônio para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada sob aquecimento em temperatura ambiente por 1 hora. Ácido clorídrico 1 mol/L (1 mL) foi adicionado à solução de reação para tornar a solução de reação ácida (pH: 1) e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexa- no:acetato de etila = 4:1, acetato de etila e acetato de etila:metanol = 95:5 por sua vez) para obter o composto do título como um sólido branco (37 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,34-3,41 (1H, m), 3,52 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,94 (1H, q, J = 9,6 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,99-7,05 (2H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,58 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7,64 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,74 (1H, s).MS (ESI-) m/z: 391 (M-H)-. HRESIMS (-) : 391,10226 (chamado C18H14F3N4O3: 391,10180). [α]D28= -130 (c 0,1, EtOH) Exemplo de Referência 32-1 Fórmula Química 161
Figure img0271
(-)-1-(4-Fluorfenil)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4- metoxifenil)pirrolidin-3-il]ureia
[0942] Paládio sobre carbono 10% (22 mg) foi adicionado a uma solução de benzil éster do ácido [(3S*,4R*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4- metoxifenil)pirrolidin-3-il]carbâmico (223 mg) em etanol (12 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 1 hora. A solução de reação foi filtrada em Celite e o filtrado foi removido sob pressão reduzida para obter O-metiloxima de (3S*,4R*,Z)-3-amino-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona como um sólido branco. Isocianato de 4-fluorfenila (68,3 μL) foi adicionado a uma solução da O-metiloxima (3S*,4R*,Z)-3-amino-4-(4- metoxifenil)pirrolidin-2-ona (140 mg) em tetra-hidrofurano (2 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi então purificado através de cro- matografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila:metanol = 10:1) para obter o composto do título como um sólido branco (156 mg).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,13 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,22-3,30 (1H, m), 3,48 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,59 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,82 (1H, t, J = 9,4 Hz), 6,40 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,69 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,99- 7,05 (2H, m), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 8,45 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 373 (MH+). [α]D28 = -72 (c 0,31, DMSO)
[0943] O mesmo método que no Exemplo 32-1 foi realizado usan do uma substância imino correspondente e isocianato para obter os Exemplos 32-2 a 32-20 que seguem.
[0944] As estruturas e dados espectrais das mesmas são mostra dos nas Tabelas 101 a 107.
Figure img0272
Figure img0273
Figure img0274
Figure img0275
Figure img0276
Figure img0277
Figure img0278
Exemplo 33-1 Fórmula Química 162
Figure img0279
(-)-1-(4-Fluorfenil)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(2-hidroxiimino)-4-(4- metoxifenil)pirrolidin-3-il]ureia
[0945] Água (1,35 mL) e ácido trifluoracético (135 μL) foram adici-onados a uma solução de 1-((3S*,4R*,Z)-2-{[(terc- butildimetilsilil)óxi]imino}-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il)-3-(4- fluorfenil)ureia (290 mg) em 1,4-dioxana (1,5 mL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Depois disso, uma solução de hidrogenocar- bonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à solução de reação sob arrefecimento com gelo e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com éter de di-isopropila para obter o composto do título como um sólido branco (212 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,19 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,30 (1H, q, J = 8,7 Hz), 3,55 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,76 (3H, s), 4,80 (1H, t, J = 9,4 Hz), 6,37 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,43 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,047,10 (2H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,36-7,40 (2H, m), 8,49 (1H, s), 8,89 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 359 (MH+). [α]D29 = -95 (c 0,30, EtOH) Exemplo 33-2 Fórmula Química 163
Figure img0280
(-)-1-((3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-(hidroxiimino)pirrolidin- 3-il)-3-(4-fluorfenil)ureia
[0946] O mesmo método que no Exemplo 33-1 foi realizado usando 1-((3S*,4R*,Z)-2-{[(terc-butildimetilsilil)óxi]imino}-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fluorfenil)ureia no lugar de 1- ((3S*,4R*,Z)-2-{[(terc-butildimetilsilil)óxi]imino}-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fluorfenil)ureia para obter o composto do título.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,26-3,33 (1H, m), 3,42 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,49-3,57 (1H, m), 3,75 (3H, s), 5,02 (1H, t, J = 9,8 Hz), 6,33 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,48 (1H, s), 6,72 (2H, d, J = 10,4 Hz), 6,97-7,04 (2H, m), 7,26-7,32 (2H, m), 8,52 (1H, s), 8,90 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 395 (MH+). [α]D26 = -21 (c 0,10, EtOH) Exemplo 34-1 Fórmula Química 164
Figure img0281
(-)-1-{(3S*,4R*)-1-[(2H-Tetrazol-5-il)metil]-4-(6-flúor-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(4-fluorfenil)ureia
[0947] Azida de sódio (22 mg), trietilamina (47 μL) e ácido acético (19 μL) foram adicionados a uma solução de 1-[(3S*,4R*)-1-(cianometil)-4-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]- 3-(4-fluorfenil)ureia (35 mg) em uma mistura de tolueno (850 μL) e N,N-dimetilformamida (500 μL) para produzir uma solução de reação. A solução de reação foi agitada a 125° C por 2 horas. A solução de reação foi deixada esfriar para temperatura ambiente, uma solução de ácido cítrico aquosa 10% foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmoura sucessivamente e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto resultante foi lavado com éter de dietila para obter o composto do título como um sólido marrom pálido (24 mg).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,12 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,31-3,35 (1H, m), 3,64 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,71-3,78 (1H, m), 4,55 (2H, t, J = 9,2 Hz), 4,70-4,76 (2H, m), 4,85-4,89 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,64 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,01-7,06 (2H, m), 7,34-7,40 (3H, m), 8,67 (1H, s), 16,47 (1H, s amplo). MS (ESI+) m/z: 456(MH+). [α]D26= -120 (c 0,09, EtOH)
[0948] Em seguida, resultados em apoio de disponibilidade do composto da presente invenção serão mostrados com referência aos Exemplos de Teste.
Exemplo de Teste 1 Teste de medição de atividade agonista sobre FPRL1 humano (1-1) Construção de vetor de expressão de FPRL1 humano
[0949] FPRL humano (SEQ ID NO: 3) foi amplificado em uma rea ção de PCR a partir de cDNA derivado de uma linhagem de célula de leucemia monocítica THP-1 (TIB-202, ATCC) como um modelo usando um primer avançado mostrado na SEQ ID NO: 1, um primer reverso mostrado na SEQ ID NO: 1 e KOD-plus ver. 2 (KOD-211, TOYOBO CO., LTD.). O produto de PCR amplificado e vetor pCMV-script (212220, STRATAGENE) foram digeridos com Hind III (1060A, Takara Bio Inc.) e XhoI (1094A, Takara Bio. Inc.) e a digestão resultante foi ligada com Ligation high ver. 2 (LGK-201, TOYOBO CO., LTD.). O produto de ligação foi transformado em DH5α (DNA-901, TOYOBO CO., LTD.), culturado em um meio LB contendo canamicina 100 μg/mL e purificado com HiSpeed Plasmid Maxi Kit (12662, QIAGEN).
(1-2) Construção de vetor de expressão de Gα15 humano
[0950] Gα15 humano (SEQ ID NO: 6) foi amplificado em uma rea ção de PCR a partir de cDNA derivado de uma linhagem de célula de leucemia mieloide HL-60 (CCL-240, ATCC) como um modelo usando um primer avançado mostrado na SEQ ID NO: 4, um primer reverso mostrado na SEQ ID NO: 5 e KOD-plus-ver. 2. O produto de PCR amplificado e vetor pCMV-script foram digeridos com Hind III e XhoI e a digestão resultante foi ligada com Ligation high ver. 2. O produto de ligação foi transformado em DH5α, culturado em meio LB contendo canamicina 100 μg/mL e purificado com HiSpeed Plasmid Maxi Kit.
(2-1) Método para cultura e subcultura de HEK293
[0951] HEK293 (JCRB9068, NIBIO) foi culturada em uma incuba dora de CO2 5% e 37° C usando DMEM (11885-092, GIBCO) contendo FBS 10% e 1XPenicilina-Estreptomicina (15140-122, GIBCO). Sub- cultura foi realizada como segue: As células que atingiram 80 a 90% de confluência foram lavadas com PBS(-), separadas usando Tripsina- EDTA 0,25% (25200-072, GIBCO), centrifugadas, ressuspensas em um meio fresco e então semeadas em placa Collagen Type 1 Coated (4020-010, IWAKI) em uma razão de separação de 1:8 (culturada por 3 dias).
(2-2) Introdução de vetores de expressão de FPRL1 humano e Gα15
[0952] HEK293 que atingiu 80 a 90% de confluência foi lavada com PBS(-), separada usando Tripsina-EDTA 0,25%, centrifugada e ressuspensa em um meio fresco excluindo 1xPenicilina- Estreptomicina. As células foram inoculadas em uma placa de 6 cavidades revestida com Collagen Type 1 (4810-010, IWAKI) para 5 x 105 células/2,5 mL/cavidade e culturadas de um dia para o outro. No dia seguinte, vetores de expressão de FPRL1 humano e Gα15 foram in-troduzidos usando reagente de transfecção Lipofectamine 2000 (11668-019, Life Technologies). Primeiro, os vetores de expressão de FPRL1 humano e Gα15 foram diluídos com Opti-MEM I Reduced Serum Medium (31985-070, GIBCO) para 2 μg/250 μL/cavidade e reagente de transfecção Lipofectamine 2000 foi diluído com Opti-MEM I Reduced Serum Medium para ser 4 μL/250 μL/cavidade. Os vetores e reagentes foram suavemente difundidos e incubados em temperatura ambiente por 5 minutos. A solução de vetor foi misturada com reagente de transfecção Lipofectamine 2000 em quantidades iguais. A fim de formar um compósito dos vetores e reagente de transfecção Lipo- fectamine 2000, a mistura foi incubada em temperatura ambiente por 20 minutos e adicionada a 500 μL/cavidade ao meio de células inoculadas. As células tratadas foram culturadas por 24 horas, inoculadas com placa de 96 cavidades revestidas com Poli-D-Lisina (356640, BD Biosciences) em uma densidade de célula de 7 x 104 células/100 μL/cavidade e culturadas por mais 24 horas. As células resultantes foram usadas em um teste de medição de mobilização de cálcio nas células.
(3) Avaliação de atividade de agonista em FPRL1 humano (Teste de mobilização de cálcio em célula)
[0953] Uma quantidade apropriada de cada composto de teste foi primeiro pesada e dissolvida para 10-2 M através da adição de sulfóxi- do de dimetila (DMSO). Para cálculo de um valor de EC50 para atividade agonista, cada solução de composto foi serialmente diluída com DMSO através de aumentos de 10 vezes para fazer oito soluções tendo uma concentração de 10-2 M a 10-9 M. A solução de composto formada tendo cada concentração foi diluída 100 vezes com tampão de ensaio que estava contido em Fluo-4 NW Calcium Assay Kit (F36206, Life Technologies) e administrada em uma quantidade de 100 μL em uma placa de 96 cavidades com um formato de fundo em V. A placa administrada com soluções de composto foi ajustada em Flexstation (Molecular Devices, LLC) até a medição.
[0954] Subsequentemente, 10 mL de tampão de ensaio e 100 μL de solução de probenecida (dissolvida através da adição de 1 mL de tampão de ensaio a um estoque de 250 mM) foram suficientemente misturados e dissolvidos em mistura de corante Fluo-4 NW. O meio de células inoculado no dia anterior foi removido, a mistura de corante Fluo-4 NW dissolvida foi adicionada em uma quantidade de 90 μL/cavidade e uma reação foi causada no escuro a 37° C por 45 minutos. As células após a reação e chips para adição do composto foram ajustados em Flexstation e variação em intensidade de fluorescência com o tempo após adição do composto foi medida [quantidade de composto adicionado = 10 μL (concentração final: 10-5 M a 10-12 M), comprimento de onda de excitação: 485 nm, comprimento de onda medido: 525 nm, 1,5 seg x 54 leituras]. Um valor foi calculado subtraindo um valor de base durante adição de DMSO a partir do valor máximo de unidade de fluorescência relativa e analisado. Todos os dados de medição foram analisados com Prism 4 que era uma ferramenta de análise de dados. Como um valor de EC50, uma concentração molar que resultou em ativação máxima de 50% foi calculada. Os valores de EC50 dos compostos de teste resultantes são mostrados nas Tabelas I a V.
Figure img0282
Figure img0283
Figure img0284
Figure img0285
Figure img0286
Figure img0287
[0955] Como visto a partir das Tabelas I a V, o composto (I) da presente invenção ou sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo mostram um efeito agonista superior de FPRL1.
Exemplo de Teste 2 Efeito de indução de lipopolissacarídeo sobre infiltração neutrofílica em pulmão de camundongo
[0956] Um composto a ser testado foi oralmente administrado a um camundongo (BALB/c, macho) e, após 30 minutos, o camundongo foi posto em um recipiente plástico. Lipopolissacarídeo (0,3 mg/mL) dissolvido em solução salina fisiológica foi aerossolizado com um ne- bulizador de onda ultrassônico (NE-U17, OMRON Corporation) e exposto ao camundongo por 10 minutos. Após 5 horas, o camundongo anestesiado foi sacrificado através de exsanguiação. Uma cânula foi inserida no trato respiratório e lavagem broncoalveolar (BAL) com 1 mL de líquido de NaCl 0,85% contendo citrato de sódio 0,4% foi realizada. Esta operação foi repetida 3 vezes para obter fluido de BAL. O fluido de BAL foi centrifugado a 4° C e x200 g por 5 minutos e o pélete foi suspenso em solução salina fisiológica contendo BSA 0,1%. O nú- mero de células brancas do sangue foi contado usando solução Turks com um microscópio e a contagem de célula branca no sangue total foi calculada. As células brancas no sangue foram fixadas em uma lâmina de vidro usando Citospin3 (Thermo BioAnalysis Japan K.K.). As células foram tingidas com Diff-Quik (SYSMEX INTERNATIONAL REAGENTS Co., LTD.) e o número das mesmas foi contado com um microscópio e a razão de neutrófilo foi calculada. A razão de neutrófilo foi multiplicada pela contagem de célula branca no sangue total para calcular a contagem de neutrófilo total. Um efeito do composto a ser testado representa uma porcentagem (%) de razão de supressão com relação à contagem de neutrófilo em um controle. As razões de supressão dos compostos de teste resultante são mostradas na Tabelas VI a VIII.
Figure img0288
Figure img0289
[0957] Como visto a partir das Tabelas VI a VIII, os compostos (I) da presente invenção ou sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos tinham uma ação superior de supressão de infiltração de neu- trófilo.
Aplicabilidade Industrial
[0958] O composto da presente invenção tem uma ação superior de supressão de infiltração de neutrófilo devido a um efeito agonista de FPRL1 superior e desta maneira é útil como um agente terapêutico ou profilático para doença inflamatória, doenças crônicas das vias aéreas, cânceres, septicemia, sintomas alérgicos, infecção por retrovírus HIV, distúrbios circulatórios, neuroinflamação, distúrbios nervosos, dores, doenças do príon, amiloidose, distúrbios imunes e similar.
Texto Livre de Listagem de Sequência Listagem de Sequência 1
[0959] A SEQ ID NO: 1 é uma sequência de um primer avançado usado para amplificação de DNA de FPRL1 humano (SEQ ID NO: 3) e é suplementada com um sítio de reconhecimento de Hind III.
Listagem de Sequência 2
[0960] A SEQ ID NO: 2 é uma sequência de um primer reverso usado para amplificação de DNA de FPRL1 humano (SEQ ID NO: 3) e é suplementado com um sítio de reconhecimento de XhoI.
Listagem de Sequência 3
[0961] A SEQ ID NO: 3 é uma estrutura de leitura aberta (ORF) de FPRL1 humano e é uma sequência de DNA de um sítio traduzido em um aminoácido.
Listagem de Sequência 4
[0962] A SEQ ID NO: 4 é uma sequência de um primer avançado usado para amplificação de DNA de Gα15 humano (SEQ ID NO: 6) e é suplementado com um sítio de reconhecimento de Hind III.
Listagem de Sequência 5
[0963] A SEQ ID NO: 5 é uma sequência de um primer reverso usado para amplificação de DNA de Gα15 humano (SEQ ID NO: 6) e é suplementada com um sítio de reconhecimento de XhoI.
Listagem de Sequência 6
[0964] A SEQ ID NO: 6 é uma estrutura de leitura aberta (ORF) de Gα15 humano e é uma sequência de DNA de um sítio traduzido em um aminoácido.

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo:
Figure img0290
em que Ar1 é um grupo selecionado do grupo consistindo do que segue B1), B2), B3), B4), B5), B6), B7), B8), B9), B10), B11) e B12):
Figure img0291
em que, quando Ar1 é B2), B3), B7), B8), B10), B11) ou B12), R12 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila opcionalmente substituído com um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila opcionalmente substituída com átomo de halogênio ou grupo hidróxi, um grupo C1 a C6 alcóxi opcionalmente substituído com átomo de halogênio, um grupo C3 a C6 cicloalquila, um grupo C1 a C6 acila, um grupo C2 a C6 alquinila, um grupo C1 a C6 alcóxicarbonila, um grupo C1 a C6 alquilsulfonila, - CONR10R11, -NR10R11, um grupo C6 arilóxi, ou um grupo oxazolila, em que quando R12 é -CONR10R11 ou -NR10R11, R10 é um átomo de hidrogênio, e R11 é um grupo C1 a C6 alquila; quando Ar1 é B1), R12 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila opcionalmente substituída com átomo de halogênio ou grupo hidróxi, um grupo C1 a C6 alcóxi opcionalmente substituído com átomo de halogênio, um grupo C3 a C6 cicloalquila, um grupo C1 a C6 acila, um grupo C2 a C6 alquinila, um grupo C1 a C6 alcóxicarbonila, um grupo C1 a C6 alquilsulfonila, -CONR10R11, -NR10R11, um grupo C6 arilóxi, ou um grupo oxazolila, em que quando R12 é -CONR10R11 ou -NR10R11, R10 é um átomo de hidrogênio, e R11 é um grupo C1 a C6 alquila; e R13 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano ou um grupo C1 a C6 alquila ou R12 e R13 podem juntos formar um grupo C3 a C5 alquileno ou um grupo C1 a C2 alquilenodióxi; quando Ar1 é B6), R13 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano ou um grupo C1 a C6 alquila; quando Ar1 é B9), R14 e R15 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila ou um grupo C1 a C6 alcóxi; quando Ar2 é B2), um de W10 e W11 é um átomo de nitrogênio e o outro é CH ou um átomo de nitrogênio; quando Ar1 é B6), B7), B8), B9), B10), B11) ou B12), W12 é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou N-R16, em que, quando W12 é um N-R16, R16 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila; e quando Ar1 é B6), B7), B8) ou B9), W13 é CH ou um átomo de nitrogênio; Ar2 é um grupo selecionado do grupo consistindo do que segue A1), A2), A3), A4), A5), A6) e A7):
Figure img0292
em que, quando Ar2 é A2), W1 é um átomo de nitrogênio ou CH opcionalmente substituído com um átomo de hidrogênio, com um átomo de halogênio; quando Ar2 é A2), W2 é CH; quando Ar2 é A3), A4), A5) ou A6), W3 é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre; quando Ar2 é A3), A4) ou A6), W4 é CH; quando Ar2 é A7), W5 é CH2, um átomo de oxigênio; quando Ar2 é A7, W6 é C=O, CH2, NH ou um átomo de oxigênio; quando Ar2 é A1), A2), A3), A4) ou A5), R6 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila opcionalmente substituída com átomo de halogênio ou grupo hidróxi, um grupo C1 a C6 alcóxi opcionalmente substituído com átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 acila opcionalmente substituída com átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 alquilsulfanila , um grupo C1 a C6 alquilsulfinila, um grupo C1 a C6 alquilsulfonila, -CONR10R11 ou -NR10R11, em que, quando R6 é - CONR10R11 ou -NR10R11, R10 é um átomo de hidrogênio, e R11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila ou R10 e R11 juntos formam um grupo C3 a C10 hetero-cicloalquila; quando Ar2 é A1), A2), A3), A4), A5), A6) ou A7), R7 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 alquila opcionalmente substituída com átomo de halogênio ou grupo hidróxi, ou um grupo C1 a C6 alcóxi opcionalmente substituído com átomo de halogênio ; quando Ar2 é A1) ou A7), R8 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1 a C6 alquila opcionalmente substituída com átomo de halogênio ou grupo hidróxi; quando Ar2 é A7, m é 0 ou 1; e desde que, quando Ar2 for A1), combinações dos substituintes R6, R7 e R8 excluam uma combinação de um átomo de hidrogênio e um átomo de halogênio; X é um grupo selecionado do grupo consistindo em a), b) e c) que seguem, a) um átomo de oxigênio; b) NR4, e c) NOR4, em que, quando x é b) ou c), R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo fenila, um grupo morfolinila, um grupo pirazolila opcionalmente substituída com um grupo C1 a C6 alquila, ou um grupo C1 a C6 alquila opcionalmente substituída com grupo hidróxi ou um grupo C1 a C6 alcoxicarbonila; R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1 a C6 alquila, um grupo C1 a C6 alcóxi, um grupo halo-C1 a C6 alquila, um grupo hidróxi C1 a C6 alquila, um grupo carbóxi C1 a C6 alquila, um grupo carbamoil C1 a C6 alquila, um grupo mono C1 a C6 alquilcarbamoil C1 a C6 alquila, um grupo di-C1 a C6 alquilcarbamoil C1 a C6 alquila, um grupo aminossulfonil C1 a C6 alquila, um grupo C1 a C3 alquila heterocíclico aromático tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo fenil C1 a C3 alquila tendo opcionalmente substituinte(s); R2 e R3 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C3 alquila ou juntos formam um grupo C2 a C6 alquileno; cada átomo de carbono marcado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (1) é (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-(3,4-difluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2- oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2- oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-flúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]- 3-(4-fluorfenil)ureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]- 3-(4-fluorfenil)ureia, 1-[(3S*,4R*)-4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3- (4-fluorfenil)ureia, (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metóxi-2-metilfenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(4-fluorfenil)ureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,5-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(4-fluorfenil)ureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3,5-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(4-fluorfenil)ureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-flúor-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia, (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(5-metoxitiofen-2-il)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metiltiofenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)- 2-oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)- 2-oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(4-metoxifenil)ureia, (-)-1-(5-clorotiazol-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-(6-cloropiridin-3-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-(5-cloropiridin-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(5-metiltiofen-2-il)ureia, (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*,5S*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil- 2-oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*,5R*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil- 2-oxopirrolidin-3-il]ureia, (+)-1-(4-clorofenil)-3-[(3R*,4S*)-2-oxo-4-fenilpirrolidin-3- il]ureia, (±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-1-metil-2- oxopirrolidin-3-il]ureia, (±)-trans-1-(4-fluorfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]ureia, (±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-1-metil-2- oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-[4-(trifluormetóxi)fenil]ureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-fenilureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(4-fenoxifenil)ureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(3-fluorfenil)ureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(3,4-difluorfenil)ureia, (-)-1-(5-clorotiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(p-tolil)ureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-1-etil-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3- (4-fluorfenil)ureia, (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*)-1-(1-hidróxi-2-metilpropan-2- il)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia, (±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)- 2-oxopirrolidin-3-il]ureia, (+)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)- 2-oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)- 2-oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-1-il}-N-metilacetamida, ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiônico (isômero A), (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isômero A), ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiônico (isômero B), (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isômero B), (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorfenil)ureído]-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-1-il}-N,2-dimetilpropionamida, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-metil-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)- 2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia, (+)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3R*,4S*)-1-metóxi-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-3,5-diflúor-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-fluorfenil)ureído]-5- oxopirrolidin-3-il}benzamida, (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4- metoxifenil)pirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2- (metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia, (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2- (metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia, (-)-1-(4-fluorfenil)-3-{(3S*,4R*,Z)-2-[(2-hidroxietóxi)imino]-4- (4-metoxifenil)pirrolidin-3-il}ureia, (-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-[(2- hidroxietóxi)imino]pirrolidin-3-il}-3-(4-fluorfenil)ureia, (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2- (metilimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorfenil)ureia, (-)-1-(4-fluorfenil)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(2-hidroxiimino)-4-(4- metoxifenil)pirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(3-hidróxi-4-metilfenil)ureia, (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(4-flúor-3-hidroxifenil)ureia, (-)-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-flúor-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]ureia, (-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-2-[(2- hidroxietóxi)imino]pirrolidin-3-il}-3-(p-tolil)ureia, ou (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-diflúor-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)- 2-oxopirrolidin-3-il]-3-fenilureia.
3. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
Figure img0293
4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
5. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para produzir um medicamento para ser Agonista de receptor de peptídeo de formila tipo 1 (FPRL1).
6. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para produzir um medicamento para tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias, doenças das vias aéreas crônicas, cânceres, septicemia, sintomas alérgicos, infecção por retrovírus HIV, distúrbios circulatórios, neuroinflamação, distúrbios nervosos, dores, doenças do príon, amiloidose e distúrbios imunes.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável para uso na prevenção ou tratamento de doenças inflamatórias, doenças das vias aéreas crônicas, cânceres, septicemia, sintomas alérgicos, infecção por retrovírus HIV, distúrbios circulatórios, neuroinflamação, distúrbios nervosos, dores, doenças do príon, amiloidose e distúrbios imunes.
BR112016011755-7A 2013-11-28 2014-11-27 Derivado de ureia ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo, seu uso e composição farmacêutica que os compreende BR112016011755B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013245502 2013-11-28
JP2013-245502 2013-11-28
PCT/JP2014/005933 WO2015079692A1 (ja) 2013-11-28 2014-11-27 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112016011755A2 BR112016011755A2 (pt) 2017-09-26
BR112016011755B1 true BR112016011755B1 (pt) 2023-05-02

Family

ID=53198654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112016011755-7A BR112016011755B1 (pt) 2013-11-28 2014-11-27 Derivado de ureia ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo, seu uso e composição farmacêutica que os compreende

Country Status (34)

Country Link
US (6) US9822069B2 (pt)
EP (2) EP3075726B1 (pt)
JP (3) JP6453231B2 (pt)
KR (1) KR102252270B1 (pt)
CN (1) CN105814019B (pt)
AU (2) AU2014355887B2 (pt)
BR (1) BR112016011755B1 (pt)
CA (1) CA2932010C (pt)
CL (1) CL2016001283A1 (pt)
CY (1) CY1120089T1 (pt)
DK (1) DK3075726T3 (pt)
EA (1) EA030474B1 (pt)
ES (2) ES2752733T3 (pt)
HR (1) HRP20180199T1 (pt)
HU (1) HUE036497T2 (pt)
IL (1) IL245823B (pt)
LT (1) LT3075726T (pt)
MA (1) MA39069B1 (pt)
MX (1) MX367193B (pt)
MY (1) MY179516A (pt)
NO (1) NO3075726T3 (pt)
NZ (2) NZ752095A (pt)
PE (1) PE20161206A1 (pt)
PH (1) PH12016500806A1 (pt)
PL (1) PL3075726T3 (pt)
PT (1) PT3075726T (pt)
RS (1) RS57036B1 (pt)
SA (1) SA516371205B1 (pt)
SG (1) SG11201604296QA (pt)
SI (1) SI3075726T1 (pt)
TN (1) TN2016000210A1 (pt)
TW (1) TWI649305B (pt)
WO (1) WO2015079692A1 (pt)
ZA (1) ZA201603624B (pt)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105814019B (zh) * 2013-11-28 2019-12-06 杏林制药株式会社 脲衍生物、或其药理学上所容许的盐
ES2814126T3 (es) * 2015-05-27 2021-03-26 Kyorin Seiyaku Kk Derivado de urea o sal farmacológicamente aceptable del mismo
EA034227B1 (ru) 2015-12-10 2020-01-20 Бристол-Майерс Сквибб Компани Пиперидиноновые агонисты формилпептидного рецептора 2 и формилпептидного рецептора 1
TW201815762A (zh) 2016-09-21 2018-05-01 德商歌林達有限公司 經尿素及苯基取代之６員環狀胺或內醯胺
JP2020015664A (ja) * 2016-11-21 2020-01-30 宇部興産株式会社 含窒素多環式ヘテロ環誘導体
TWI823085B (zh) * 2017-01-13 2023-11-21 日商東菱藥品工業股份有限公司 嗜中性白血球活化調節劑
CA3064291A1 (en) * 2017-05-22 2018-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Novel use of a formyl peptide receptor 2/ lipoxin a4 receptor (fpr2/alx) agonist for treatment of heart failure
US11008301B2 (en) * 2017-06-09 2021-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
EP3634412A1 (en) * 2017-06-09 2020-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
EP3634956B1 (en) * 2017-06-09 2021-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Aryl heterocyclic piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
ES2883701T3 (es) 2017-06-09 2021-12-09 Bristol Myers Squibb Co Agonistas del receptor 2 del péptido formilado de ciclopropil urea y agonistas del receptor 1 del péptido formilado
WO2019173182A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
AR114383A1 (es) 2018-03-09 2020-08-26 Gruenenthal Gmbh Piperidinas o piperidonas sustituidas con urea y fenilo
JP2022507585A (ja) 2018-11-16 2022-01-18 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー １－（（３ｓ，４ｒ）－４－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－フェニル尿素の製造のための合成方法
KR20210095897A (ko) * 2018-11-26 2021-08-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 포르밀 펩티드 2 수용체 효능제로서의 피롤리디논 유도체
EP3789378A1 (en) 2019-09-06 2021-03-10 Grünenthal GmbH Piperidines or piperidones substituted with urea and heteroaryl
TW202216664A (zh) * 2020-07-09 2022-05-01 美商必治妥美雅史谷比公司 氧代吡咯啶fpr2促效劑

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US13001A (en) 1855-06-05 Method of composing- music
US5202344A (en) * 1990-12-11 1993-04-13 G. D. Searle & Co. N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
CN1894580A (zh) * 2003-11-07 2007-01-10 阿卡蒂亚药品公司 脂氧素受体fprl1作为一种用于鉴定能有效治疗疼痛和炎症化合物的工具
BRPI0416272A (pt) 2003-11-07 2007-01-09 Acadia Pharm Inc usos do receptor fprl1, e de compostos, uso profilático de compostos, métodos de triagem para um composto capaz de afetar uma ou mais atividades de um receptor fprl1, de tratamento ou prevenção de inflamação, de identificação de um composto de indução de vasodilatação, para antagonismo de uma resposta vasoconstrutiva a um sulfidopeptìdeo leucotrieno em um indivìduo, e para estimulação de proliferação celular em um indivìduo, e, composto
CN100506802C (zh) * 2004-06-04 2009-07-01 中国科学院上海药物研究所 一类甲酰肽样受体-1调节剂、其制备方法和用途
US20070123508A1 (en) 2005-05-27 2007-05-31 Roger Olsson PAR2-modulating compounds and their use
AR069650A1 (es) 2007-12-14 2010-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de aminopirazol como agonistas no peptidicos del receptor alx humano
PL2225231T3 (pl) 2007-12-18 2012-01-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pochodne aminotriazolu jako agoniści ALX
EP2336105B9 (en) * 2008-09-19 2014-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
US7881231B2 (en) 2009-02-13 2011-02-01 Microsoft Corporation Detection of home network configuration problems
JP2012518612A (ja) 2009-02-23 2012-08-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ガンの治療のための新規なオルトアミノアミド類
CA2760887A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazole and thiazole derivatives as alx receptor agonists
WO2011163502A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
CA2814826C (en) 2010-11-17 2019-02-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged spiro[2.4]heptane ester derivatives
EP2646030A1 (en) 2010-12-03 2013-10-09 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 3,4- dihydroisoquinolin-2(1 h)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
PL2649068T3 (pl) 2010-12-07 2015-03-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne eteru oksazolilowo-metylowego jako agoniści receptora ALX
AR084172A1 (es) 2010-12-07 2013-04-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados aminotriazol hidroxilados como agonistas del receptor alx
US8580817B2 (en) 2011-02-11 2013-11-12 Allergan, Inc. 1-(1-OXO-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-YL)urea derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8653299B2 (en) 2011-03-17 2014-02-18 Allergan, Inc. Dihydronaphthalene and naphthalene derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
KR101960555B1 (ko) 2011-05-13 2019-03-20 어레이 바이오파마 인크. Trka 키나제 저해제로서의 피롤리디닐 유레아 및 피롤리디닐 티오유레아 화합물
US8440684B2 (en) 2011-07-11 2013-05-14 Allergan, Inc. Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
SG11201401818RA (en) 2011-10-26 2014-05-29 Allergan Inc Amide derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
US8492556B2 (en) * 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8541577B2 (en) * 2011-11-10 2013-09-24 Allergan, Inc. Aryl urea derivatives as N-formyl peptide receptors like-1 (FPRL-1) receptor modulators
CA2870356A1 (en) 2012-04-16 2013-10-24 Allergan, Inc. (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators
DK2922844T3 (en) 2012-11-13 2018-03-05 Array Biopharma Inc N-PYRROLIDINYL, N'-PYRAZOLYL-URINE, THIOURINE, GUANIDINE AND CYANOGUANIDE COMPOUNDS AS TRKA-KINASE INHIBITORS
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
CA2917811C (en) 2013-07-16 2021-08-31 Allergan, Inc. Derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor modulators
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
CN105814019B (zh) * 2013-11-28 2019-12-06 杏林制药株式会社 脲衍生物、或其药理学上所容许的盐
PL3663282T3 (pl) 2013-12-03 2022-08-08 Fmc Corporation Herbicydy pirolidynonowe
MA40434B1 (fr) 2014-05-15 2019-09-30 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophényl)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-méthyl-3-(2-méthylpyrimidin-5-yl)-1-phényl-1h-pyrazol-5-yl)urée comme inhibiteur de la kinase trka
CN107531589A (zh) 2015-01-23 2018-01-02 Gvk生物科技私人有限公司 TrkA激酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016006500A (es) 2016-12-02
AU2014355887A1 (en) 2016-06-16
LT3075726T (lt) 2018-03-26
US20180290974A1 (en) 2018-10-11
CA2932010C (en) 2020-07-07
PH12016500806B1 (en) 2016-06-13
PH12016500806A1 (en) 2016-06-13
US10252992B2 (en) 2019-04-09
CY1120089T1 (el) 2018-12-12
ES2752733T3 (es) 2020-04-06
ZA201603624B (en) 2019-04-24
EP3305763A1 (en) 2018-04-11
CN105814019A (zh) 2016-07-27
MA39069A1 (fr) 2018-07-31
AU2014355887B2 (en) 2019-02-07
JP6453231B2 (ja) 2019-01-16
JP2019059772A (ja) 2019-04-18
JPWO2015079692A1 (ja) 2017-03-16
PE20161206A1 (es) 2016-11-05
DK3075726T3 (en) 2018-02-12
HRP20180199T1 (hr) 2018-05-04
AU2019203119B2 (en) 2020-11-12
AU2019203119A1 (en) 2019-05-30
NZ752095A (en) 2022-07-01
EA030474B1 (ru) 2018-08-31
US20180044290A1 (en) 2018-02-15
BR112016011755A2 (pt) 2017-09-26
NO3075726T3 (pt) 2018-04-07
EP3075726B1 (en) 2017-11-08
EP3075726A1 (en) 2016-10-05
ES2659156T3 (es) 2018-03-14
KR20160090304A (ko) 2016-07-29
US10464891B2 (en) 2019-11-05
US20190161445A1 (en) 2019-05-30
SG11201604296QA (en) 2016-07-28
NZ720508A (en) 2019-03-29
WO2015079692A1 (ja) 2015-06-04
EP3075726A4 (en) 2017-05-31
EA201691119A1 (ru) 2016-11-30
SA516371205B1 (ar) 2018-03-26
RS57036B1 (sr) 2018-05-31
US9822069B2 (en) 2017-11-21
TW201609636A (zh) 2016-03-16
PL3075726T3 (pl) 2018-05-30
US20210107869A1 (en) 2021-04-15
IL245823B (en) 2019-09-26
US10029983B2 (en) 2018-07-24
TWI649305B (zh) 2019-02-01
IL245823A0 (en) 2016-08-02
HUE036497T2 (hu) 2018-07-30
US20200010415A1 (en) 2020-01-09
KR102252270B1 (ko) 2021-05-13
CA2932010A1 (en) 2015-06-04
US11261155B2 (en) 2022-03-01
MY179516A (en) 2020-11-09
US10696630B2 (en) 2020-06-30
CN105814019B (zh) 2019-12-06
TN2016000210A1 (en) 2017-10-06
SI3075726T1 (en) 2018-05-31
CL2016001283A1 (es) 2017-01-27
MA39069B1 (fr) 2018-11-30
MX367193B (es) 2019-08-08
US20170066718A1 (en) 2017-03-09
JP2021001181A (ja) 2021-01-07
PT3075726T (pt) 2018-02-16
EP3305763B1 (en) 2019-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112016011755B1 (pt) Derivado de ureia ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
CN108884029B (zh) Lsd1抑制剂
CN107848962B (zh) 脲衍生物或其药理学上可接受的盐
CZ20023777A3 (cs) Farmaceuticky aktivní piperidinové deriváty, zvláště jako modulátory receptoru chemokinu
EP3331884B1 (en) Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
TW200804323A (en) Derivatives having PPAR agonist activity

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 27/11/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS