JP6399560B2 - mRNAによってコードされる抗体を送達するための方法及び組成物 - Google Patents
mRNAによってコードされる抗体を送達するための方法及び組成物 Download PDFInfo
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Description
本願は、2013年3月14日出願の米国仮特許出願第61/784,903号及び2013年12月23日出願の米国仮特許出願第61/920,165号の優先権を主張し、それらの内容は全体が参照により本明細書に援用される。
遺伝子治療及びDNAワクチン接種とも言われる遺伝子ワクチン接種は、生体内で大量の抗体を送達するための代替的方法を提供する。しかしながら、遺伝子治療における薬剤としてのDNAの使用及び遺伝的ワクチン接種は、安全上の懸念事項をいくつか生じさせることがある。例えば、DNAは血流でゆっくりと分解される。抗DNA抗体の形成が起こることがある(Gilkeson et al.,J.Clin.Invest.1995,95:1398−1402)。生体において(外来性)DNAが残存する可能性があり、そうして、免疫系の活性化過剰につながる可能性があり、これはマウスに脾腫を生じさせることが知られていた(Montheith et al.,Anticancer Drug Res.1997,12(5):421−432)。さらに、DNAの組込みは、無傷遺伝子に妨害を行うことによって宿主ゲノムに突然変異を生じさせる可能性がある。
本発明がより容易に理解されるように、まず所定の用語を下に定義する。次の用語及び他の用語に対する追加的定義も本明細書全体を通じて明記する。
本発明は、mRNA送達技術に基づいて、生体内で抗体を送達するための方法と組成物をとりわけ、提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする1つまたは複数のmRNAを、抗体の送達を必要とする対象に投与することによって抗体を送達する方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗体の重鎖及び軽鎖は別々のmRNAによって送達される。いくつかの実施形態では、抗体の重鎖及び軽鎖は同じmRNAによって送達される。mRNAは、包装された粒子(例えば、リポソーム若しくはポリマー系賦形剤に被包)または包装されていない(即ち、裸の)粒子として、送達してもよい。mRNAがコードする抗体は、対象内で局所的(例えば、組織特異的方法で)または系統的に発現させてもよい。
mRNAがコードする抗体
重鎖及び軽鎖をコードするmRNA
シグナルペプチド
5’ヒト成長ホルモン(hGH)配列(配列番号9):
AUGGCCACUGGAUCAAGAACCUCACUGCUGCUCGCUUUUGGACUGCUUUGCCUGCCCUGGUUGCAAGAAGGAUCGGCUUUCCCGACCAUCCCACUCUCC
代替的5’ヒト成長ホルモン(hGH)配列(配列番号10):
AUGGCAACUGGAUCAAGAACCUCCCUCCUGCUCGCAUUCGGCCUGCUCUGUCUCCCAUGGCUCCAAGAAGGAAGCGCGUUCCCCACUAUCCCCCUCUCG
mRNAの合成
抗CCL2の重鎖及び軽鎖をコードする例示的mRNA
5’及び3’UTRのない抗CCL2重鎖(HC−αCCL2)mRNA(配列番号1):
AUGGAAUUCGGCCUGAGCUGGCUGUUCCUGGUGGCCAUCCUGAAGGGCGUGCAGUGCCAGGUCCAGCUGGUGCAGUCUGGCGCCGAAGUGAAGAAACCCGGCUCCUCCGUGAAGGUGUCCUGCAAGGCCUCCGGCGGCACCUUCUCCAGCUACGGCAUCUCCUGGGUCCGACAGGCCCCAGGCCAGGGCCUGGAAUGGAUGGGCGGCAUCAUCCCCAUCUUCGGCACCGCCAACUACGCCCAGAAAUUCCAGGGCAGAGUGACCAUCACCGCCGACGAGUCCACCUCCACCGCCUACAUGGAACUGUCCUCCCUGCGGAGCGAGGACACCGCCGUGUACUACUGCGCCAGAUACGACGGCAUCUACGGCGAGCUGGACUUCUGGGGCCAGGGCACCCUGGUCACCGUGUCCUCUGCCAAGACCACCCCCCCCUCCGUGUACCCUCUGGCCCCUGGCUCUGCCGCCCAGACCAACUCUAUGGUCACCCUGGGCUGCCUGGUCAAGGGCUACUUCCCCGAGCCCGUGACCGUGACCUGGAACUCCGGCUCCCUGUCCUCCGGCGUGCACACCUUCCCUGCCGUGCUGCAGUCCGACCUCUACACCCUGUCCAGCAGCGUGACCGUGCCCUCCUCCACCUGGCCCUCCGAGACAGUGACCUGCAACGUGGCCCACCCCGCCUCCAGCACCAAGGUGGACAAGAAAAUCGUGCCCCGGGACUGCGGCUGCAAGCCCUGCAUCUGUACCGUGCCCGAGGUGUCCUCCGUGUUCAUCUUCCCACCCAAGCCCAAGGACGUGCUGACCAUCACACUGACCCCCAAAGUGACCUGCGUGGUGGUGGACAUCUCCAAGGACGACCCCGAGGUGCAGUUCAGUUGGUUCGUGGACGACGUGGAAGUGCACACCGCUCAGACCCAGCCCAGAGAGGAACAGUUCAACUCCACCUUCAGAUCCGUGUCCGAGCUGCCCAUCAUGCACCAGGACUGGCUGAACGGCAAAGAAUUCAAGUGCAGAGUGAACUCCGCCGCCUUCCCAGCCCCCAUCGAAAAGACCAUCUCCAAGACCAAGGGCAGACCCAAGGCCCCCCAGGUCUACACCAUCCCCCCACCCAAAGAACAGAUGGCCAAGGACAAGGUGUCCCUGACCUGCAUGAUCACCGAUUUCUUCCCAGAGGACAUCACCGUGGAAUGGCAGUGGAACGGCCAGCCCGCCGAGAACUACAAGAACACCCAGCCCAUCAUGGACACCGACGGCUCCUACUUCGUGUACUCCAAGCUGAACGUGCAGAAGUCCAACUGGGAGGCCGGCAACACCUUCACCUGUAGCGUGCUGCACGAGGGCCUGCACAACCACCACACCGAGAAGUCCCUGUCCCACUCCCCCGGCAAGUGA
5’及び3’UTRのある抗CCL2重鎖(HC−αCCL2)mRNA(配列番号2):
(5’及び3’UTRの配列には下線あり)
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACCUCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCGGGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGUGACUCACCGUCCUUGACACGAUGGAAUUCGGCCUGAGCUGGCUGUUCCUGGUGGCCAUCCUGAAGGGCGUGCAGUGCCAGGUCCAGCUGGUGCAGUCUGGCGCCGAAGUGAAGAAACCCGGCUCCUCCGUGAAGGUGUCCUGCAAGGCCUCCGGCGGCACCUUCUCCAGCUACGGCAUCUCCUGGGUCCGACAGGCCCCAGGCCAGGGCCUGGAAUGGAUGGGCGGCAUCAUCCCCAUCUUCGGCACCGCCAACUACGCCCAGAAAUUCCAGGGCAGAGUGACCAUCACCGCCGACGAGUCCACCUCCACCGCCUACAUGGAACUGUCCUCCCUGCGGAGCGAGGACACCGCCGUGUACUACUGCGCCAGAUACGACGGCAUCUACGGCGAGCUGGACUUCUGGGGCCAGGGCACCCUGGUCACCGUGUCCUCUGCCAAGACCACCCCCCCCUCCGUGUACCCUCUGGCCCCUGGCUCUGCCGCCCAGACCAACUCUAUGGUCACCCUGGGCUGCCUGGUCAAGGGCUACUUCCCCGAGCCCGUGACCGUGACCUGGAACUCCGGCUCCCUGUCCUCCGGCGUGCACACCUUCCCUGCCGUGCUGCAGUCCGACCUCUACACCCUGUCCAGCAGCGUGACCGUGCCCUCCUCCACCUGGCCCUCCGAGACAGUGACCUGCAACGUGGCCCACCCCGCCUCCAGCACCAAGGUGGACAAGAAAAUCGUGCCCCGGGACUGCGGCUGCAAGCCCUGCAUCUGUACCGUGCCCGAGGUGUCCUCCGUGUUCAUCUUCCCACCCAAGCCCAAGGACGUGCUGACCAUCACACUGACCCCCAAAGUGACCUGCGUGGUGGUGGACAUCUCCAAGGACGACCCCGAGGUGCAGUUCAGUUGGUUCGUGGACGACGUGGAAGUGCACACCGCUCAGACCCAGCCCAGAGAGGAACAGUUCAACUCCACCUUCAGAUCCGUGUCCGAGCUGCCCAUCAUGCACCAGGACUGGCUGAACGGCAAAGAAUUCAAGUGCAGAGUGAACUCCGCCGCCUUCCCAGCCCCCAUCGAAAAGACCAUCUCCAAGACCAAGGGCAGACCCAAGGCCCCCCAGGUCUACACCAUCCCCCCACCCAAAGAACAGAUGGCCAAGGACAAGGUGUCCCUGACCUGCAUGAUCACCGAUUUCUUCCCAGAGGACAUCACCGUGGAAUGGCAGUGGAACGGCCAGCCCGCCGAGAACUACAAGAACACCCAGCCCAUCAUGGACACCGACGGCUCCUACUUCGUGUACUCCAAGCUGAACGUGCAGAAGUCCAACUGGGAGGCCGGCAACACCUUCACCUGUAGCGUGCUGCACGAGGGCCUGCACAACCACCACACCGAGAAGUCCCUGUCCCACUCCCCCGGCAAGUGACGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAGCU
5’及び3’UTRのない抗CCL2軽鎖(LC−αCCL2)mRNA(配列番号3):
AUGGAAACCCCUGCCCAGCUGCUGUUCCUGCUGCUGCUGUGGCUGCCUGAUACCACCGGCGAAAUCGUGCUGACCCAGUCCCCCGCCACCCUGUCUCUGAGCCCUGGCGAGAGAGCCACCCUGAGCUGCAGAGCCUCCCAGUCCGUGUCCGACGCCUACCUGGCCUGGUAUCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCUCGGCUGCUGAUCUACGACGCCUCCUCUAGAGCCACCGGCGUGCCCGCCAGAUUCUCCGGCUCUGGCUCUGGCACCGACUUCACCCUGACCAUCUCCAGCCUGGAACCCGAGGACUUCGCCGUGUACUACUGCCACCAGUACAUCCAGCUGCACAGCUUCACCUUCGGCCAGGGCACCAAGGUGGAAAUCAAGGCCGAUGCCGCCCCUACCGUGUCCAUCUUCCCACCCUCCAGCGAGCAGCUGACCUCUGGCGGCGCUUCCGUCGUGUGCUUCCUGAACAACUUCUACCCCAAGGACAUCAACGUGAAGUGGAAGAUCGACGGCUCCGAGCGGCAGAACGGCGUGCUGAACUCCUGGACCGACCAGGACUCCAAGGACAGCACCUACUCCAUGUCCUCCACCCUGACCCUGACCAAGGACGAGUACGAGCGGCACAACUCCUAUACCUGCGAGGCCACCCACAAGACCUCCACCUCCCCCAUCGUGAAGUCCUUCAACCGGAACGAGUGCUGA
5’及び3’UTRのある抗CCL2軽鎖(LC−αCCL2)mRNA(配列番号4):
(5’及び3’UTRの配列には下線あり)
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACCUCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCGGGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGUGACUCACCGUCCUUGACACGAUGGAAACCCCUGCCCAGCUGCUGUUCCUGCUGCUGCUGUGGCUGCCUGAUACCACCGGCGAAAUCGUGCUGACCCAGUCCCCCGCCACCCUGUCUCUGAGCCCUGGCGAGAGAGCCACCCUGAGCUGCAGAGCCUCCCAGUCCGUGUCCGACGCCUACCUGGCCUGGUAUCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCUCGGCUGCUGAUCUACGACGCCUCCUCUAGAGCCACCGGCGUGCCCGCCAGAUUCUCCGGCUCUGGCUCUGGCACCGACUUCACCCUGACCAUCUCCAGCCUGGAACCCGAGGACUUCGCCGUGUACUACUGCCACCAGUACAUCCAGCUGCACAGCUUCACCUUCGGCCAGGGCACCAAGGUGGAAAUCAAGGCCGAUGCCGCCCCUACCGUGUCCAUCUUCCCACCCUCCAGCGAGCAGCUGACCUCUGGCGGCGCUUCCGUCGUGUGCUUCCUGAACAACUUCUACCCCAAGGACAUCAACGUGAAGUGGAAGAUCGACGGCUCCGAGCGGCAGAACGGCGUGCUGAACUCCUGGACCGACCAGGACUCCAAGGACAGCACCUACUCCAUGUCCUCCACCCUGACCCUGACCAAGGACGAGUACGAGCGGCACAACUCCUAUACCUGCGAGGCCACCCACAAGACCUCCACCUCCCCCAUCGUGAAGUCCUUCAACCGGAACGAGUGCUGACGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAGCU
抗VEGFの重鎖及び軽鎖をコードする例示的なmRNA
5’及び3’UTRのない抗VEGF重鎖(HC−αVEGF)mRNA(配列番号5):
AUGGCAACUGGAUCAAGAACCUCCCUCCUGCUCGCAUUCGGCCUGCUCUGUCUCCCAUGGCUCCAAGAAGGAAGCGCGUUCCCCACUAUCCCCCUCUCGGAGGUUCAGCUGGUCGAAAGCGGGGGCGGCCUCGUCCAGCCAGGUGGAUCCCUCCGCCUGAGCUGCGCCGCGUCCGGAUACACUUUCACCAACUACGGCAUGAACUGGGUCCGCCAGGCGCCGGGAAAGGGACUGGAAUGGGUCGGCUGGAUCAAUACCUACACUGGAGAGCCUACCUACGCCGCUGACUUUAAGAGGCGGUUCACUUUCUCACUGGAUACUUCCAAGUCAACCGCUUACCUUCAGAUGAAUUCCCUGCGCGCCGAGGAUACCGCAGUGUAUUACUGCGCCAAAUACCCGCAUUACUACGGCUCCAGCCACUGGUACUUUGACGUGUGGGGUCAAGGAACCCUGGUGACUGUGUCGUCCGCUUCCACCAAGGGACCAAGCGUGUUUCCACUCGCCCCGAGCUCAAAAUCGACGUCGGGAGGUACUGCCGCACUGGGGUGCUUGGUCAAGGACUACUUUCCAGAGCCGGUGACUGUUUCCUGGAACAGCGGAGCGCUCACCUCGGGCGUGCACACCUUCCCUGCGGUGUUGCAGUCAUCUGGACUGUACUCGCUGUCCAGCGUGGUCACGGUCCCGAGCUCGUCGCUCGGGACCCAAACCUACAUUUGCAAUGUCAACCACAAGCCAUCGAACACCAAAGUCGACAAGAAGGUGGAACCGAAGUCGUGCGACAAGACUCAUACGUGCCCACCGUGUCCGGCUCCGGAACUGUUGGGGGGCCCCUCCGUGUUCCUUUUCCCGCCAAAGCCUAAGGACACUCUCAUGAUCUCACGGACGCCAGAAGUGACCUGUGUGGUCGUGGAUGUGUCACAUGAGGAUCCGGAAGUCAAAUUCAACUGGUAUGUGGACGGGGUGGAAGUGCAUAAUGCCAAAACCAAACCUCGCGAGGAGCAGUACAACUCAACCUACCGGGUGGUGUCCGUGCUGACUGUGCUGCACCAGGACUGGCUGAAUGGAAAGGAGUACAAAUGCAAGGUCAGCAACAAGGCCCUUCCCGCCCCAAUCGAAAAGACGAUCUCGAAGGCCAAAGGUCAGCCGCGAGAGCCUCAAGUGUACACUCUGCCGCCGUCAAGAGAAGAAAUGACUAAGAACCAAGUUUCCCUCACUUGCCUGGUGAAGGGCUUCUACCCCAGCGACAUCGCAGUGGAAUGGGAGAGCAACGGACAGCCGGAAAACAACUAUAAGACCACCCCUCCUGUGUUGGACUCGGAUGGUUCCUUCUUCCUUUACAGCAAGCUGACCGUGGAUAAAUCGCGGUGGCAGCAAGGAAAUGUGUUUUCAUGCUCAGUCAUGCACGAGGCGCUGCACAAUCACUACACUCAGAAGUCCCUGUCGCUGUCGCCAGGAAAAUAA
5’及び3’UTRのある抗VEGF重鎖(HC−αVEGF)mRNA(配列番号6):
(5’及び3’UTR配列には下線があり、シグナルペプチド配列はイタリック体、太字である。)
AUGGCCACUGGAUCAAGAACCUCACUGCUGCUCGCUUUUGGACUGCUUUGCCUGCCCUGGUUGCAAGAAGGAUCGGCUUUCCCGACCAUCCCACUCUCCGACAUUCAAAUGACGCAGUCCCCAUCGAGCCUCUCAGCAUCAGUGGGGGAUCGCGUGACUAUCACUUGCUCGGCGAGCCAGGAUAUCAGCAAUUACCUGAACUGGUAUCAGCAAAAGCCUGGAAAGGCACCGAAGGUGCUGAUCUACUUCACCUCAAGCCUCCAUUCGGGUGUCCCGUCCCGCUUCAGCGGCUCCGGCUCAGGCACUGACUUCACCCUGACUAUCUCCUCGCUGCAACCGGAAGAUUUCGCCACUUACUACUGUCAGCAGUACUCCACCGUGCCUUGGACGUUCGGACAGGGAACCAAAGUUGAGAUUAAGCGGACGGUCGCGGCCCCCUCCGUGUUUAUCUUUCCGCCUUCGGACGAGCAGCUGAAGUCGGGAACCGCCUCUGUCGUGUGCCUCCUGAACAACUUCUACCCGCGGGAAGCCAAGGUGCAGUGGAAAGUGGAUAACGCGCUUCAGAGCGGCAAUUCGCAAGAGUCCGUGACCGAAGAGGACUCGAAGGACUCAACCUACUCCCUCAGCUCAACCCUCACUUUGUCGAAGGCCGACUACGAGAAGCACAAAGUCUACGCAUGCGAAGUCACCCACCAGGGUCUGUCGAGCCCAGUGACUAAAUCCUUCAAUAGGGGGGAAUGUUAA
5’及び3’UTRのある抗VEGF軽鎖(HC−αVEGF)mRNA(配列番号8):
(5’及び3’UTR配列には下線があり、シグナルペプチド配列はイタリック体、太字である。)
送達賦形剤
リポソーム性送達賦形剤
式中、各R2は独立して水素またはC1〜3アルキルであり;
各qは独立して2〜6であり;
各R’は独立して水素またはC1〜3アルキルであり;
各RLは独立してC8〜12アルキルである。
RNAにコードされる抗体の生体内での発現
医薬組成物及び投与
RNAによってコードされる抗体の生体外での発現
抗ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド2の重鎖(HC−αCCL2、配列番号1)及び抗CCL2の軽鎖(LC−αCCL2、配列番号2)を、遺伝子をコードするプラスミドDNA鋳型から生体外転写することによって合成し、続いて、既知の方法(Fechter,P.;Brownlee,G.G.“Recognition of mRNA cap structures by viral and cellular proteins”J.Gen.Virology 2005,86,1239−1249を参照のこと)に従って5’キャップ構造(Cap1)を付加し、さらに、長さがゲル電気泳動で測定して約200ヌクレオチドの3’ポリ(A)尾部を付加した。HC−αCCL2及びLC−αCCL2に対する配列は下に示す通りであり、各mRNA産生物に存在する5’及び3’非翻訳領域は、それぞれX及びYとして表し、下に定義する:
抗CCL2(HC−αCCL2)重鎖mRNA:
X1=
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACCUCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCGGGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGUGACUCACCGUCCUUGACACG
Y1=
CGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAGCU
実施例2 生体外mRNAトランスフェクション材料及び条件
A.例示的脂質材料
B.実験的製剤
実施例3 生体外mRNAトランスフェクション後の抗体の検出
A.ELISAによる
B.ウエスタンブロットによる
実施例4 HC−αCCL2及びLC−αCCL2のトランスフェクションから産生されたαCCL2抗体の生体外分析
実施例5 静脈内投与したmRNA挿入ナノ粒子から産生されたαCCL2抗体の生体内分析
実施例6 生体内α−VEGF抗体産生
抗VEGF(HC−αVEGF)重鎖mRNA:
X1(5’UTR配列)=
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACCUCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCGGGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGUGACUCACCGUCCUUGACACG
Y1(3’UTR配列)=
CGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAGCU
同等事物及び範囲
例えば、本発明の特定の実施形態では、以下の項目が提供される。
(項目1)
生体内における抗体の送達方法であって、前記方法は抗体の重鎖及び軽鎖をコードする1つまたは複数のmRNAを、送達を必要とする対象に投与することを含み、前記抗体が前記対象内に全身的に発現される、前記方法。
(項目2)
前記1つまたは複数のmRNAが、前記抗体の前記重鎖をコードする第1のmRNAと前記抗体の前記軽鎖をコードする第2のmRNAとを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが約10:1〜1:10の範囲の比で存在する、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが約4:1〜1:4の範囲の比で存在する、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが約4:1の比で存在する、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが1より大きい比で存在する、項目2〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが約1:1の比で存在する、項目4に記載の方法。
(項目8)
前記1つまたは複数のmRNAが、前記抗体の前記重鎖及び前記軽鎖の両方をコードする単一のmRNAを含む、項目1または2に記載の方法。
(項目9)
前記抗体の前記重鎖及び前記軽鎖をコードする前記1つまたは複数のmRNAが1つまたは複数のリポソームに被包される、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが別々のリポソームに被包される、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが同じリポソームに被包される、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記1つまたは複数のリポソームは、カチオン性脂質、中性脂質、コレステロール系脂質、及びPEG修飾された脂質の1つまたは複数を含む、項目9〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記1つまたは複数のリポソームは約150nm以下の大きさを有する、項目9〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記1つまたは複数のリポソームは約100nm以下の大きさを有する、項目9〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記1つまたは複数のリポソームは約75nm以下の大きさを有する、項目9〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記1つまたは複数のmRNAが、安定性を高めるように修飾されている、項目1〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記1つまたは複数のmRNAが、修飾ヌクレオチド、キャップ構造、ポリA尾部、5’非翻訳領域、及び/または3’非翻訳領域を含むように修飾されている、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記1つまたは複数のmRNAが無修飾である、項目1〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記1つまたは複数のmRNAが静脈内投与される、項目1〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記1つまたは複数のmRNAが腹腔内投与される、項目1〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記抗体の前記全身的発現が、投与後少なくとも約6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、72時間、96時間、または120時間で検出可能である、項目1〜20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記抗体が無傷免疫グロブリン、(Fab) 2 、(Fab’) 2 、Fab、Fab’、またはscFvである、項目1〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記抗体がIgGである、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記抗体が抗CCL2、抗リシルオキシダーゼ様−2(LOXL2)、抗Flt−1、抗TNF−α、抗インターロイキン−2Rα受容体(CD25)、抗TGF β 、抗B−細胞活性化因子、抗アルファ−4インテグリン、抗BAGE、抗β−カテニン/m、抗Bcr−abl、抗C5、抗CA125、抗CAMEL、抗CAP−1、抗CASP−8、抗CD4、抗CD19、抗CD20、抗CD22、抗CD25、抗CDC27/m、抗CD30、抗CD33、抗CD52、抗CD56、抗CD80、抗CDK4/m、抗CEA、抗CT、抗CTL4、抗Cyp−B、抗DAM、抗EGFR、抗ErbB3、抗ELF2M、抗EMMPRIN、抗EpCam、抗ETV6−AML1、抗HER2、抗G250、抗GAGE、抗GnT−V、抗Gp100、抗HAGE、抗HER−2/neu、抗HLA−A * 0201−R170I、抗IGF−1R、抗IL−2R、抗IL−5、抗MC1R、抗ミオシン/m、抗MUC1、抗MUM−1、−2、−3、抗プロテイナーゼ−3、抗p190マイナーbcr−abl、抗Pml/RARα、抗PRAMS、抗PSA、抗PSM、抗PSMA、抗RAGE、抗RANKL、抗RU1またはRU2、抗SAGE、抗SART−1または抗SART−3、抗サバイビン、抗TEL/AML1、抗TPI/m、抗TRP−1、抗TRP−2、抗TRP−2/INT2、抗VEGF、及び抗VEGF受容体からなる群より選択される、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
抗体の産生方法であって、前記方法は抗体の重鎖をコードする第1のmRNAと抗体の軽鎖をコードする第2のmRNAとを細胞に投与することを含み、前記抗体が前記細胞によって産生される、前記方法。
(項目26)
前記細胞が哺乳動物細胞である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記細胞がヒト細胞である、項目25または26に記載の方法。
(項目28)
前記細胞が培養細胞である、項目25〜27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記細胞が生体内の細胞である、項目25〜27のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記抗体が細胞内に発現される、項目25〜29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記抗体が前記細胞によって分泌される、項目25〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが約10:1〜1:10の範囲の比で存在する、項目25〜31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが約4:1〜1:4の範囲の比で存在する、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが約4:1の比で存在する、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが1より大きい比で存在する、項目25〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが約1:1の比で存在する、項目25〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが1つまたは複数のリポソームに被包される、項目25〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記第1のmRNAと前記第2のmRNAとが別々のリポソームに被包される、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記第1のmRNAと前記第2のmRNAとが同じリポソームに被包される、項目37に記載の方法。
(項目40)
前記1つまたは複数のリポソームは、カチオン性脂質、中性脂質、コレステロール系脂質、及びPEG修飾脂質の1つまたは複数を含む、項目37〜39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
抗体の重鎖をコードする第1のmRNAと軽鎖をコードする第2のmRNAとを含み、前記第1のmRNAと前記第2のmRNAとが1つまたは複数のリポソームに被包される、組成物。
(項目42)
前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが約10:1〜1:10の範囲の比で存在する、項目41に記載の組成物。
(項目43)
前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが約4:1〜1:4の範囲の比で存在する、項目42に記載の組成物。
(項目44)
前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが約4:1の比で存在する、項目43に記載の組成物。
(項目45)
前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが1より大きい比で存在する、項目41〜44のいずれか一項に記載の組成物。
(項目46)
前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが約1:1の比で存在する、項目41〜44のいずれか一項に記載の組成物。
(項目47)
前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが1つまたは複数のリポソームに被包される、項目41〜46のいずれか一項に記載の組成物。
(項目48)
前記第1のmRNAと前記第2のmRNAとが別々のリポソームに被包される、項目47に記載の組成物。
(項目49)
前記第1のmRNAと前記第2のmRNAとが同じリポソームに被包される、項目47に記載の組成物。
(項目50)
前記1つまたは複数のリポソームは、カチオン性脂質、中性脂質、コレステロール系脂質、及びPEG修飾脂質の1つまたは複数を含む、項目41〜49のいずれか一項に記載の組成物。
(項目51)
前記1つまたは複数のリポソームが約250nm、225nm、200nm、175nm、150nm、125nm、100nm、75nm、または50nm以下の大きさを有する、項目41〜50のいずれか一項に記載の組成物。
Claims (17)
- 抗体の重鎖をコードする第1のmRNAと前記抗体の軽鎖をコードする第2のmRNAとを約10:1〜1:1の範囲の比で含む、前記抗体の送達を必要とする対象の処置における使用のための組成物であって、前記被験体に投与され、前記抗体が前記対象内で全身的に発現されることを特徴とする、組成物。
- 前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが約4:1〜1:1の範囲の比で存在する、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記第1のmRNAおよび前記第2のmRNAのうち1つまたは両方が1つまたは複数のリポソームに被包され、場合により、前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが(i)別々のリポソームに被包されるか、または同じリポソームに被包される、請求項1または2に記載の使用のための組成物。
- 前記1つまたは複数のリポソームは、カチオン性脂質、中性脂質、コレステロール系脂質、及びPEG修飾された脂質の1つまたは複数を含むか、かつ/または、前記1つまたは複数のリポソームは約150nm、100nmまたは75nm以下の大きさを有する、請求項3に記載の使用のための組成物。
- 前記第1のmRNAおよび前記第2のmRNAのうち1つまたは両方が、(i)安定性を高めるように修飾されており、場合により、前記第1のmRNAおよび前記第2のmRNAのうち1つまたは両方が、修飾ヌクレオチド、キャップ構造、ポリA尾部、5’非翻訳領域、及び/または3’非翻訳領域を含むように修飾されているか、または(ii)無修飾である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物が(i)静脈内投与されるか、または(ii)腹腔内投与されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記抗体の前記全身的発現が、投与後少なくとも約6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、72時間、96時間、または120時間で検出可能である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記抗体が無傷免疫グロブリン、(Fab)2、(Fab’)2、Fab、Fab’、またはscFvであり、場合により、前記抗体がIgGである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記抗体が抗CCL2、抗リシルオキシダーゼ様−2(LOXL2)、抗Flt−1、抗TNF−α、抗インターロイキン−2Rα受容体(CD25)、抗TGFβ、抗B−細胞活性化因子、抗アルファ−4インテグリン、抗BAGE、抗β−カテニン/m、抗Bcr−abl、抗C5、抗CA125、抗CAMEL、抗CAP−1、抗CASP−8、抗CD4、抗CD19、抗CD20、抗CD22、抗CD25、抗CDC27/m、抗CD30、抗CD33、抗CD52、抗CD56、抗CD80、抗CDK4/m、抗CEA、抗CT、抗CTL4、抗Cyp−B、抗DAM、抗EGFR、抗ErbB3、抗ELF2M、抗EMMPRIN、抗EpCam、抗ETV6−AML1、抗HER2、抗G250、抗GAGE、抗GnT−V、抗Gp100、抗HAGE、抗HER−2/neu、抗HLA−A*0201−R170I、抗IGF−1R、抗IL−2R、抗IL−5、抗MC1R、抗ミオシン/m、抗MUC1、抗MUM−1、−2、−3、抗プロテイナーゼ−3、抗p190マイナーbcr−abl、抗Pml/RARα、抗PRAMS、抗PSA、抗PSM、抗PSMA、抗RAGE、抗RANKL、抗RU1またはRU2、抗SAGE、抗SART−1または抗SART−3、抗サバイビン、抗TEL/AML1、抗TPI/m、抗TRP−1、抗TRP−2、抗TRP−2/INT2、抗VEGF、及び抗VEGF受容体からなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 生体外での抗体の産生方法であって、前記方法は抗体の重鎖をコードする第1のmRNAと抗体の軽鎖をコードする第2のmRNAとを約10:1〜1:1の範囲の比で細胞に投与することを含み、前記抗体が前記細胞によって産生され、場合により、前記細胞が培養哺乳動物細胞、例えば、培養ヒト細胞である、方法。
- 前記抗体が細胞内に発現されるか、かつ/または前記細胞によって分泌される、請求項10に記載の方法。
- 前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが約4:1〜1:1の範囲の比で存在する、請求項10または11に記載の方法。
- 前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが1つまたは複数のリポソームに被包され、場合により、前記第1のmRNAと前記第2のmRNAとが(i)別々のリポソームに被包されるか、または(ii)同じリポソームに被包され、場合により、前記1つまたは複数のリポソームは、カチオン性脂質、中性脂質、コレステロール系脂質、及びPEG修飾脂質の1つまたは複数を含む、請求項10〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体の重鎖をコードする第1のmRNAと軽鎖をコードする第2のmRNAとを含み、前記第1のmRNAと前記第2のmRNAとが1つまたは複数のリポソームに被包される、組成物であって、前記第1のmRNAと前記第2のmRNAとが、約10:1〜1:1の範囲の比で存在する、組成物。
- 前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが約4:1〜1:1の範囲の比で存在する、請求項14に記載の組成物。
- 前記重鎖をコードする前記第1のmRNAと前記軽鎖をコードする前記第2のmRNAとが1つまたは複数のリポソームに被包され、場合により、前記第1のmRNAと前記第2のmRNAとが(i)別々のリポソームに被包されるか、または(ii)同じリポソームに被包される、請求項14または15に記載の組成物。
- 前記1つまたは複数のリポソームは、カチオン性脂質、中性脂質、コレステロール系脂質、及びPEG修飾脂質の1つまたは複数を含むか、かつ/または、約250nm、225nm、200nm、175nm、150nm、125nm、100nm、75nm、または50nm以下の大きさを有する、請求項14〜16のいずれか一項に記載の組成物。
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