JP6444486B2 - 志賀毒素aサブユニットエフェクター領域を含む多価cd20結合分子及びそれらの強化組成物 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
Description
本発明は、細胞標的化のための複数の異種CD20結合領域と会合している志賀毒素サブユニットA由来領域を含む多価CD20結合分子を提供する。加えて、本発明は、本発明の多価CD20結合分子について強化された組成物(例えば、一価CD20結合分子と比べて相対的に大きい割合の多価CD20結合分子を含む組成物)を提供する。本発明は、CD20発現細胞に対する結合親和性及び/又はCD20結合価の違いから予測できなかった方法で、いくつかの多価CD20結合分子のCD20発現細胞に対する細胞毒性が一価CD20結合タンパク質成分よりはるかに高いことを発見したことに基づく(下の実施例を参照されたい)。
本発明は、CD20発現細胞型への標的化細胞内在化のための様々な多価CD20結合分子を提供する。本発明のCD20結合分子は、1)各々がCD20の細胞外部分に特異的に結合することができる、2つ又は3つ以上のCD20結合領域と、2)志賀毒素ファミリーの少なくとも1つのメンバーのAサブユニットのアミノ酸配列に由来するポリペプチドを含む少なくとも1つの志賀毒素エフェクター領域とを含む。複数の細胞標的化CD20結合領域と志賀毒素サブユニットA由来領域の連結は、CD20+細胞型への強力な志賀毒素細胞毒性の特異的標的化を可能にする。本発明は、CD20発現細胞型への細胞内在化の標的化を含む応用のための、大きい割合の本発明の多価CD20結合分子を含む様々な組成物も提供する。
本発明の多価CD20結合分子は、各々の結合領域が、CD20分子の細胞外部分と特異的に結合することができるペプチド又はポリペプチド領域を含む、2つ又は3つ以上のCD20結合領域を含む。特定の実施形態において、本発明の多価CD20結合分子は、各々の結合領域が、細胞と物理的に会合しているCD20分子の細胞外部分と特異的に結合することができるペプチド又はポリペプチド領域を含む、2つ又は3つ以上のCD20結合領域を含む。CD20結合領域は、1つ又は2つ以上の様々なペプチド性又はポリペプチド部分、例えば、ランダムに生成されたペプチド配列、それらの天然に存在するリガンド又は誘導体、免疫グロブリン由来ドメイン、免疫グロブリンドメインの代替物としての改変足場などを含むことがある。
本発明の目的では、句「志賀毒素エフェクター領域」は、志賀毒素ファミリーの少なくとも1つのメンバーの志賀毒素Aサブユニットに由来するポリペプチド領域を指し、該志賀毒素エフェクター領域は、少なくとも1つの志賀毒素機能を示すことができる。志賀毒素機能は、例えば、細胞侵入を促進する機能、脂質膜を変形させる機能、クラスリン媒介エンドサイトーシスを刺激する機能、逆行輸送を指示する機能、細胞内経路決定を指示する機能、細胞内分解を回避する機能、リボソームを触媒不活性化する機能、細胞毒性をもたらす機能、及び細胞***停止作用をもたらす機能を含む。
本発明の多価CD20結合分子の個々のペプチド、ポリペプチド及び/又はタンパク質成分、例えば、CD20結合領域及び志賀毒素エフェクター領域は、当技術分野において周知の及び/又は本明細書に記載の1つ又は2つ以上のリンカーによって互いに好適に連結させることができるだろう。本発明の多価CD20結合分子のタンパク質及びポリペプチド成分、例えば、多鎖結合領域は、当技術分野において周知の1つ又は2つ以上のリンカーによって互いに又は本発明の多価CD20結合分子の他のポリペプチド成分と好適に連結させることができるだろう。本発明の多価CD20結合分子のペプチド成分、例えば、抗原性ペプチド及びKDELファミリー小胞体保留/回収シグナルモチーフは、当技術分野において周知である1つ又は2つ以上のリンカー、例えばタンパク質性リンカー、によって本発明の別の成分に好適に連結させることができるだろう。
本発明の多価CD20結合分子の一般構造は、様々な多様なCD20発現細胞型への細胞毒性、細胞***停止、診断薬及び/又は外因性物質送達の細胞標的化をもたらすために様々な多様なCD20結合領域が同じ又は異なる志賀毒素エフェクター領域とともに使用されうることから、モジュラーである。各々がCD20の細胞外部分に結合することができる2つ又は3つ以上のいかなるCD20結合領域を志賀毒素エフェクター領域と会合させて本発明の多価CD20結合分子を生産してもよいことは、当業者には理解されるであろう。
本発明の組成物中の異なる分子種の比、百分率及び/又は相対的割合を、当業者は、例えばクロマトグラフィー、電気泳動、エレクトロクロマトグラフィー、キャピラリー、遠心分離、等電点電気泳動及びタンパク質性分子の分析のための微少流体技術などの、当技術分野において周知の及び/又は本明細書に記載の技術を使用して決定することができるだろう。例えば、上述の方法のいずれかにタンパク質試料を付した結果として得られる異なる「ピーク」又は「バンド」のサイズ及び/又は強度を使用して、組成物中の異なるサイズのCD20結合分子の相対比を計算することができる。
特定の応用については、本発明の組成物中の多価CD20結合分子の全CD20結合分子に対する相対的割合の安定性が組成物の有効性にとって重要でありうる。例えば、特定の医学的応用では、本発明の多価CD20結合分子の一価CD20結合分子に対する相対的割合の安定性が重要でありうる。特定の応用では、二価CD20結合分子のより高い結合価のCD20結合分子に対する相対的割合の安定性が重要でありうる。特定の応用では、二価CD20結合分子の非二価CD20結合分子に対する相対的割合の安定性が重要でありうる。
特定の実施形態において、本発明の多価CD20結合分子は、1)各々が独自にCD20の細胞外部分に特異的に結合することができる、2つ又は3つ以上のタンパク質性CD20結合領域と、2)志賀毒素ファミリーの少なくとも1つのメンバーのAサブユニットのアミノ酸配列に由来するポリペプチドを含む1つ又は2つ以上の志賀毒素エフェクター領域とを含む。
本発明は、様々な多価CD20結合分子及びその組成物を提供し、それぞれの多価CD20結合分子は、1)細胞標的化のための2又は3以上のCD20結合領域、及び2)少なくとも1つの志賀毒素エフェクターポリペプチド領域を含む。多数の細胞標的化CD20結合領域を志賀毒素サブユニットA由来領域に連結させることにより、強力な志賀毒素細胞毒性及び/又は細胞***停止の細胞型特異的標的化が可能となり、並びに外因性物質、例えば細胞内細胞毒性薬剤をCD20+細胞型の内部に送達することができる。
志賀毒素ファミリーのメンバーは、真核細胞を殺滅するように適合されていることから、志賀毒素エフェクター領域を含む多価CD20結合分子は、強力な細胞殺滅活性を示すことができる。志賀毒素ファミリーメンバーのAサブユニットは、細胞のサイトゾルに入ると真核細胞を殺滅することができる酵素ドメインを含む。本発明の多価CD20結合分子及びその組成物の特定の実施形態は、この細胞毒性機構を利用している。本発明の多価CD20結合分子及びその組成物の特定の実施形態は、その志賀毒素エフェクター領域を介して細胞標的化細胞毒性を示す。
本発明の細胞毒性多価CD20結合分子及びその組成物は、非標的化細胞又は「バイスタンダー」細胞の存在下での特異的な細胞型の集団の除去にとって有用である。例えば、本発明の細胞毒性多価CD20結合分子及びその組成物は、1又は2以上の細胞表面で高レベルのCD20を発現するCD20発現細胞を除去することによって、特定の腫瘍、がん、及び/又は増殖異常を治療するために有用である。多数の高親和性CD20結合領域を使用して、酵素的に活性な志賀毒素領域のCD20発現細胞への送達を標的化することにより、志賀毒素の細胞殺滅活性を、少なくとも1つの細胞型集団が少なくとも1つの他の細胞型集団より多くのCD20を発現する2又は3以上の細胞型の存在下で、細胞表面にCD20を発現するCD20発現細胞型(例えば、CD20+細胞)、例えば特定の新生物細胞又は悪性形質細胞を優先的に殺滅することに限定することができる。
直接細胞殺滅に加えて、本発明の多価CD20結合分子及びその組成物は、追加の外因性物質を標的細胞の内部に送達するために使用されてもよい。追加の外因性物質の送達を、例えば細胞毒性、細胞***停止、情報の収集、及び/又は診断機能のために使用してもよい。本発明の細胞毒性多価CD20結合分子の非毒性バリアント、又は毒性であってもよいバリアントを使用して、細胞外CD20分子に物理的に結合している細胞の内部に追加の外因性物質を送達してもよく、及び/又は細胞の内部を標識してもよい。1又は2以上の細胞表面でCD20を発現する様々な型の細胞及び/又は細胞集団が、外因性物質を受容するために本発明の多価CD20結合分子によって標的化されうる。本発明の機能的成分は、様々な適用、例えば腫瘍細胞の非侵襲性のインビボでのイメージングにおいて使用するために好適な本発明の様々な多価CD20結合分子をもたらすために、様々な志賀毒素エフェクター領域及び追加の外因性物質が様々なCD20結合領域に連結されうるという点で、モジュラーである。
本発明の特定の多価CD20結合分子、及びその組成物は、特異的細胞、細胞型、細胞集団、及び/又は前述のいずれかの細胞内区画のインビトロ及び/又はインビボでの検出において用途を有する。特定の実施形態において、本発明の多価CD20結合分子及びその組成物は、診断及び治療又は診断単独のために使用される。診断及び治療の両方のために、同じ細胞毒性多価CD20結合分子を使用する場合、診断のために検出促進剤を組み込んだ細胞毒性多価CD20結合分子バリアントを、1又は2以上のアミノ酸置換、例えば本明細書に記述される例示的な置換を介したその志賀毒素エフェクター領域の触媒不活化により非毒性にしてもよい。検出促進剤にコンジュゲートされる本発明の細胞毒性多価CD20結合分子の非毒性形態を、診断機能に、例えば細胞標的化のための同じ又は関連するCD20結合領域を含む治療レジメンと共に使用されるコンパニオン診断のために使用してもよい。
当業者は、例えば所定の多価CD20結合分子の全体構造及び機能を維持することによって、その生物活性を減少させることなく、本発明の多価CD20結合分子(及びそれらをコードするポリヌクレオチド及び/又はその成分)に対して変更を行ってもよいと認識するであろう。例えば、いくつかの改変は、発現を容易にし、精製を容易にし、薬物動態特性を改善し、タンパク質の安定性を改善し、及び/又は免疫原性を改善しうる。そのような改変は、当業者に周知であり、例えば開始部位を提供するためにアミノ末端に付加されるメチオニン、都合のよい位置の制限部位又は終止コドンを作製するためにいずれかの末端に配置されるさらなるアミノ酸、及び都合のよい検出及び/又は精製を提供するためにいずれかの末端に融合される生化学的アフィニティタグが挙げられる。ポリペプチドの免疫原性を改善するための一般的な改変は、例えばアミノ末端のホルミルメチオニン(fMet)の存在が脊索動物において望ましくない免疫応答を誘導しうることから、細菌宿主系において産生時にホルミル化されうる開始メチオニン残基をポリペプチドの産生後に除去することである。
本発明の多価CD20結合分子及びその組成物は、当業者に周知の生化学的改変技術を使用して産生されてもよい。例えば、本発明の多価CD20結合分子及びその組成物は、標準的な合成方法によって、組み換え発現系を使用して、又は任意の他の好適な方法によって製造されてもよい。本発明の多価CD20結合分子は、融合タンパク質、化学的に結合したコンジュゲート、及び/又はその組合せ、例えば本発明の多価CD20結合分子の1又は2以上の他の成分に共有結合した融合タンパク質成分として産生されてもよい。このため、本発明の多価CD20結合分子は、例えば、(1)標準的な固相又は液相方法論を使用して本発明の多価CD20結合分子のポリペプチド若しくはポリペプチド成分を、段階的に若しくはフラグメントのアセンブリによって合成して、最終のタンパク質様化合物生成物を単離して精製するステップ、(2)宿主細胞において本発明の多価CD20結合分子のポリペプチド若しくはポリペプチド成分をコードするポリヌクレオチドを発現させて、宿主細胞若しくは宿主細胞培養から発現生成物を回収するステップ;又は(3)本発明の多価CD20結合分子のポリペプチド若しくはポリペプチド成分をコードするポリヌクレオチドをインビトロで無細胞で発現させて、発現生成物を回収するステップ、又は本発明の多価CD20結合分子のタンパク質様成分のフラグメントを得るために(1)、(2)、若しくは(3)の方法を任意に組み合わせて、次にフラグメントを連結させて(例えば、ライゲートして)本発明の多価CD20結合分子のタンパク質様成分を得て、そのタンパク質様成分を精製若しくは採取するステップを含む方法を含む様々な方法で合成されてもよい。例えば、ポリペプチド及び/又はペプチド成分は、カップリング試薬、例えばN,N’−ジシクロヘキシカルボジイミド及びN−エチル−5−フェニル−イソオキサゾリウム−3’−スルホネート(ウッドワード試薬K)を使用して共にライゲートしてもよい。
本発明の特定の実施形態は、固体基材上に固定化された本発明の分子(例えば、多価CD20結合分子又はそのいずれかのエフェクターフラグメント)を含む。本明細書において企図される固体基材には、マイクロビーズ、ナノ粒子、ポリマー、マトリックス材料、マイクロアレイ、マイクロタイタープレート、又は当業界で公知の他のいずれかの固体表面(例えば、米国特許第7,771,955号明細書を参照されたい)が含まれるが、これらに限定されない。これらの実施形態に従って、本発明の分子は、当業者に公知の技術を使用して、固体基材、例えばビーズ、粒子、又はプレート上に共有結合又は非共有結合させてもよい(例えば、Jung Y et al., Analyst 133: 697-701 (2008)を参照されたい)。本発明の固定化分子は、当業界で公知の技術を使用してスクリーニング応用のために使用してもよい(例えば、Bradbury A et al., Nat Biotechnol 29: 245-54 (2011); Sutton C, Br J Pharmacol 166: 457-75 (2012); Diamante L et al., Protein Eng Des Sel 26: 713-24 (2013); Houlihan G et al., J Immunol Methods 405: 47-56 (2014)を参照されたい)。
本発明は、以下に詳細に説明される状態、疾患、障害、又は症状(例えば、がん、悪性腫瘍、非悪性腫瘍、増殖異常、及び免疫障害)を治療又は予防するために、単独で、又は1若しくは2以上の治療剤と併用して、医薬組成物において使用するための多価CD20結合分子を提供する。本発明は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、又は媒体と共に、本発明に係る本発明の多価CD20結合分子、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物をさらに提供する。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、ホモ多量体及び/又はヘテロ多量体である多価CD20結合分子を含みうる。本発明の医薬組成物は、以下に詳細に記載される疾患、状態、障害、又は症状を治療、改善、又は予防する方法において有用である。それぞれのそのような疾患、状態、障害、又は症状は、本発明に係る医薬組成物の使用に関して異なる実施形態であると想像される。本発明は、以下により詳細に記載される本発明に係る少なくとも1つの治療方法において使用するための医薬組成物をさらに提供する。
本発明の多価CD20結合分子のいずれかの薬学的に許容される塩又は溶媒和物は本発明の範囲内にある。
本発明の多価CD20結合分子及びその組成物のほかにも、そのような多価CD20結合分子、そのような多価CD20結合分子のタンパク質様成分、又はその機能的部分をコードするポリヌクレオチドも本発明の範囲内にある。用語「ポリヌクレオチド」は、用語「核酸」と同等であり、そのそれぞれが、デオキシリボ核酸(DNA,deoxyribonucleic acid)のポリマー、リボ核酸(RNA)のポリマー、ヌクレオチドアナログを使用して生成されたこれらDNA又はRNAのアナログ、並びにその誘導体、フラグメント、及びホモログの1又は2以上を包含する。本発明のポリヌクレオチドは、一本鎖、二本鎖、又は三本鎖でありうる。そのようなポリヌクレオチドは、例えば、RNAコドンの第3の位置で認容されるが異なるRNAコドンとして同じアミノ酸をコードすることが公知のゆらぎを考慮に入れて、例示的なタンパク質をコードすることが可能な全てのポリヌクレオチドを包含するように具体的に開示される(Stothard P, Biotechniques 28: 1102-4 (2000))。
特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象に送達するための本発明の1又は2以上の物の組成物、例えば医薬組成物を含むデバイスに関する。したがって、1又は2以上の本発明のタンパク質様組成物(例えば、本発明の多価CD20結合分子)を含む送達デバイスを使用して、静脈内、皮下、筋肉内、又は腹腔内注射;経口投与;経皮投与;肺又は経粘膜投与;インプラント、浸透圧ポンプ、カートリッジ、又はマイクロポンプによる投与;又は当業者に認識される他の手段を含む様々な送達方法によって本発明の物の組成物を患者に投与してもよい。
一般的に、本発明の目的は、疾患、障害、及び状態、例えば特定のがん、腫瘍、増殖異常、免疫障害、又は本明細書において言及したさらに病的な状態の予防及び/又は治療において使用することができる薬理活性薬剤、並びにそれを含む組成物を提供することである。したがって、本発明は、本発明の多価CD20結合分子及び本発明の医薬組成物などのその組成物を、CD20発現細胞の標的化殺滅のために、追加の外因性物質を特定のCD20発現細胞に送達するために、特定のCD20発現細胞の内部を標識するために、診断情報を収集するために、並びに本明細書に記載する様々な疾患、障害、及び状態を治療するために使用する方法を提供する。
以下の実施例は、志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド領域を含む異なる多価CD20結合分子を説明する。本発明の例示的な多価CD20結合分子は、1)標的細胞型、例えばヒトリンパ腫細胞の表面に発現したCD20に結合する、2)標的細胞に侵入し、及び触媒的に活性な志賀毒素エフェクターポリペプチドを標的細胞のサイトゾルへと有効に経路決定し、これらのCD20発現細胞の死滅をもたらす。
本発明の例示的な多価CD20結合分子は、当業者に公知の試薬及び技術を使用して、多数のCD20結合一本鎖可変フラグメント(scFv)ポリペプチドを、多数の志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチドに連結させることによって作製された。本実施例において、本発明の例示的な多価CD20結合分子は、それぞれが2)2又は3以上の志賀毒素Aサブユニット由来毒素エフェクター領域に連結された、1)細胞外CD20に高い親和性で結合することができる、2又は3以上の一本鎖可変フラグメント(scFv)結合領域を含む、多価CD20結合タンパク質であった。
本実施例において、志賀毒素エフェクター領域を、志賀様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)から誘導した。SLT−1Aのアミノ酸1〜251をコードするポリヌクレオチドを得た(Cheung M et al., Mol Cancer 9: 28 (2010))。一本鎖可変フラグメント(scFv)を含む免疫グロブリン型結合領域αCD20−scFvを、ヒトCD20に結合するように作製したモノクローナル抗体から誘導して、当業界で公知のリンカーによって2つの免疫グロブリン可変領域(VL及びVH)が隔てられた一本鎖可変フラグメントを作製した。免疫グロブリン型結合領域及び志賀毒素エフェクター領域をインフレームでクローニングして、遺伝子融合タンパク質を形成した。
多価CD20結合タンパク質組成物(αCD20−scFv::SLT−1A)2及び(αCD20−scFv::SLT−1A)2+nのヒト腫瘍由来細胞株に対する結合特徴を、蛍光に基づくフローサイトメトリーアッセイを使用して調べた。上記のように産生されたタンパク質組成物(αCD20−scFv::SLT−1A)2及び(αCD20−scFv::SLT−1A)2+nを、志賀毒素エフェクター領域を有するその多量体の多価CD20結合タンパク質が、細胞表面にヒトCD20を発現するヒト腫瘍由来細胞株に結合する能力に関して分析した。
(αCD20−scFv::SLT−1A)2及び(αCD20−scFv::SLT−1A)n+2タンパク質組成物のリボソーム不活化能を、TNT(登録商標)Quick Coupled Transcription/Translationキット(L1170、Promega社製、Madison, WI, U.S.)を使用して無細胞のインビトロタンパク質翻訳アッセイにおいて決定した。キットは、ルシフェラーゼT7コントロールDNA及びTNT(登録商標)Quick Masterミクスを包含する。リボソーム活性反応を、製造業者の説明書に従って調製し、「TNT」反応混合物を作製した。試料中に存在するCD20結合タンパク質の濃度を、SLT−1A成分のモル濃度に基づいて計算した(以下を参照されたい)。分析されるCD20結合タンパク質組成物の一連の10倍希釈液を適切な緩衝液で調製して、一連の同一のTNT反応混合物成分をそれぞれの試料希釈液に関して作製した。
用量依存性実験を使用して、本発明の例示的な多価CD20結合タンパク質組成物(αCD20−scFv::SLT−1A)2及び(αCD20−scFv::SLT−1A)n+2のCD50値を決定した。(αCD20−scFv::SLT−1A)2及び(αCD20−scFv::SLT−1A)n+2組成物の細胞毒性特徴を、以下のCD20+細胞殺滅アッセイによって決定した。このアッセイは、多価CD20結合タンパク質の結合領域のCD20標的生体分子を細胞表面に発現する細胞を殺滅するタンパク質試料の能力を決定する。CD20+Raji細胞及びCD20+ST486細胞を、384ウェルプレートにおいて細胞培養培地20μLに播種した(7.5×103細胞/ウェル)。試験される多価CD20結合タンパク質組成物を1×PBS中で10倍希釈して、希釈液5μLを、384ウェルプレートにおいてCD20+及びCD20−細胞試料に添加した。細胞培養培地のみを含む対照ウェルを、ベースライン補正のために使用した。細胞試料をタンパク質試料と共に、又は緩衝液のみと共に、5%二酸化炭素(CO2)の大気中、37℃で3日間インキュベートした。総細胞生存又は生存率パーセントは、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay(G7573、Promega社製、Madison, WI, U.S.)を製造業者の説明書に従って使用して、発光の読み出しを使用して決定した。実験ウェルの生存率パーセントを、以下の式を使用して計算した:(試験RLU−平均培地RLU)/(平均細胞RLU−平均培地RLU)×100。Logポリペプチド濃度対生存率パーセントを、Prism(GraphPad Prism, San Diego, CA, U.S.)においてプロットし、log(阻害剤)対反応(3パラメータ)分析を使用して、CD20+細胞に対する多価CD20結合タンパク質組成物(αCD20−scFv::SLT−1A)2及び(αCD20−scFv::SLT−1A)n+2の半数細胞毒性濃度(CD50)値を決定した。
当業者に公知のクロマトグラフィー及び/又は電気泳動法を使用して、1)本発明の例示的な組成物における異なるCD20結合タンパク質の相対的タンパク質濃度比を決定した。
当業者に公知の方法を使用して、動物モデルを使用して、CD20+新生物及び/又は免疫細胞に及ぼす例示的な組成物(αCD20−scFv::SLT−1A)2及び(αCD20−scFv::SLT−1A)n+2のインビボでの効果を決定する(例えば、国際公開第2014/164680号パンフレットを参照されたい)。様々なマウス系統を使用して、その細胞表面の少なくとも1つにCD20を発現するヒト新生物細胞をそれらのマウスに注射することに起因するマウスの異種移植片腫瘍に及ぼす、静脈内投与後の本発明の多価CD20結合分子及びその組成物の効果を試験した。非ヒト霊長類を使用して、静脈内投与後のCD20+B細胞集団に及ぼす多価CD20結合分子組成物の効果を試験する。
意外にも、それぞれが、細胞標的化CD20結合領域及び志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド領域を含む本発明の多価CD20結合分子は、その一価のタンパク質成分と比較してCD20発現細胞殺滅活性の予想外の改善を示す。
本実施例において、本発明の例示的な組成物は、志賀毒素に由来する多価CD20結合タンパク質によって作製される。志賀毒素エフェクター領域は、志賀様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)(配列番号1)、志賀毒素(StxA)(配列番号2)、及び/若しくは志賀様毒素2(SLT−2A)(配列番号3)に由来するか、又は当業界で公知の志賀毒素エフェクターから選択される(例えば、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第2005/092917号パンフレット、国際公開第2007/033497号パンフレット、米国特許出願公開第2013/196928号明細書、国際公開第2014/164680号パンフレット、国際公開第2014/164693号パンフレット、国際公開第2015/113005号パンフレット、国際公開第2015/113007号パンフレット、国際公開第2015/138435号パンフレット、国際公開第2015/138452号パンフレット、米国特許出願公開第2015/259428号明細書、国際公開第2015/191764号パンフレット、及び米国特許出願第14/965882号明細書を参照されたい)。免疫グロブリン型結合領域は、表9から選択されるCD20結合分子に由来し、CD20の細胞外部分に結合する。本実施例の例示的な多価CD20結合分子は、当業界で公知の技術を使用して、及び/又は先の実施例に記載されるように作製される。さらに、これらの例示的な多価CD20結合分子が一価CD20結合分子と比較して強化された例示的な組成物は、組成物が1〜3未満の一価CD20結合分子対総CD20結合分子濃度の濃度比を有するように、当業界で公知の技術を使用して、及び/又は先の実施例に記載されるように作製される。本実施例の例示的な多価CD20結合分子及びその組成物は、先の実施例に記述されるように及び/又は当業者に公知のアッセイを使用して試験される。
Claims (18)
- (a)細胞毒性の多価CD20結合分子であって、前記多価CD20結合分子が多量体であり、かつ、少なくとも1つの共有結合により連結した少なくとも2つのポリペプチドを含むか、又はそれからなり、前記ポリペプチドの各々が配列番号54及び配列番号55から選択されるアミノ酸配列と少なくとも98%の配列同一性を有し、前記細胞毒性の多価CD20結合分子が、細胞表面にCD20を発現する細胞を選択的に死滅させることができる、前記細胞毒性の多価CD20結合分子;と、
(b)配列番号54及び配列番号55から選択されるアミノ酸配列と少なくとも98%の配列同一性を有するポリペプチドからなる、一価CD20結合分子;と
を含む細胞毒性組成物であって、
全CD20結合分子濃度に対する前記一価CD20結合分子の濃度の比が、1:5より小さい、
前記細胞毒性組成物。 - 全CD20結合分子濃度に対する一価CD20結合分子濃度の比が、1:11より小さい、請求項1に記載の細胞毒性組成物。
- 細胞毒性の多価CD20結合分子が、1つ又は2つ以上の共有結合性相互作用によって会合している2つのタンパク質成分からなる二量体又はホモ二量体であり、かつ、ジスルフィド結合である前記共有結合性相互作用を含んでいてもよく、
前記タンパク質成分の各々が、配列番号54及び配列番号55から選択されるアミノ酸配列と少なくとも98%の配列同一性を有する、請求項1又は2に記載の細胞毒性組成物。 - 細胞毒性の多価CD20結合分子が、少なくとも1つの共有結合により連結した2つの同一のタンパク質からなるホモ二量体であり、前記タンパク質の各々が配列番号54のアミノ酸配列を有するか、あるいは配列番号55のアミノ酸配列を有する、請求項1〜3のいずれかに記載の細胞毒性組成物。
- 全CD20結合分子濃度に対する二価CD20結合分子濃度の比が、3:4又は7:8超であり、
各々の二価CD20結合分子が、1つ又は2つ以上の共有結合性相互作用によって会合している2つのタンパク質成分からなる二量体又はホモ二量体であり、かつ、ジスルフィド結合である前記共有結合性相互作用を含んでいてもよく前記タンパク質成分の各々が、配列番号54及び配列番号55から選択されるアミノ酸配列と少なくとも98%の配列同一性を有する、
請求項1〜4のいずれかに記載の細胞毒性組成物。 - 細胞毒性の多価CD20結合分子が、1つ又は2つ以上の共有結合性相互作用によって会合している3つ以上のタンパク質成分を含む多量体又はホモ多量体であり、かつ、ジスルフィド結合である前記共有結合性相互作用を含んでいてもよく、
前記タンパク質成分の各々が、配列番号54及び配列番号55から選択されるアミノ酸配列と少なくとも98%の配列同一性を有し、前記タンパク質成分の少なくとも2つが少なくとも1つの共有結合により連結している、請求項1又は2に記載の細胞毒性組成物。 - 請求項1〜6のいずれかに記載の細胞毒性組成物であって、
前記細胞毒性組成物を、メンバーがCD20陽性である第1の細胞集団と、メンバーがCD20陽性でない第2の細胞集団とに同じ条件下で投与すると、前記第2の細胞集団のメンバーと比べて前記第1の細胞集団のメンバーに対する前記細胞毒性組成物の細胞毒性効果が少なくとも3倍大きい、
前記細胞毒性組成物。 - 請求項1〜7のいずれかに記載の細胞毒性組成物と、
少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤又は担体と
を含む、医薬組成物。 - 酢酸塩、アルコール、アルファ−トコフェロール、モノステアリン酸アルミニウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロロブタノール、クエン酸塩、システイン塩酸塩、デキストロース、エタノール、エチレンジアミン四酢酸、オレイン酸エチル、ゼラチン、グリセリン、グリセロール、レシチン、マンニトール、メチルパラベン、モノステアリン酸塩、有機エステル、パラベン、リン酸、多価アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、プロピレングリコール、没食子酸プロピル、重硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビトール、糖、酒石酸又は植物油をさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の細胞毒性組成物と、
検出促進剤と
を含む、診断用組成物。 - 細胞を殺滅するインビトロの方法であって、請求項1〜7のいずれかに記載の細胞毒性組成物、及び/又は請求項8若しくは9に記載の医薬組成物と、前記細胞とを接触させるステップを含む、前記インビトロの方法。
- 多価CD20結合分子と結合する細胞表面局在CD20の細胞内在化を誘導するインビトロの方法であって、
請求項1〜7のいずれかに記載の細胞毒性組成物、請求項8若しくは9に記載の医薬組成物、及び/又は請求項10に記載の診断用組成物と、細胞とを接触させるステップ
を含む、前記インビトロの方法。 - CD20発現細胞に外因性物質を送達するインビトロの方法であって、請求項1〜7のいずれかに記載の細胞毒性組成物、請求項8若しくは9に記載の医薬組成物、及び/又は請求項10に記載の診断用組成物と、前記細胞とを接触させるステップを含む、前記インビトロの方法。
- 患者の疾患、障害又は状態の治療剤であって、請求項1〜7のいずれかに記載の細胞毒性組成物、及び/又は請求項8若しくは9に記載の医薬組成物を含み、前記疾患、障害又は状態が、がん、腫瘍及び免疫障害からなる群から選択されてもよい、前記治療剤。
- 疾患、障害又は状態が、
血液がん、白血病、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、急性非リンパ球性白血病、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、B細胞非ホジキンリンパ腫、前駆B細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、ホジキンリンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞新生物、形質細胞性骨髄腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、T細胞大顆粒リンパ球性白血病、T細胞リンパ腫、T細胞前リンパ球性白血病、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、喘息、クローン病、糖尿病、移植片拒絶、移植片対宿主病、グレーブス病、グレーブス眼症、橋本甲状腺炎、溶血性***症候群、HIV関連疾患、エリテマトーデス、多発性硬化症、視神経脊髄炎スペクトラム障害、N−メチル−D−アスパラギン酸受容体脳炎、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症、結節性多発動脈炎、多発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、強皮症、敗血症性ショック、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、及び血管炎
からなる群から選択される、請求項14に記載の治療剤。 - がん、腫瘍又は免疫障害の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項1〜7のいずれかに記載の細胞毒性組成物、又は請求項8若しくは9に記載の医薬組成物の使用。
- 疾患、障害又は状態の診断、予後予測又は特性評価のためのデータを収集する方法における、請求項1〜7のいずれかに記載の細胞毒性組成物、請求項8若しくは9に記載の医薬組成物、又は請求項10に記載の診断用組成物の使用。
- (i)請求項1〜7のいずれかに記載の細胞毒性組成物、
(ii)請求項8若しくは9に記載の医薬組成物、又は
(iii)請求項10に記載の診断用組成物と、追加の試薬及び/又は医薬送達デバイスと
を備えるキット。
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