JP6415677B2 - ヒト疾患処置用の新規糖薬剤の組成物 - Google Patents
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Description
本願は2011年12月28日に出願された、米国仮出願第61/580,830号の利益およびそれに対する優先権を主張し、その記載全体は参照により本願明細書に包含される。
ガレクチン (ガラプチンまたはS−レクチンとしても知られる)は、β−ガラクトシドに結合するレクチンのファミリーである。一般名としてのガレクチンは、動物レクチンのファミリーについて、1994年に提唱された(Barondes, S.H., et al.: Galectins: a family of animal beta-galactoside-binding lectins. Cell 76, 597−598, 1994)。該ファミリーは、β−ガラクトシドに対する親和性を示し、配列要素が共通している、少なくとも1つの特徴的な糖鎖認識ドメイン(CRD)を有することにより定義される。1つのペプチド鎖中に、付加的なアミノ酸を2、3個しか持たないCRDを持つガレクチンもあれば、連結ペプチドによって結合した2つのCRDを有するものもあり、あるガレクチン(ガレクチン−3)は、様々なタイプのドメインに結合する1つのCRDを有する。ガレクチン糖鎖認識ドメイン (CRD) は、約135個のアミノ酸からなるβ−サンドイッチである。2つのシートはわずかに曲がっており、6ストランドで凹面、5ストランドで凸面を形成する。凹面は糖が結合する溝を形成する(Leffler H, Carlsson S, Hedlund M, Qian Y, Poirier F (2004). "Introduction to galectins". Glycoconj. J. 19 (7−9): 433−40)。
化学的に修飾された、リンゴペクチン由来のペクチンを含む組成物ならびに、炎症性線維症の細胞アッセイにおいて活性を有する該修飾リンゴペクチンの製造方法は、前に記述されている [米国特許第8236780号参照、参照によりその全体が本明細書中に包含される]。該修飾ペクチンは、細胞の生存率に何の影響も与えずに、肝臓由来の線維形成細胞を減少させることが示されている。
本発明の局面は、選択的に解重合したガラクトアラビノ−ラムノガラクツロネートの製造方法に関する。いくつかの態様において、本発明の方法は、主にガラクトースおよびアラビノースからなる側鎖の構造および/またはβガラクトース特性およびガラクトース結合能を保存し、ガラクトアラビノ−ラムノガラクツロネート化合物中のガラクトース結合部分の割合の上昇を意図した方法を含む。いくつかの態様において、該方法により、複数の投与経路、非限定的な例としては静脈内、皮下、吸入、関節内、眼性または経口経路用の治療用製剤に併用しうるように平均分子量が低下したガラクトアラビノ−ラムノガラクツロネートを製造しうる。
いくつかの態様において、本発明の化合物の治療活性は、該化合物上に存在する複数のβガラクトースおよびアラビノース部分に由来しうる。かかる部分は、炎症性、線維形成および腫瘍性プロセスにおいて高く発現するガレクチン蛋白質(例えばガラクトース結合蛋白質)に結合する細胞表面の細胞性糖蛋白質および細胞外マトリクスを模倣している。ガレクチン−3の発現は、複数の臓器、例えば非限定的な例としては、肝臓、腎臓、心臓および肺の炎症および線維形成に重大であることが示されている。したがって、その活性を調節することにより、病理学的プロセスの阻害および逆行を引き起こしうる。
本発明の選択的解重合精製物を、図1に示す方法により製造した。
ポリマーの平均分子量を独立して予測するZIMMプロットを作製するために、多角度光散乱検出システムを使用し得る。MALLS法の原理は、光が小分子よりも大分子によってより強く散乱することに基づく。光散乱検出器の出力は、巨大分子の濃度と平均分子量の乗算に比例する。したがって、光散乱のピークの形態は非対称である。溶出体積に対する分子量を得、平均分子量および平均分子量分布を算出し得る。
分子ふるいクロマトグラフィー(SEC) は、HPLCを用いた、よく確立されたポリマーの特徴付け用技術である。SECは、屈折率(RI) 検出と組み合わせて、保持時間プロファイルにより、ポリマー性糖の平均分子量の決定に用いられる。図4aは、標準多糖の溶出時間を示し、図4bは、化合物Gの分子量プロファイルを示す。
グリコシル組成物解析は、試料から酸性メタノール分解により産生される、単糖メチルグリコシドのper−O−トリメチルシリル(TMS) 誘導体の、ガスクロマトグラフィーと、続く質量分析の組み合わせ(GC/MS)により行った。
NMR分光測定により、個々の分子署名および結合が明らかになり、複雑な糖分子の解析フィンガープリントのタイプが提供される。二次元NMRスペクトルは、本発明の組成物、化合物Gの分子フィンガープリントを、化合物Sと比較して明らかにするために評価した。
報告されている(米国特許第8128966号および米国特許第2012/0149658号) 修飾ペクチン化合物の、顕著な特徴の1つは、様々な種類の細胞株における細胞傷害性、例えばアポトーシスの誘導である。例えば、米国特許第8128966号には、がん細胞、例えばB16−F10黒色腫細胞株においてアポトーシスを誘導する修飾ペクチンが記載されている。
化合物Gを、その炎症性症状における生物学的活性についてアッセイした。炎症性プロセスには、複数の細胞が関連しており、活性化している。このプロセスにおける1つの重要な細胞種は、末梢血単核球 (PBMC)であり、試験管内モデルにおいて、抗炎症性として常に用いられる初代細胞であり、炎症性メディエータによって活性化されて炎症部位にリクルートされ、組織マクロファージへと形質転換し、炎症性プロセスを亢進させる。したがって、PBMCを、化合物Gの効果を評価するための試験管内モデルとして用いた。
他の実験において、本発明者は、ヒト培養星状細胞株(LX−2)が、培養培地中のFC血清を、2%から0.1%に低下させることによって細胞にストレスを与えた場合、ガレクチン−1およびガレクチン−3を発現し、培地中に分泌することを示した。
本発明の化合物が、動物の生体において、抗線維症生物学的活性を示すかどうかを決定するために、生体内実現可能試験を行った。週に2回チオアセトアミド(TAA)を投与することによる化学毒性により、重症な肝線維症を誘導した。化合物Gは腹腔内投与で、1週間あたり90mg/kgにて4週間の間投与を行い、化合物Dは、1週間当たり180mg/kgの用量にて4週間投与した。実験デザインは図14に示す。
実験的な脂肪肝疾患およびNASHの治療における、ガレクチン結合糖の効果を調べた。糖尿病を誘導し、高脂肪の食事を与えたSTAMマウスを実験モデルとして用いた。これは、マウスが肝細胞脂肪集積、肝細胞傷害性のエビデンス、門脈および小葉の炎症性浸潤、類洞周囲の線維症、小結節形成を伴う進行した線維症、硬変、および一定の%の動物において、最終的には肝細胞がんを伴うNASHを一貫して発症することが示されているモデルである。NASHマウスは、図17a〜bに示すように、試験の9〜12週目において、週に2回、静脈注入により処置を行った。
Claims (9)
- a)1,4−β−D−ガラクトース残基、1,5−α−L−アラビノース残基またはその組み合わせの一次分枝オリゴマーを有する散在性α−1,2結合ラムノース残基を有する、1,4−結合ガラクツロン酸(GalA) およびメチルガラクツロネート(MeGalA)残基糖骨格を含むガラクトアラビノ−ラムノガラクツロネートであって、メチルガラクツロネート:ガラクツロン酸の比が2:1〜1:2である、1,4−β−D−ガラクトース残基、1,5−α−L−アラビノース残基またはその組合せのオリゴマーが糖全体のモル含有量の少なくとも10mol%である、1,4−β−D−ガラクトースおよび1,5−α−L−アラビノース残基が2:1〜3:1の比で存在する、ガラクトアラビノ−ラムノガラクツロネート
を有効成分として含み、
b)治療剤
をさらなる有効成分として含むか、またはb)の治療剤と組み合わせて投与される、医薬組成物。 - b)の治療剤が、抗酸化化合物、抗炎症剤、ビタミン、機能性補助食品またはそれらの組み合わせである、請求項1に記載の医薬組成物。
- b)の治療剤が、グリチルリジン、アスコルビン酸、L−グルタチオン、システアミンまたはそれらの組み合わせである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 炎症性障害または自己免疫性障害の処置用である、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 関節炎、リウマチ性関節炎、喘息または炎症性腸疾患の処置用である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 急性もしくは慢性炎症、アレルギー性障害、喘息、皮膚炎、自己免疫疾患、炎症性もしくは変形性関節症、免疫介在性神経疾患、線維症、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化、心不全、または眼性炎症性疾患の処置用である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 肝臓、肺、腎臓、膵臓または心臓の線維症の処置用である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体中に有効成分を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 静脈内、皮下または経口経路で投与される、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
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