JP6416125B2 - mGluR3の正のアロステリックモジュレーター - Google Patents
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Description
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGluR3)を調節し、かつ/またはグルタマートレベルもしくはグルタミン酸作動性シグナリングを変化させるための正のアロステリックモジュレーターとしての新規な置換ピリジン誘導体に関する。
グルタマートは、哺乳動物の中枢神経系(CNS)における主なアミノ酸伝達物質である。グルタマートは、多数の生理学的機能、例えば学習および記憶、なおまた感覚認知、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸および心血管機能の制御において主要な役割を果たす。さらに、グルタマートは、いくつかの異なる神経学的疾患および精神疾患の中心にあり、それらにはグルタミン酸作動性神経伝達において不均衡がある。
Paronikyan EG et al. (Armyanskii Khimicheskii Zhurnal 1989, 42(12): 766-773)は、ピラノ[3,4−c]ピリジンの3−アミノの誘導体の合成および抗痙攣活性に向けられる。
Paronikyan EG et al. (Armyanskii Khimicheskii Zhurnal 1990, 43(8): 518-523)は、3−ピペラジニルピラノ[3,4−c]ピリジンの合成および生物学的活性に向けられる。
Paronikyan EG et al. (Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1993, 12: 1683-1687)には、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロチオピランと縮合したピリド[2,3−d]ピリミジンの合成が開示されている。
WO 2002/062766は、メラノコルチン4受容体結合化合物としてのアリール置換テトラヒドロピリミジンおよび関連する化合物の製造に関する。
WO 2004/055015は、TNFアルファ媒介疾患を処置するためのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ−2の阻害剤としてのアミノシアノピリジンの製造が開示されている。
WO 2009/086303およびUS 2009/0163545は、真核生物の寿命を変化させるための、寿命を変化させる化合物の使用、およびかかる化合物をスクリーニングする方法に向けられる。
WO 2009/051801には、分化阻害剤の化学的阻害剤が開示されている。
Foloppe N et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009, 19(15): 4183-4190)には、種々の新規なヒトCB1受容体リガンドの発見および機能的評価が開示されている。
WO 2010/151799には、RNA結合タンパク質を調節するための化合物およびその使用が記載されている。
Ripphausen P et al. (Journal of Chemical Information and Modeling 2011, 51(4): 837-824)は、リガンドに基づいた仮想スクリーニングに対するSAR耐性の役割を合理化することを扱う。
本発明は、新規なピリジン誘導体を提供する目的を有する。
X1、X2は、互いに独立してNまたはCWを示し;
Vは、以下のもの:
(i) NR4R5;
(ii) CN;
からなる群から選択される少なくとも1個の窒素原子を含む部分を示し、
あるいはR1およびVは、それらが付着した炭素原子と一緒になって、任意に1つまたは2つ以上の同一の、または異なる置換基Tによって置換され得る、少なくとも1個の窒素原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する;
あるいはR2およびR3は、それらが付着した炭素原子と一緒になって、任意に1つまたは2つ以上の同一の、または異なる置換基Tによって置換され得る、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成;
あるいはX2がCWである場合には、X2およびR3は、それらが付着した炭素原子と一緒になって、任意に1つまたは2つ以上の同一の、または異なる置換基Tによって置換され得る、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成する;
あるいはR4およびR5は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、任意に1つまたは2つ以上の同一の、または異なる置換基Tによって置換され得る、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する;
で表される化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供することにより解決された。
R1は、CNを示す;
である式(I)の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物が提供される。
好ましい態様において、式中:
Vは、NR4R5を示す;
である式(I)および上の態様の化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物が提供される。
R1およびVが、それらが付着した炭素原子と一緒になって、任意に1つまたは2つ以上の同一の、または異なる置換基Tによって置換され得る、少なくとも1個の窒素原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する;
である式(I)および上の態様の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物が提供される。
R1およびVが一緒にピラゾリルを形成し、それは任意に1つまたは2つ以上の同一の、または異なる置換基Tによって置換され得る;
である式(I)および上の態様の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物が提供される。
R1は、CNを示し;
Vは、NR4R5を示し;
X1は、Nを示し;
X2は、CWを示し;
Wは、アルキルまたはアリール、好ましくはエチル、プロピル、イソプロピルまたはフェニルを示し;
である式(I)および上の態様による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物が提供される。
本明細書中に開示した式(I)および化合物1〜8の好ましいサブセット/態様を含む、上に一般的に、または特定的に開示したすべての化合物を、以下で(本)発明の化合物と称する。
本発明の上記の化合物の説明のために示す用語は、常に、記載または特許請求の範囲において他に示さない限り以下の意味を有する:
用語「置換」は、対応するラジカル、基または部分が1つまたは2つ以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、様々な置換基の選択が特定される場合には、置換基は互いに独立して選択され、同一である必要はない。
用語「アルキルカルボニル」は、本発明の目的のため、「アルキル−C(O)−」基を指し、ここでアルキルは、本明細書中で定義したとおりである。
用語「アルコキシアルキル」は、本発明の目的のため、「アルキル−O−アルキル−」基を指し、ここでアルキルは、本明細書中で定義したとおりである。
用語「組成物」は、医薬組成物においては、本発明の目的のため、活性成分(単数もしくは複数)、および担体を構成する不活性成分(単数または複数)、ならびに該成分の任意の2種もしくは3種以上の組み合わせ、錯体形成もしくは凝集から、または該成分の1種もしくは2種以上の解離から、または該成分の1種もしくは2種以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じるあらゆる産物を含む産物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体を混合することにより作成されたあらゆる組成物を包含する。
可能な場合には、本発明の化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体の形態であってもよい。
(i) Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996;
(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985;および
(iii) Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991。
前記参考文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
本発明の化合物のいずれかからの代謝によってin vivoで変換されたあらゆる生物学的に活性な化合物は、本発明の範囲および精神において代謝物である。
用語「溶媒和物」によって、結晶の水和物、アルコラートまたは他の溶媒和物を意味する。
(a)式(II)
R1、R2、R3、X1、X2は前に定義したとおりである、
で表される化合物を
式(III)
H−V (III)
式中
Vは前に定義したとおりである、
で表される化合物と反応させて、
式(I)
V、R1、R2、R3、X1、X2は前に定義したとおりである、
で表される化合物を得、
および任意に
(b)式(I)で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること
を含む、前記方法を提供することにより解決された。
本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩をまた、酸または塩基との記載した反応によって得られた本発明の化合物を単離し、かつ/または処理することにより得ることができる。
反応時間は、一般にそれぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に依存して数分〜数日の範囲内である。好適な反応時間は、当該分野において知られている方法、例えば反応モニタリングによって容易に決定可能である。上に示した反応温度に基づいて、好適な反応時間は、一般に10分〜48時間の範囲内にある。
他方、本発明の化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に、塩基(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を使用して変換することができる。好適な塩は、さらに置換アンモニウム塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール、ジエタノールおよびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシルおよびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えばアルギニンまたはリシンとの塩である。
好ましい態様において、少なくとも1種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
好ましい態様において、少なくとも1種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
好ましい態様において、医薬組成物は、生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および/または本発明の化合物以外の追加的な薬学的に活性な物質からなる群から選択される少なくとも1種の追加的な化合物を含む。
カプセル:活性成分(単数)/活性成分(複数)および補助剤を混合して、流動可能な粉末を得ること、任意に粉末を顆粒化し、粉末を充填し/開放したカプセル中に顆粒化し、カプセルにふたをすること。
坐剤(直腸内および膣内):活性成分(単数)/活性成分(複数)を熱によって液化した担体材料に溶解/分散させること(直腸内:担体材料、通常ろう;膣内:通常はゲル化剤の加熱した溶液である担体)、前記混合物を坐剤型枠に流し込み、焼きなまし、坐剤を型枠から取り出すこと。
エアゾール:活性剤(単数)/活性剤(複数)を推進剤中に分散/溶解し、前記混合物を噴霧器中に詰める。
I.本発明の選択した化合物の合成
以下の化合物を合成し、かつ/または特徴づけした。しかしながら、これらの化合物を異なるように製造し、かつ/または特徴づけすることは、当業者の知識内にある。
1−イソプロピル−3−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.50-2.47 (m, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.19-1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
1−イソプロピル−3−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル(化合物1)
LCMS:観測された質量(M+1、286.2)。
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA、流量−2.0mL/分。
カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm、+veモード
Rt(分):5.8、面積%−97.2
HPLC>98%
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA、流量−2.0mL/分。
カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm、
Rt(min):5.8、面積%−98.9
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.71-3.69 (t, J = 9.4 Hz, 4H), 3.48-3.45 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.78 -2.76 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61-2.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.72-1.70 (t, J = 3.2 Hz, 4H), 1.13-1.12 (d, J = 6.6Hz, 6H).
HEK293T−mGluR3−Gqi5カルシウム動員アッセイ
試薬:
細胞:HEK293T−mGluR3−Gqi5安定細胞系(MultiSpan cat# CG1190)
培養培地:
DMEM−GlutaMAX−1(GIBCO #10566)+10%FBS(透析、熱不活性化済、Hyclone cat# SH 30079.03)、2mMピルビン酸ナトリウム(GIBCO #11360)、1μg/mLプロマイシン(GIBCO #0399)および250ug/mLハイグロマイシン(GIBCO # 10687-010)
HBSS(GIBCO #14025)、7.4のpHのためにHEPESを20mMで加える
384ウェル細胞プレート:ポリDリシンで被覆した、黒色/透明底マイクロプレート(Corning cat#3845)
Ca2+染料:FLIPR Ca−4アッセイキット(Molecular Devices cat# R8142)
L−グルタマート(Sigma cat #2834)
ウェルあたり8000個の細胞(1×105細胞/mL、80μl中)を、黒色透明底384ウェルプレート(Corning 3845)中に播く。細胞プレートを30分間RTでインキュベートし、次に細胞を37℃、5%CO2で16〜24時間、アッセイ前にインキュベートする。
FLIPRを使用したCa2+アッセイ
細胞をHBSSで3回、Bravo自動化ピペッタを使用して洗浄する。HBSSの残りの容積は、ウェルあたり20μlである。
20μlの染料負荷溶液を各ウェルに加え、細胞を37℃、5%CO2で1時間インキュベートする。
10mMの濃度で開始する、1:4比でのDMSO中の連続的希釈試験化合物。500nlの希釈化合物をマトリックスプレートに移送し、30μlの37℃ HBSSをMultidropによって各ウェルに加える。化合物の最終的な開始濃度は、33uMである。
L−グルタマートをHBSSに溶解した溶液を、EC20濃度の5×で調製する。384ウェルマトリックスプレートにMultidropを使用して移送する。EC20濃度は、試験プレートによってスクリーニングの前に決定する。
Ca2+蛍光を、細胞において、FLIPR Tetra (Molecular Devices)を使用して測定する。1分にわたるウェルの基準値記録に続いて、10ulの5倍希釈した(5×)化合物を細胞プレートに加え、3分間記録する。12.5ulの5×L−グルタマートを細胞に加え、さらに5分間記録する。
機器設定:485nmでの励起、525nmでの発光。
本発明の化合物の測定された半数効果濃度(EC50)を、表1に示す。
Claims (6)
- 以下のもの:
- 「mGluR3アロステリックモジュレーターの神経調節性効果によって影響されるかまたは促進される状態、中枢神経系障害、嗜癖、耐性または依存性、感情障害(不安、広場恐怖症、全般性不安障害(GAD)、強迫性障害(OCD)、パニック障害、外傷後ストレス障害(PTSD)、社会恐怖症、他の恐怖症、物質誘発不安障害、ならびに急性ストレス障害、気分障害、双極性障害(IおよびII)、気分循環性障害、うつ、気分変調性障害、大うつ病性障害、および物質誘発気分障害を含む)、精神疾患(精神障害および注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、および運動障害(動作緩慢、強剛、ジストニア、薬剤性パーキンソニズム、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、L−DOPA誘発ジスキネジア、ドーパミンアゴニスト誘発ジスキネジア、運動過剰障害、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、安静時振戦、動作時振戦、無動、無動−強剛症候群、静坐不能、アテトーシス、固定姿勢保持困難、チック、姿勢の不安定、脳炎後パーキンソニズム、筋強剛、舞踏病および舞踏病形態運動、痙縮、ミオクローヌス、片側バリズム、進行性核上性麻痺、下肢静止不能症候群、および周期性四肢運動障害を含む)を含む)、認知障害(せん妄、物質誘発持続性せん妄、認知症、HIV疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、パーキンソン−ALS認知症コンプレックス、アルツハイマー病タイプの認知症、物質誘発持続性認知症、および軽度認知障害を含む)、神経障害(神経変性、神経毒性または虚血(発作、脊髄損傷、低酸素脳症、頭蓋内血腫、記憶障害、アルツハイマー病、認知症、振戦せん妄、神経変性、神経毒性および虚血の他の形態、外傷性脳損傷に起因する炎症および/または神経変性を含む)、炎症性中枢神経系障害(多発性硬化症(良性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、および進行性−再発性多発性硬化症を含む)を含む)、片頭痛、てんかんおよび振戦、側頭葉てんかん、別の疾患または損傷に対して続発性のてんかん(慢性脳炎、外傷性脳損傷、発作または虚血、髄芽腫を含む)、炎症性または神経障害性疼痛、グルタマート機能障害と関連する代謝障害を含む)、2型糖尿病、網膜の疾患または障害、網膜変性症または黄斑変性症、胃食道逆流症(GERD)、下部食道括約筋疾患または障害を含む消化管の疾患または障害、胃腸運動の疾患、大腸炎、クローン病または過敏性大腸症候群(IBS)、癌」からなる群から選択される生理学的および/または病態生理学的状態の処置および/または予防において使用するための、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬。
- 医薬が、少なくとも1種の追加的な薬理学的に活性な物質を含む、請求項1または2に記載の医薬。
- 処置の前および/または間および/または後に、少なくとも1種の追加的な薬理学的に活性な物質と一緒に適用される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬。
- 治療的に有効な量の請求項1に記載の医薬を含む医薬組成物であって、任意にさらに、生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および/または請求項1に記載の化合物以外の追加的な薬学的に活性な物質からなる群から選択される少なくとも1種の追加的な化合物を含む、前記医薬組成物。
- 治療的に有効な量の請求項1に記載の医薬および/または請求項5に記載の少なくとも1種の医薬組成物および治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物以外の少なくとも1種のさらなる薬理学的に活性な物質を含む、キット。
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