JP6378759B2 - Sumo活性化酵素阻害剤として有用なヘテロアリール化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年7月2日に出願された米国仮特許出願第61/842,097号に対する優先権を主張し、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれている。
低分子ユビキチン様修飾因子(SUMO)は、ユビキチン結合に類似の様式で、細胞タンパク質に共有結合したユビキチン様タンパク質(Ubl)ファミリーのメンバーである(Kerscher,O.,Felberbaum,R.,and Hochstrasser,M.2006.Modification of proteins by ubiquitin and ubiquitin−like proteins.Annu Rev Cell Dev Biol.22:159−80)。哺乳類細胞は3つの主要なアイソフォーム:SUMO1、SUMO2及びSUMO3を発現する。SUMO2及びSUMO3は約95%のアミノ酸配列相同性を共有するが、SUMO1とは約45%の配列相同性を有する(Kamitani,T.,Kito,K.,Nguyen,H.P.,Fukuda−Kamitani,T.,and Yeh,E.T.1998.Characterization of a second member of the sentrin family of ubiquitin−like proteins.J Biol Chem.273(18):11349−53)。SUMOタンパク質はタンパク質の単一のリジン残基に結合することができる(モノSUMO化)か、または SUMO鎖を形成するタンパク質に既に結合した、第2のSUMOタンパク質に結合することができる(ポリSUMO化)。SUMO2/3は内部のコンセンサスSUMO修飾部位を有するため、SUMO2/3のみがかかる鎖を形成することができる(Tatham,M.H.,Jaffray,E.,Vaughan,O.A.,Desterro,J.M.,Botting,C.H.,Naismith,J.H.,Hay,R.T.2001.Polymeric chains of SUMO−2 and SUMO−3 are conjugated to protein substrates by SAE1/SAE2 and Ubc9.J Biol Chem.276(38):35368−74)。SUMO4は腎臓、リンパ節及び脾臓細胞に見られるアイソフォームであるが、SUMO4が細胞タンパク質に結合することができるかどうかは、知られていない。
したがって、特に増殖性、炎症性、心臓血管及び神経変性疾患の治療に対して良好な治療特性を有する新規のSAE阻害剤を提供することが有益である。
式中、
アスタリスクを付けている位置に示した立体化学配置は、絶対立体化学を示し;
Yは−O−、−CH2−、−N(H)−であり;
Raは、水素、フルオロ、−NH2、または−OHであり;
Ra’は、水素またはフルオロであり;ただし、Raが−NH2または−OHである場合、Ra’は水素であることを条件とし;
Rcは、水素またはC1−4アルキルであり;
X1は、C(H)、C(F)またはNであり;
X2は、C(Rd)−またはNであり;
それぞれ存在するRdは独立して水素、ハロゲン、シアノ、C1−4脂肪族またはC1−4フルオロ脂肪族であり;
Rd’は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4脂肪族、C1−4フルオロ脂肪族、または−T2−R3であり;
T2は独立して存在する0〜3個のR3cで任意に置換されたC1−C2アルキレン鎖であり;
R3は−CN、−NO2、−N(R3a)2、−OR3a、−C(O)R3b、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、または−S(O)2N(R3a)2であり;
それぞれ存在するR3aは独立して水素またはC1−4アルキルであり;
R3bは、C1−4アルキルであり;
それぞれ存在するR3Cは独立してC1−4アルキルであり;
Reは水素もしくはC1−4アルキルであり;
Re’は、水素もしくはC1−4アルキルであり;または、ReはRe’と共に3〜6員の脂環式環を形成し;
mは0〜2であり;
Rfは、水素、クロロまたはC1−4アルキルであり;
GはR1または−L1−R1であり;
L1は
R1は、C1−6脂肪族、3〜10員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールから選択される、任意に置換された基であり、式中、R1はn個存在するR2にて任意的に置換されてよく、式中、それぞれ存在するR2は独立して−R2a、−T1−R2d、−T1−R2a、または−V1−T1−R2dであり;
nは1〜5であり;
それぞれ存在するR2aは独立してハロゲン、−CN、−NO2、−R2c、−N(R2b)2、−OR2b、−SR2c、−S(O)R2c、−S(O)2R2c、−C(O)R2b、−C(O)OR2b、−C(O)N(R2b)2、−S(O)2N(R2b)2、−OC(O)N(R2b)2、−N(R2e)C(O)R2b、−N(R2e)SO2R2c、−N(R2e)C(O)OR2b、−N(R2e)C(O)N(R2b)2、−N(R2e)SO2N(R2b)2、もしくはSi(R2c)3、または任意に置換されたC1−C6脂肪族もしくはC1−C6ハロ脂肪族であり;
それぞれ存在するR2bは独立して水素、もしくは、C1−C6脂肪族、C1−C6ハロ脂肪族、3〜10員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール、もしくは窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールからから選択される、任意に置換された基であり;または、2個存在するR2bは、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を有する、任意に置換された4〜7員のヘテロシクリル環を形成し;
それぞれ存在するR2cは独立して、C1−C6脂肪族、C1−C6ハロ脂肪族、3〜10員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールから選択される、任意に置換された基であり;
それぞれ存在するR2dは独立して水素、または、3〜10員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール、もしくは窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールから選択される、任意に置換された基であり;
それぞれ存在するR2eは独立して水素または任意に置換されたC1−6脂肪族基であり;
それぞれ存在するV1は独立して−N(R2e)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R2e)−、−S(O)2N(R2e)−、−OC(O)N(R2e)−、−N(R2e)C(O)−、−N(R2e)SO2−、−N(R2e)C(O)O−、−N(R2e)C(O)N(R2e)−、−N(R2e)SO2N(R2e)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R2e)−O−であり;かつ
T1は任意に置換されたC1−C6アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は任意に−N(R4)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R4)−、−S(O)2N(R4)−、−OC(O)N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−N(R4)SO2−、−N(R4)C(O)O−、−N(R4)C(O)N(R4)−、−N(R4)S(O)2N(R4)−、−OC(O)−、もしくは−C(O)N(R4)−O−により中断されるかまたは、T1もしくはその一部分は任意に、任意に置換された3〜7員の脂環式もしくはヘテロシクリル環の一部を形成し、式中、R4は水素または任意に置換されたC1−4脂肪族基である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)の化合物
または薬剤として許容されるその塩
(式中、
アスタリスクを付けている位置に示した立体化学配置は、絶対立体化学を示し;
Yは−O−、−CH 2 −、−N(H)−であり;
R a は、水素、フルオロ、−NH 2 、または−OHであり;
R a’ は、水素またはフルオロであり;ただし、R a が−NH 2 または−OHである場合、R a’ は水素であることを条件とし;
R c は、水素またはC 1−4 アルキルであり;
X 1 は、C(H)、C(F)またはNであり;
X 2 はC(R d )またはNであり;
それぞれ存在するR d は独立して水素、ハロゲン、シアノ、C 1−4 脂肪族またはC 1−4 フルオロ脂肪族であり;
R d’ は、水素、ハロゲン、シアノ、C 1−4 脂肪族、C 1−4 フルオロ脂肪族、または−T 2 −R 3 であり;
T 2 は独立して存在する0〜3個のR 3c で任意に置換されたC 1− C 2 アルキレン鎖であり;
R 3 は−CN、−NO 2 、−N(R 3a ) 2 、−OR 3a 、−C(O)R 3b 、−C(O)OR 3a 、−C(O)N(R 3a ) 2 、または−S(O) 2 N(R 3a ) 2 であり;
それぞれ存在するR 3a は独立して水素またはC 1−4 アルキルであり;
R 3b は、C 1−4 アルキルであり;
それぞれ存在するR 3C は独立してC 1−4 アルキルであり;
R e は水素もしくはC 1−4 アルキルであり;
R e’ は、水素もしくはC 1−4 アルキルであり;または、R e はR e’ と共に3〜6員の脂環式環を形成し;
mは0〜2であり;
R f は、水素、クロロまたはC 1−4 アルキルであり;
GはR 1 または−L 1 −R 1 であり;
L 1 は
−C(O)−または−SO 2 −である;ただし、L 1 が−SO 2 −である時、mは0であることを条件とし;
R 1 は、C 1−6 脂肪族、3〜10員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールから選択される、任意に置換された基であり、式中、R 1 はn個存在するR 2 にて任意的に置換されてよく、式中、それぞれ存在するR 2 は独立して−R 2a 、−T 1 −R 2d 、−T 1 −R 2a 、または−V 1 −T 1 −R 2d であり;
nは1〜5であり;
それぞれ存在するR 2a は独立してハロゲン、−CN、−NO 2 、−R 2c 、−N(R 2b ) 2 、−OR 2b 、−SR 2c 、−S(O)R 2c 、−S(O) 2 R 2c 、−C(O)R 2b 、−C(O)OR 2b 、−C(O)N(R 2b ) 2 、−S(O) 2 N(R 2b ) 2 、−OC(O)N(R 2b ) 2 、−N(R 2e )C(O)R 2b 、−N(R 2e )SO 2 R 2c 、−N(R 2e )C(O)OR 2b 、−N(R 2e )C(O)N(R 2b ) 2 、−N(R 2e )SO 2 N(R 2b ) 2 、もしくはSi(R 2c ) 3 、または任意に置換されたC 1 −C 6 脂肪族もしくはC 1 −C 6 ハロ脂肪族であり;
それぞれ存在するR 2b は独立して水素、もしくは、C 1− C 6 脂肪族、C 1− C 6 ハロ脂肪族、3〜10員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール、もしくは窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールからから選択される、任意に置換された基であり;または、2個存在するR 2b は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を有する、任意に置換された4〜7員のヘテロシクリル環を形成し;
それぞれ存在するR 2c は独立して、C 1− C 6 脂肪族、C 1− C 6 ハロ脂肪族、3〜10員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールから選択される、任意に置換された基であり;
それぞれ存在するR 2d は独立して水素、または、3〜10員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール、もしくは窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールから選択される、任意に置換された基であり;
それぞれ存在するR 2e は独立して水素または任意に置換されたC 1−6 脂肪族基であり;
それぞれ存在するV 1 は独立して−N(R 2e )−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R 2e )−、−S(O) 2 N(R 2e )−、−OC(O)N(R 2e )−、−N(R 2e )C(O)−、−N(R 2e )SO 2 −、−N(R 2e )C(O)O−、−N(R 2e )C(O)N(R 2e )−、−N(R 2e )SO 2 N(R 2e )−、−OC(O)−、または−C(O)N(R 2e )−O−であり;かつ
T 1 は任意に置換されたC 1− C 6 アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は任意に−N(R 4 )−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R 4 )−、−S(O) 2 N(R 4 )−、−OC(O)N(R 4 )−、−N(R 4 )C(O)−、−N(R 4 )SO 2 −、−N(R 4 )C(O)O−、−N(R 4 )C(O)N(R 4 )−、−N(R 4 )S(O) 2 N(R 4 )−、−OC(O)−、もしくは−C(O)N(R 4 )−O−により中断されるかまたは、T 1 もしくはその一部分は任意に、任意に置換された3〜7員の脂環式もしくはヘテロシクリル環の一部を形成し、式中、R 4 は水素または任意に置換されたC 1−4 脂肪族基である)。
(項目2)
式中、Yが−O−である項目1に記載の化合物。
(項目3)
式中、X 1 がNである項目1に記載の化合物。
(項目4)
式中、
mは1または2であり、
R e は水素、メチル、またはエチルであり、かつ
R e’ は水素である、
項目1に記載の化合物。
(項目5)
式(III)
で表される、項目1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩
(式中、
アスタリスクを付けている位置に示した立体化学配置は、絶対立体化学を示す)。
(項目6)
式(IV−a)〜(IV−c)
により表される、項目5に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩
(式中、
アスタリスクを付けている位置に示した立体化学配置は、絶対立体化学を示す)。
(項目7)
式中、X 1 がNである、項目5または6に記載の化合物。
(項目8)
式中、X 2 がNである項目5または6に記載の化合物。
(項目9)
式中、X 2 がC(R d )である項目5または6に記載の化合物。
(項目10)
式中、mが1または2である項目5〜9のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
式中、mが1である項目10に記載の化合物。
(項目12)
式中、
R e は水素、メチル、またはエチルであり、かつ
R e’ は水素である、
項目5〜9のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
式中、R e が水素である項目12に記載の化合物。
(項目14)
式中、それぞれ存在するR d は独立して水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルである、項目5〜13のいずれかに記載の化合物。
(項目15)
式中、R d が水素である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
式中、R d’ は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルである、項目5〜15のいずれかに記載の化合物。
(項目17)
式中、R d が水素またはメチルである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
式中、GがR 1 である、項目1〜17のいずれかに記載の化合物。
(項目19)
式中、R 1 は、3〜10員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールであり、R 1 は非置換であるか、n個存在するR 2 で置換されている、項目18に記載の化合物。
(項目20)
式中、R 1 は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イミダゾピリジル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンズチアジアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、4H−フロ[3,2−b]ピロリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、インダニル、テトラヒドロインダゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、オキソジヒドロピリジル、インドリニル、ベンゾジオキサニル、クロマニル、オキセタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロヘプタニル、アザビシクロオクタニル、オキサビシクロオクタニル、ビシクロノニル、ビシクロオクタニル、またはアダマンチルであり、R 1 は非置換であるか、n個存在するR 2 で置換されている、項目18に記載の化合物。
(項目21)
式中、R 1 はフラニル、チエニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルであり、R 1 は非置換であるか、またはn個存在するR 2 で置換されている、項目20に記載の化合物。
(項目22)
式中、R 1 は1〜3個存在するR 2 により任意に置換され、それぞれ存在するR 2 は独立して−R 2a またはT 1 −R 2a である、項目18〜21のいずれかに記載の化合物。
(項目23)
式中、
それぞれ存在するR 2 は独立して水素、−R 2c 、−N(R 2b ) 2 、−OR 2b 、−SR 2c 、C 1−6 脂肪族またはC 1−6 フルオロ脂肪族であり、かつ
それぞれ存在するR 2b は独立してC 1−6 脂肪族またはC 1−6 フルオロ脂肪族である、
項目22に記載の化合物。
(項目24)
式中、R 1 は1〜2個存在するR 2 により任意に置換され、それぞれ存在するR 2 は独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチン、シクロプロピル、またはフェニルである、項目23に記載の化合物。
(項目25)
式中、それぞれ存在するR 2 は独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチン、シクロプロピル、またはフェニルである、項目23に記載の化合物。
(項目26)
式中、R 1 が
である、項目18〜25のいずれかに記載の化合物。
(項目27)
式中、R 1 が(a−i)、(a−iii)、(a−iv)、(a−v)、(a−viii)、または(a−xi)である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
式中、それぞれ存在するR 2 は独立してクロロ、ブロモ、ヨード、またはメチルである、項目26または27に記載の化合物。
(項目29)
前記化合物が
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1S,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1S,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(1R,2R)−(2−フェニルシクロプロピル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(1S,2S)−(2−フェニルシクロプロピル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−エチニルフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−エチニルフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ブタ−2−イン−1−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−ヨードベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2,3,6−トリフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(1−ベンゾフラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[3−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2−フルオロ−3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(5−ブロモ−2−フリル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(4,4−ジメチルペンタ−2−イン−1−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパ−2−イン−1−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(5−ブロモピリジン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2−フルオロ−5−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(5−クロロ−1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−(メチルスルファニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
2−{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}エタンスルホンアミド;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[5−(メトキシメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−ヨードベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2−ナフチルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(3−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(3−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(6−クロロ−5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[((1S,2S)−2−メチルシクロプロピル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[((1R,2R)−2−メチルシクロプロピル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−({3−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−4−[(5−{[1−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(4−シクロペンチルブタ−2−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[5−クロロ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(2−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−tert−ブチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−({5−[(1−{3−[(クロロアセチル)アミノ]ベンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−ヨードベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[(4−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−((R)−ビニルスルフィニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−((S)−ビニルスルフィニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(4−メトキシ−4−メチルペンタ−2−イン−1−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2−フェニルプロパン−2−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−({5−[(1−{[(2R)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−({5−[(1−{[(2S)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(3−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(5−クロロ−2−フリル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(5−クロロ−2−フリル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(3−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[3−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(プロパ−1−イン−1−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−エチニルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2S)−(ペンタ−3−イン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2R)−(ペンタ−3−イン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(1−{[5−(ジフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−ベンジル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[2−(3−ブロモフェニル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(3−{[1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(5−クロロ−2−フリル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2−ナフチルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2−クロロ−5−ヨードベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−2,5−ジクロロ−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(2E)−ブタ−2−エン−1−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(シアノメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(1−ベンゾフラン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(4,4−ジメチルペンタ−2−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[4−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(ペンタ−3−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(1−{3−[アクリロイル(メチル)アミノ]ベンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−(1−ナフチル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[6−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(3−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−({5−[(1−{4−クロロ−3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−({5−[(1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[3−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
N−({(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチル)硫酸ジアミド;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリメチルシリル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−({5−[(5−メチル−1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(5−クロロ−1−{[5−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−4−メチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(4−メトキシ−4−メチルペンタ−2−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(5−メチルヘキサ−2−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−2−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−エチンベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−エチニル−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−({5−[(1−イソブチル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[3−({1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−ブロモフェニル)プロピル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−ブロモフェニル)プロピル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−4−[(5−{[1−(4−フルオロ−3−ヨードベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(5−クロロ−2−フリル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−チエニル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({5−クロロ−1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−エチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(5−クロロ−2−チエニル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(ブタ−2−イン−1−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(フェニルエチニル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−({5−[(5−メチル−1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[3−(2−フリル)プロパ−2−イン−1−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(Z)−2−フェニルビニル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(3−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(ペンタフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(5−ブロモ−2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−({5−[(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−ヨードベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(3−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2,3,6−トリフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(ブタ−2−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[3−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−4−{[5−({1−[(5−フルオロ−2−フリル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(3−クロロ−2−チエニル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(3−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(ペンタ−2−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−({5−[(1−{[5−(ジフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(4−メトキシブタ−2−イン−1−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(5−ブロモ−2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(1−ベンゾチオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(3−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−クロロ−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(4−フルオロ−3−ヨードベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[3−({1−[3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[5−メチル−1−(3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(2−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(1−{[(2R)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(1−{[(2S)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(シクロヘキサ−1−エン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({5−クロロ−1−[(5−クロロ−2−フリル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−チエニル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−({5−[(1−{4−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[3−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[3−({1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[5−ブロモ−1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[(4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)プロパ−2−イン−1−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(5−メチル−2−フリル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(ビフェニル−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(5−クロロ−2−チエニル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(メチルスルファニル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[2−(3−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[(5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−シクロプロピルプロパ−2−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−({5−[(1−アリル−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−ヨードベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート];
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−ヨードベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(5−クロロ−2−フリル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(5−ブロモピリジン−3−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−シクロプロピル−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−シクロヘキサ−2−エン−1−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−シクロヘキサ−2−エン−1−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{(1S)−1−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]エチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{(1R)−1−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]エチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロパ−2−イン−1−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[5−クロロ−1−(3−ヨードベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[3−(アクリロイルアミノ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(ペンタフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1S,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−5−クロロ−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(ビニルスルホニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(1−ベンゾチオフェン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−((1R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[(4−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(プロパ−2−イン−1−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(2,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(1S,2S)−(2−フェニルシクロプロピル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(1R,2R)−(2−フェニルシクロプロピル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(ブタ−2−イン−1−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1S,2S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−({5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−ヨードベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(5−クロロ−2−フリル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(5−クロロ−2−フリル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−((1S)−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−((1R)−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−((1R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(5−クロロ−2−フリル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(5−クロロ−2−フリル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−エチニルフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−エチニルフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−ブロモフェニル)プロピル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−ブロモフェニル)プロピル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{(1S)−1−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]エチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{(1R)−1−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]エチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(1R,2R)−(2−フェニルシクロプロピル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(1S,2S)−(2−フェニルシクロプロピル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−((1S)−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−((1R)−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[(1S)−1−(ペンタ−3−イン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[(1R)−1−(ペンタ−3−イン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(5−クロロ−2−フリル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(5−クロロ−2−フリル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−(3−ブロモベンジル)−5−[(1S)−1−メトキシエチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−(3−ブロモベンジル)−5−[(1R)−1−メトキシエチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−3−アミノ−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
である、項目1に記載の化合物または薬剤として許容されるこれらの塩。
(項目30)
項目1〜29のいずれかに記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩及び製薬上許容できる担体を含む医薬組成物。
(項目31)
治療上有効な量の、項目1〜29のいずれかに記載の化合物を対象に投与することを含む、癌の治療方法。
(項目32)
癌の治療に用いるための、項目1〜29のいずれかに記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
(項目33)
癌治療に用いるための、項目1〜29のいずれかに記載の化合物または薬剤として許容されるその塩の使用。
(項目34)
癌治療のための薬剤の製造における、項目1〜29のいずれかに記載の化合物または薬剤として許容されるその塩の使用。
(項目35)
項目1〜29のいずれかに記載の化合物または薬剤として許容されるその塩、及び製薬上許容できる担体を含む、それを必要とする患者における癌治療のための医薬組成物。
式中、Ra、Ra’、Rc、Rf、X2、Rd、Rd’、Re、Re’、m、及びGは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は式(II−a)で表され、式中、Ra、Ra’、Rc、Rf、X2、Rd、Rd’、Re、Re’、m、及びGは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は式(II−b)で表され、式中、Ra、Ra’、Rc、Rf、X2、Rd、Rd’、Re、Re’、m、及びGは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。
式中、Ra、Ra’、X1、X2、Rd、Rd’、Re、Re’、m、及びGは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。
式中、Ra、Ra’、X1、X2、Rd、Rd’、Re、Re’、m、及びGは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は式(III−a)で表され、式中、Ra、Ra’、X2、Rd、Rd’、Re、Re’、m、及びGは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は式(III−b)で表され、式中、Ra、Ra’、X2、Rd、Rd’、Re、Re’、m、及びGは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は式(III−c)で表され、式中、Ra、Ra’、X1、Rd、Rd’、Re、Re’、m、及びGは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は式(III−d)で表され、式中、Ra、Ra’、X1、Rd、Rd’、Re、Re’、m、及びGは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。
式中、X1、X2、Rd、Rd’、Re、Re’、m、及びGは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は式(IV−a)で表され、式中、X1、X2、Rd、Rd’、Re、Re’、m、及びGは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は式(IV−b)で表され、式中、X1、X2、Rd、Rd’、Re、Re’、m、及びGは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は式(IV−c)で表され、式中、X1、X2、Rd、Rd’、Re、Re’、m、及びGは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。
式中、
アスタリスクを付けている位置に示した立体化学配置は、絶対立体化学を示し;
Raは水素であり、かつRa’は水素であり;またはRaは水素であり、かつRa’はフルオロであり;またはRaはOHであり、かつRa’は水素であり;
X2はC(Rd)またはNであり;
Rd’は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり;
R1はフラニル、チエニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルであり、R1は非置換であるか、またはn個存在するR2で置換されており;
nは1〜2であり;かつ
それぞれ存在するR2は独立してハロゲン、−R2c、−N(R2b)2、−OR2b、−SR2c、C1−6脂肪族またはC1−6フルオロ脂肪族であり、
式中、R2b及びR2cは本明細書に記載される値を有する。
式中、
アスタリスクを付けている位置に示した立体化学配置は、絶対立体化学を示し;
Rd’は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり;
R1はフラニル、チエニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルであり、R1は非置換であるか、またはn個存在するR2で置換されており;
nは1〜2であり;かつ
それぞれ存在するR2は独立してハロゲン、−R2c、−N(R2b)2、−OR2b、−SR2c、C1−6脂肪族またはC1−6フルオロ脂肪族であり、
式中、R2b及びR2cは本明細書に記載される値を有する。
それぞれ存在するR2は独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチン、シクロプロピル、またはフェニルである。
Rd’は水素またはメチルであり;
R1は(a−i)、(a−iii)、(a−iv)、(a−v)、(a−viii)、または(a−xi)であり;かつ
それぞれ存在するR2は独立してクロロ、ブロモ、ヨード、またはメチルである。
式中、
アスタリスクを付けている位置に示した立体化学配置は、絶対立体化学を示し;
Rd’は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり;
R1はフラニル、チエニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルであり、R1は非置換であるか、またはn個存在するR2で置換されており;
nは1〜2であり;かつ
それぞれ存在するR2は独立してハロゲン、−R2c、−N(R2b)2、−OR2b、−SR2c、C1−6脂肪族またはC1−6フルオロ脂肪族であり、
式中、R2b及びR2cは本明細書に記載される値を有する。
それぞれ存在するR2は独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチン、シクロプロピル、またはフェニルである。
Rd’は水素またはメチルであり;
R1は(a−i)、(a−iii)、(a−iv)、(a−v)、(a−viii)、または(a−xi)であり;かつ
それぞれ存在するR2は独立してクロロ、ブロモ、ヨード、またはメチルである。
式中、R2b及びR2cは本明細書に記載される値を有する。
本開示の化合物は当業者に既知の方法により、並びに/または以下に示すスキーム及び合成例を参照することにより、調製することができる。代表的な合成ルートを以下のスキーム及び実施例で説明する。
スキーム1:ピラゾール及びピロールアルデヒドiiiの調製のための一般的な方法
スキーム2:置換ピロールviの調製のための一般的な方法
スキーム3:ジアリールケトンixの調製のための一般的な方法
スキーム4:ジアリールケトンixの調製のための一般的な方法
スキーム5:ケトアリールアミンxiiの合成のための一般的な方法
スキーム6:ケトアリールアミンxvの調製のための一般的な方法
スキーム7:ケトアリールアミンxviiiの調製のための一般的な方法
スキーム8:ケトアリールアミンxxiiの調製のための一般的な方法
スキーム9:ケトアリールアミンxxvの調製のための一般的な方法
スキーム10:ケトアリールアミンxxxの調製のための一般的な方法
スキーム11.ケトアリールアミンxliiの調製のための一般的な方法
スキーム12:ケトアリールアミンxlviの調製のための一般的な方法
スキーム13:ケトアリールアミンxlviの一般的な代替合成方法
スキーム14:ケトアリールアミンlivの調製のための一般的な方法
スキーム15:ケトアリールアミンlixの調製のための一般的な方法
スキーム16:ケトアリールアミンlxvの合成のための一般的な方法
スキーム17:ケトアリールアミンlxvの一般的な代替合成方法
定義
AA 酢酸アンモニウムを使用したLCMS法
aq. 水溶液
Boc tert−ブトキシカルボニル
C 摂氏
DCM ジクロロメタン
DIBAl−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FA ギ酸を使用するLCMS法
h 時間
HATU (O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
IC50 50%阻害濃度
LAH リチウムアルミニウム水素化物
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
m/z 質量/電荷数
min 分
NBS N−ブロモコハク酸イミド
NMP N−メチルピロリジン
PPTS ピリジニウムp−トルエンスルホネート
RBF 丸底フラスコ
rt 室温
TBS tert−ブチルジメチルシリル
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPS トリイソプロピルシリル
TLC 薄層クロマトグラフィー
トシル p−トルエンスルホニル
NMR条件:
LCMSデータは、Waters ZQ質量分析計に接続したAgilent 1100 Series HPLCシステムまたはWaters Acquity UPLCシステムのいずれかより入手する。C18カラムを用いた逆相条件下にて、化合物を最良に同定するために、種々の勾配及び実行時間を用いる。移動相組成物は、0.1%ギ酸(FAで示した方法)または10mMの酢酸アンモニウム(AAで示した方法)の2つの改質剤のうち1つを含有する水/MeCN混合物をベースとしている。適用したHPLC FA勾配プログラムの例は、16.5分にわたり1mL/minの流速で、A 100%からB 100%に実行し、A=水99%+MeCN 1%+ギ酸0.1%、かつB=MeCN 95%+水5%+ギ酸0.1%である。
DCM(10mL)中のm−クロロフェニルメチルカルビノール(0.50g、3.2mmol)及びピリジン(0.052mL、0.64mmol)の溶液に、三臭化リン(0.30mL、3.2mmol)を−75℃で滴加した。混合物を10分間攪拌し、−25℃の冷凍室に一晩放置した。混合物を次に氷浴内に配置し、水3mLをゆっくりと添加した。混合物をDCMと水に分画した。有機層を水、1MのNaHCO3及び食塩水で連続して洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して1−(1−ブロモエチル)−3−クロロベンゼン(700mg、100%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.33 − 7.29 (m, 1H), 7.28 − 7.24 (m, 2H), 5.13 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
CCl4(30mL)中の4−フルオロ−3−ヨードトルエン(5g、21mmol)、NBS(3.77g、21mmol)及びアゾビスイソブチロニトリル(35mg、0.21mmol)の混合物を、4時間加熱還流させた。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、4−(ブロモメチル)−1−フルオロ−2−ヨードベンゼン(1.7g、26%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.78 − 7.80 (m, 1H), 7.32 − 7.37 (m, 1H), 7.00 − 7.05 (m, 1H), 4.41 (s, 2H)。
メチル3−ホルミルベンゾエート(1.64g、10.0mmol)を酢酸(30mL)中に溶解させ、この溶液に亜鉛(3.9g、60mmol)を室温で添加した。次いで室温で2時間攪拌した。得られた固体を濾過し、1N HCl(100mL)に注いだ。混合物をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機層を次に濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して3−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(0.94g、57%)を得た。
3−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(0.94g、5.7mmol)をTHF(70mL)中に溶解させ、溶液を0℃まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド(エーテル中の3.0M溶液;9.4mL、28mmol)をこの溶液に滴加した。反応物を室温まで温めた後、4時間攪拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、混合物をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパン−2−オール(0.82g、87%)を得た。
2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパン−2−オール(0.82g、4.9mmol)及び四臭化炭素(0.49g、1.5mmol)をDCM(30mL)中に溶解させた。トリフェニルホスフィン(0.39g、1.5mmol)をこの溶液に室温で添加し、反応物を16時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、粗混合物をシリカゲル上で精製し、2−[3−(ブロモメチル)フェニル]プロパン−2−オール(0.40g、36%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.31 (dt, J = 3.5, 1 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 1.61 (s, 6H)。
RBFに、THF(15mL)中の3−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2カルボン酸(1.0g、4.7mmol)を添加し、0℃まで冷却した。次いで、水素化リチウムアルミニウム(THF中の2.0M溶液;2.35mL、4.70mmol)をゆっくりと添加し、得られた混合物を0℃で1時間攪拌した。次いで、追加の水素化リチウムアルミニウム(THF中の2.0M溶液;2.0mL、4.0mmol)を添加し、反応物を室温で2時間攪拌した。次いで反応物を、水でゆっくりとクエンチし、ロッシェル塩の飽和溶液を添加し、混合物を30分間攪拌した。次に、反応物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(3−クロロ−1−ベンゾチエン−2−イル)メタノール(0.53g、56%)を得た。
DCM(5mL)中の、(3−クロロ−1−ベンゾチエン−2−イル)メタノール(0.25g、1.26mmol)及びピリジン(0.020mL、0.25mmol)の溶液に、−75℃で三臭化リン(0.13mL、1.38mmol)を滴加した。混合物を−75℃で1時間攪拌した。混合物を、冷凍室(−25℃)で2時間静置した。混合物を0℃まで冷却し、水(3mL)でゆっくりとクエンチした。次いで、混合物をDCM及び水に分画した。分離した有機層を水、1MのNaHCO3、及び食塩水で連続して洗浄した。次いで、溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して2−(ブロモメチル)−3−クロロベンゾ[b]チオフェン(0.33g、100%)を得た。粗生成物を、精製することなく次工程で使用した(実施例88を参照のこと)。
RBFに、水素化ホウ素リチウム(0.052g、2.4mmol)及びTHF(18mL)を添加した。得られた反応混合物を0℃で5分間攪拌した後、5−ブロモ−2−フルアルデヒド(0.42g、2.4mmol)を添加し、混合物を室温まで温め、16時間攪拌した。1Mの塩酸を注意深く添加し、反応をクエンチした。次に、固体のNaClを溶液が飽和するまで添加し、混合物をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して5−ブロモ−フラン−2−イル−メタノール(0.38g、90%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.16 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.44 (s, 2H)。
RBFに5−ブロモ−フラン−2−イル−メタノール(0.38g、2.1mmol)、エーテル(15mL)及び三臭化リン(0.20mL、2.2mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で18時間攪拌した。次いで水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、2−ブロモ−5−(ブロモメチル)フラン(0.45g、87%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.28 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H)。
RBFに、水素化ホウ素リチウム(0.10g、4.5mmol)及びジエチルエーテル(10mL)を添加した。得られた反応混合物を0℃で5分間攪拌した後、5−メチル−2−フランカルボキシアルデヒド(0.50g、4.5mmol)を添加し、混合物を室温まで温め16時間攪拌した。1Mの塩酸を注意深く添加し、反応をクエンチした。次に、固体のNaClを溶液が飽和するまで添加し、混合物をエーテルで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して5−メチル−2−フランメタノール(0.38g、90%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)。
RBFに5−メチル−2−フランメタノール(0.13g、1.1mmol)、DCM(15mL)及びTEA(0.16mL、1.1mmol)を添加した。得られた反応混合物を氷浴中で冷却し、塩化チオニル(0.10mL、1.4mmol)を滴加した。混合物を0℃で45分間攪拌し、その後水を添加した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して2−(クロロメチル)−5−メチルフラン(0.15g、100%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.31 − 6.25 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)。
実施例7:2−クロロ−5−(1−クロロエチル)フラン中間体25
RBFに5−クロロ−2−フルアルデヒド(0.74g、5.7mmol)及びTHF(35mL)を添加した。得られた反応混合物を0℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロミド(3.0Mのエーテル溶液;3.5mL、10.50mmol)を滴加した。次いで混合物を0℃で25分間撹拌し、NH4Clの飽和溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して1−(5−クロロ−2−フリル)エタノール(0.82g、99%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.13 (dd, J = 3.3, 0.7 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
DCM(30mL)中の1−(5−クロロ−2−フリル)エタノール(0.49g、3.3mmol)の溶液に、0℃で塩化チオニル(0.49mL、6.7mmol)を滴加した。混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。水(20mL)及びNaHCO3の飽和溶液(30mL)を添加した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮して2−クロロ−5−(1−クロロエチル)フラン(0.55g、100%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.33 (dd, J = 3.3, 0.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.14 − 5.05 (m, 1H), 1.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例8:2−(ブロモメチル)−5−(ジフルオロメチル)フラン中間体26
5−アセトキシメチル−2−フルアルデヒド(3.0g、18mmol)をDCM(50mL)中に溶解させ、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(DAST)(4.3g、27mmol)を0℃で溶液に添加した。次に、反応混合物を室温まで温め、16時間攪拌した。次に、混合物を水でクエンチし、DCM(50mL)で抽出した。有機層を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上で精製して[5−(ジフルオロメチル)−2−フリル]メチルアセテート(2.2g、66%)を得た。
[5−(ジフルオロメチル)−2−フリル]メチルアセテート(2.2g、11.8mmol)をメタノール(30mL)中に溶解させ、水酸化リチウム(0.85g、35mmol)の水溶液(10mL)を室温にて添加した。得られた混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を濃縮してメタノールを除去し、残存する水性混合物を、1NのHCl(50mL)の添加により中和した。混合物をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[5−(ジフルオロメチル)−2−フリル]メタノール(1.1g、61%)を得た。
[5−(ジフルオロメチル)−2−フリル]メタノール(1.1g、7.2mmol)及び三臭化リン(1.0mL、10.8mmol)をDCM(30mL)中に溶解させ、反応物を16時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、粗混合物をシリカゲル上で精製して2−(ブロモメチル)−5−(ジフルオロメチル)フラン(0.98g、65%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.65 − 6.62 (m, 1H), 6.45 − 6.50 (m, 2H), 4.50 (s, 2H)。
実施例9:3−[6−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル]オキセタン−3−オール中間体27
6−ブロモ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(2.8g、15mmol)をメタノール(30mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。ナトリウムテトラヒドロボレート(0.87g、23mmol)を5分間にわたり、一部ずつ添加した。0℃で1時間攪拌した。次いで溶液を水(80mL)中に注ぎ、混合物をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機層を水で洗浄した後濃縮し、6−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)ピリジン(2.5g、88%)を得た。
6−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)ピリジン(2.5g、13.2mmol)及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.4g、16mmol)をDCM(80mL)中に溶解させた。次いで、この溶液に室温で1H−イミダゾール(1.2g、17mmol)を添加し、4時間攪拌した。次いで反応物を水で洗浄し、有機層を濃縮してシリカゲル上で精製して、透明液体として2−ブロモ−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピリジン(2.2g、55%)を得た。
2−ブロモ−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピリジン(2.2g、7.2mmol)をTHF(50mL)中に溶解させた後、−78℃まで冷却した。次いで、n−ブチルリチウム(2.0MのTHF溶液;4.7mL、9.4mmol)を溶液中に滴加した。得られた焦茶色の溶液を−78℃で30分間攪拌した。次いで、3−オキセタノン(0.54g、7.6mmol)のTHF溶液(5mL)を反応物に添加し、得られた淡黄色溶液を−78℃で2時間攪拌した。次いで。飽和NH4Cl水溶液の添加により反応をクエンチし、その後EtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層を濃縮してシリカゲル上で精製し、3−[6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピリジン−2−イル]オキセタン−3−オール(1.6g、75%)を得た。
3−[6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピリジン−2−イル]オキセタン−3−オール(1.6g、5.4mmol)を、酢酸(30mL)及び水(10mL)の溶液中に溶解させた。次いで、反応物を35℃で16時間攪拌した。混合物を殆ど乾燥するまで濃縮した後、NaHCO3の飽和溶液を添加して塩基性化(pH>8)した。混合物をEtOAcで抽出した(5回)。合わせた有機層を乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、3−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]オキセタン−3−オール(0.64g、65%)を得た。
3−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]オキセタン−3−オール(0.64g、3.5mmol)及び四臭化炭素(1.4g、4.2mmol)を、室温にてDCM(30mL)中に溶解させた。トリフェニルホスフィン(1.1g、4.2mmol)を添加し、溶液を16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して3−[6−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル]オキセタン−3−オール(0.68g、80%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.87 − 7.99 (m, 2H), 7.45 − 7.51 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.03 − 5.22 (d, 2H), 4.68 − 4.84 (d, 2H), 4.57 (s, 2H)。
実施例10:3−(3−ブロモプロパ−1−イン−1−イル)オキセタン−3−オール中間体28
tert−ブチルジメチル(2−プロピニルオキシ)シラン(2.0g、11.7mmol)をTHF(40mL)中に溶解させ、−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(2.5Mのヘキサン溶液;5.15mL、12.9mmol)を滴加した後、溶液を20分間、−30℃まで温めた。反応物を再び−78℃まで冷却し、3−オキセタノン(0.84g、11.7mmol)を添加した。−78℃で30分間攪拌した後、室温まで温め30分間攪拌した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲル上で精製して3−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパ−1−イン−1−イル)オキセタン−3−オール(2.3g、81%)を得た。
3−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパ−1−イン−1−イル)オキセタン−3−オール(2.3g、9.5mmol)をDCM(50mL)中に溶解させた後、水(0.86mL、48mmol)及びTFA(5.4g、48mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮してシリカゲル上で精製し、3−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)オキセタン−3−オール(0.98g、81%)を得た。
3−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)オキセタン−3−オール(0.98g、7.7mmol)及び四臭化炭素(2.8g、8.4mmol)を室温でDCM(30mL)中に溶解させた。トリフェニルホスフィン(2.3g、8.8mmol)を添加し、溶液を16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して3−(3−ブロモプロパ−1−イン−1−イル)オキセタン−3−オール(1.05g、72%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.85 (d, J = 6.7, 0.9 Hz, 2H), 4.76 − 4.67 (d, 2H), 3.99 (s, 2H)。
実施例11:3−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパ−2−イン−1−イルメタンスルホネート中間体29
tert−ブチルジメチル(2−プロピニルオキシ)シラン(1.6g、9.3mmol)をTHF(40mL)中に溶解させ、−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(2.5Mのヘキサン溶液;4.1mL、10.2mmol)を滴加した後、溶液を20分間、−30℃まで温めた。反応物を再び−78℃まで冷却し、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(0.93g、9.3mmol)を添加した。−78℃で30分間攪拌した後、室温まで温め30分間攪拌した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲル上で精製して4−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパ−1−イン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.9g、75%)を得た。
4−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパ−1−イン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.9g、7.0mmol)を、水(2mL)及びTFA(18mL)の溶液中に溶解させた。混合物を室温で4時間攪拌した後、濃縮した。残留物を水(30mL)中に溶解させ、混合物をDCMで洗浄した(2回)。水層を収集して濃縮し、4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(0.56g、51%)を得た。
4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(0.56g、3.6mmol)をTHF(20mL)中に溶解させ、DIEA(1.4g、11mmol)をこの溶液に添加した。溶液を0℃まで冷却し、メタンスルホン酸無水物(0.81g、4.7mmol)を添加した。次いで室温まで温め、2時間攪拌した。溶液を濃縮し、粗残留物をシリカゲル上で精製して3−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパ−2−イン−1−イルメタンスルホネート(0.52g、62%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.85 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.92 − 1.82 (m, 2H), 1.76 (m, 2H)。
実施例12:3−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)ベンジルメタンスルホネート中間体30
3−ブロモベンジルアルコール(1.9g、10.0mmol)のTHF溶液(30mL)に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(1.96g、13.0mmol)及びTEA(2.0g、20.0mmol)を添加した。溶液を16時間、室温で攪拌した。次いで、水(5mL)を添加することにより反応をクエンチした。EtOAc(50mL)を添加し、この溶液を水(3×10mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して[(3−ブロモベンジル)オキシ](tert−ブチル)ジメチルシラン(3.5g、100%)を得た。
[(3−ブロモベンジル)オキシ](tert−ブチル)ジメチルシラン(3.5g、11.6mmol)をTHF(60mL)中に溶解させ、−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(2.5Mのヘキサン溶液;7.6mL、15.1mmol)を滴加した後、溶液を20分間、−30℃まで温めた。反応物を再び−78℃まで冷却し、3−オキセタノン(0.84g、11.7mmol)を添加した。−78℃で30分間攪拌した後、室温まで温め30分間攪拌した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層を濃縮してシリカゲル上で精製し、非保護のアルコールを得た。次にこれを、水(4mL)及びTFA(16mL)の溶液中に溶解させた。混合物を0℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮してシリカゲル上で精製し、3−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]オキセタン−3−オール(0.53g、25%)を得た。
3−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]オキセタン−3−オール(0.53g、2.9mmol)をTHF(20mL)中に溶解させ、DIEA(1.4g、11mmol)をこの溶液に添加した。溶液を0℃まで冷却し、メタンスルホン酸無水物(0.67g、3.8mmol)を添加した。次いで室温まで温め、2時間攪拌した。溶液を濃縮して、粗残留物をシリカゲル上で精製し、3−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパ−2−イン−1−イルメタンスルホネート(0.33g、44%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.36 − 7.47 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.92 (m, 4H), 2.98 (s, 3H)。
実施例13:2−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメチル)フラン中間体31
エチル2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−3−フロエート(3.2g、14mmol)をTHF(30mL)中に溶解させた後、水酸化リチウム(1.0g、43mmol)の水溶液(20mL)に添加した。次いで室温で16時間攪拌した。次いで、1NのHCl(60mL)を添加しEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を濃縮してシリカゲル上で精製し、2−メチル4−(トリフルオロメチル)フラン−3−カルボン酸(1.0g、37%)を得た。
2−メチル4−(トリフルオロメチル)フラン−3−カルボン酸(1.0g、5.2mmol)をキノリン(15mL)中に溶解させ、硫酸銅(II)(0.25g、1.5mmol)を添加した。蒸留装置に反応フラスコを取り付け、反応物を撹拌しながら250℃で加熱した。2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フラン(0.34g、44%)を液体として収集した(沸点72〜74℃)。
2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フラン(0.34g、2.3mmol)及び2,2´−アゾビスイソブチロニトリル(0.019g、0.11mmol)を、四塩化炭素(20mL)中に溶解させた。NBS(0.40g、2.3mmol)を添加し、本溶液を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して2−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメチル)(0.27g、52%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.35 (s, 2H)。
実施例14:5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルメタノール中間体32
5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルバルデヒド(0.49g、4.4mmol)をメタノール(20mL)中に溶解させ、0℃まで冷却した。ナトリウムテトラヒドロボレート(0.33g、8.7mmol)を15分間にわたり、一部ずつ添加した。0℃にて2時間攪拌した。次いで溶解を水(30mL)中に注ぎ、混合物をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機層を水で洗浄した後濃縮し、5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルメタノール(0.27g、55%)を得た。
5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルメタノール(0.27g、2.4mmol)をDCM(20mL)中に溶解させ、DIEA(0.9g、7.1mmol)を本溶液に添加した。溶液を0℃まで冷却し、メタンスルホン酸無水物(0.62g、3.6mmol)を添加した。次いで室温まで温め、2時間攪拌した。反応物をDCM(100mL)で希釈し、水で洗浄した(2回)。有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮し、5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチルメタンスルホネート(0.40g、89%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.10 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.25 (m, 2H)。
実施例15:[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチルメタンスルホネート中間体33
室温で、ボラン(THF中で1M;9.0mL、9.0mmol)を1−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−3−カルボン酸(350mg、1.8mmol)のTHF溶液(10mL)に添加した。混合物を3時間攪拌した。次いで混合物を0℃まで冷却し、水でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し(3回)、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メタノール(188mg;58%)を無色の油として得た。LCMS (FA): m/z = 181 (M+H)。
1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メタノール(79mg、0.44mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.037mL、0.47mmol)のEtOAc溶液(5mL)に、TEA(0.091mL、0.65mmol)を添加し、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチルメタンスルホネート(112mg、100%)を得た。LCMS (FA): m/z = 259.1 (M+H)。
2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルバルデヒド(1.0g、8.1mmol)のDMF溶液(20mL)に、室温で炭酸セシウム(3.2g、9.8mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.61mL、9.8mmol)を混合物に添加し、室温にて3時間撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、黄色粉末としてメチル−3−ホルミル−2(1H)−ピリドン(0.57g、51%)を得た。LCMS (FA): m/z = 138 (M+H)。
N−メチル−3−ホルミル−2(1H)−ピリドン(570mg、4.2mmol)のメタノール溶液(10mL)に、室温でナトリウムテトラヒドロボレート(160mg、4.2mmol)を添加し、混合物を2時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、3−(ヒドロキシメチル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(613mg、100%)を得た。
3−(ヒドロキシメチル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(459mg、3.30mmol)のDCM溶液(10mL)に、室温で塩化チオニル(0.29mL、4.0mmol)を添加し、混合物を2時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をNaHCO3水溶液でクエンチしてEtOAcにより抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、3−(クロロメチル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(370mg、71%)を得た。LCMS (FA): m/z = 158 (M+H)。
2−メトキシ−ピリジン−3−カルバルデヒド(2.03g、14.8mmol)のTHF溶液(35mL)に、室温でナトリウムテトラヒドロボレート(617mg、16.3mmol)を添加し、混合物を1時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、(2−メトキシピリジン−3−イル)メタノール(2.05g、99%)を透明油として得た。LCMS (FA): m/z = 140 (M+H)。
(2−メトキシピリジン−3−イル)メタノール(811mg、5.8mmol)及びN−ブロモスクシンイミド(1.24g、7.0mmol)のDCM溶液(10mL)に、室温でトリフェニルホスフィン(1.8g、7.0mmol)を添加し、混合物を2時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、3−(ブロモメチル)−2−メトキシピリジン(829mg、70%)を透明油として得た。1H NMR (CDCl3) 8.14 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.04 (s, 3H)。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメタノール(54mg、0.37mmol)及びメタンスルホニルクロリド(32μL、0.41mmol)のDCM溶液(3mL)に、TEA(66μL、0.47mmol)を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮してイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチルメタンスルホネート(84mg、100%)を得た。LCMS (FA): m/z = 227 (M+H)。
実施例19:(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート中間体40
アルゴン雰囲気下にて、(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メタノール(0.5g、4mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(1.3g、6.6mmol)のTHF溶液(10mL)にTEA(1.2mL、8.8mmol)を室温で添加した。触媒量のDMAPを添加し、室温で攪拌して反応させた。24時間後、食塩水を添加することにより反応をクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(130mg、10%)を得た。LCMS (FA): m/z = 268 (M+H)。
反応バイアル瓶に(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)メタノール(1.0g、4.9mmol)、(PPh3)2PdCl2(68mg、0.10mmol)、CuI(37mg、0.20mmol)及びTEA(5.0mL、36mmol)を充填した。バイアル瓶をアルゴンでパージした後、キャップで密閉した。超音波処理後、(トリメチルシリル)アセチレン(1.0mL、7.3mmol)を混合物に添加し、得られた混合物を48時間、100℃で加熱した。反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、EtOAc層を1MのHCl(60mL×2回)、水(60mL)及び食塩水(60mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、{4−フルオロ−3−[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}メタノール(287mg、26%)を得た。
{4−フルオロ−3−[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}メタノール(280mg、1.20mmol)のMeOH溶液(3mL)に、室温でK2CO3(0.87g、6.30mmol)を添加し、混合物を1時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物に水(50mL)を添加し、Et2Oで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィーにより精製し、(3−エチニル−4−フルオロフェニル)メタノール(178mg、94%)を薄い茶色の油として得た。
アルゴン雰囲気下にて、(3−エチニル−4−フルオロフェニル)メタノール(180mg、1.2mmol)のDCM溶液(10mL)にTEA(0.24mL、1.8mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(95μL、1.2mmol)を0℃で添加した。混合物を4時間攪拌した。水(50mL)及びDCM(50mL)を添加することにより、反応をクエンチした。分離後、DCM層を水(50mL)、続いて食塩水(50mL)で洗浄した後、Na2SO4上で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、3−エチニル−4−フルオロベンジルメタンスルホネート(145mg、55%)を無色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.55 (dd, J = 6.5, 2.3 Hz, 1H), 7.43 − 7.37 (m, 1H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.98 (s, 3H)。
三方ストップコック及びセプタムを取り付けた100mLの二口RBFにアルゴンをパージした後、フラスコを−78℃まで冷却した。フラスコに、プロピンガスシリンダーに接続した針を取り付けた。液体プロピン(1.7mL、30mmol)が凝縮し、フラスコ内で集められた。フラスコにTEA(5.0mL、36mmol)、続いてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(30mg、0.04mmol)、CuI(16mg、0.08mmol)、及び3−ヨードベンジルアルコール(700mg、3.0mmol)のTEA溶液(2.00mL、14.3mmol)を−78℃で添加し、得られた混合物を50℃にて2時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc(70mL)で希釈した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、残存固体をEtOAcで数回洗い流した。濾液を1MのHCl(2回)、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[3−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル]メタノール(380mg、87%)を得た。
[3−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル]メタノール(100mg、0.68mmol)のDCM溶液(5.0mL)に、0℃でTEA(0.19mL、1.4mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(0.06mL、0.72mmol)を添加し、混合物を室温で6時間攪拌した。水(50mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、3−(プロパ−1−イン−1−イル)ベンジルメタンスルホネート(61mg、40%)を無色の油として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.43 − 7.37 (m, 1H), 7.36 − 7.29 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。
実施例22:3−シクロプロピル−4−フルオロベンジルメタンスルホネート中間体46
マイクロ波反応バイアル瓶に(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)メタノール(530mg、2.6mmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(0.77g、5.2mmol)、Cs2CO3(2.5g、7.8mmol)、1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(95mg、0.13mmol)、THF(10.6mL)及び水(1.1mL)を充填した。アルゴン雰囲気下にてキャップにより密封した後、混合物を100℃にて4時間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、混合物をセライトパッドに通して濾過した。残留固体をEtOAc及び水で洗い流した。2層を分液漏斗に移し、分離した。水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(3−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)メタノール(309mg、72%)を淡黄色の油として得た。
(3−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)メタノール(300mg、1.8mmol)のDCM溶液(10mL)に、TEA(0.38mL、2.7mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(0.15mL、1.9mmol)を0℃で添加し、混合物を室温にて3時間攪拌した。水(50mL)を添加することにより反応をクエンチし、DCMで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、3−シクロプロピル−4−フルオロベンジルメタンスルホネート(215mg、49%)を無色の油として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.20 − 7.15 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 9.9, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.09 (tt, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 1.01 (ddd, J = 8.5, 6.4, 4.6 Hz, 2H), 0.74 (dt, J = 6.5, 4.7 Hz, 2H)。
実施例23:2−(3−ブロモプロパ−1−イン−1−イル)フラン中間体47
RBFに、TEA(3.5mL、25mmol)中に溶解させた2−ブロモフラン(0.50g、3.4mmol)を入れた。次いで、ヨウ化銅(I)(26mg、0.14mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(48mg、0.07mmol)を添加し、混合物をアルゴンでパージした。tert−ブチルジメチル(2−プロピニルオキシ)シラン(0.90mL、4.4mmol)を次に添加し、混合物を70℃で一晩加熱した。粗混合物を室温まで冷却し、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、tert−ブチル{[3−(2−フリル)プロパ−2−イン−1−イル]オキシ}ジメチルシラン(0.91g、100%)を得た。
tert−ブチル{[3−(2−フリル)プロパ−2−イン−1−イル]オキシ}ジメチルシラン(0.91g、3.8mmol)のTHF溶液(20mL)にHCl(3Mの水溶液;0.13mL、0.38mmol)を添加し、反応物を室温にて一晩攪拌した。次いで、NaHCO3の飽和溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、3−(2−フリル)プロパ−2−イン−1−オール(0.48g、100%)を得た。
0℃にて冷却したDCM(15mL)中の3−(2−フリル)プロパ−2−イン−1−オール(0.48g、3.9mmol)の混合物に、トリフェニルホスフィン(1.2g、4.7mmol)、続いて四臭化炭素(1.96g、5.90mmol)を添加した。次いで、反応物を0℃にて15分間攪拌した後、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、2−(3−ブロモプロパ−1−イン−1−イル)フラン(0.57g、78%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H)。
実施例24:4−(3−ブロモプロパ−1−イン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール中間体48
DMF(5.0mL)中の2−プロピン−1−オール(0.25mL、4.2mmol)、1−メチル−4−ヨード−1H−ピラゾール(0.80g、3.9mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.13g、0.19mmol)、ヨウ化銅(I)(0.073g、0.38mmol)及びTEA(1.1mL、7.7mmol)の混合物を、室温にて4時間攪拌した。混合物をシリカゲル上で(カラムに直接載せて)精製し、3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロパ−2−イン−1−オール(403mg;77%)を得た。LCMS (FA): m/z = 137 (M+H)。
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロパ−2−イン−1−オール(258mg、1.9mmol)及びNBS(370mg、2.1mmol)のDCM(5mL)溶液に室温でトリフェニルホスフィン(550mg、2.1mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌した。混合物をシリカゲル上で(カラムに直接載せて)精製し、4−(3−ブロモプロパ−1−イン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール(297mg;79%)を無色の油として得た。LCMS (FA): m/z = 199 (M+H)。
実施例25:4−メトキシ−4−メチルペンタ−2−イン−1−イルメタンスルホネート中間体50
tert−ブチルジメチル(2−プロピニルオキシ)シラン(2.4mL、12mmol)をTHF(40mL)中に溶解させた後、−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.50M;5.2mL、12.9mmol)を添加し、得られた溶液を−78℃で30分間攪拌した。次いでアセトン(1.0mL、14mmol)を反応物に添加し、これを−78℃で30分間攪拌し、続いて室温にて30分間攪拌した。次いで、NH4Clの飽和水溶液を添加することで、反応をクエンチした。混合物をエーテルで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−メチルペンタ−3−イン−2−オール(2.7g、100%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.25 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 1.30 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 0.0 (s, 6H)。
アルゴン雰囲気下にて、5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−メチルペンタ−3−イン−2−オール(1.0g、4.4mmol)をTHF(20mL)中に溶解させ、氷浴中で0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(0.21g、5.2mmol)を添加し、得られた懸濁液を0℃にて30分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル(0.54mL、8.8mmol)を添加し、反応物をゆっくりと温めて室温にした。当該温度にて一晩撹拌後、TLCは反応が完了したことを示した。飽和NH4Cl水溶液を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮してtert−ブチル[(4−メトキシ−4−メチルペンタ−2−イン−1−イル)オキシ]ジメチルシラン(0.95g、90%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.25 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.30 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 0.0 (s, 6H)。
tert−ブチル[(4−メトキシ−4−メチルペンタ−2−イン−1−イル)オキシ]ジメチルシラン(0.95g、3.9mmol)のTHF溶液(20mL)に、HCl(3.0Mの水溶液;0.13mL、0.39mmol)を室温で添加した。溶液を一晩攪拌した。反応物を濃縮した後シリカゲル上で精製し、4−メトキシ−4−メチルペンタ−2−イン−1−オール(0.33g、66%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.30 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)。
アルゴン雰囲気下にて、4−メトキシ−4−メチルペンタ−2−イン−1−オール(0.32g、2.5mmol)及びTEA(0.52mL、3.7mmol)のDCM溶液(9mL)にメタンスルホニルクロリド(0.20mL、2.6mmol)を添加した。次いで、反応物を0℃にて1時間攪拌し、水を添加することにより反応をクエンチした。本混合物をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、4−メトキシ−4−メチルペンタ−2−イン−1−イルメタンスルホネート(380mg、74%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.90 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)。
実施例26:4−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−2−イン−1−イルメタンスルホネート中間体51
5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−メチルペンタ−3−イン−2−オール(1.0g、4.4mmol)のTHF溶液(20mL)に、HCl(3.0Mの水溶液;0.14mL、0.44mmol)を室温にて添加した。一晩撹拌後、反応物を濃縮してシリカゲル上で精製し、4−メチルペンタ−2−イン−1,4−ジオール(0.35g、70%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.30 (s, 2H), 1.55 (s, 6H)。
アルゴン雰囲気下にて、4−メチルペンタ−2−イン−1,4−ジオール(0.33g、2.9mmol)及びTEA(0.60mL、4.3mmol)のDCM(10mL)溶液にメタンスルホニルクロリド(0.23mL、3.0mmol)を添加した。反応物を0℃にて1時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、得られた混合物をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、4−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−2−イン−1−イルメタンスルホネート(340mg、61%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.90 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)。
実施例27:4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ブタ−2−イン−1−イル4−メチルベンゼンスルホネート中間体52
DCM(96mL)及びオキサリルクロリド(3.6mL、42mmol)を充填した500mLのRBFを、窒素下にて−60℃まで冷却した。ジメチルスルホキシド(6.5mL、92mmol)を滴加し、混合物を10分間攪拌した。2−テトラヒドロピラン−4−イルエタノール(5g、40mmol)のDCM溶液(40mL)をゆっくりと添加し、本混合物を15分間攪拌した。次いで、TEA(30mL、200mmol)をゆっくりと添加し、温度を−30℃まで上げた。次いで冷却浴を外し、反応物を室温まで温めた。水で反応をクエンチし、水層をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機部分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗油をシリカゲル上で精製し、(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアルデヒド(3.7g、72%)を得た。
窒素下にて、RBFを(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアルデヒド(3.7g、29mmol)、DCM(10mL)及びトリフェニルホスフィン(19g、71mmol)で充填し、0℃まで冷却した。内部温度を30℃未満に保ちながら、四臭化炭素(11.8g、36mmol)のDCM溶液を滴加した。沈殿が形成した。30分間攪拌した後、固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上で精製して4−(3,3−ジブロモプロパ−2−エン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン(6.04g、74%)を得た。
窒素下にて4−(3,3−ジブロモプロパ−2−エン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン(3.0g、10.6mmol)及びTHF(33mL)を充填した、オーブンで乾燥させた500mLの二口RBFを−10℃まで冷却した。内部温度を0℃に保ちながら、n−ブチルリチウム(2.5Mのヘキサン溶液;8.4mL、21.0mmol)を10分間にわたりゆっくりと添加した。本混合物を同一温度で維持し、30分間攪拌した。パラホルムアルデヒド(0.79g、26mmol)を小分けにして添加し、混合物を18時間、室温までゆっくりと温めながら攪拌した。次いで、氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム(10mL)をゆっくりと添加することによりクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去し、水を添加した。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機部分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ブタ−2−イン−1−オール(593mg、36%)を得た。
窒素下にて4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ブタ−2−イン−1−オール(0.59g、3.8mmol)、エーテル(10mL)及びp−トルエンスルホニルクロリド(0.84g、4.4mmol)を充填した50mLのRBFを、氷浴中で0℃まで冷却した。水酸化カリウム(2.8g、50mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を0℃で維持し、1時間攪拌した。水で反応をクエンチし、水層をエーテルで抽出した(3回)。合わせた有機部分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ブタ−2−イン−1−イル 4−メチルベンゼンスルホネート(520mg、44%)を得た。LCMS (FA): m/z = 309 (M+H)。
実施例28:(4−ブロモブタ−2−イン−1−イル)シクロペンタン中間体53
セプタム及び三方ストップコックを装備した250mLの二口丸底フラスコにアルゴンをパージした。シリンジを介してTHF(12mL)及び3−シクロペンチル−1−プロピン(1mL、9mmol)を反応容器に添加し、溶液を−78℃まで冷却した。溶液にn−ブチルリチウム(2.5Mのヘキサン溶液;3.5mL、8.8mmol)を添加し、混合物を30分間、−78℃で攪拌した。本混合物に1,3,5−トリオキサン(0.83g、9.2mmol)のTHF懸濁液(3.1mL)を添加し、得られた懸濁液を30分間−78℃で攪拌した後、ゆっくりと室温まで温めた。次いで、水(5mL)を添加することにより反応をクエンチし、エーテル(8mL)で抽出した。エーテル層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した(生成物の揮発性のため、低温かつ低真空にて)。残留物をシリカゲル上で精製し、4−シクロペンチルブタ−2−イン−1−オール(785mg、63%)を得た。
50mLのRBFに、DCM(13mL)、次いで4−シクロペンチルブタ−2−イン−1−オール(780mg、5.6mmol)及び四臭化炭素(2.8g、8.5mmol)を添加した。反応物を0℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン(2.2g、8.5mmol)を添加した。攪拌しながら、反応物をこの温度で2時間維持した。飽和NaHCO3溶液、続いて水により反応をクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した(2回)。有機層を混ぜ合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(4−ブロモブタ−2−イン−1−イル)シクロペンタン(1.0g、89%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 3.87 (s, 2H), 2.25 − 2.11 (m, 2H), 2.04 − 1.90 (m, 1H), 1.77 − 1.66 (m, 2H), 1.64 − 1.41 (m, 4H), 1.28 − 1.10 (m, 2H)。
実施例29:3−シクロプロピルプロパ−2−イン−1−イルメタンスルホネート中間体54
セプタム及び三方ストップコックを装備した250mLの二口丸底フラスコにアルゴンをパージした。反応容器内にTHF(40mL)及びシクロプロピルアセチレン(2.5mL、30mmol)を添加し、溶液を−78℃まで冷却した。溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.50M;11.5mL、28.7mmol)を添加し、混合物を30分間、−78℃で攪拌した。混合物に1,3,5−トリオキサン(2.7g、30mmol)のTHF懸濁液(10mL)を添加し、得られた懸濁液を30分間、−78℃で攪拌した後、ゆっくりと室温まで温めた。水(50mL)を添加することにより反応をクエンチし、Et2O(80mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、3−シクロプロピルプロパ−2−イン−1−オール(2.61g、81%)を無色の油として得た。
アルゴン雰囲気下にて、3−シクロプロピルプロパ−2−イン−1−オール(300mg、3.1mmol)のDCM溶液(15mL)に、TEA(0.65mL、4.7mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(0.25mL、3.3mmol)を0℃で添加した。混合物を2時間攪拌し、次いで水(80mL)を添加することによりクエンチし、続いてDCM(100mL)で抽出した。DCM層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、3−シクロプロピルプロパ−2−イン−1−イルメタンスルホネート(265mg、49%)を無色の油として得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.82 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.34 − 1.24 (m, 1H), 0.87 − 0.81 (m, 2H), 0.76 − 0.70 (m, 2H)。
実施例30:4,4−ジメチルペンタ−2−イン−1−イル4−メチルベンゼンスルホネート中間体55
3,3−ジメチル−1−ブチン(3.0mL、25mmol)をTHF(86mL)中に溶解させて−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(2.5Mのヘキサン溶液;11.1mL、27.6mmol)を滴加した後、溶液を30分間攪拌した。次いで、ホルムアルデヒド(0.80mL、29mmol)を添加して−78℃で30分間攪拌した。次いで室温まで温めながら30分間攪拌した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液に注ぎ、エーテルを抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、4,4−ジメチルペンタ−2−イン−1−オール(2.8g、98%)を得た。
RBFに4,4−ジメチルペンタ−2−イン−1−オール(0.28g、2.5mmol)、p−トルエンスルホニルクロリド(0.57g、3.0mmol)及びTHF(20mL)を添加した。得られた反応混合物を0℃にて攪拌し、ナトリウムtert−ブトキシド(0.72g、7.5mmol)を添加した。次いで、混合物を30分間0℃にて攪拌し、続いて飽和NaHCO3(10mL)及び水(10mL)を添加した。混合物をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上で精製し、4,4−ジメチルペンタ−2−イン−1−イル4−メチルベンゼンスルホネート(0.37g、56%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.20 (s, 9H)。
RBFに2−ブチンー1,4−ジオール(30g、350mmol)、及び50%NaOH水溶液(5.6mL)を添加した。得られた反応混合物を60℃まで加熱し、ヨウ化メチル(4.3mL、70mmol)を滴加した。添加の完了後、混合物を60℃にて3時間攪拌した。次いで、混合物を蒸留し、4−メトキシブタ−2−イン−1−オール(0.53g、8%)を単離した。1H NMR (CDCl3) δ 4.38− 4.31 (m, 2H), 4.16 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.88 − 1.79 (m, 1H)。
RBFに4−メトキシブタ−2−イン−1−オール(0.50g、5.0mmol)、p−トルエンスルホニルクロリド(2.0g、11mmol)、THF(12mL)及び炭酸セシウム(8.1g、25mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で18時間攪拌した。次いで混合物を濃縮し、粗残留物に水を添加した。混合物をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、4−メトキシブタ−2−イン−1−イル4−メチルベンゼンスルホネート(0.11g、9%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.87 − 7.78 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 2H), 4.76 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。
実施例32:2−(クロロメチル)−5−フルオロフラン中間体58
RBFにベンジル5−フルオロ−2−フロエート(0.40g、1.8mmol;調製についてはSong, R.;Lin,W.;Jiang,Q.Tetrahedron Lett.2011,52,4965−4966を参照のこと)及びDCM(20mL)を添加した。得られた反応混合物を0℃にて攪拌し、DIBAl−H(1.0MのDCM溶液;4.6mL、4.6mmol)を滴加した。混合物を0℃にて10分間撹拌した後、室温まで温めながら30分間攪拌した。その後、混合物を0℃まで冷却し、1MのHClを添加して反応をクエンチした。混合物をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、(5−フルオロ−2−フリル)メタノール(0.24g、100%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.78 − 4.70 (s, 2H)。
(5−フルオロ−2−フリル)メタノール(0.20g、1.7mmol)及びTEA(0.24mL、1.7mmol)のDCM溶液(23mL)に、0℃にて塩化チオニル(0.15mL、2.1mmol)を滴加した。混合物を0℃にて1時間、その後室温で1時間撹拌した。水(20mL)を添加してクエンチし、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して2−クロロ−5−(1−クロロエチル)フラン(0.55g、100%)を得た。次の反応にて、生成物を生成することなく粗製物として使用した(実施例92を参照のこと)。
実施例33:2−(1−ブロモエチル)−5−(トリフルオロメチル)フラン中間体59
丸底フラスコに5−(トリフルオロメチル)−2−フランカルボン酸(2.5g、14mmol)及びTHF(50mL)を添加した。溶液を0℃まで冷却した。次いで、THF(9.0mL、18mmol)中の、2.0Mの水素化リチウムアルミニウムをゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。水(1mL)をゆっくりと添加し、反応混合物をクエンチした。Na2SO4固体を添加し、混合物を室温にて1時間攪拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。次いで、アルコール中間体をDCM(50mL)中に溶解させた。デス−マーチンペルヨージナン(7.1g、16.7mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、飽和Na2S2O3を添加することにより反応をクエンチさせ、DCMで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、5−(トリフルオロメチル)−2−フルアルデヒド(0.80g、38%)を得た。
RBF中に、THF(12mL)に溶解させた5−(トリフルオロメチル)−2−フルアルデヒド(0.80g、4.9mmol)を添加した。溶液を0℃まで冷却し、3.0Mのメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液(3.25mL、9.75mmol)を30分にわたり滴加した。次いで、得られた混合物を0℃にて1時間攪拌した。NH4Clの飽和溶液で反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して1−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]エタノール(0.92g、100%)を得た。
1−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]エタノール(0.27g、1.5mmol)及びピリジン(0.024mL、0.30mmol)のDCM溶液(5mL)に、−75℃で三臭化リン(0.14mL、1.5mmol)を滴加した。混合物を10分間攪拌した後、冷凍室(−25℃)内に一晩静置した。次いで、混合物を氷浴中で冷却し、水(3mL)をゆっくりと添加した。次いで、混合物をDCM及び水に分画した。分離した有機層を水、1MのNaHCO3、及び食塩水で連続して洗浄した。次いで、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して2−(1−ブロモエチル)−5−(トリフルオロメチル)フラン(0.36g、100%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.73 (dd, J = 3.3, 1.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例34:1−(ブロモメチル)シクロヘキセン中間体60
メチル1シクロヘキセン−1−カルボキシレート(1.50mL、11.0mmol)のDCM(30mL)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1Mのトルエン溶液;25mL、25mmol)を−78℃で添加し、混合物を1時間攪拌した。TLC(ヘキサン:EtOAc=3:1)は、反応が完全に終了したことを示した。混合物をメタノール(10mL)及び1NのNaOH(10mL)でクエンチした後、室温にて2.5時間攪拌した。混合物をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮してシクロヘキサ−1−エン−1−イルメタノール(1.3g、100%)を得た。
シクロヘキサ−1−エン−1−イルメタノール(1.25g、11.1mmol)及び四臭化炭素(4.4g、13.4mmol)のDCM溶液(25mL)にトリフェニルホスフィン(3.2g、12.3mmol)を0℃にて添加した。次いで、混合物をゆっくりと室温まで温めながら、一晩攪拌した。16時間後、混合物を濃縮してシリカゲル上で精製した。生成物は極めて非極性であり、三臭化炭素で溶出する。三臭化炭素を減圧下で除去し、1−(ブロモメチル)シクロヘキセン(1.8g、92%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 5.90 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.18 − 2.11 (m, 2H), 2.10 − 2.02 (m, 2H), 1.75 − 1.65 (m, 2H), 1.65 − 1.52 (m, 2H)。
実施例35:1−[(2−ブロモエチル)スルファニル]−3−(ブロモメチル)ベンゼン2−ブロモエチル3−(ブロモメチル)フェニルスルフィド中間体112
m−メルカプト安息香酸(0.97g、6.3mmol)のエタノール溶液(25.0mL)に、水素化ナトリウム(0.45g、19mmol)をゆっくりと添加した。次いで、2−ブロモエタノール(0.79g、6.3mmol)を本溶液に室温で添加し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。酢酸(5mL)を溶液に添加し、混合物を濃縮した。水(30mL)を添加して粗残留物を溶解させ、混合物をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して3−[(2−ヒドロキシエチル)スルファニル]安息香酸(1.2g、94%)を得た。
3−[(2−ヒドロキシエチル)スルファニル]安息香酸(1.05g、5.3mmol)のTHF溶液(30mL)にボラン−THF複合体(1.04mL、10.6mmol)を添加した。反応物を室温にて6時間攪拌した。次いで、反応物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、溶液を水で洗浄した(2回)。有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して粗アルコール中間体を得た。次いで、本中間体を2−{[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル}エタノール(0.60g、3.3mmol)のDCM溶液(20mL)として室温で攪拌した。本溶液に三臭化リン(1.8g、6.5mmol)を滴加した。混合物を1時間室温で攪拌した後、DCM(50mL)で希釈した。混合物を水で洗浄した。次いで有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、1−[(2−ブロモエチル)スルファニル]−3−(ブロモメチル)ベンゼン2−ブロモエチル3−(ブロモメチル)フェニルスルフィド(0.79g、78%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.23−7.31 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 3.40−3.50 (m, 2H), 3.25−3.35 (m, 2H)。
実施例36:1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド中間体61
100mLの丸底フラスコにピラゾール−3−カルバルデヒド(250mg、2.60mmol)、Cs2CO3(2.12g、6.50mmol)及びDMF(10mL)を充填した。この懸濁液に臭化ベンジル(325μL、2.7mmol)を添加し、反応物を1時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)中に注ぎ、混合物をEtOAcで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(372mg、77%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 10.01 − 9.98 (m, 1H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 − 7.32 (m, 3H), 7.28 − 7.23 (m, 2H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H)。
4−クロロ−3−ホルミルピラゾール(500mg、3.8mmol)のDMF溶液(20mL)にCs2CO3(3.1g、9.6mmol)、続いて臭化ベンジル(0.50mL、4.2mmol)を室温で添加し、混合物を1時間攪拌した。水(100mL)を添加することにより反応をクエンチし、Et2Oで抽出した(100mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、1−ベンジル−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(570mg、67%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 9.87 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.41 − 7.30 (m, 5H), 5.44 (s, 2H)。
4−クロロ−5−ヨードピリミジン(300mg、1.25mmol)を100mLの二口RBF内に量り取り、フラスコをアルゴンでパージした。この出発物質をTHF(10mL)中に溶解させ、溶液を−78℃まで冷却した。本溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.50M;1.0mL、2.5mmol)を−78℃で添加した後、混合物を30分間攪拌した。本混合物に、1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(211mg、1.1mmol)のTHF溶液(4mL)を滴加し、得られた混合物を30分間攪拌した。飽和NH4Cl(50mL)の添加により反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL×4回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(304mg、85%)を淡黄色の油として得た。LCMS (FA): m/z = 301.4 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(285mg、0.95mmol)のDCM溶液(10mL)に酸化マンガン(IV)(0.82g、9.5mmol)を添加し、混合物を15時間室温にて攪拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCMで数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上で精製して(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(257mg、91%)を無色固体として得た。LCMS (FA): m/z = 299.4 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(120mg、0.40mmol)及び(1R,2S,3R,4R)−1−アミノ−2,3−(イソプロピリデニル)ジヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルシクロペンタン(A)(90mg、0.48mmol)(本出発物質の合成に関しては、Claiborne,C.F.et al.PCT出願公報WO2008/019124を参照のこと)を、反応容器内に量り取った。本混合物に1−BuOH(2.4mL)及びDIEA(0.14mL、0.80mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下にて管を密閉した。得られた混合物を105℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応物を減圧下で濃縮した。この残留物に水(30mL)を添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した(50mL×4回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(175mg、92%)を無色固体として得た。LCMS (FA): m/z = 450.5 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(162mg、0.36mmol)のDMF溶液(2.0mL)に、クロロスルホンアミド(83mg、0.72mmol)を室温にて添加し、混合物を10分間攪拌した。飽和NaHCO3(30mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体[(162mg、81%);LCMS (FA): m/z = 529.5 (M+H)]を得、次いでTHF(2.0mL)中に溶解させた。本溶液に水(2mL)及び濃塩酸(0.35mL、4.2mmol)を室温にて添加し、混合物を2時間攪拌した。飽和NaHCO3(30mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL×4回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[(1R,2R,3S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート(128mg、89%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 9.47 (s, 1H), 9.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.41 − 7.26 (m, 5H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.50 − 4.41 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 9.7, 6.1 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 9.7, 6.6 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 13.0, 5.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 2.38 − 2.28 (m, 1H), 2.25 − 2.15 (m, 1H), 1.15 (dt, J = 12.9, 8.7 Hz, 1H); LCMS (FA): m/z = 489.5 (M+H)。
攪拌子を備えた加熱乾燥したRBFに、THF(15mL)中に溶解させた4−クロロ−5−ヨードピリミジン(0.69g、2.9mmol)を添加した。フラスコをアルゴンでパージし、−78℃まで冷却した。本溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.5M;2.3mL、5.8mmol)を−78℃にて滴加し、混合物を30分間攪拌した。本混合物に、THF(6mL)中に溶解させた1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(0.49g、2.6mmol)を滴加した。反応物を−78℃にて1時間攪拌した。NH4Clの飽和溶液で反応をクエンチした後、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−クロロピリジン−3−イル)メタノール(0.57g、66%)を得た。LCMS (FA): m/z = 300.4 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−クロロピリジン−3−イル)メタノール(0.57g、1.9mmol)のDCM(20mL)溶液に酸化マンガン(IV)(1.66g、19.1mmol)を添加した。懸濁液を室温にて19時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCMで数回洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製し、(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−クロロピリジン−3−イル)メタノン(0.53g、94%)を得た。LCMS (FA): m/z = 298.3 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−クロロピリジン−3−イル)メタノン(0.26g、0.87mmol)及びA(0.18g、0.96mmol)を20mLの反応容器内に量り取った。本混合物に1−プロパノール(5mL)及びDIEA(0.30mL、1.7mmol)を添加した。得られた混合物を密閉し、110℃にて4時間攪拌した。次いで反応物をマイクロ波反応器内で、160℃にて90分間加熱した。次いで室温まで冷却し、水でクエンチした。次いで反応物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)メタノン(0.17g、43%)を得た;LCMS (FA): m/z = 449.5 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)メタノン(0.17g、0.37mmol)のDMF(3mL)溶液に、クロロスルホンアミド(86mg、0.74mmol)を室温にて添加し、混合物を2時間攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗スルファメート中間体をTHF(3mL)及び水(3mL)中に溶解させた。濃HCl(0.47mL、5.6mmol)を溶液に添加した。反応物を16時間室温にて攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、[(1R,2R,3S,4R)−4−({3−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート(0.075g、41%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 9.34 (s, 1H), 8.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 − 7.25 (m, 5H), 6.91 − 6.84 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 9.7, 5.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.85 − 3.75 (m, 1H), 3.72 − 3.66 (m, 2H), 2.45 − 2.36 (m, 1H), 2.29 − 2.19 (m, 1H), 1.21 − 1.10 (m, 1H); LCMS (FA): m/z = 488.4 (M+H)。
ピラゾール−3−カルバルデヒド(6.2g、65mmol)及びDMAP(0.79g、6.5mmol)をDMF(50.0mL)中に溶解させ、ジ−tert−ブチルジカルボネート(21g、97mmol)を本溶液に添加した。0℃まで冷却し、TEA(4.5mL、32mmol)を添加した。0℃にて1時間攪拌した。DCM(80mL)を添加して反応物を希釈し、水で洗浄した(2回)。有機層を濃縮してシリカゲル上で精製し、tert−ブチル3−ホルミル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(9.1g、71%)を得た。
攪拌子を備えた加熱乾燥したRBFに、THF(200mL)中に溶解させた4−クロロ−5−ヨードピリミジン(12.3g、51mmol)を添加した。フラスコをアルゴンでパージし、−95℃まで冷却した。本溶液に、−95℃にてn−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.5M;43mL、107mmol)を滴加し、混合物を10分間攪拌した。本混合物に、THF(30mL)中に溶解させたtert−ブチル3−ホルミル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(9.1g、46mmol)を−95℃にて滴加した。反応物を−78℃にて30分間攪拌した。酢酸(7.9mL)のTHF(15mL)溶液で反応をクエンチした後、室温で温めた。水(80mL)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、tert−ブチル3−[(4−クロロピリミジン−5−イル)(ヒドロキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(10.2g、64%)を得た。LCMS (AA): m/z = 311 (M+H)。
tert−ブチル3−[(4−クロロピリミジン−5−イル)(ヒドロキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(1.0g、3.3mmol)をDCM(30mL)中に溶解させ、デス−マーチンペルヨージナン(2.1g、4.9mmol)を本溶液に添加した。次いで混合物を40℃にて2時間攪拌した。TLCは反応が終了したことを示した。反応物を濃縮してシリカゲル上で精製し、tert−ブチル3−[(4−クロロピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.92、90%)を得た。LCMS (AA): m/z = 309 (M+H)。
A(1.9g、9.9mmol)及びtert−ブチル3−[(4−クロロピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(2.8g、9.0mmol)を、攪拌子を備えた50mLのRBF内に量り取った。本混合物に1−ブタノール(5mL)、続いてDIEA(3.1mL、18mmol)を添加し、得られた混合物を室温にて16時間攪拌した。次いで水(50mL)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、tert−ブチル3−[(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(2.5g、61%)を得た。LCMS (AA): m/z = 460 (M+H)。
tert−ブチル3−[(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.31g、0.66mmol)及び1H−イミダゾール(0.14g、2.0mmol)をDCM(15mL)中に溶解させた。tert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.15g、1.0mmol)を本溶液に転化し、室温にて6時間撹拌した。反応溶液を濃縮して残留物をシリカゲル上で精製し、tert−ブチル3−[(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.33g、86%)を得た。LCMS (AA): m/z = 575 (M+H)。
tert−ブチル3−[(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(2.4g、4.1mmol)をメタノール(25mL)中に溶解させ、リン酸カリウム(0.44g、2.1mmol)の水溶液(3mL)を添加した。これを室温で3時間攪拌した。反応物を濃縮し、EtOAc(100mL)で希釈した。本混合物を水で洗浄した(2回)。有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(1.8g、90%)を得た。LCMS (AA): m/z = 475 (M+H)。
実施例41:{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート I−40
(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.13g、0.26mmol)をTHF(15mL)中に溶解させた。水素化ナトリウム(0.025g、1.0mmol)を本溶液に室温で添加して室温で1時間攪拌した。1−(ブロモメチル)−3−クロロベンゼン(0.11g、0.52mmol)を本溶液に添加し、室温で6時間攪拌した。次に、酢酸(1mL)及びメタノール(2mL)の溶液を添加して反応をクエンチした。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノン(0.053g、34%)を得た。LCMS (AA): m/z = 598 (M+H)。
(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノン(0.053g、0.09mmol)をDMF(1mL)中に溶解させた。DMF中のトリス(ジメチルアミノ)スルホニウムトリメチルシリルジフルオリド(TASF)(DMF中の0.25M溶液;1.8mL、0.44mmol)を本溶液に室温で添加し、20分間攪拌した。次にクロロスルホンアミド(0.051g、0.44mmol)を本溶液に添加し、20分間攪拌した。次いで、反応混合物に水を添加し、EtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層を濃縮し、TFA(5.0mL)及び水(0.50mL)溶液中に溶解させた。溶液を室温にて30分間攪拌した後濃縮し、粗残留物を分取HPLCで精製して{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(25mg、50%)を得た。1H NMR (MeOD) δ 9.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 − 7.29 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.64 − 4.51 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 2H), 3.94 (dd, 2H), 2.59 − 2.45 (m, 1H), 2.45 − 2.27 (m, 1H), 1.44 − 1.30 (m, 1H)。LCMS (AA): m/z = 523.1 (M+H)。
(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.18g、0.39mmol)のTHF(15mL)溶液に、室温で水素化ナトリウム(0.030g、1.3mmol)を添加した。本混合物を室温にて1時間攪拌した後、1−(ブロモメチル)−3−ニトロベンゼン(0.14g、0.65mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。酢酸(1mL)及びメタノール(2mL)の溶液を添加してクエンチし、得られた溶液を濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製して、(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[1−(3−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノン(192mg、81%)を得た。LCMS (FA): m/z = 609.3 (M+H)。
(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[1−(3−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノン(0.20g、0.33mmol)を、無水エタノール(20mL)中に溶解させた。塩化第一スズ(0.63g、3.3mmol)を本溶液に添加し、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。TEA(1mL)を添加し、得られた固体を濾過してメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、[1−(3−アミノベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.16g、80%)を得た。LCMS (FA): m/z = 579.5 (M+H)。
[1−(3−アミノベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.053g、0.092mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N´−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.053g、0.28mmol)を、THF溶液(10mL)として攪拌した。TEA(0.047g、0.46mmol)及びアクリル酸(0.013g、0.18mmol)を本溶液に添加して、室温にて3時間攪拌した。反応物を濃縮して、残留物をシリカゲル上で精製しN−[3−({3−[(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェニル]アクリルアミド(38mg、65%)を得た。LCMS (FA): m/z = 633.5 (M+H)。
N−[3−({3−[(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェニル]アクリルアミド(0.037g、0.058mmol)を、0.05M HClのメタノール(8.0mL、0.40mmol)溶液に添加し、得られた溶液を室温にて1時間攪拌した。この時点でLCMS分析は、TBS基の除去は完了したが、アセトニド保護基もまた除去されたことを示した。反応混合物を濃縮し、メタノール(10mL)、2,2−ジメトキシプロパン(0.069g、0.66mmol)及びp−トルエンスルホン酸(0.017g、0.099mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製してN−[3−({3−[(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェニル]アクリルアミド(18mg、60%)を得た。LCMS (FA): m/z = 519.5 (M+H)。
N−[3−({3−[(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェニル]アクリルアミド(0.015g、0.028mmol)のDMF(3mL)溶液に、クロロスルホンアミド(10mg、0.084mmol)を室温で添加し、混合物を2時間攪拌した。反応混合物にTFA(1mL)及び水(1mL)を添加し、室温にて1時間攪拌した。次いで、NaHCO3及び水を添加することにより反応混合物をクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をシリカゲル上で精製し、[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[3−(アクリロイルアミノ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート(7mg、43%)を得た。1H NMR (MeOD) δ 9.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 − 6.29 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.65 − 4.53 (m, 1H), 4.27 − 4.14 (m, 2H), 4.00 − 3.85 (m, 2H), 2.57 − 2.46 (m, 1H), 2.42 − 2.27 (m, 1H), 1.43 − 1.32 (m, 1H)。LCMS (FA): m/z = 558.2 (M+H)。
tert−ブチル3−[(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(1.3g、2.9mmol)を2−プロパノール(50mL)中に溶解させ、リン酸カリウム(1.2g、5.7mmol)の水溶液(5mL)を添加した。これを室温で3時間攪拌した。次いで、反応物に水(20mL)を添加し、DCMで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.82g、80%)を得た。LCMS (FA): m/z = 360.2 (M+H)。
(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.10g、0.28mmol)、2−ブロモアセトフェノン(68mg、0.34mmol)及び炭酸カリウム(48mg、0.35mmol)の混合物を、アセトニトリル(4mL)中にて30分間、室温で攪拌した。水を反応混合物に添加し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、2−{3−[(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−イル}1−フェニルエタノン(0.075g、56%)を得た。LCMS (FA): m/z = 476.5 (M+H)。
2−{3−[(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1−フェニルエタノン(0.075g、0.16mmol)及びTEA(0.066mL、0.47mmol)のDMF(1.2mL)溶液に、室温にてクロロスルホンアミド(54mg、0.47mmol)を添加し、混合物を2時間攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗スルファメート中間体をDMF(2mL)中に溶解させ、HCl(水中3.0M;2mL、6mmol)を溶液に添加した。反応物を1時間にわたって撹拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート(41mg、50%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 9.49 (s, 1H), 9.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.77 − 4.71 (m, 1H), 4.52 − 4.40 (m, 1H), 4.12 − 4.05 (m, 1H), 4.04 − 3.94 (m, 1H), 3.86 − 3.77 (m, 1H), 3.77 − 3.66 (m, 1H), 2.38 − 2.31 (m, 1H), 2.27 − 2.14 (m, 1H), 1.22 − 1.11 (m, 1H); LCMS (FA): m/z = 517.2 (M+H)。
攪拌子を備えた丸底フラスコに、(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.12g、0.35mmol)、1−[(2−ブロモエチル)スルファニル]−3−(ブロモメチル)ベンゼン2−ブロモエチル3−(ブロモメチル)フェニルスルフィド(0.16g、0.52mmol)、炭酸セシウム(0.23g、0.69mmol)及びTHF(10mL)を添加した。得られた反応混合物を室温にて4時間攪拌した。混合物を濾過して炭酸セシウムを除去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(1−{3−[(2−ブロモエチル)スルファニル]ベンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.15g、73%)を得た。LCMS (FA): m/z = 590.5 (M+H)。
(1−{3−[(2−ブロモエチル)スルファニル]ベンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.081g、0.14mmol)及びDIEA(0.071g、0.55mmol)のDMF溶液(8mL)に、0℃にてクロロスルホンアミド(0.032g、0.28mmol)を添加し、反応物を当該温度にて30分間攪拌した。反応混合物をシリカゲル上で直接精製し、[(3aR,4R,6R,6aS)−6−({5−[(1−{3−[(2−ブロモエチル)スルファニル]ベンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]メチルスルファメート(60mg、66%)を得た。LCMS (FA): m/z = 669.5 (M+H)。
[(3aR,4R,6R,6aS)−6−({5−[(1−{3−[(2−ブロモエチル)スルファニル]ベンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]メチルスルファメート(0.13g、0.19mmol)のDCM(10mL)溶液に、室温でm−クロロ過安息香酸(0.051g、0.30mmol)を添加した。反応混合物を室温で6時間攪拌した。次いで、本溶液にDIEA(0.098g、0.76mmol)を添加し、得られた混合物を4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して[(3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−{[5−({1−[3−(ビニルスルホニルl)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]メチルスルファメート(13mg、11%)(LCMS (FA): m/z = 619.5 (M+H))、及び[(3aR,4R,6R,6aS)−6−({5−[(1−{3−[(2−ブロモエチル)スルフィニル]ベンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]メチルスルファメート中間体x(29mg、23%)(LCMS (FA): m/z = 683.3 (M+H))を得た。
[(3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−{[5−({1−[3−(ビニルスルホニルl)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]メチルスルファメート(0.014g、0.023mmol)のTFA(4.5mL)及び水(0.50mL)溶液を、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(ビニルスルホニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート I−番号(6mg、47%)を得た。1H NMR (MeOD) δ 9.53 (s, 1H), 8.53 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87 − 7.82 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 − 7.60 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (m, J = 30.5, 15.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.60 − 4.49 (m, 1H), 4.27 − 4.06 (m, 2H), 3.98 − 3.83 (m, 2H), 2.55 − 2.45 (m, 1H), 2.41 − 2.31 (m, 1H), 1.42 − 1.31 (m, 1H)。LCMS (AA): m/z = 579.1 (M+H)。
実施例45:[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−((R)−ビニルスルフィニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート及び[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−((S)−ビニルスルフィニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート I−74
[(3aR,4R,6R,6aS)−6−({5−[(1−{3−[(2−ブロモエチル)スルフィニル]ベンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]メチルスルファメート(0.029g、0.043mmol)のメタノール溶液(5mL)に、室温にて炭酸セシウム(0.14g、0.43mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて1時間攪拌した後、濃縮した。水(10mL)を添加し、本混合物をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗中間体をTFA(4.5mL)及び水(0.5mL)の混合物中に溶解させた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物を濃縮して粗生成物を分取HPLCにより精製し、[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−((R)−ビニルスルフィニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート、及び[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−((S)−ビニルスルフィニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメートをジアステレオマーの混合物として得た(5mg、21%)。1H NMR (MeOD) δ 9.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 − 7.83 (m, 1H), 7.68 − 7.54 (m, 3H), 7.54 − 7.45 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 16.4, 9.6 Hz, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.63 − 4.50 (m, 1H), 4.24 − 4.12 (m, 2H), 3.97 − 3.90 (m, 2H), 2.59 − 2.44 (m, 1H), 2.42 − 2.31 (m, 1H), 1.43 − 1.33 (m, 1H)。LCMS (AA): m/z = 563.1 (M+H)。
実施例46:((1R,2R,3S,4R)−4−((5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート I−193
tert−ブチル3−[(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(2.8g、6.0mmol)のTHF溶液(40mL)に、DIEA(1.8g、14mmol)を添加した。溶液を0℃まで冷却し、tert−ブチル(クロロスルホニル)カルバメート(1.5g、6.9mmol)を添加した。次いで、得られた混合物を0℃で4時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製してtert−ブチル3−[(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(7,7−ジメチル−3,3−ジオキシド−5−オキソ−2,6−ジオキサ−3λ〜6〜−チア−4−アザオクト−1−イル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(2.9g、75%)を得た。LCMS (AA): m/z = 639 (M+H)。
tert−ブチル3−[(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(7,7−ジメチル−3,3−ジオキシド−5−オキソ−2,6−ジオキサ−3λ〜6〜−チア−4−アザオクト−1−イル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(2.9g、4.5mmol)をメタノール(80mL)中に溶解させ、リン酸カリウム(1.3g、6.0mmol)水溶液(15mL)を添加した。反応物を室温にて1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して分取HPLCにより精製し、[tert−ブチル({[(3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−{[5−(1H−ピラゾール−3−イルカルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]メトキシ}スルホニル)カルバメート](1.9g、77%)を得た。LCMS (AA): m/z = 539 (M+H)。
3ドラムバイアル瓶にtert−ブチル({[(3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−{[5−(1H−ピラゾール−3−イルカルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[1,3]ジオキソール−4−イル]メトキシ}スルホニル)カルバメート(0.022g、0.041mmol)、THF(1.5mL)、2−クロロベンジルブロミド(0.017g、0.082mmol)及び炭酸セシウム(0.13g、0.41mmol)を添加した。反応物を室温にて6時間振盪させた後、シリンジパッドに通して濾過し、固形分を除去した。粗THF溶液にTFA(3.0mL)及び水(0.2mL)を添加した。反応物を4時間、室温にて攪拌した後溶媒を完全に蒸発させた。粗生成物にDMSO(1.2mL)(炭酸カリウム(0.07g、0.50mmol)及び水(3滴)を添加した。本混合物を室温にて1時間振盪させて固形分を除去した後、分取HPLCにより精製して((1R,2R,3S,4R)−4−((5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート(6.0mg、27%)を得た。LCMS (AA): m/z = 523 (M+H)。
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(5.4g、49mmol)をアセトニトリル(200mL)中に溶解させ、0℃まで攪拌しながら冷却した。DMAP(0.60g、4.9mmol)及びジ−tert−ブチルジカルボネート(12.9g、59.qmmol)を添加し、溶液を室温まで温めて、16時間攪拌した。反応物をEtOAc(200mL)で希釈した。次いで、混合物を1Nの塩酸(2×100mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、tert−ブチル3−ホルミル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(3.9g、38%)を透明油として得た。1H NMR (CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.72 (s, 9H)。
攪拌子を備えた加熱乾燥したRBFに、THF(40mL)中に溶解させた4−クロロ−5−ヨードピリミジン(4.9g、20mmol)を添加した。フラスコをアルゴンでパージし、−78℃まで冷却した。本溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M;17.1mL、42.8mmol)を−78℃で滴加し、混合物を30分間攪拌した。本混合物に、THF(15mL)中に溶解させたtert−ブチル3−ホルミル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(3.9g、18.6mmol)を滴加した。反応物を−78℃にて2時間攪拌した。酢酸(3.2mL)のTHF溶液(10mL)を添加して、反応をクエンチした。混合物に水を添加し、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、tert−ブチル3−[(4−クロロピリミジン−5−イル)(ヒドロキシ)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(1.0g、16%)を得た。LCMS (FA): m/z = 325.2 (M+H)。
tert−ブチル3−[(4−クロロピリミジン−5−イル)(ヒドロキシ)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(1.0g、3.0mmol)のDCM溶液(20mL)に、酸化マンガン(IV)(2.6g、30mmol)を添加した。懸濁液を室温にて19時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCMで数回洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製してtert−ブチル3−[(4−クロロピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピロール−1−カルボキシレート(0.81g、83%)を得た。LCMS (FA): m/z = 323.3 (M+H)。
A(0.069g、0.31mmol)及びtert−ブチル3−[(4−クロロピリミジン−5−イル)カルボニル]−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.090g、0.28mmol)を20mLの反応容器内に量り取った。本混合物に1−プロパノール(4mL)及びDIEA(0.10mL、0.56mmol)を添加した。得られた混合物を密閉し、容器を50℃で加熱しながら3時間攪拌した。次いで反応物を室温まで冷却し、反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、tert−ブチル3−[(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.13g、98%)を得た。LCMS (FA): m/z = 474 (M+H)。
tert−ブチル3−[(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.13g、0.27mmol)をメタノール(2mL)中に溶解させ、リン酸カリウム(29mg、0.14mmol)水溶液(0.20mL)を添加した。室温で15時間攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、EtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(91mg、89%)を得た。LCMS (FA): m/z = 374 (M+H)。
(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(90mg、0.24mmol)をTHF(10mL)中に溶解させた。本溶液に炭酸セシウム(0.16g、0.48mmol)及び2−(ブロモメチル)−5−(トリフルオロメチル)フラン(0.063g、0.28mmol)を添加し、反応物を室温にて45時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(5−メチル−1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(110mg、88%)を得た。LCMS (FA): m/z = 523 (M+H)。
(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(5−メチル−1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.11g、0.21mmol)及びTEA(0.09mL、0.63mmol)のDMF溶液(3.3mL)に、室温でクロロスルホンアミド(61mg、0.53mmol)を添加し、混合物を1時間攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗スルファメート中間体をTHF(3.1mL)中に溶解させた。水(3.1mL)及び濃HCl(0.54mL、6.5mmol)を溶液に添加した。反応物を4時間にわたり室温で攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をDCMと共に粉砕し、濾過して[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−({5−[(5−メチル−1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート(65mg、54%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 9.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.53 − 4.39 (m, 1H), 4.14 − 4.04 (m, 1H), 4.04 − 3.93 (m, 1H), 3.85 − 3.76 (m, 1H), 3.76 − 3.65 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.37 − 2.26 (m, 1H), 2.26 − 2.14 (m, 1H), 1.23 − 1.05 (m, 1H); LCMS (AA): m/z = 561.4 (M+H)。
実施例48:N−({(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチル)硫酸ジアミド I−136
[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(合成に関しては実施例41を参照のこと)(0.26g、0.55mmol)をTHF(15mL)中に溶解させた。次いで、DIEA(0.28g、2.2mmol)及びメタンスルホン酸無水物(0.19g、1.1mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。DCM(50mL)を添加し、混合物を水で洗浄した(2回)。有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して{(3aR,4R,6R,6aS)−6−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル}メチルメタンスルホネート(0.30g、97%)を得た。LCMS (AA): m/z = 561 (M+H)。
{(3aR,4R,6R,6aS)−6−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル}メチルメタンスルホネート(0.30g、0.54mmol)をDMF(10mL)中に溶解させた。アジ化ナトリウム(0.14g、2.1mmol)を添加し、反応混合物を40℃にて16時間攪拌した。水(60mL)を添加し、混合物をDCMで抽出した(2回)。有機層を濃縮してシリカゲル上で精製し、(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(アジドメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノンを得た。溶出液は、ヘキサン(0.17g、63%)中にEtOAcが40〜90%であった。LCMS (AA): m/z = 509 (M+H)。
(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(アジドメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノン(0.17g、0.34mmol)を、THF(15mL)及び水(1.0mL)の溶液中に溶解させた。トリフェニルホスフィン(0.18g、0.68mmol)を添加し、溶液を室温で3日間攪拌した。反応溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製材料をシリカゲル上で精製し、(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(アジドメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノン(0.12g、74%)を得た。LCMS (AA): m/z = 483 (M+H)。
(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(アミノメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノン(0.12g、0.25mmol)をTHF(20mL)中に溶解させた。次いで、溶液にDIEA(0.10g、0.76mmol)及びtert−ブチル(クロロスルホニル)カルバメート(0.11g、0.51mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で濃縮してBoc保護した中間体[52mg、66%;LCMS (AA): m/z = 662 (M+H)]を得、次いでこれをTFA(7.2mL)及び水(0.80mL)の溶液中に溶解させた。これを室温にて30分間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール(5mL)中に溶解させた。TEA(0.5mL)を添加して溶液を中和させ、得られた混合物を濃縮した後にEtOAc(20mL)中に溶解させた。本混合物を水で洗浄した(2回)。有機層を濃縮し、N−({(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチル)硫酸ジアミド(0.025g、61%)を得た。1H NMR (MeOD) δ 9.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 − 7.29 (m, 3H), 7.29 − 7.20 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.58 (dd, J = 15.3, 8.2 Hz, 1H), 4.00 − 3.93 (m, 1H), 3.90 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.28 − 3.17 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 12.8, 7.2 Hz, 1H), 2.52 (dt, J = 13.3, 8.3 Hz, 1H), 2.32 − 2.16 (m, 1H), 1.31 − 1.25 (m, 1H)LCMS (AA): m/z = 522.2 (M+H)。
実施例49:[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート I−135
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(1.00g、3.35mmol)、及び(1R,2S,3R,5R)−3−アミノ−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタン−1,2−ジオール塩酸塩(0.68g、3.68mmol)を、還流凝縮器を装着した250mLのRBF内に量り取った。本混合物に1−プロパノール(48mL)及びDIEA(1.75mL、10.0mmol)を添加した。得られた混合物を50℃にて18時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、溶液を濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(1R,2S,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(1.3g、100%)を得た。
窒素下で100mLのRBFに、(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(1R,2S,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(1.3g、3.2mmol)、DMF(13mL)及びイミダゾール(0.87g、12.7mmol)を充填した。1,3−ジクロロ−1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン(1.1mL、3.5mmol)のDMF溶液(10mL)を1時間にわたり滴加した。得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。16時間後、反応物を飽和NaHCO3溶液内に注ぎ、混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機部分を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(6aR,8R,9S,9aR)−9−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ[f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−8−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(1.9g、92%)を得た。LCMS (FA): m/z = 652 (M+H)。
窒素下にて、500mLのRBFに(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(6aR,8R,9S,9aR)−9−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ[f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−8−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(1.8g、2.8mmol)、DCM(8mL)、TEA(0.42mL、3.0mmol)及びDMAP(0.37g、3.0mmol)を充填した。反応物を氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.24mL、3.0mmol)のDCM溶液(6mL)を滴加した。次いで反応物をゆっくりと室温まで温め、一晩攪拌した。15時間攪拌した後、水を添加することにより反応をクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して(6aR,8R,9S,9aR)−8−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,2,4,4−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ[f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−9−イルメタンスルホネート(2g、100%)を得た。LCMS (FA): m/z = 731 (M+H)。
窒素下にて、500mLのRBFに(6aR,8R,9S,9aR)−8−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,2,4,4−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ[f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−9−イルメタンスルホネート(1.1g、1.5mmol)、ベンゼン(20mL)、1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカン(0.21g、0.78mmol)及び酢酸セシウム(0.91g、4.7mmol)を充填した。次いで、反応物を80℃で加熱しながら攪拌した。7時間後、更に酢酸セシウム(0.91g、4.7mmol)を添加し、80℃にて一晩反応を続けた。LCMSは、所望の生成物、出発物質及び一層極性の副生成物の混合物を示した。続いて、水を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた抽出物を濃縮し、粗製材料をシリカゲル上で精製して(6aR,8R,9R,9aR)−8−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,2,4,4−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ[f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−9−イルアセテート(0.25g、24%)を得た。LCMS (FA): m/z = 694 (M+H)。
(6aR,8R,9R,9aR)−8−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,2,4,4−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ[f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−9−イルアセテート(0.15g、0.22mmol)、メタノール(7mL)及び炭酸カリウム(90mg、0.6mmol)を20mLのシンチレーションバイアル瓶内で、室温にて20時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加した。得られた混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(6aR,8R,9R,9aR)−9−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ[f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−8−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.14g、99%)を得た。LCMS (FA): m/z = 652 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(6aR,8R,9R,9aR)−9−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ[f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−8−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.36g、0.55mmol)をTHF(5mL)中に溶解させた。TBAF(1.0MのTHF溶液;0.58mL、0.58mmol)を添加し、溶液を室温にて攪拌した。1時間攪拌した後、更にTBAF(1.0MのTHF溶液;0.2mL、0.2mmol)を添加し、反応物を更に4時間攪拌した。反応混合物を濃縮してシリカゲル上で精製し、(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.19g、84%)を得た。LCMS (FA): m/z = 410 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.19g、0.45mmol)のDMF溶液(8.0mL)に、イミダゾール(0.22g、3.2mmol)及びDMAP(0.0055g、0.045mmol)、続いてtert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.34g、2.3mmol)を室温で添加し、混合物を3日間攪拌した。更にイミダゾール(0.092g、1.4mmol)及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.14g、0.90mmol)を添加し、反応を続けさせ、室温で攪拌した。5時間後、TLC及びLCMSは出発物質がないことを示したが、ビスシリル化及びトリスシリル化された所望の生成物の混合物を示した。水を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2,3−ビス{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.090g、26%)を得た。LCMS (FA): m/z = 752 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2,3−ビス{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.090g、0.12mmol)のEtOH溶液(3.0mL)に、EtOH中の1%HCl(3.0mL、0.36mmol)を室温で添加した。反応混合物を密閉して冷蔵庫(4℃)内に2時間配置した後、−20℃の冷凍室に60時間移動させた。次いで、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を添加することにより、反応をクエンチした。残留物に水(20mL)を添加し、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2,3−ビス{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.06g、79%)を得た。
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2,3−ビス{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.060g、0.094mmol)のDMF(1.5mL)及びTEA(0.079mL、0.56mmol)溶液に、クロロスルホンアミド(0.049g、0.42mmol)を室温で添加し、混合物を1時間攪拌した。次いで、更にクロロスルホンアミド(0.025g、0.21mmol)を添加した後、反応物を室温にて更に1時間攪拌した。反応を飽和NaHCO3でクエンチした後、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して粗スルファメート中間体を得、直ちにTHF(4mL)中に溶解させた。HCl(3.0M水溶液;1mL、3mmol)を溶液に添加した。反応フラスコに還流凝縮器を装着し、反応物を60℃にて7時間攪拌した。次いで、飽和NaHCO3で反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をDCMと共に粉砕し、白色固体として収集して[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート(40mg、61%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 9.50 (s, 1H), 9.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.41 − 7.27 (m, 5H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.12 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.67 − 4.53 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 9.4, 6.5 Hz, 1H), 4.01 − 3.92 (m, 1H), 3.87 − 3.79 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 6.7, 4.4 Hz, 1H), 2.38 − 2.28 (m, 1H), 2.14 − 2.03 (m, 1H), 1.40 − 1.25 (m, 1H)。LCMS (FA): m/z = 489 (M+H)。
実施例50:{(1R,2S,4R)−4−アミノ−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メタノール・CF3CO2H 中間体79
tert−ブチル[(1R,3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]カルバメート(4.0g、17mmol)(出発物質の合成に関しては、Ober,M.et.al.J.Am.Chem.Soc.2005,127,18143−18149を参照のこと)及びイミダゾール(1.4g、21mmol)のDCM溶液(40mL)をDCM(200mL)で希釈し、氷/水浴で冷却した。tert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.9g、19mmol)を、DCM溶液(40mL)として添加した。反応物を周囲温度まで温め、一晩攪拌した。水(150mL)を添加することにより反応をクエンチし、混合物を分液漏斗に移した。有機層を収集し、残留水層をDCMで抽出した(150mL×2回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、tert−ブチル[(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−ヒドロキシシクロペンチル]カルバメート(5.21g、87%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.73 (s, 1H), 4.20 − 4.05 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 9.8, 4.2 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 2.33 − 2.10 (m, 2H), 2.05 − 1.79 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.20 − 1.08 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。
tert−ブチル[(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−ヒドロキシシクロペンチル]カルバメート(3.8g、11mmol)のDMF溶液(57mL)に、アルゴン雰囲気下にてイミダゾール(2.25g、33mmol)、続いてトリイソプロピルクロロシラン(4.7mL、22mmol)を室温で添加し、混合物を61時間攪拌した。飽和NH4Cl(150mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(200mL×5回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、tert−ブチル{(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}カルバメート(5.13g、93%)を無色の油として得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.90 (s, 1H), 4.35 − 4.20 (m, 1H), 4.19 − 3.99 (m, 1H), 3.75 − 3.44 (m, 2H), 2.37 − 2.17 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.96 − 1.69 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.31 − 1.13 (m, 1H), 1.04 (s, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
tert−ブチル{(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}カルバメート(535mg、0.91mmol)のEtOH溶液(9.7mL)に、EtOH中の1%HCl(9.7mL、1.2mmol)を室温で添加し、混合物を4℃にて13時間静置させた。次いで、反応物を室温にて4時間攪拌した。飽和NaHCO3(50mL)を添加することにより反応をクエンチし、DCMで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、tert−ブチル{(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}カルバメート(327mg、93%)を無色の油として得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.65 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 10.9, 5.1 Hz, 1H), 4.19 − 4.05 (m, 1H), 3.72 − 3.58 (m, 2H), 2.41 − 2.27 (m, 1H), 2.13 − 2.04 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.80 − 1.63 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.23 − 1.09 (m, 1H), 1.06 (s, 21H)。
250mLのRBFにtert−ブチル{(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}カルバメート(1.0g、2.6mmol)を充填した。反応容器にTFA(6.5mL、84mmol)を室温で添加し、混合物を5分間攪拌した。混合物にトルエン(50mL)を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。これを更に二度繰り返して水を除去し、得られた残留物を高真空下で乾燥させて{(1R,2S,4R)−4−アミノ−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メタノール・CF3CO2H(1.31g、100%)を無色の油として得た。LCMS (FA): m/z = 288.6 (M+H)。
実施例51:(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンタンアミン中間体80
tert−ブチル{(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}カルバメート(1.5g、3.0mmol)のDCM溶液(100mL)に、EtOH(0.38mL、6.6mmol)、続いて臭化亜鉛(5.4g、24mmol)を室温で添加し、混合物を37時間攪拌した。1NのNaOH(100mL)を添加することにより反応をクエンチし、DCMで抽出した(100mL×5回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄した後、Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンタンアミン(1.09g、91%)を無色の油として得た。LCMS (FA): m/z = 402.6 (M+H)。
実施例52:(1S,2R,4R)−4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール中間体81
tert−ブチル[(1R,3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]カルバメート(450mg、1.90mmol)(合成に関しては、Ober,M.etal.J.Am.Chem.Soc.2005,127,18143−18149を参照のこと)を100mLのRBF内に量り取り、水(10mL)を添加した。本混合物を100℃にて48時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエンで二度共沸混合した。得られた残留物を高真空下で16時間乾燥させ、(1S,2R,4R)−4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール(268mg、99%)を得無色の油として得た。LCMS (FA): m/z = 132.2 (M+H)。
実施例53:2−{(1R,2S,4R)−4−アミノ−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}エタンスルホンアミド・CF3CO2H中間体82
100mLのRBFにtert−ブチル{(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}カルバメート(550mg、1.4mmol)、N−メチルモルホリンN−オキシド(332mg、2.8mmol)及び3オングストロームの分子ふるい(高真空下にて、220℃で2時間活性化)を充填した。次いで、フラスコをアルゴンでパージした。DCM(22mL)を添加し、混合物を10分間攪拌した。本混合物に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP)(50mg、0.14mmol)を添加し、得られた混合物を30分間室温で攪拌した。反応物をEtOAcで希釈し、セライトパッド上のシリカゲルパッド(2層;セライトが下層、シリカゲルが上層)に通して混合物を濾過した。残存した分子ふるいをEtOAcで数回洗い流した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製してtert−ブチル{(1R,3S,4S)−3−ホルミル−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}カルバメート(380mg、69%)を無色の油として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 4.70 − 4.42 (m, 2H), 4.36 − 4.20 (m, 1H), 3.01 − 2.89 (m, 1H), 2.44 − 2.31 (m, 1H), 2.14 − 2.03 (m, 1H), 1.77 − 1.64 (m, 1H), 1.62 − 1.53 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.14 − 0.96 (m, 21H)。
tert−ブチル{[(ジフェニルホスホリル)メチル]スルホニル}カルバメート(1.8g、4.5mmol)のDMF溶液(9.3mL)中にNaH(鉱油中に60%)(363.0mg、9.1mmol)を室温で添加し、混合物を90分間攪拌した。淡黄色の溶液に、tert−ブチル{(1R,3S,4S)−3−ホルミル−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}カルバメート(700mg、1.82mmol)のDMF溶液を添加し、得られた混合物を1時間室温で攪拌した。反応物を0℃まで冷却した後、水(150mL)を添加することにより反応をクエンチした。混合物をEtOAc:ヘキサン(1:1)で抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、tert−ブチル{[(E)−2−{(1R,2S,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}ビニル]スルホニル}カルバメート(565mg、53%)を無色の油として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.06 − 6.94 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 15.1, 8.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 15.1, 1.0 Hz, 1H), 4.60 − 4.40 (m, 1H), 4.30 − 4.14 (m, 2H), 2.75 − 2.65 (m, 1H), 2.52 − 2.39 (m, 1H), 2.16 − 2.05 (m, 1H), 1.73 (dt, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.37 − 1.26 (m, 1H), 1.03 (m, 21H)。
パー振とうフラスコ中の、tert−ブチル{[(E)−2−{(1R,2S,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}ビニル]スルホニル}カルバメート(520mg、0.92mmol)のEtOH溶液(50mL)に、10%水酸化パラジウム炭素(50mg、0.36mmol)を添加し、混合物を水素雰囲気下(50psi)にて4時間攪拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過した、残留固体をMeOHで数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製してtert−ブチル[(2−{(1R,2S,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}エチル)スルホニル]カルバメート(443mg、85%)を無色の非晶質固体として得た。LCMS (FA): m/z = 565.5 (M+H)。
tert−ブチル[(2−{(1R,2S,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}エチル)スルホニル]カルバメート(150mg、0.27mmol)を100mLのRBF内に量り取り、TFA(2.0mL、26mmol)を反応容器に添加した。混合物を15分間攪拌した後、トルエンで希釈して減圧下で濃縮した。残留物をトルエンと二度共沸混合した後、高真空下で18時間乾燥させ、2−{(1R,2S,4R)−4−アミノ−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}エタンスルホンアミド・CF3CO2(127mg、100%)を無色の油として得た。LCMS (FA): m/z = 365.4 (M+H)。
実施例54:[(1R,2S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート I−158
{(1R,2S,4R)−4−アミノ−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メタノール・CF3CO2H(1.04g、2.58mmol)のDMF(20mL)溶液に、K2CO3(1.1g、7.7mmol)、続いて(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(0.85g、2.8mmol)を室温で添加し、混合物を13時間攪拌した。次いで反応物を減圧下で濃縮した。残留物に水(100mL)を添加した後、混合物をEtOAcで抽出した(100mL×3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(1.08g、75%)を無色の油として得た。LCMS (FA): m/z = 550.7 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(1.0g、1.8mmol)のDMF(30mL)溶液に、室温でクロロスルホンアミド(650mg、5.6mmol)を添加し、混合物を20分間攪拌した。飽和NaHCO3(100mL)及び水(50mL)を添加することにより、反応をクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し(150mL×3回)、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体[(0.91g、80%);LCMS (FA): m/z = 629.7 (M+H)]を得、次にTHF(20mL)中に溶解させてHCl(4M;20mL、80mmol)を室温で添加した。本混合物を1時間攪拌した後、飽和NaHCO3(150mL)を添加することによりクエンチし、EtOAcで抽出した(200mL×4回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物にDCMを添加し、得られた懸濁液をガラスフリット漏斗に通して濾過し、残留固体をDCMで二度洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製した。精製した生成物、及び濾液からの固形物を合わせて[(1R,2S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート(652mg、95%)を無色固体として得た。1H NMR (DMSO) δ 9.46 (s, 1H), 9.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.41 − 7.25 (m, 5H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.76 − 4.64 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 4.01 − 3.92 (m, 2H), 2.41 − 2.30 (m, 1H), 2.19 − 2.07 (m, 1H), 2.00 (ddd, J = 11.7, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 1.83 − 1.72 (m, 1H), 1.28 (dt, J = 12.9, 9.2 Hz, 1H); LCMS (FA): m/z = 473.5 (M+H)。
tert−ブチル3−[(4−クロロピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(2.2g、7.1mmol)をイソプロピルアルコール(80mL)中に溶解させた。DIEA(2.8g、21mmol)、及び{(1R,2S,4R)−4−アミノ−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メタノール・TFA(2.9g、7.1mmol)を溶解させたiPrOH(20mL)を溶液に添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製してtert−ブチル3−{[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]カルボニル}−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(2.5g、625)を得た。LCMS (AA): m/z = 560 (M+H)。
tert−ブチル3−{[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]カルボニル}−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(2.5g、4.4mmol)及びDIEA(2.3g、18mmol)のTHF溶液(40mL)に、tert−ブチル(クロロスルホニル)カルバメート(1.9g、8.8mmol)を0℃で添加した。次いで、0℃にて4時間攪拌した。反応溶媒を蒸発させ、残留物をEtOH(60mL)中に溶解させた。次に、リン酸カリウム(0.47g、2.2mmol)の水溶液(4mL)を添加し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上で精製し、[tert−ブチル[({(1R,2S,4R)−4−{[5−(1H−ピラゾール−3−イルカルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メトキシ)スルホニル]カルバメート](1.6g、56%)を得た。LCMS (AA): m/z = 639 (M+H)。
3ドラムバイアル瓶に、3−フルオロ−4−メチル臭化ベンジル(0.020g、0.10mmol)、THF(1.00mL)中のtert−ブチル[({(1R,2S,4R)−4−{[5−(1H−ピラゾール−3−イルカルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メトキシ)スルホニル]カルバメート(0.032g、0.050mmol)、続いて炭酸セシウム(0.16g、0.50mmol)を添加した。混合物を室温にて4時間振盪させ、混合物を濾過して固形分を除去した。透明のTHF溶液にTFA(3.0mL)、水(0.30mL)を添加した。次いで、本混合物を室温で16時間振盪させた。次いで溶媒を蒸発させ、残留物にDMSO(1.2mL)、炭酸カリウム(0.069g、0.50mmol)及び水(3滴)を添加した。室温で1時間振盪させた後、溶液を濾過して分取HPLCにより精製し、{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(2.1mg、8%)を得た。LCMS (FA): m/z = 505.6 (M+H)。
tert−ブチル3−{[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]カルボニル}−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(1.7g、3.1mmol)のEtOH溶液(30mL)に、リン酸カリウム(1.4g、6.5mmol)水溶液(4.5mL)を添加した。本混合物を室温で2時間攪拌した。水を混合物に添加し、DCMで抽出した(2×50mL)。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル](1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(1.13g、79%)を得た。LCMS (FA): m/z = 460.4 (M+H)。
50mLの反応バイアル瓶に、[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル](1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.14g、0.31mmol)、4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミド(0.11g、0.39mmol)、炭酸セシウム(0.41g、1.25mmol)及びTHF(4.0mL)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。バイアル瓶に食塩水(1mL)、水(1mL)及びEtOAc(20mL)を添加した。分離後、水層をEtOAc(5mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。次いで、バイアル瓶にクロロスルホンアミド(0.15g、1.25mmol)、TEA(0.17mL、1.25mmol)及びアセトニトリル(2mL))を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した後、飽和NaHCO3(2mL)及びEtOAc(20mL)を添加した。相分離後、水層をEtOAc(5mL)で抽出した。次に、合わせた有機相を濃縮した。反応バイアル瓶中で得られた固形物に、TFA(5.0mL)及び水(0.5mL)を添加した。本混合物を室温で16時間攪拌した後、溶媒を完全に蒸発させた。この残留物をMeOH(10mL)中に溶解させ、これにMP PL−CO3樹脂(3g)を添加した。本混合物を室温で2時間濾過した後、樹脂を濾過してMeOH(10mL)で洗い流した。次いで、濾液を蒸発させ、得られた残留物を分取HPLCにより精製し、[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート(0.122g、66%)を得た。1H NMR (MeOD) δ 9.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.21 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.45 (m, 1H)。LCMS (FA): m/z = 592 (M+H)。
[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル](1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.64g、1.4mmol)をTHF(25mL)中に溶解させた。この溶液に炭酸セシウム(1.6g、4.9mmol)及び3−ヨードベンジルブロミド(0.62g、2.1mmol)を添加し、反応物を室温にて20時間攪拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル][1−(3−ヨードベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノン(0.79g、83%)を得た。LCMS (FA): m/z = 677.3 (M+H)。
[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル][1−(3−ヨードベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノン(0.79g、1.16mmol)及びTEA(0.5mL、2.4mmol)のDMF溶液(10mL)に、室温にてクロロスルホンアミド(400mg、3.3mmol)を添加し、混合物を2時間攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体[(830mg、95%); LCMS (FA): m/z = 755.2 (M+H)]を得てこれをTHF(7mL)中に溶解させ、HCl(水中4.0M;7mL、28mmol)を溶液に添加した。反応物を40℃にて5時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、NaHCO3の飽和溶液を添加することによりクエンチし、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。DCMを添加して、残留物を粉砕した。白色固体を{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−ヨードベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート(0.40g、61%)として得た。1H NMR (DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 9.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 − 7.66 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.76 − 4.63 (m, 1H), 4.14 − 4.06 (m, 1H), 4.00 − 3.93 (m, 2H), 2.42 − 2.32 (m, 1H), 2.18 − 2.09 (m, 1H), 2.06 − 1.96 (m, 1H), 1.85 − 1.73 (m, 1H), 1.34 − 1.21 (m, 1H); LCMS (FA): m/z = 599.3 (M+H)。
ピラゾール−3−カルバルデヒド(10.0g、104mmol)のDMF溶液(333mL)にK2CO3(43g、312mmol)、続いて3−ブロモベンジルブロミド(27.3g、109mmol)を室温で添加し、混合物を14時間攪拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をEtOAcで洗い流した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物に水(200mL)を添加し、混合物をヘキサン::EtOAc(1:1、200mLx3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上で精製し、1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(21.1g、76%)を無色固体として得た。LCMS (FA): m/z = 267.1 (M+H)。
追加の漏斗、三方停止コック、セプタム、及び内部温度プローブを取り付けた三口RBFに、4−クロロ−5−ヨードピリミジン(20.0g、83.0mmol)を入れた。反応容器をアルゴンでパージした。内容物をTHF(500mL)中に溶解させ、ドライアイス浴で溶液を−78℃まで冷却した。溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.50M;66.4mL、166mmol)を滴加し、混合物を30分間攪拌した。1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(20.0g、75mmol)のTHF溶液(80mL)を−78℃にて混合物に滴加し、反応物を同一温度で30分間攪拌した。飽和NH4Cl(300mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(300mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(20.4g、71%)をオレンジ色の油として得た。LCMS (FA): m/z = 381.0 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(20.4g、53.7mmol)のDCM溶液(474mL)に酸化マンガン(IV)(46.7g、537mmol)を添加して、混合物を12時間室温で攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCM及びEtOAcで数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(16.7g、82%)をオフホワイト固体として得た。LCMS (FA): m/z = 379.1 (M+H)。
(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンタンアミン(40.0g、100mmol)及び[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(34.2g、90.5mmol)を反応容器内に量り取り、内容物をDMF(400mL)中に溶解させた。溶液に室温でK2CO3(37.5g、271mmol)を添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物に水を添加した後、混合物をEtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル][4−({(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(63.2g、94%)を薄茶色の油として得た。LCMS (FA): m/z = 744.2 (M+H)。
0℃まで冷却した[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル][4−({(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(63.0g、80.6mmol)のEtOH溶液(630mL)に、EtOH中の1%のHCl(1.33L、161.1mmol)を添加した。反応物を密閉して室温にて6時間静置した後、4℃にて14時間静置した。次いで、混合物を室温まで温め9時間攪拌した。飽和NaHCO3(200mL)を添加することにより反応をクエンチし、混合物を濃縮してEtOHを除去した。残留物に水(150mL)を添加した後、混合物をEtOAc(400mL×4回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル][4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(45.6g、90%)を淡黄色の油として得た。LCMS (FA): m/z = 630.5 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル][4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(45.5g、69mmol)のDMF溶液(396mL)に、0℃にてクロロスルホンアミド(12.7g、110mmol)を添加し、混合物を同一温度で20分間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液(600mL)を添加することにより反応をクエンチし、得られた混合物をEtOAcで抽出した(400mL×4回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体[(42.0g、86%); LCMS (FA): m/z = 630.5 (M+H).]を得、これを次いでTHF(200mL)中に溶解させた。この溶液にHCl(水中4.0M;200mL、800mmol)を室温で添加し、混合物を14時間攪拌した。飽和NaHCO3を添加することにより反応をクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物に少量のDCMを添加し、懸濁液をガラスフリット漏斗に通して濾過した。残留固体をEt2Oで洗い流し、高真空下で16時間乾燥させて{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(29.6g、90%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 9.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 − 7.50 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.37 − 7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.91 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.77 − 4.65 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 4.01 − 3.93 (m, 2H), 2.41 − 2.31 (m, 1H), 2.18 − 2.08 (m, 1H), 2.05 − 1.95 (m, 1H), 1.78 (ddd, J = 13.2, 8.4, 6.9 Hz, 1H), 1.28 (dt, J = 12.8, 9.2 Hz, 1H); LCMS (FA): m/z = 553.3 (M+H)。
実施例59:2−{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}エタンスルホンアミド I−38
2−{(1R,2S,4R)−4−アミノ−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}エタンスルホンアミド・CF3CO2H(127mg、0.27mmol)を入れたフラスコに、室温でDMF(2mL)、K2CO3(110mg、0.80mmol)及び[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(120mg、0.32mmol)を添加した。混合物を1時間攪拌した後、水(50mL)を添加することによりクエンチした。次いで、混合物をEtOAcで抽出した(60mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、2−{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}エタンスルホンアミド(164mg、83%)を無色固体として得た。LCMS (AA): m/z = 707.4 (M+H)。
2−{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}エタンスルホンアミド(155mg、0.22mmol)のTHF溶液(2.0mL)に室温でHCl(水中4M;2.0mL、8.9mmol)を添加し、混合物を45℃にて1時間攪拌した。飽和NaHCO3を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留固体にEt2Oを添加し、得られた懸濁液をガラスフリット漏斗に通して濾過した。残留白色固体をEt2Oで洗い流し、高真空下で乾燥させて2−{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}エタンスルホンアミド(114mg、95%)を無色固体として得た。1H NMR (DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 9.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 − 7.49 (m, 2H), 7.37 − 7.31 (m, 1H), 7.30 − 7.25 (m, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.69 − 4.57 (m, 1H), 3.84 − 3.76 (m, 1H), 3.10 − 2.91 (m, 2H), 2.39 − 2.29 (m, 1H), 2.00 − 1.89 (m, 2H), 1.85 − 1.61 (m, 3H), 1.20 − 1.10 (m, 1H);LCMS (FA): m/z = 551.3 (M+H)。
実施例60:{(1S,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート I−2
RBFに[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(200mg、0.53mmol)、(1S,2S,4R)−4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール臭化水素酸塩(B)(135mg、0.64mmol)(合成に関しては、Armitage,I.et al.米国出願公報2009/0036678を参照のこと)、及びK2CO3(183mg、1.32mmol)を充填した。内容物をDMF(4mL)中に溶解させ、混合物を80℃にて1時間攪拌した。次いで反応物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をEtOAcで数回洗い流した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(80mL)中に溶解させて、次いでこれを水(30mL)、続いて食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(1R,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(167mg、60%)を無色固体として得た。LCMS (FA): m/z = 474.3 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(1R,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(144mg、0.31mmol)のDMF溶液(5mL)にDMAP(1.9mg、0.02mmol)、イミダゾール(100mg、1.5mmol)およびTBSCl(115mg、0.76mmol)を室温で添加した。得られた混合物を12時間撹拌した。次いで反応物を減圧下で濃縮した。残留物に水(40mL)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(168mg、79%)を無色の油として得た。LCMS (FA): m/z = 702.4 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(160mg、0.23mmol)のEtOH溶液(3.0mL)に、EtOH中の1%HCl(3.0mL、0.36mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。飽和NaHCO3(30mL)を添加することにより反応をクエンチし、混合物を濃縮してEtOHを除去した。残留物に水(20mL)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した(50mL×4回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(113mg、84%)を得た。LCMS (FA): m/z = 588.4 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(105mg、0.18mmol)のDMF溶液(2.0mL)に、クロロスルホンアミド(41mg、0.36mmol)を室温で添加し、混合物を20分間攪拌した。飽和NaHCO3を添加することにより反応混合物をクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体[(91mg、76%); LCMS (FA): m/z = 667.4 (M+H).]を得、これをTHF(2.0mL)中に溶解させた。この溶液にHCl(4M水溶液;2.0mL、8.9mmol)を添加し、混合物を室温で14時間攪拌した。飽和NaHCO3(30mL)を添加することにより反応をクエンチし、得られた混合物をEtOAcで抽出した(50mL×4回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、{(1S,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(69mg、94%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 9.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.48 − 7.19 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.97 − 4.56 (m, 2H), 4.29 − 4.15 (m, 2H), 4.05 − 3.95 (m, 1H), 2.47 − 2.37 (m, 1H), 2.23 − 2.10 (m, 1H), 2.06 − 1.93 (m, 1H), 1.85 − 1.61 (m, 2H); LCMS (FA): m/z = 553.3 (M+H)。
実施例61:{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート I−157
tert−ブチル{(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}カルバメート(150mg、0.30mmol)のDMF溶液(2.0mL)に、NaH(鉱油中60%)(35.9mg、0.90mmol)、続いてMeI(55.8μL、0.90mmol)を室温で添加し、混合物を14時間攪拌した。水(40mL)を添加することにより反応をクエンチし、ヘキサンで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル{(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メチルカルバメート(145mg、80%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.87 − 4.66 (m, 1H), 4.23 − 4.15 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.57 − 3.49 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.07 − 1.86 (m, 2H), 1.79 − 1.70 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.41 − 1.31 (m, 1H), 1.10 − 0.99 (m, 21H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。
tert−ブチル{(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メチルカルバメート(123mg、0.24mmol)のDCM溶液(5.0mL)に、EtOH(0.07mL、1.19mmol)、続いてZnBr2(538mg、2.39mmol)を室温にて添加し、混合物を63時間攪拌した。1Mの飽和NaOHを添加することにより反応をクエンチし、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製し、(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−N−メチル−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンタンアミン(82mg、82%)を薄茶色の油として得た。LCMS (FA): m/z = 416.6 (M+H)。
工程3:1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]{4−[{(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}(メチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン
1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]{4−[{(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}(メチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン(115mg、0.15mmol)のEtOH溶液(4mL)に、EtOH中の1%HCl(4.0mL、0.32mmol)を室温で添加し、混合物を4℃にて16時間静置させた。飽和NaHCO3(50mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]{4−[{(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}(メチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン(91mg、93%)を得た。LCMS (FA): m/z = 644.6 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]{4−[{(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}(メチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン(88.0mg、0.14mmol)のDMF溶液(2.0mL)に、クロロスルホンアミド(31.6mg、0.27mmol)を室温で添加し、混合物を10分間攪拌した。飽和NaHCO3(40mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体[(95mg、91%); LCMS (FA): m/z = 723.6 (M+H).]を得、これをTHF(2mL)中に溶解させた。この溶液にHCl(4.0M水溶液;2.0mL、8.0mmol)を室温で添加し、混合物を4℃で14時間静置させた後、室温まで4時間温めた。飽和NaHCO3(60mL)を添加することにより反応をクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(59mg、86%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.23 − 5.09 (m, 1H), 4.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.12 − 4.04 (m, 1H), 3.99 − 3.85 (m, 2H), 2.09 − 1.98 (m, 1H), 1.96 − 1.75 (m, 3H), 1.70 − 1.59 (m, 1H), 1.35 − 1.22 (m, 1H); LCMS (FA): m/z = 567.3 (M+H)。
実施例62:{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート I−170
2−フロイルトリフルオロアセトン(0.71g、3.4mmol)のEtOH溶液(6mL)に、DIEA(0.90mL、5.2mmol)を室温で添加した。次いで、(3−クロロベンジル)ヒドラジン塩酸塩(1.0g、5.2mmol)を小分けにして添加した。得られた薄オレンジ色の溶液を室温で14時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc中に溶解させた。次いで本溶液を水及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、ピラゾリノール中間体を得た(0.90g、76%)。LCMS (FA): m/z = 345 (M+H)。ピラゾリノール中間体をTHF(11mL)中に溶解させ、HCl(3.0M水溶液;2.6mL、7.8mmol)を添加した。得られた溶液を撹拌しながら加熱還流させた。45分後、反応が完了したことをLCMSは示した。反応物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液を添加することにより反応をクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して1−(3−クロロベンジル)−3−(2−フリル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(0.76g、89%)を得た。LCMS (FA): m/z = 327 (M+H)。
1−(3−クロロベンジル)−3−(2−フリル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(0.75g、2.3mmol)のアセトニトリル溶液(7mL)に四塩化炭素(7mL)及び水(9.8mL)を添加した。メタ過ヨウ素酸ナトリウム(2.7g、12mmol)及び塩化ルテニウム(III)水和物(0.052g、0.23mmol)を、本混合物に添加した。室温で20分攪拌した後、反応が完了したことをTLCは示した。1NのNaOH(10mL)を、反応混合物に添加し、これをEtOAcで抽出した(2回)。有機抽出物を廃棄した。水層を酸性化し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.37g、53%)を得た。LCMS (FA): m/z = 182 (M+H)。
1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.36g、1.2mmol)のメタノール溶液(10mL)に濃硫酸(0.1mL、2mmol)を添加した。得られた溶液を、3時間撹拌しながら60℃にて加熱した。次いで反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製してメチル1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(0.30g、80%)を得た。LCMS (FA): m/z = 319 (M+H)。
氷浴で冷却した、1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(0.30g、0.94mmol)のエーテル溶液(4.9mL)に、リチウムアルミニウム水素化物(THF中の1.0M溶液;0.94mL、0.94mmol)を添加した。得られた溶液を0℃にて30分間攪拌した。0℃にて、水(約1mL)により反応をクエンチした。Na2SO4十二水化物(約2g)をEtOAc(15mL)と共に添加し、混合物を室温まで温め18時間攪拌した。混合物を濾過し、固形物をEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮してアルコール中間体[LCMS (FA): m/z = 291 (M+H).]を得た後、これをDCM(15mL)中に溶解させた。デス−マーチンペルヨージナン(0.73g、1.72mmol)を添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、粗製材料をシリカゲル上で精製して1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(226mg、83%)を得た。LCMS (FA): m/z = 289 (M+H)。
加熱乾燥した100mLのRBF内に、アルゴン下にて4−クロロ−5−ヨードピリミジン(167mg、0.69mmol)を量り取った。固体をTHF(4.9mL)中に溶解させ、溶液を乾燥した氷−アセトン浴中で−78℃まで冷却した。本溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液;0.55mL、1.39mmol)を滴加し、得られた混合物を−78℃にて45分間攪拌した。混合物に1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(0.22g、0.76mmol)のTHF溶液(2.4mL)を−78℃にて滴加し、得られた混合物を30分間攪拌した。反応物を室温まで温めた後、飽和NH4Cl(10mL)を添加することにより反応をクエンチした。水で希釈した後、混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(240mg、86%)を得た。LCMS (FA): m/z = 403 (M+H)。
[1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(0.24g、0.60mmol)のDCM溶液(7.2mL)に酸化マンガン(IV)(0.62g、7.1mmol)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、更に酸化マンガン(IV)(0.21g、2.4mmol)を添加し、混合物を更に24時間、室温にて攪拌し続けた。次いで反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCM及びEtOAcで数回洗浄した。濾液を濃縮して、[1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(220mg、92%)を得た。LCMS (FA): m/z = 401 (M+H)。
攪拌子を備えた反応容器内に、[1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(110mg、0.27mmol)及び(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンタンアミン(0.13g、0.33mmol)を量り取った。本混合物に1−プロパノール(3.3mL)及びDIEA(0.14mL、0.82mmol)を添加した。得られた混合物を密閉し、容器を35℃で加熱しながら攪拌した。16時間後、反応物を室温まで冷却し、反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、[4−({(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル][1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノン(0.15g、73%)を得た。
[4−({(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル][1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノン(0.15g、0.20mmol)のEtOH溶液(4.7mL)に、EtOH中の1%HCl(4.9mL、0.59mmol)を室温で添加した。反応容器を密閉し、冷蔵庫内(4℃)に22時間配置した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル][4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(0.12g、94%)を得た。LCMS (FA): m/z = 653 (M+H)。
[1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル][4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(0.11g、0.17mmol)のDMF(2.6mL)及びTEA(0.071mL、0.51mmol)溶液に、クロロスルホンアミド(0.049g、0.42mmol)を室温で添加し、混合物を10分間攪拌した。飽和NaHCO3で反応をクエンチした後、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して粗スルファメート中間体を得、直ちにTHF(5.5mL)中に溶解させた。HCl(3.0M水溶液;1.1mL、3.2mmol)を溶液に添加した。反応物を室温で15時間攪拌した後、40〜45℃で6時間攪拌した。次いで、飽和NaHCO3により反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート I−番号(68mg、72%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 9.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.43 − 7.40 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.18 − 7.08 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.93 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.82 − 4.67 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 4.04 − 3.93 (m, 2H), 2.43 − 2.31 (m, 1H), 2.20 − 2.09 (m, 1H), 2.08 − 1.99 (m, 1H), 1.86 − 1.72 (m, 1H), 1.37 − 1.25 (m, 1H); LCMS (FA): m/z = 575.5 (M+H)。
実施例63:{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート I−309
5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(0.99g、9.0mmol)をDMF(35mL)中に溶解させた。本溶液に炭酸セシウム(7.3g、22.5mmol)及び3−ブロモベンジルブロミド(2.5g、9.9mmol)を添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。水を添加することにより反応をクエンチした。次いで本混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドを得た。(1.7g、68%)を得た。LCMS (FA): m/z = 281.0 (M+H)。
攪拌子を備えた加熱乾燥したRBF中に、THF(23mL)中に溶解させた4−クロロ−5−ヨードピリミジン(1.6g、6.7mmol)を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−78℃まで冷却した。本溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M;5.6mL、14.0mmol)を−78℃で滴加し、混合物を30分間攪拌した。本混合物に、THF(4.3mL)中に溶解させた1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(1.7g、6.1mmol)を添加した。反応物を−78℃にて2時間攪拌した。NH4Clの飽和溶液で反応をクエンチした後、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(2.0g、82%)を得た。LCMS (FA): m/z = 395.2 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(2.0g、5.0mmol)のDCM溶液(32mL)に、酸化マンガン(IV)(4.34g、50mmol)を添加した。懸濁液を室温にて19時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCMで数回洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(1.44g、74%)を得た。LCMS (FA): m/z = 393.1 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(0.77g、2.0mmol)及び(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンタンアミン(0.79g、2.0mmol)を2−プロパノール(22mL)及びDIEA(1.0mL、5.9mmol)中の混合物として、室温で18時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル][4−({(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(1.17g、78%)を得た。
[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル][4−({(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(1.17g、1.5mmol)のEtOH溶液(11mL)に、室温でEtOH中の1%HCl(15.3mL、1.9mmol)を添加した。溶液を室温で3時間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル][4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(0.68g、69%)を得た。LCMS (FA): m/z = 644.5 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル][4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(0.68g、1.1mmol)及びTEA(0.44mL、3.2mmol)のDMF溶液(8mL)に、室温でクロロスルホンアミド(0.36g、3.2mmol)を添加し、混合物を2時間で攪拌した。次いで、HCl(3.0M水溶液;10mL、30mmol)を溶液に添加した。反応物を室温で30分間攪拌した後、NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(0.35g、59%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 9.48 (s, 1H), 9.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.78 − 4.63 (m, 1H), 4.14 − 4.05 (m, 1H), 4.04 − 3.91 (m, 2H), 2.42 − 2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18 − 2.06 (m, 1H), 2.04 − 1.94 (m, 1H), 1.86 − 1.71 (m, 1H), 1.34 − 1.24 (m, 1H); LCMS (FA): m/z = 568.1 (M+H)。
攪拌子を備える丸底フラスコ内に、B(0.14g、0.68mmol)及び[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(0.22g、0.56mmol)を量り取った。混合物をDMF(4mL)中に溶解させた。炭酸カリウム(0.2g、1.4mmol)を反応容器に室温で添加し、得られた混合物を80℃にて1時間攪拌した。次いで反応物をEtOAcで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮した。得られた残留物をEtOAc中に溶解させ、混合物を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(1R,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.17g、63%)を得た。LCMS (FA): m/z = 488 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(1R,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(170mg、0.35mmol)のDMF溶液(6mL)に、DMAP(2.2mg、0.02mmol)、イミダゾール(0.12g、1.8mmol)、続いてtert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.13g、0.88mmol)を室温で添加し、混合物を12時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.20g、79%)を得た。LCMS (FA): m/z = 716 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.20g、0.28mmol)のEtOH溶液(3.5mL)に、EtOH中の1%HCl(4.6mL、0.56mmol)を室温にて添加した。反応容器を密閉し、冷蔵庫(4℃)に16時間静置した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(136mg、81%)を得た。LCMS (FA): m/z = 602 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(136mg、0.23mmol)のDMF溶液(2mL)に、室温でクロロスルホンアミド(39mg、0.34mmol)を添加し、混合物を30分間攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗スルファメート中間体をTHF(4mL)中に溶解させ、溶液にHCl(水中4.0M;1mL、4mmol)を添加した。反応物を室温で16時間攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、{(1S,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(89mg、74%)を得た。1H NMR (MeOD) δ 9.63 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.46 − 4.39 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.7, 7.3 Hz, 1H), 2.69 − 2.50 (m, 1H), 2.41 − 2.34 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23 − 2.08 (m, 1H), 1.96 − 1.75 (m, 2H)。LCMS (FA): m/z = 567.1 (M+H)。
実施例65:[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−エチニルフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート及び[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−エチニルフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート I−10/I−355
フラスコに[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル](1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.32g、0.70mmol)及びDMF(12mL)を入れた。この溶液に炭酸セシウム(0.68g、2.1mmol)、続いて1−ブロモ−3−(1−ブロモエチル)ベンゼン(0.28g、1.04mmol)を添加した。反応物を室温にて18時間攪拌した。水で反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、{1−[1−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(467mg、100%)を得た。LCMS (FA): m/z = 644.3 (M+H)。
rel−{1−[1−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(500mg、0.78mmol)のTEA溶液(2.0mL)に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(27mg、0.039mmol)及びヨウ化銅(I)(59mg、0.31mmol)、続いて(トリメチルシリル)アセチレン(660μL、4.7mmol)を添加した。反応物を100℃にて3時間加熱した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(27mg、0.039mmol)、ヨウ化銅(I)(59mg、0.31mmol)及び(トリメチルシリル)アセチレン(660μL、4.7mmol)をそれぞれ再び添加し、反応物を18時間100℃で加熱した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(27mg、0.039mmol)、ヨウ化銅(I)(59mg、0.31mmol)及び(トリメチルシリル)アセチレン(660μL、4.7mmol)の三度目の添加をそれぞれ行い、反応物を更に、100℃で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトに通して濾過してEtOAcで洗浄した。この濾液を0.1N塩酸及び食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、シリル中間体(150mg、29%)[LCMS (FA): m/z = 660.6 (M+H).]を得、次にこれをメタノール(1.0mL)中に溶解させた。炭酸カリウム(150mg、1.1mmol)を添加し、反応物を15分間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲル上で生成することにより、{1−[1−(3−エチニルフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(100mg、77%)を得た。LCMS (FA): m/z = 588.6 (M+H)。
rel−{1−[1−(3−エチニルフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(100mg、0.17mmol)のDMF溶液(1.5mL)に、クロロスルホンアミド(39mg、0.34mmol)を添加し、反応物を室温にて30分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(2mL)で反応をクエンチした後、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)て濾過し、蒸発させた[LCMS (FA): m/z = 667.2 (M+H).]。次に、粗スルファメート中間体をTHF(1.0mL)中に溶解させた。水(1.0mL)、続いて濃HCl(0.4mL、5mmol)を添加し、反応物を3時間攪拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した後、濃縮した。粗生成物を分取HPLC(キラルカラム)を使用して精製し、ジアステレオマーを分離して[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−エチニルフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート、及び[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−エチニルフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメートを、各ジアステレオマーを等量で得た(20mg、20%)。それぞれ個別に分離したジアステレオマーにおける、ベンジルメチル基の絶対配置は未知である。第一の溶出ピーク:1H NMR (MeOD) δ 9.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 − 7.14 (m, 4H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.63 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.76 − 4.65 (m, 1H), 4.16 − 4.00 (m, 3H), 3.40 (s, 1H), 2.49 − 2.37 (m, 1H), 2.24 − 2.12 (m, 1H), 2.12 − 2.02 (m, 1H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.82 − 1.75 (m, 1H), 1.41 − 1.27 (m, 1H)。LCMS (FA): m/z = 511.2 (M+H).;第二の溶出ピーク:1H NMR (MeOD) δ 9.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 − 7.16 (m, 4H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.63 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.74 − 4.65 (m, 1H), 4.17 − 3.95 (m, 3H), 3.40 (s, 1H), 2.49 − 2.35 (m, 1H), 2.23 − 2.13 (m, 1H), 2.13 − 2.03 (m, 1H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.82 − 1.76 (m, 1H), 1.41 − 1.25 (m, 1H)。LCMS (FA): m/z = 511.2 (M+H)。
実施例66:{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メチルスルファメート I−111
4−クロロ−3−ホルミルピラゾール(300mg、2.3mmol)のDMF溶液(20mL)にCs2CO3(1.9g、5.8mmol)、続いて3−ブロモベンジルブロミド(630mg、2.5mmol)を室温で添加し、混合物を15時間撹拌した。水(100mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAc:ヘキサン=1:1で抽出した(100mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、1−(3−ブロモベンジル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(314mg、46%)を無色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 7.56 − 7.47 (m, 1H), 7.46 − 7.38 (m, 2H), 7.31 − 7.22 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H)。
セプタム、及びアルゴンバルーンを付けた三方ストップコックを装着した100mLの二口RBFに、4−クロロ−5−ヨードピリミジンン(279mg、1.16mmol)を充填し、反応容器をアルゴンでパージした。内容物をTHF(8mL)中に溶解させ、溶液を−78℃まで冷却した。溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.50M溶液;0.93mL、2.3mmol)を滴加し、混合物を30分間攪拌した。1−(3−ブロモベンジル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(290mg、0.97mmol)のTHF溶液(4mL)を混合物に−78℃で滴加し、得られた混合物を30分間攪拌した。飽和NH4Cl(40mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(175mg、44%)を得た。LCMS (FA): m/z = 414.8 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(170mg、0.41mmol)のDCM溶液(10mL)に酸化マンガン(IV)(360mg、4.1mmol)を添加し、混合物を室温にて16時間攪拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCMで数回洗い流した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して[1−(3−ブロモベンジル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(135mg、76%)を得た。LCMS (FA): m/z = 412.8 (M+H)。
100mLの反応容器に{(1R,2S,4R)−4−アミノ−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メタノール・CF3CO2H(150mg、0.38mmol)及びK2CO3(130mg、0.95mmol)を充填した。[1−(3−ブロモベンジル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(130mg、0.32mmol)のDMF溶液(3mL)を混合物に室温で添加し、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。水(50mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル][4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(185mg、88%)を得た。LCMS (FA): m/z = 664.1 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル][4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(130mg、0.20mmol)のDMF溶液(3.00mL)に、クロロスルホンアミド(45.3mg、0.39mmol)を室温で添加し、混合物を15分間攪拌した。飽和NaHCO3(50mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体[(155mg、96%); LCMS (FA): m/z = 743.0 (M+H).]を得、これをTHF(2mL)中に溶解させた。この溶液にHCl(水中4.0M;3.0mL、12mmol)を室温で添加し、混合物を3時間攪拌した。飽和NaHCO3(50mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(102mg、93%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 9.00 (s, 1H), 8.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.60 − 7.50 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.79 − 4.67 (m, 1H), 4.10 (dt, J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 4.03 − 3.93 (m, 2H), 2.41 − 2.28 (m, 1H), 2.20 − 2.07 (m, 1H), 2.06 − 1.93 (m, 1H), 1.87 − 1.73 (m, 1H), 1.30 (dt, J = 12.5, 9.3 Hz, 1H); LCMS (FA): m/z = 587.2 (M+H)。
実施例67:{(1R,2S,4R)−4−[(6−クロロ−5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート I−54
N,N−ジイソプロピルアミン(0.36mL、2.6mmol)のTHF溶液(10mL)を、アルゴン雰囲気下にて−78℃まで冷却した。本溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.50M溶液;1.0mL、2.5mmol)を滴加し、混合物を0℃にて30分間攪拌した。このLDA溶液を−78℃まで冷却した後、4,6−ジクロロピリミジン(350mg、2.35mmol)のTHF溶液(3mL)を、LDA溶液に滴加した。濃い赤茶色の溶液を30分間攪拌した。本混合物に、1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(518mg、2.35mmol)のTHF溶液(3mL)を−78℃で添加し、得られた混合物を30分間攪拌した。飽和NH4Cl(50mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)メタノールを得た(174mg、16%)。1H NMR (CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 − 7.22 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.06 − 7.03 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)メタノール(140mg、0.37mmol)のDCM溶液(4.4mL)に、酸化マンガン(IV)(0.32g、3.7mmol)を添加し、混合物を室温にて12時間攪拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCMで数回洗い流した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)メタノン(86mg、64%)を無色固体として得た。LCMS (FA): m/z = 368.9 (M+H)。
100mLの反応容器に、{(1R,2S,4R)−4−アミノ−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メタノール・CF3CO2H(96mg、0.24mmol)及びK2CO3(0.10g、0.69mmol)を充填した。混合物に[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)メタノン(85mg、0.23mmol)のDMF溶液(3mL)を添加し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。水(40mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル][4−クロロ−6−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(132mg、88%)を無色固体として得た。LCMS (FA): m/z = 618.1 (M+H)。
[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル][4−クロロ−6−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(120mg、0.20mmol)のDMF溶液(2mL)に、クロロスルホンアミド(45mg、0.39mmol)を室温で添加し、混合物を10分間攪拌した。飽和NaHCO3(50mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体[(116mg、80%); LCMS (FA): m/z = 697.5 (M+H).]を得、これをTHF(2mL)中に溶解させた。本溶液にHCl(4.0M水溶液;2.0mL、8.0mmol)を室温で添加し、混合物を5時間攪拌した。飽和NaHCO3(50mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、{(1R,2S,4R)−4−[(6−クロロ−5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(65mg、77%)を無色固体として得た。1H NMR (DMSO) δ 8.34 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 − 7.38 (m, 2H), 7.38 − 7.30 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.17 − 7.10 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.71 − 4.59 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 9.6, 5.9 Hz, 1H), 3.92 − 3.80 (m, 2H), 2.14 − 1.96 (m, 2H), 1.81 − 1.71 (m, 1H), 1.70 − 1.60 (m, 1H), 1.20 (m, 1H); LCMS (FA): m/z = 541.2 (M+H)。
実施例68:[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート I−205
大型の密閉可能な反応容器に、エチル1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(300mg、2.1mmol)、ヨードベンゼン(0.57g、2.8mmol)、ヨウ化銅(I)(20mg、0.10mmol)、トランス−1,2−ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(0.06g、0.42mmol)及びリン酸カリウム(0.96g、4.5mmol)を充填した。反応容器にトルエン(10mL)を添加し、混合物を窒素で5分間パージした。容器を密閉し、110℃で16時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過した。残留固体をEtOAcで数回洗い流した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製してエチル1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(320mg、69%)を無色の油として得た。LCMS (FA): m/z = 217.1 (M+H)。
丸底フラスコに4−クロロ−5−ヨードピリミジン(360mg、1.5mmol)を充填し、反応容器をアルゴンでパージした。内容物をTHF(12mL)中に溶解させ、溶液を−78℃まで冷却した。溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.50M溶液;1.2mL、3.0mmol)を添加し、混合物を−78℃にて30分間攪拌した。本混合物にエチル1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(300mg、1.4mmol)のTHF溶液(6mL)を滴加し、得られた混合物を30分間攪拌した。飽和NH4Cl(50mL)の添加により反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL×4回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(4−クロロピリミジン−5−イル)(1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(210mg、54%)を無色固体として得た。LCMS (FA): m/z = 285.1 (M+H)。
反応容器に{(1R,2S,4R)−4−アミノ−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メタノール・CF3CO2H(293mg、0.73mmol)及びK2CO3(277mg、2.00mmol)を充填した。混合物に(4−クロロピリミジン−5−イル)(1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(190mg、0.67mmol)のDMF溶液(6mL)を添加し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物に水(40mL)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル](1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(311mg、83%)を黄色の粘性油として得た。LCMS (FA): m/z = 536.4 (M+H)。
[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル](1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(300mg、0.56mmol)のDMF溶液(2.0mL)に、クロロスルホンアミド(129mg、1.12mmol)を室温で添加し、混合物を30分間攪拌した。反応が完了したことを、LC/MSは示した。飽和NaHCO3(50mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(60mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体[(267mg、78%); LCMS (FA): m/z = 615.2 (M+H).]を得、これをTHF(2mL)中に溶解させた。本溶液にHCl(4.0M水溶液;2.0mL、8.0mmol)を室温で添加し、混合物を室温で5時間攪拌した。飽和NaHCO3及び固体のNaClを添加することにより反応をクエンチした。混合物を、EtOAc:MeOH=9:1の溶液で抽出した(60mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物に少量のDCMを添加し、得られた懸濁液をガラスフリット漏斗に通して濾過した。残留固体をDCMで二度洗い流し、高真空下で一晩乾燥させ、[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート(168mg、88%)を無色固体として得た。1H NMR (DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 9.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.69 (m, 2H), 7.98 − 7.89 (m, 2H), 7.63 − 7.54 (m, 2H), 7.47 − 7.39 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 4.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.81 − 4.69 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 1H), 4.03 − 3.95 (m, 2H), 2.44 − 2.34 (m, 1H), 2.21 − 2.10 (m, 1H), 2.08 − 1.99 (m, 1H), 1.86 − 1.76 (m, 1H), 1.32 (dd, J = 21.8, 9.3 Hz, 1H); LCMS (FA): m/z = 459.2 (M+H)。
実施例69:{(1R,2S,4R)−4−[(3−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート I−52
攪拌子を備えた加熱乾燥したRBFに、THF(15mL)中に溶解させた4−クロロ−5−ヨードピリミジンン(0.72g、3.0mmol)を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−78℃まで冷却した。本溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M;2.39mL、5.78mmol)を−78℃で滴加し、混合物を30分間攪拌した。本混合物に、THF(6mL)中に溶解させた1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(0.60g、2.7mmol)を滴加した。反応物を−78℃で2時間攪拌した後、ゆっくりと室温まで温め、更に12時間攪拌した。NH4Clの飽和溶液で反応をクエンチした後、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリジン−3−イル)メタノール(0.44g、46%)を得た;LCMS (FA): m/z = 334.4 (M+H)。
[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリジン−3−イル)メタノール(0.42g、1.3mmol)のDCM溶液(12mL)に、酸化マンガン(IV)(1.1g、12.6mmol)を添加した。懸濁液を室温にて19時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCMで数回洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリジン−3−イル)メタノン(0.39g、91%)を得た。LCMS (FA): m/z = 332.4 (M+H)。
[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリジン−3−イル)メタノン(0.38g、1.1mmol)及び(1S,2R,4R)−4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール(0.18g、1.4mmol)を、20mLの反応容器内に量り取った。本混合物に1−プロパノール(5mL)及びDIEA(0.40mL、2.3mmol)を添加した。得られた混合物を密閉し、容器をマイクロ波反応器内で2時間、180℃で加熱した。次いで室温まで冷却し、水でクエンチした。次いで反応物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(1R,3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリジン−3−イル)メタノン(0.18g、39%)を得た。LCMS (FA): m/z = 427.5 (M+H)。
[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(1R,3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリジン−3−イル)メタノン(0.18g、0.43mmol)のDMF溶液(7mL)に、イミダゾール(0.12g、1.7mmol)、続いてtert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.16g、1.1mmol)を室温で添加し、混合物を2日間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(1R,3S,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロペンチル]アミノ}ピリジン−3−イル)[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノン(0.23g、81%)を得た。LCMS (FA): m/z = 655.7 (M+H)。
(4−{[(1R,3S,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロペンチル]アミノ}ピリジン−3−イル)[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノン(0.23g、0.35mmol)のEtOH溶液(16mL)に、EtOH中の1%HCl(11.5mL、1.4mmol)を室温で添加した。反応容器を密閉し、冷蔵庫(4℃)で5時間配置した後、−20℃で16時間静置した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(1R,3S,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリジン−3−イル)[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノン(0.072g、38%)を得た。LCMS (FA): m/z = 541.6 (M+H)。
(4−{[(1R,3S,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリジン−3−イル)[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノン(0.072g、0.13mmol)のDMF溶液(2mL)に、クロロスルホンアミド(31mg、0.27mmol)を室温で添加し、混合物を1時間攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗スルファメート中間体をTHF(3mL)中に溶解させ、HCl(水中3.0M;1.5mL、4.5mmol))を溶液に添加した。反応物を2時間にわたって室温で撹拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、{(1R,2S,4R)−4−[(3−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(0.018g、27%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 9.31 (s, 1H), 8.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 − 7.34 (m, 4H), 7.26 − 7.19 (m, 1H), 6.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.20 − 4.08 (m, 2H), 4.02 − 3.93 (m, 2H), 2.49 − 2.41 (m, 1H), 2.21 − 2.10 (m, 1H), 2.11 − 2.01 (m, 1H), 1.81 − 1.70 (m, 1H), 1.31 − 1.17 (m, 1H); LCMS (FA): m/z = 506.5 (M+H)。
実施例70:{(1R,2S,4R)−4−[(3−{[1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート I−97
攪拌子を備えた加熱乾燥したRBFに、THF(200mL)中に溶解させた3−ブロモ−4−フルオロピリジン(4.5g、25mmol)を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−95℃まで冷却した。本溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M;23mL、58mmol)を−95℃で滴加し、混合物を15分間攪拌した。本混合物に、THF(35mL)中に溶解させたtert−ブチル3−ホルミル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(4.8g、25mmol)を−90℃で滴加した。反応物を−90℃で30分間攪拌した後、−60℃まで温めた。次いで、酢酸(4.3mL)のTHF溶液(20mL)により反応をクエンチし、室温まで温めた。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製してtert−ブチル3−[(4−フルオロピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(2.1g、29%)を得た。LCMS (AA): m/z = 294 (M+H)。
tert−ブチル3−[(4−フルオロピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.48g、1.6mmol)のDCM溶液(20mL)に、酸化マンガン(IV)(2.0g、23mmol)を添加した。懸濁液を室温にて3時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCMで数回洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製してtert−ブチル3−[(4−フルオロピリジン−3−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.36g、76%)を得た。LCMS (AA): m/z = 292 (M+H)。
tert−ブチル{(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}カルバメートをTFA(10.0mL)中に溶解させた後、混合物を直ちに濃縮した。DIEA(1.7mL、9.9mmol)の1−プロパノール溶液(10.0mL)を次いで添加し、溶液をマイクロ波反応器に移した。tert−ブチル3−[(4−フルオロピリジン−3−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.36g、1.2mmol)を反応混合物に添加し、マイクロ波反応器内で90分間120℃にて加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリジン−3−イル](1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.17g、31%)を得た。LCMS (AA): m/z = 459 (M+H)。
3ドラムバイアル瓶に、3−クロロ−4−フルオロベンジルブロミド(0.024g、0.11mmol)及び炭酸セシウム(0.17g、0.52mmol)、続いてTHF(1.0mL)中の[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリジン−3−イル](1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.04g、0.087mmol)を添加した。溶液を室温で1時間振盪させた。固体炭酸塩を濾過し、THF(1mL)で洗い流した。別の3ドラムバイアル瓶中の、合わせたTHFの透明溶液(約2mL)にDMF(0.50mL)、続いてクロロスルホンアミド(0.040g、0.35mmol)を添加した。溶液を室温で1時間振盪させた後、飽和NaHCO3溶液(0.5ml)、水(1mL)及びEtOAc(3mL)を添加した。層を分離した後、水層をEtOAc(3mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して固体残留物にした。20mLバイアル瓶中の残留物にTFA(2.0mL)及び水(0.2mL)を添加した。混合物の室温で2時間振盪させた後、溶液を蒸発させた。残留物にメタノール(2.0mL)及びMP PL−CO3樹脂(0.5g)を添加した。室温で1時間振盪させた後、固体を濾過して樹脂をMeOH(5mL)で洗い流した。MeOH溶液を濃縮させて固体残留物にし、分取HPLCにより精製して{(1R,2S,4R)−4−[(3−{[1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(7mg、15%)を得た。LCMS (FA): m/z = 524.4 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(0.30g、1.0mmol)及び(1R,2R,3R,5R)−3−アミノ−2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール塩酸塩(C)(0.21g、1.11mmol)(合成に関してはBiggadike,K.et al.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1988,3,549−554;Borthwick,A.D.et al.J.Med.Chem.1990,33,179−186.を参照のこと)を20mLの反応容器内に量り取った。本混合物に1−プロパノール(14mL)及びDIEA(0.52mL、3.0mmol)を添加した。得られた混合物を密閉し、容器を50℃で加熱しながら2時間攪拌した。次いで反応物を室温まで冷却し、反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.38g、94%)を得た。LCMS (FA): m/z = 412 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.37g、0.90mmol)のDMF溶液(14.8mL)に、イミダゾール(0.24g、3.6mmol)、続いてtert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.34g、2.2mmol)を室温で添加し、混合物を3日間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製し、(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.53g、92%)を得た。
[A](1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.50g、0.78mmol)のEtOH溶液(51mL)に、EtOH中の1%HCl(25.9mL、3.12mmol)を室温で添加した。反応容器を密閉して冷蔵庫(4℃)に22時間配置した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.29g、71%)を得た。LCMS (FA): m/z = 412 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.28g、0.53mmol)のDMF溶液(4.1mL)に、クロロスルホンアミド(123mg、1.1mmol)を室温で添加し、混合物を1時間攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗スルファメート中間体をTHF(11mL)中に溶解させ、HCl(水中3.0M;5.50mL、16.5mmol)を溶液に添加した。反応物を3時間、室温にて攪拌した。NaHCO3の飽和溶液(30mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート(115mg、44%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 9.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.43 − 7.22 (m, 5H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.93 − 4.70 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 9.8, 6.9 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 21.9, 4.7 Hz, 1H), 2.41 − 2.28 (m, 1H), 2.25 − 2.12 (m, 1H), 1.47 (dd, J = 22.4, 11.4 Hz, 1H); LCMS (FA): m/z = 491.5 (M+H)。
tert−ブチル3−[(4−クロロピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(1.5g、4.9mmol)及び(1R,2R,3R,5R)−3−アミノ−2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール塩酸塩(1.08g、5.83mmol)を、攪拌子を備えた反応容器内に量り取った。本混合物に2−プロパノール(20mL)及びDIEA(3mL、17mmol)を添加した。得られた混合物を密閉し、容器を室温で18時間攪拌した。次いで反応物を濃縮し、tert−ブチル3−[(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(2.1g、100%)を得た。LCMS (AA): m/z = 422.5 (M+H)。
RBFに、tert−ブチル3−[(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.47g、1.1mmol)、DCM(6mL)及びHCl(ジオキサン中の4.0M溶液;10mL、40mmol)を入れた。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮してイミダゾール(0.38g、5.6mmol)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.5g、3.3mmol)及びDCM(10mL)を添加した。次いで混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.13g、20%)を得た。LCMS (AA): m/z = 550.7 (M+H)。
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.50g、0.73mmol)に、EtOH中の1%HCl(30mL、3.6mmol)を室温で添加した。反応容器を密閉して冷蔵庫(4℃)に14時間配置した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.20g、63%)を得た。LCMS (FA): m/z = 436 (M+H)。
予め1−ブロモ−3−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン(0.022g、0.080mmol)を量り取った2ドラムバイアル瓶に、DMF(1.0mL)中の(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.028g、0.064mmol)、続いて炭酸セシウム(0.084g、0.26mmol)を添加した。混合物を室温にて1時間振盪させた。次いでジメチルアミン(THF中に2.0M;0.016 mL、0.032 mmol)を添加し、過剰の臭化ベンジルをクエンチした。次いで固形分を濾過し、DMF(1mL)で洗い流した。3ドラムバイアル瓶中の濾過溶液にTEA(0.036mL、0.26mmol)及びクロロスルホンアミド(0.030g、0.26mmol)を添加した。溶液を室温で1時間振盪させた。次いでバイアル瓶にEtOAc(5mL)及び水(2mL)を添加した。相分離後、水層をEtOAc(5mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。20mLバイアル瓶内の得られた残留物に、TFA(1.8mL)及び水(0.2mL)を添加した。室温で2時間振盪させた後、溶媒を完全に蒸発させた。この残留物にMeOH(5.0mL)及びMP PL−CO3(0.50g)を添加した。室温で30分間振盪させた後、樹脂を濾過してMeOH(5mL)で洗い流した。次いでこの濾液を濃縮し、固体残留物を分取HPLCにより精製して((1R,2R,3R,4R)−4−((5−(1−(3−ブロモ−2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3カルボニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート(4mg、11%)を得た。LCMS (FA): m/z = 587.1 (M+H)。
攪拌子を備えた丸底フラスコに、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.25g、0.46mmol)、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミド(0.10mL、0.64mmol)、炭酸セシウム(0.74g、2.3mmol)及びTHF(10mL)を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過して炭酸セシウムを除去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル){1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}メタノン(0.29g、88%)を得た。
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル){1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}メタノン(0.28g、0.40mmol)のEtOH溶液(9.6mL)に、EtOH中の1%HCl(9.6mL、1.2mmol)を室温で添加した。反応容器を密閉して冷蔵庫(4℃)に23時間配置した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を加え、これを次いでEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル){1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}メタノン(0.17g、71%)を得た。LCMS (FA): m/z = 611 (M+H)。
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル){1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}メタノン(0.17g、0.28mmol)のDMF溶液(2mL)に、クロロスルホンアミド(60mg、0.52mmol)を室温で添加し、混合物を1.25時間攪拌した。更にクロロスルホンアミド(15mg、0.13mmol)を添加し、反応物を16時間攪拌した。次いで、NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗スルファメート中間体をTHF(4.4mL)中に溶解させ、HCl(水中3.0M;2.6mL、7.9mmol)を溶液に添加した。反応物を2時間にわたって撹拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート(100mg、67%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 9.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 − 7.39 (m, 3H), 7.39 − 7.24 (m, 3H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.94 − 4.71 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.5, 6.7 Hz, 1H), 4.02 − 3.87 (m, 1H), 2.42 − 2.30 (m, 1H), 2.27 − 2.05 (m, 1H), 1.58 − 1.41 (m, 1H); LCMS (FA): m/z = 575.4 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(400mg、0.56mmol;実施例73の類似体の合成を参照)の1,4−ジオキサン溶液(17mL)を、アルゴンをバブリングさせて脱気した。N−メチルアクリルアミド(142mg、1.7mmol)及び炭酸セシウム(540mg、1.7mmol)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下にて攪拌した。別に、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(29.0mg、0.050mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))(15.3mg、0.017mmol)の1,4−ジオキサン溶液(5.7mL)を調製した。本溶液にアルゴンをバブリングさせて脱気した後、60℃まで加熱した。続いて上記溶液に添加し、得られた混合物を90℃で18時間加熱した。反応物を冷却させてセライトに通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、N−[3−({3−[(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェニル]−N−メチルアクリルアミド(320mg、80%)を得た。LCMS (FA): m/z = 723.3 (M+H)。
HCl溶液(EtOH中の0.10M溶液;1.0mL、0.10mmol)にN−[3−({3−[(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェニル]−N−メチルアクリルアミド(90.0mg、0.124mmol)を添加し、溶液を室温で3時間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を加え、これをEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、N−[3−({3−[(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェニル]−N−メチルアクリルアミド(49mg、65%)を得た。LCMS (FA): m/z = 609.2 (M+H)。
N−[3−({3−[(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェニル]−N−メチルアクリルアミド(100mg、0.16mmol)及びTEA(0.10mL、0.72mmol)のDMF溶液(2mL)に、室温でクロロスルホンアミド(57mg、0.49mmol)を添加し、混合物を3時間攪拌した。次いで、NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(1−{3−[アクリロイル(メチル)アミノ]ベンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フルオロシクロペンチル]メチルスルファメート(63mg、56%)を得た。LCMS (FA): m/z = 689.3 (M+H)。
[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(1−{3−[アクリロイル(メチル)アミノ]ベンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フルオロシクロペンチル]メチルスルファメート(30mg、0.044mmol)のDMF溶液(1mL)に、室温でTASF(24mg、0.087mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間攪拌した。反応物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(1−{3−[アクリロイル(メチル)アミノ]ベンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート(21mg、84%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 9.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.47 − 7.34 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.97 − 4.69 (m, 2H), 4.16 − 4.08 (m, 1H), 4.08 − 4.00 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.41 − 2.29 (m, 1H), 2.25 − 2.12 (m, 1H), 1.55 − 1.39 (m, 1H)。LCMS (FA): m/z = 574.3 (M+H)。
実施例75:[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート I−19
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.35g、0.63mmol)のDMF溶液(13mL)に、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中に60%;0.038g、0.94mmol)を添加した。懸濁液を当該温度で1時間攪拌した。ヨウ化カリウム(0.11g、0.69mmol)、続いてブロモ酢酸メチル(0.15mL、1.6mmol)のDMF溶液(2mL)を添加した。反応混合物を室温まで温め、2時間攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を反応混合物に添加し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、メチル{3−[(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート(0.39g、99%)を得た。LCMS (FA): m/z = 622.5 (M+H)。
{3−[(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート(0.39g、0.62mmol)及び水酸化ナトリウム(0.5g、12.4mmol)の混合物をメタノール(10mL)中で、室温にて18時間攪拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去した後、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出して食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、濃縮してカルボン酸中間体(0.18g、47%)を得、これをDMF(2.0mL)中に溶解させた。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N´−エチルカルボジイミド塩酸塩(42mg、0.22mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(29mg、0.22mmol)、ピロリジン(0.02mL、0.3mmol)及びDIEA(0.04mL、0.2mmol)を溶液に添加し、得られた混合物を室温で24時間攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を反応混合物に添加し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ濾過し、濃縮して2−{3−[(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン(58mg、61%)を得た。LCMS (FA): m/z = 661.6 (M+H)。
2−{3−[(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン(50mg、0.076mmol)のEtOH溶液(1.8mL)に、EtOH中の1%HCl(3.3mL、0.40mmol)を室温で添加した。反応容器を密閉し、冷蔵庫(4℃)に15時間静置した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ濾過し、濃縮して2−{3−[(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン(53mg、100%)を得た。LCMS (FA): m/z = 547.5 (M+H)。
2−{3−[(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン(53mg、0.097mmol)及びTEA(0.040mL、0.29mmol)のDMF溶液(0.7mL)に、クロロスルホンアミド(34mg、0.29mmol)を室温で添加し、混合物を1時間攪拌した。HCl(水中3.0M;1.3mL、3.9mmol)を溶液に添加した。反応物を30分間室温で攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート(4mg、7%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 9.60 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.96 − 4.86 (m, 1H), 4.80 − 4.75 (m, 1H), 4.15 − 4.10 (m, 1H), 4.06 − 4.01 (m, 1H), 3.57 (s, 4H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 − 2.28 (m, 2H), 1.96 − 1.88 (m, 2H), 1.85 − 1.75 (m, 2H); LCMS (FA): m/z = 512.3 (M+H)。
実施例76:[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート I−102
tert−ブチル3−[(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.57g、1.4mmol)及び1H−イミダゾール(0.277g、4.07mmol)のDCM溶液(25mL)を氷/水浴で冷却した。tert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.23g、1.5mmol)を添加し、反応物を0℃にて2時間攪拌した。次いで水(350mL)を添加することにより反応をクエンチし、混合物をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して[tert−ブチル3−[(4−{[(1R,2R,3R,4R)−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロ−3−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート](0.58g、72%)を得た。LCMS (AA): m/z = 536 (M+H)。
tert−ブチル3−[(4−{[(1R,2R,3R,4R)−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロ−3−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.58g、1.08mmol)をメタノール(20mL)中に溶解させ、リン酸カリウム(0.23g、1.08mmol)水溶液(3mL)を添加した。本混合物を室温で3時間攪拌した。反応溶媒を蒸発させ、DCM(100mL)を残留物に添加した。本溶液を水で洗浄し(2回)、有機層を濃縮して(4−{[(1R,2R,3R,4R)−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロ−3−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.47g、100%)を得た。LCMS (AA): m/z = 436 (M+H)。
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロ−3−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.86g、2.0mmol)及び2,6−ルチジン(0.64g、5.9mmol)をDCM(30mL)中に溶解させ、トリイソプロピルシリルトリフレート(0.91g、3.0mmol)を本溶液に添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上で精製して[4−({(1R,2R,3R,4R)−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロ−3−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル](1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.92g、79%)を得た。LCMS (AA): m/z = 592 (M+H)。
[4−({(1R,2R,3R,4R)−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロ−3−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル](1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.42g、0.71mmol)をメタノール(20mL)中に溶解させ、HCl(メタノールの0.05M溶液;20mL、1.0mmol)を本溶液に添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解させた(20mL)。本溶液にTEA(1mL)を添加し、続いて溶媒を減圧下で除去して得られた残留物をシリカゲル上で精製し、[4−({(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)−3−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル](1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.22g、82%)を得た。LCMS (AA): m/z = 478.6 (M+H)。
[4−({(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)−3−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル](1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.051g、0.11mmol)をTHF(50mL)中に溶解させ、炭酸セシウム(0.11g、0.32mmol)を本溶液に添加した。3−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.027g、0.11mmol)を添加し、反応物を16時間室温で攪拌した。固形分を濾過で除去し、DMA(4mL)を濾液に添加した。次いでクロロスルホンアミド(0.037g、0.32mmol)を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上で精製して{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メチルスルファメート(0.058g、73%)を得た。LCMS (AA): m/z = 636 (M+H)。
{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メチルスルファメート(0.058g、0.081mmol)をTFA(3.6mL)及び水(0.40mL)の溶液中に溶解させた。反応物を室温で1時間攪拌した。TLC及びLCMSは、所望の反応が生じなかったことを示した。HCl(EtOH中で4.0M;2.0mL、8.0mmol)を続いて添加し、得られた溶液を室温で1時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、得られた残留物をMeOH(5mL)及びDIEA(1mL)中に溶解させた。本混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製して[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート(13mg、28%)を得た。1H NMR (MeOD) δ 9.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 7.60 − 7.53 (m, 2H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.02 − 4.96 (m, 1H), 4.23 (ddd, 2H), 4.12 (dd, 1H), 2.58 − 2.42 (m, 1H), 2.37 − 2.22 (m, 1H), 1.74 − 1.51 (m, 1H)。LCMS (AA): m/z = 559.1 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(0.54g、1.4mmol)及び(1R,2R,3R,5R)−3−アミノ−2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール・HCl(0.29g、1.6mmol)を反応容器内に量り取った。本混合物に2−プロパノール(21mL)及びDIEA(0.7mL、4.1mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3.5時間攪拌した。次いで反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.20g、28%)を得た。LCMS (FA): m/z = 506.4 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.20g、0.39mmol)をNMP(1.9mL)及びアセトニトリル(0.95mL)中に溶解させた。本溶液にPPTS(98mg、0.39mmol)を一度に添加し、続いて(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イルスルホニル)(tert−ブトキシカルボニル)アザニド−1,4ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1:1)塩酸塩(F)(Armitage,I.et al.Org.Lett.2012,14,2626−2629.を参照)(0.43g、0.97mmol)を添加した。室温で2時間攪拌した後、更に(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イルスルホニル)(tert−ブトキシカルボニル)アザニド−1,4ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1:1)塩酸塩(F)(80mg、0.18mmol)を添加し、室温で更に2時間攪拌を続けた。反応が終了すると、水を添加することにより反応をクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、Boc保護したスルファメート中間体[(0.22g、84%); LCMS (FA): m/z = 685.5 (M+H).]を得、次いでこれを室温でアセトニトリル(1.0mL)中に溶解させた。濃HCl(0.50mL、6.0mmol)を0℃にて添加した。次いで混合物を室温で18時間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を水で希釈した後、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(82mg、43%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 9.58 (s, 1H), 9.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.54 − 7.48 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 − 7.10 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.93 − 4.73 (m, 2H), 4.16 − 4.08 (m, 1H), 4.07 − 3.99 (m, 1H), 3.99 − 3.87 (m, 1H), 2.40 − 2.32 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 − 2.14 (m, 1H), 1.57 − 1.39 (m, 1H); LCMS (FA): m/z = 585.2 (M+H)。
tert−ブチル3−[(4−クロロピリミジン−5−イル)カルボニル]−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.31g、0.95mmol)及び(1R,2R,3R,5R)−3−アミノ−2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール・HCl(0.26g、1.4mmol)を反応容器内に量り取った。本混合物に2−プロパノール(14mL)及びDIEA(0.5mL、2.9mmol)を添加した。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。次いで反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、tert−ブチル3−[(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.46g、100%)を得た。LCMS (FA): m/z = 436.5 (M+H)。
tert−ブチル3−[(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.46g、1.1mmol)のEtOH溶液(10mL)に、リン酸カリウム(0.47g、2.2mmol)水溶液(1.5mL)を添加した。本混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を濃縮してEtOHを除去した。混合物に水を添加し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残留物にエーテルを加え、白色固体が形成された。白色固体を濾過して除き、濾液を濃縮して、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.35g、98%)を得た。LCMS (FA): m/z = 336.4 (M+H)。
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.35g、1.0mmol)をDMF(10mL)中に溶解させた。本溶液に炭酸セシウム(0.67g、2.1mmol)及び2−(ブロモメチル)−5−(トリフルオロメチル)フラン(0.28g、1.2mmol)を添加し、反応物を室温にて2時間攪拌した。水を添加することにより反応をクエンチした。次いで本混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(5−メチル−1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.15g、29%)を得た。LCMS (FA): m/z = 485.5 (M+H)。
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(5−メチル−1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.14g、0.30mmol)をNMP(2.0mL)及びアセトニトリル(1.0mL)中に溶解させた。本溶液にPPTS(74mg、0.30mmol)を一度に添加し、続いて(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イルスルホニル)(tert−ブトキシカルボニル)アザニド−1,4ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1:1)塩酸塩(F)(0.39g、0.89mmol)を添加した。室温で1時間攪拌後、更に(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イルスルホニル)(tert−ブトキシカルボニル)アザニド−1,4ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1:1)塩酸塩(F)(60mg、0.14mmol)を添加し、更に2時間室温で攪拌を続けた。反応が終了すると、水を添加することにより反応をクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。Boc保護した粗スルファメート中間体を、次いで室温にてアセトニトリル(1.0mL)中に溶解させた。濃HCl(0.50mL、6.0mmol)を0℃にて添加した。次いで混合物を室温で18時間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を水で希釈した後、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−({5−[(5−メチル−1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート(50mg、27%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 9.55 (s, 1H), 9.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.74 − 6.67 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.92 − 4.71 (m, 2H), 4.16 − 4.07 (m, 1H), 4.07 − 3.99 (m, 1H), 3.99 − 3.88 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.38 − 2.30 (m, 1H), 2.25 − 2.14 (m, 1H), 1.54 − 1.43 (m, 1H); LCMS (FA): m/z = 485.5 (M+H)。
実施例79:{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート I−316
[1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(0.11g、0.27mmol)及び(1R,2R,3R,5R)−3−アミノ−2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール塩酸塩(61mg、0.33mmol)を、20mLの反応容器内に量り取った。本混合物に1−プロパノール(3.3mL)及びDIEA(0.14mL、0.82mmol)を添加した。得られた混合物を密閉し、容器を35℃で加熱しながら16時間攪拌した。次いで反応物を室温まで冷却し、反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.12g、85%)を得た。LCMS (FA): m/z = 514 (M+H)。
[1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.12g、0.23mmol)を、NMP(1.1mL)及びアセトニトリル(0.57mL)中に溶解させた。本溶液にPPTS(59mg、0.23mmol)を一度に添加し、続いて(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イルスルホニル)(tert−ブトキシカルボニル)アザニド−1,4ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1:1)塩酸塩(F)(0.21g、0.47mmol)を添加した。1時間後、更に(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イルスルホニル)(tert−ブトキシカルボニル)アザニド−1,4ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1:1)塩酸塩(F)(40mg、0.09mmol)を添加し、更に2時間室温で攪拌を続けた。完了後、水を添加することにより反応をクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、Boc保護したスルファメート中間体を得、次いでこれを室温でアセトニトリル(1.0mL)中に溶解させた。濃HCl(0.50mL、6.0mmol)を0℃にて添加した。次いで混合物を室温で18時間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を水で希釈した後、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(65mg、51%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 9.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.44 − 7.37 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.20 − 7.08 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.95 − 4.71 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 22.1, 4.7 Hz, 1H), 2.41 − 2.31 (m, 1H), 2.25 − 2.12 (m, 1H), 1.50 (dd, J = 22.5, 11.2 Hz, 1H); LCMS (FA): m/z = 593.5 (M+H)。
実施例80:[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート I−168
1H−ピロール−3−カルバルデヒド(4.5g、47mmol)をDCM(400mL)中に溶解させ、溶液を氷浴中で0℃まで冷却した。水酸化ナトリウム(2.3g、57mmol)を添加し、混合物を0℃にて10分間攪拌した。反応混合物を冷却したまま、p−トルエンスルホニルクロリド(18.0g、95mmol)を2回に分けて添加した(10分間隔)。反応混合物を0℃にて攪拌した後、ゆっくりと室温まで温め19時間攪拌した。次いで、反応物をDCM(100mL)で希釈し、混合物を水で洗浄した(2回)。有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(10.4g、88%)を得た。LCMS (FA): m/z = 250.1 (M+H)。
攪拌子を備えた加熱乾燥したRBFに、THF(20mL)中に溶解させた4−クロロ−5−ヨードピリミジン(2.3g、9.5mmol)を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−78℃まで冷却した。本溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M;7.9mL、19.8mmol)を−78℃で滴加し、混合物を30分間攪拌した。本混合物に、THF(10mL)中に溶解させた1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(2.15g、8.6mmol)を滴加した。反応物を−78℃にて3時間攪拌した。NH4Clの飽和溶液で反応をクエンチした後、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、(4−クロロピリミジン−5−イル){1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノール(2.2g、69%)を得た;LCMS (FA): m/z = 364.0 (M+H)。
(4−クロロピリミジン−5−イル){1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノール(2.2g、6.0mmol)のDCM溶液(60mL)に酸化マンガン(IV)(5.2g、60mmol)を添加した。懸濁液を室温にて19時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCMで数回洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製し、(4−クロロピリミジン−5−イル){1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(2.1g、97%)を得た。LCMS (FA): m/z = 362.0 (M+H)。
RBFに、tert−ブチル{(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}カルバメート(0.75g、1.9mmol)、DCM(2mL)及びTFA(2.0mL、26mmol)を入れた。混合物を室温で10分間攪拌した。反応物を濃縮し、トルエンと共に共沸混合し(3回)、水を除去した。次いで、粗製材料を高真空下で乾燥させ、DMF(3mL)中に溶解させ、(4−クロロピリミジン−5−イル){1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(0.59g、1.6mmol)のDMF溶液(8mL)に添加した。炭酸カリウム(0.67g、4.9mmol)を反応容器に添加し、得られた混合物を室温で24時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]{1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(0.80g、81%)を得た。LCMS (FA): m/z = 613.2 (M+H)。
攪拌子を備えたRBFに[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]{1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(0.80g、1.3mmol)、メタノール(20mL)及び炭酸カリウム(0.54g、3.9mmol)を入れ、混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル](1H−ピロール−3−イル)メタノン(0.38g、64%)を得た。LCMS (FA): m/z = 459.2 (M+H)。
1−(ブロモメチル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.025g、0.082mmol)を入れた3ドラムバイアル瓶に、[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル](1H−ピロール−3−イル)メタノン(0.029g、0.063mmol)のDMF溶液(1.0mL)、続いて炭酸セシウム(0.082g、0.25mmol)を添加した。混合物を室温にて2時間振盪させた。固体のCs2CO3を濾過し、DMF(1mL)で洗い流した。合わせた透明のDMF溶液にクロロスルホンアミド(0.0292g、0.253mmol)を添加した。溶液を室温で1時間振盪させた後、飽和NaHCO3(2mL)及びEtOAc(5mL)を添加した。分離後、水層をEtOAcで抽出した(5mL)。次に、合わせた有機相を濃縮した。20mLバイアル瓶内で得られた固形分に、TFA(2.0mL)及び水(0.2mL)を添加した後、2時間室温で振盪させた。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物にMeOH(3.0mL)及びMP PL−CO3樹脂を添加した。室温にて30分間振盪させ、樹脂を濾過して除き、MeOH(10mL)で洗い流した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製し、[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート(3mg、8%)を得た。LCMS (FA): m/z = 608.4 (M+H)。
1H−ピロール−3−カルバルデヒド(2.8g、29mmol)及びジ−tert−ブチルジカルボネート(6.8g、31mmol)のアセトニトリル溶液(20mL)にDMAP(0.36g、2.9mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製してtert−ブチル3−ホルミル−1H−ピロール−1−カルボキシレート(5.4g、94%)を黄色油として得た。LCMS (FA): m/z = 196 (M+H)。
攪拌子を備えたRBFに、THF(60mL)中に溶解させた4−クロロ−5−ヨードピリミジン(3.7g、15.4mmol)を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−78℃まで冷却した。本溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M;11.3mL、28.2mmol)を−78℃で添加し、混合物を30分間攪拌した。本混合物に、THF(20mL)中に溶解させたtert−ブチル3−ホルミル−1H−ピロール−1−カルボキシレート(2.50g、12.8mmol)を滴加した。反応物を−78℃にて2時間攪拌した。NH4Clの飽和溶液で反応をクエンチした後、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、tert−ブチル3−[(4−クロロピリミジン−5−イル)(ヒドロキシ)メチル]−1H−ピロール−1−カルボキシレート(2.98g、75%)を得た。LCMS (FA): m/z = 310 (M+H)。
3−[(4−クロロピリミジン−5−イル)(ヒドロキシ)メチル]−1H−ピロール−1−カルボキシレート(3.0g、9.6mmol)のDCM溶液(90mL)に、酸化マンガン(IV)(8.34g、96mmol)を添加した。懸濁液を室温にて19時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCMで数回洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製してtert−ブチル3−[(4−クロロピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピロール−1−カルボキシレート(2.6g、88%)を得た。LCMS (FA): m/z = 308 (M+H)。
(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンタンアミン(3.8g、9.4mmol)及びtert−ブチル3−[(4−クロロピリミジン−5−イル)カルボニル]−1H−ピロール−1−カルボキシレート(2.5g、8.2mmol)を、攪拌子を備えたRBF内に量り取った。混合物をDMF(40mL)中に溶解させた。炭酸カリウム(3.4g、25mmol)を反応容器に室温で添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、tert−ブチル3−{[4−({(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]カルボニル}−1H−ピロール−1−カルボキシレート(4.3g、78%)を得た。LCMS (FA): m/z = 674 (M+H)。
tert−ブチル3−{[4−({(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]カルボニル}−1H−ピロール−1−カルボキシレート(4.14g、6.15mmol)をメタノール(20mL)中に溶解させた。炭酸カリウム(2.1g、15.4mmol)を反応容器に室温で添加し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。水を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、[4−({(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル](1H−ピロール−3−イル)メタノン(3.07g、87.0%)を得た。LCMS (FA): m/z = 574 (M+H)。
[4−({(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル](1H−ピロール−3−イル)メタノン(160mg、0.28mmol)をDMF(6mL)中に溶解させ、炭酸セシウム(0.27g、0.84mmol)を添加した。混合物を室温で10分間攪拌し、3−ブロモ−5−(クロロメチル)ピリジン−HCl(108mg、0.44mmol)を添加した。次いで混合物を室温で一晩攪拌した後、NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過した。残留物をシリカゲル上で精製し、{1−[(5−ブロモピリジン−3−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}[4−({(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(177mg、85%)を黄色のゴムとして得た。LCMS (FA): m/z = 745 (M+H)。
{1−[(5−ブロモピリジン−3−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}[4−({(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(165mg、0.22mmol)のEtOH溶液(2.3mL)に、EtOH中の1%HCl(2.3mL、0.28mmol)を室温で添加した。反応容器を密閉し、室温で16時間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、{1−[(5−ブロモピリジン−3−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(121mg、87%)を得た。LCMS (FA): m/z = 631 (M+H)。
{1−[(5−ブロモピリジン−3−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(120mg、0.19mmol)のDMF溶液(1mL)に、室温でクロロスルホンアミド(66mg、0.57mmol)を添加し、混合物を30分間攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体[90mg、67%; LCMS (FA): m/z = 709 (M+H).]を得た。これをTHF(1.7mL)に溶解させ、この溶液にHCl(水中4.0M;1.7mL、6.9mmol)を加えた。反応物を3時間、室温にて攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(5−ブロモピリジン−3−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート(70mg、87%)を得た。1H NMR (MeOD) δ 8.70 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 3.0, 2.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.0, 1.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.83 − 4.69 (m, 1H), 4.26 − 4.12 (m, 3H), 2.58 − 2.43 (m, 1H), 2.32 − 2.20 (m, 1H), 2.20 − 2.07 (m, 1H), 1.95 − 1.82 (m, 1H), 1.47 − 1.34 (m, 1H); LCMS (FA): m/z = 551.3 (M+H)。
リチウムアルミニウム水素化物(0.66g、17mmol)のTHF溶液(100mL)を0℃で攪拌した。1−ベンジルピロール−3−カルボン酸エチルエステル(2.0g、8.7mmol)のTHF溶液(10mL)を滴加した。得られた反応混合物を50℃で3時間加熱した。更にリチウムアルミニウム水素化物(0.75g、20mmol)を添加し、反応物を50℃にて1時間攪拌を続けた。次いで反応混合物を0℃まで冷却し、硫酸ナトリウム十水和物(8g)を添加し、混合物を16時間攪拌した。EtOAcを添加し、混合物をセライトパッドに通して濾過し、追加のEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、粗残留物をシリカゲル上で精製して(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)メタノール(1.4g、88%)を得た。LCMS (FA): m/z = 188.4 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)メタノール(1.4g、7.7mmol)のDCM溶液(39mL)に酸化マンガン(IV)(6.7g、77mmol)を添加した。懸濁液を室温にて19時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCMで数回洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して1−ベンジル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(1.2g、83%)を得た。LCMS (AA): m/z = 186.1 (M+H)。
攪拌子を備えた加熱乾燥したRBFに、THF(40mL)中に溶解させた4−クロロ−5−ヨードピリミジンン(1.4g、5.8mmol)を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−78℃まで冷却した。本溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M;4.6mL、11.5mmol)を−78℃で添加し、混合物を30分間攪拌した。本混合物に、THF(10mL)中に溶解させた1−ベンジル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(1.2g、6.3mmol)を滴加した。反応物を−78℃にて2時間攪拌した。NH4Clの飽和溶液で反応をクエンチした後、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)(4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(0.70g、41%)を得た。LCMS (AA): m/z = 300.2 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)(4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(0.70g、2.4mmol)のDCM溶液(23mL)に酸化マンガン(IV)(2.0g、23mmol)を添加した。懸濁液を室温にて19時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCMで数回洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)(4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(1.2g、83%)を得た。LCMS (FA): m/z = 298.4 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)(4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(0.049g、0.16mmol)及び{(1R,2S,4R)−4−アミノ−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メタノール・C2HO2F3(0.086g、0.21mmol)を、攪拌子を備えた反応容器内に量り取った。本混合物に2−プロパノール(2mL)及びDIEA(0.086mL、0.50mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて18時間攪拌した。次いで反応物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(13mg、14%)を得た。LCMS (FA): m/z = 549.7 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(0.12g、0.21mmol)のDMF溶液(4mL)に、クロロスルホンアミド(74mg、0.64mmol)を室温で添加し、混合物を1時間攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗スルファメート中間体をTHF(2mL)中に溶解させ、HCl(水中4.0M;2.1mL、8.4mmol)を溶液に添加した。反応物を3時間にわたって室温で撹拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、[(1R,2S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート(26mg、36%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 − 7.33 (m, 3H), 7.30 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.05 − 4.75 (m, 1H), 4.74 − 4.57 (m, 1H), 4.15 − 4.03 (m, 1H), 4.03 − 3.88 (m, 2H), 2.96 − 2.52 (m, 1H), 2.40 − 2.25 (m, 1H), 2.20 − 2.05 (m, 1H), 2.03 − 1.90 (m, 1H), 1.79 − 1.66 (m, 1H), 1.31 − 1.18 (m, 1H); LCMS (FA): m/z = 472.5 (M+H)。
実施例84:{(1S,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート I−319
[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピロール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(360mg、0.95mmol)及び(1S,2S,4R)−4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール臭化水素酸塩(240mg、1.1mmol)を、攪拌子を備えた丸底フラスコ内に量り取った。混合物をDMF(7.5mL)中に溶解させた。炭酸カリウム(0.33g、2.4mmol)を反応容器に室温で添加し、得られた混合物を80℃にて1時間攪拌した。次いで反応物をEtOAcで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮した。得られた残留物をEtOAc中に溶解させ、混合物を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製して[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピロール−3−イル](4−{[(1R,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(295mg、66%)を得た。LCMS (FA): m/z = 473 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピロール−3−イル](4−{[(1R,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(295mg、0.63mmol)のDMF溶液(10mL)に、DMAP(3.8mg、0.03mmol)、イミダゾール(0.3g、4.5mmol)、続いてtert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.28g、1.9mmol)を室温で添加し、混合物を12時間攪拌した。更にイミダゾール(0.17g、2.5mmol)及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.19g、1.3mmol)を添加し、反応物を16時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピロール−3−イル](4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.31g、71%)を得た。LCMS (FA): m/z = 701.4 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピロール−3−イル](4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.31g、0.45mmol)のEtOH溶液(5.5mL)に、EtOH中の1%HCl(7.5mL、0.91mmol)を室温で添加した。反応容器を密閉し、冷蔵庫(4℃)に24時間静置した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピロール−3−イル](4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(233mg、89%)を得た。LCMS (FA): m/z = 587.3 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピロール−3−イル](4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(233mg、0.40mmol)のDMF溶液(4mL)にクロロスルホンアミド(69mg、0.60mmol)を室温で添加し、混合物を30分間攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗スルファメート中間体をTHF(6mL)中に溶解させ、HCl(水中4.0M;1mL、4mmol)を溶液に添加した。反応物を室温で16時間攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、{(1S,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(127mg、58%)を得た。1H NMR (MeOD) δ 8.62 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.46 − 7.39 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 − 6.81 (m, 1H), 6.60 − 6.53 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.38 − 4.30 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 9.7, 7.3 Hz, 1H), 2.57 − 2.42 (m, 1H), 2.32 − 2.17 (m, 1H), 2.13 − 2.00 (m, 1H), 1.86 − 1.65 (m, 2H)。LCMS (FA): m/z = 552.0 (M+H)。
実施例85:[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート I−264
1−(3−クロロフェニル)シクロプロパンアミンヒドロクロリド(300mg、1.5mmol)を50mLのRBF内に量り取り、水(3mL)をフラスコに入れた。溶液をシリンジフィルターに通して濾過し、少量の水で洗い流した。濾液にNaOH(1.0M水溶液;1.5mL、1.5mmol)を添加して中和し、混合物に食塩水(10mL)を添加した。混合物をEt2O(30mL)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物に2,5−ジメトキシ−3−テトラヒドロフランカルボキシアルデヒド(0.19mL、1.3mmol)、続いてHOAc(2.0mL、35mmol)を室温で添加し、得られた混合物を85℃にて2時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。混合物に飽和NaHCO3(50mL)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した(60mL×3回)。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、セライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、1−[1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(300mg、82%)を黄色油として得た。LCMS (FA): m/z = 246.2 (M+H)。
100mLの二口丸底フラスコ内に4−クロロ−5−ヨードピリミジン(290mg、1.2mmol)を量り取り、フラスコをアルゴンでパージした。内容物をTHF(8mL)中に溶解させ、溶液を−78℃まで冷却した。溶液にn−ブチルリチウム(2.50Mのヘキサン溶液;0.95mL、2.4mmol)を−78℃で滴加し、混合物を30分間攪拌した。混合物に−78℃で1−[1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(270mg、1.1mmol)のTHF溶液(4mL)を添加し、得られた混合物を同一温度で30分間攪拌した。飽和NH4Cl(40mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、{1−[1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]−1H−ピロール−3−イル}(4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(351mg、86%)を得た。LCMS (FA): m/z = 360.2 (M+H)。
{1−[1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]−1H−ピロール−3−イル}(4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(330mg、0.91mmol)のDCM溶液(10mL)に、酸化マンガン(IV)(790mg、9.1mmol)を室温で添加し、混合物を21時間攪拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCM及びEtOAcで数回洗い流した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、{1−[1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]−1H−ピロール−3−イル}(4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(315mg、92%)を無色固体として得た。LCMS (FA): m/z = 358.2 (M+H)。
100mLの反応容器に、{(1R,2S,4R)−4−アミノ−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メタノール・CF3CO2H(382mg、0.95mmol)及びK2CO3(340mg、2.5mmol)を充填した。混合物に{1−[1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]−1H−ピロール−3−イル}(4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(295mg、0.82mmol)のDMF溶液(5mL)を添加し、得られた混合物を3時間室温で攪拌した。水(50mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(60mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、{1−[1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]−1H−ピロール−3−イル}[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(460mg、87%)を無色の非晶質固体として得た。LCMS (FA): m/z = 609.4 (M+H)。
{1−[1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]−1H−ピロール−3−イル}[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(460mg、0.75mmol)のDMF溶液(4mL)に、クロロスルホンアミド(170mg、1.5mmol)を室温で攪拌し、混合物を30分間攪拌した。飽和NaHCO3(70mL)を添加することにより反応をクエンチし、得られた懸濁液をセライトパッドに通して濾過した。残留固体を水で数回洗浄し、真空下にて乾燥させた。ガラスフリット濾過器内の残留固体にEtOAcを添加した。得られた溶液を濾過し、セライトパッドをEtOAcで数回洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製してスルファメート中間体[(375mg、72%); LCMS (FA): m/z = 688.3 (M+H).]を得、これをTHF(3mL)中に溶解させた。本溶液にHCl(4.0M水溶液;4.0mL、16mmol)を室温で添加し、混合物を40℃で2時間攪拌した。飽和NaHCO3(60mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(60mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物に少量のDCMを加えると、無色固体が現れた。懸濁液を、フラスコを洗浄するための若干のDCMと共に、ガラスフリット漏斗に通して濾過した。得られた無色固体を乾燥させ、[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート(254mg、87%)を無色の非晶質固体として得た。1H NMR (DMSO) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.36 − 7.26 (m, 2H), 7.17 − 7.12 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 − 6.56 (m, 1H), 4.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.74 − 4.61 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.6, 7.1 Hz, 2H), 2.39 − 2.28 (m, 1H), 2.17 − 2.06 (m, 1H), 2.03 − 1.92 (m, 1H), 1.80 − 1.65 (m, 3H), 1.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.25 (dt, J = 12.6, 9.1 Hz, 1H)。LCMS (FA): m/z = 532.3 (M+H)。
丸底フラスコに、メチル1−(フェニルエチニル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート(1.5g、6.7mmol)及びメタノール(10mL)を充填した。水酸化リチウム(1.0Mの水溶液;13.3mL、13.3mmol)、続いてTHF(10mL)を添加した。得られた溶液を室温で18時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、5%重硫酸カリウムを残った水溶液に添加した。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濃縮してカルボン酸中間体[(1.39g);(FA): m/z = 212 (M+H).]を得た。次いで、窒素下にてカルボン酸を50mLのRBFに入れた。DMF(20mL)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.1g、11mmol)、HATU(4.1g、11mmol)及びTEA(2.3mL、16mmol)を全て添加し、得られた懸濁液を18時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3溶液中に注ぎ込んだ。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、N−メトキシ−N−メチル−1−(フェニルエチニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド(1.3g、76%)を得た。LCMS (FA): m/z = 255 (M+H)。
窒素下にて、オーブンで乾燥させた250mLの二口RBFに4−クロロ−5−ヨードピリミジン(1.2g、5.1mmol)及びTHF(30mL)を充填した後、−70℃まで冷却した。内部温度を−65℃未満に維持したまま、n−ブチルリチウム(2.5Mのヘキサン溶液;4.1mL、10.2mmol)を10分間にわたり滴加した。濃黄色の溶液が得られ、これを更に10分間攪拌した。次いで、N−メトキシ−N−メチル−1−(フェニルエチニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド(865mg、3.4mmol)のTHF溶液(20mL)を、内部温度を−60℃未満に保ちながら、一定速度で添加した。この溶液を0℃まで温めた後、飽和NH4Cl溶液でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、(4−クロロピリミジン−5−イル)[1−(フェニルエチニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノン(235mg、15%)を得た。LCMS (FA): m/z = 308 (M+H)。
攪拌子を備えたRBF内に、(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンタンアミン(370mg、0.92mmol)及び(4−クロロピリミジン−5−イル)[1−(フェニルエチニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノン(0.24g、0.76mmol)を量り取った。混合物をDMF(5mL)中に溶解させた。炭酸カリウム(320mg、2.3mmol)を反応容器に室温で添加し、得られた混合物を室温で3日間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、[4−({(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル][1−(フェニルエチニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノン(413mg、79%)を得た。LCMS (FA): m/z = 674 (M+H)。
[4−({(1R,3R,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル][1−(フェニルエチニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノン(0.40g、0.60mmol)のEtOH溶液(1.0mL)を、氷浴中で冷却した。この溶液にHCl(0.3MのEtOH溶液;4.0mL、1.2mmol)をシリンジを通して添加し、本溶液を室温で5時間攪拌した。次いで、飽和NaHCO3溶液を添加することにより反応をクエンチした。水を加え塩を可溶化し、混合物を濃縮してEtOHを除去した。水性混合物をEtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル][1−(フェニルエチニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノン(290mg、86%)を得た。LCMS (FA): m/z = 559 (M+H)。
100mLのRBFに、[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル][1−(フェニルエチニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノン(0.12g、0.22mmol)、THF(5mL)及びパラジウム/炭酸カルシウム(Pd5%)(0.05g、0.19mmol)を充填した。水素雰囲気下にて、懸濁液を4時間攪拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液をシリカゲル上で濃縮した後[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]{1−[(Z)−2−フェニルビニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(54mg、44%)を作製した。LCMS (FA): m/z = 561 (M+H)。
[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]{1−[(Z)−2−フェニルビニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(0.054g、0.096mmol)をTHF(2.3mL)中に溶解させた。本溶液に、PPTS(48mg、0.19mmol)を一度に添加し、続いて(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イルスルホニル)(tert−ブトキシカルボニル)アザニド−1,4ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1:1)塩酸塩(F)(0.13g、0.29mmol)を添加した。室温で4時間攪拌した後、更に(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イルスルホニル)(tert−ブトキシカルボニル)アザニド−1,4ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1:1)塩酸塩(F)(0.10g、0.23mmol)を添加し、更に2時間室温で攪拌を続けた。次いで、反応物をDCMで希釈し、濾過して固形分を除去した。濾液をシリカゲル上で精製し、Boc保護したスルファメート中間体[34mg; LCMS (FA): m/z = 740 (M+H).]を得、これを次いでアセトニトリル(1.0mL)中に溶解させ、0℃まで冷却した。リン酸(1.0mL、17mmol)を加えた後、混合物を室温で3時間攪拌した。1.0MのNa2CO3水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を水で希釈した後、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(Z)−2−フェニルビニル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート(8mg、17%)を得た。1H NMR (MeOD) δ 8.53 (s, 2H), 7.39 − 7.28 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.22 − 7.16 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.84 − 6.80 (m, 1H), 6.66 − 6.61 (m, 1H), 6.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.83 − 4.72 (m, 1H), 4.26 − 4.13 (m, 3H), 2.57 − 2.48 (m, 1H), 2.32 − 2.23 (m, 1H), 2.20 − 2.11 (m, 1H), 1.95 − 1.85 (m, 1H), 1.47 − 1.37 (m, 1H); LCMS (FA): m/z = 484.4 (M+H)。
実施例87:{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(フェニルエチニル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート I−196
[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル][1−(フェニルエチニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノン(100mg、0.18mmol)をTHF(4mL)中に溶解させた。本溶液に、PPTS(48mg、0.19mmol)を一度に添加し、続いて(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イルスルホニル)(tert−ブトキシカルボニル)アザニド−1,4ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1:1)塩酸塩(F)(0.24g、0.54mmol)を添加した。室温で1時間攪拌した後、水を添加することにより反応をクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、Boc保護したスルファメート中間体[140mg; LCMS (FA): m/z = 738 (M+H).]を得た。これを次いで、アセトニトリル(1.0mL)中に溶解させ、0℃まで冷却した。リン酸(1.0mL、17mmol)を加えた後、混合物を室温で3時間攪拌した。1.0MのNa2CO3水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を水で希釈した後、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(フェニルエチニル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート(26mg、30%)を得た。1H NMR (MeOD) δ 8.79 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.78 − 7.72 (m, 1H), 7.59 − 7.52 (m, 2H), 7.46 − 7.37 (m, 3H), 7.24 − 7.19 (m, 1H), 6.77 − 6.72 (m, 1H), 4.85 − 4.77 (m, 1H), 4.27 − 4.15 (m, 3H), 2.60 − 2.49 (m, 1H), 2.35 − 2.24 (m, 1H), 2.23 − 2.14 (m, 1H), 1.99 − 1.88 (m, 1H), 1.52 − 1.40 (m, 1H); LCMS (FA): m/z = 484.2 (M+H)。
実施例88:[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[3−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート I−83
メチル1H−ピロール−3−カルボキシレート(0.50g、4.0mmol)をDMF(14mL)中に溶解させた。本溶液に炭酸セシウム(3.3g、10.0mmol)及び3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミド(0.78mL、4.8mmol)を添加し、反応物を室温で4時間攪拌した。水を添加することにより反応をクエンチした。次いで本混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、メチル1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボキシレート(1.17g、98%)を得た。LCMS (FA): m/z = 300.2 (M+H)。
リチウムアルミニウム水素化物溶液(2.0MのTHF溶液;3.9mL、7.8mmol)をTHF(25mL)に添加し、0℃で攪拌した。メチル1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボキシレート(1.17g、3.9mmol)のTHF溶液(5mL)を滴加した。得られた反応混合物を60℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、硫酸ナトリウム十水和物(1g)を添加して混合物を2時間攪拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過した後、追加のEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、粗残留物をシリカゲル上で精製して{1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}メタノール(0.54g、51%)を得た。LCMS (FA): m/z = 272.4 (M+H)。
工程3:1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
{1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}メタノール(1.4g、7.7mmol)のDCM溶液(17mL)に、酸化マンガン(IV)(1.7g、11mmol)を添加した。懸濁液を室温にて19時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCMで数回洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.36g、67%)を得た。LCMS (FA): m/z = 270.2 (M+H)。
攪拌子を備えた加熱乾燥したRBFに、THF(6mL)中に溶解させた3−ブロモ−4−フルオロピリジン(0.20g、1.1mmol)を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−78℃まで冷却した。本溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M;1.1mL、2.8mmol)を−78℃で添加し、混合物を30分間攪拌した。本混合物に、THF(4mL)中に溶解させた1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.36g、1.3mmol)を滴加した。反応物を−78℃にて2時間攪拌した。NH4Clの飽和溶液で反応をクエンチした後、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)(4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(0.135g、33%)を得た。LCMS (FA): m/z = 367.2 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)(4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(0.14g、0.37mmol)のDCM溶液(3.9mL)に酸化マンガン(IV)(0.32g、3.7mmol)を添加した。懸濁液を室温にて16時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCMで数回洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して(4−フルオロピリジン−3−イル){1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(0.125g、93%)を得た。LCMS (FA): m/z = 365.2 (M+H)。
(4−フルオロピリジン−3−イル){1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(0.125g、0.34mmol)及び{(1R,2S,4R)−4−アミノ−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メタノール・C2HO2F3(0.34g、0.86mmol)を、攪拌子を備えた反応容器内に量り取った。本混合物に2−プロパノール(3.9mL)及びDIEA(0.30mL、1.7mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で4時間攪拌した。次いで反応物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリジン−3−イル]{1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(66mg、30%)を得た。LCMS (FA): m/z = 632.2 (M+H)。
[4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリジン−3−イル]{1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(0.066g、0.10mmol)及びTEA(0.72mL、0.52mmol)のDMF溶液(1.6mL)に、クロロスルホンアミド(36mg、0.31mmol)を室温で添加し、混合物を2時間攪拌した。HCl(水中3.0M;1.3mL、3.9mmol)を溶液に添加した。反応物を15時間にわたって室温で撹拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[3−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート(16mg、26%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 8.92 − 8.83 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.34 − 8.27 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 − 7.48 (m, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.37 − 7.28 (m, 3H), 7.20 − 7.13 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.39 − 4.23 (m, 1H), 4.15 − 4.05 (m, 1H), 4.01 − 3.90 (m, 2H), 2.43 − 2.33 (m, 1H), 2.20 − 2.07 (m, 1H), 2.06 − 1.95 (m, 1H), 1.92 − 1.75 (m, 1H), 1.41 − 1.27 (m, 1H); LCMS (FA): m/z = 555.2 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)(4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(95mg、0.32mmol)及び(1R,2S,3R,4R)−1−アミノ−2,3−(イソプロピリデニル)ジヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルシクロペンタン(66mg、0.35mmol)を反応容器内に量り取り、n−PrOH(3mL)中に溶解させた。DIEA(0.11mL、0.64mmol)を溶液に添加し、反応チューブをアルゴン雰囲気下にて密閉した。混合物を、2時間攪拌しながら105℃で加熱した。次いで反応物を減圧下で濃縮した。残留物に水(30mL)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(138mg、92%)を無色の非晶質固体として得た。LCMS (FA): m/z = 449.0 (M+H)。
(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)(4−{[(3aS,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(135mg、0.29mmol)のDMF溶液(2mL)に、室温でクロロスルホンアミド(66mg、0.57mmol)を添加し、混合物を15分間攪拌した。飽和NaHCO3(30mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体[(151mg、90%); LCMS (FA): m/z = 528.0 (M+H).]を得、これをTHF(2mL)中に溶解させた。本溶液に水(2mL)、続いて濃HCl(0.22mL、2.6mmol)を室温で添加し、混合物を3時間攪拌した。飽和NaHCO3(30mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL×4回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物に少量のEtOAc及びDCMを添加した後、得られた懸濁液をガラスフリット漏斗に通して濾過した。残留白色固体をDCMで洗い流し、高真空下で乾燥させて[(1R,2R,3S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート(99mg、74%)を無色固体として得た。1H NMR (DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.39 − 7.33 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 6.9, 4.6 Hz, 3H), 7.02 − 6.98 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.87 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.45 − 4.33 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 9.7, 6.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 12.7, 5.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.37 − 2.26 (m, 1H), 2.18 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.11 (dt, J = 12.9, 8.8 Hz, 1H); LCMS (FA): m/z = 488.0 (M+H)。
実施例90:[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート I−131
(4−クロロピリミジン−5−イル){1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(12.90g、35.65mmol)及び(1R,2R,3R,5R)−3−アミノ−2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール塩酸塩(7.28g、39.2mmol)を、攪拌子を備えたRBF内に量り取った。本混合物に2−プロパノール(300mL)及びDIEA(23mL、132mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル){1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(16.1g、95%)を得た;LCMS(AA): m/z = 475.3 (M+H)。
丸底フラスコに、メタノール(500mL)中に溶解させた(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル){1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(16.1g、33.9mmol)を入れた。炭酸カリウム(14.1g、102mmol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピロール−3−イル)メタノン(5.8g、53%)を得た。LCMS (AA): m/z = 321.0 (M+H)。
RBFに(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピロール−3−イル)メタノン(0.14g、0.44mmol)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.41g、2.7mmol)、DCM(20mL)及びイミダゾール(0.18g、2.7mmol)を入れた。得られた反応混合物を室温で18時間攪拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピロール−3−イル)メタノン(0.20g、82%)を得た。LCMS (AA): m/z = 549.3 (M+H)。
RBFに(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピロール−3−イル)メタノン(0.080g、0.14mmol)、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミド(0.074g、0.29mmol)、炭酸セシウム(0.24g、0.73mmol)及びTHF(3.20mL)を入れた。得られた反応混合物を室温で3日間攪拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル){1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(0.086g、82%)を得た。
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル){1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(86mg、0.12mmol)のEtOH溶液(6mL)に、EtOH中の1%HCl(7.5mL、0.91mmol)を室温で添加した。溶液を−20℃で40時間静置させた。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル){1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(0.060g、83%)を得た。LCMS (AA): m/z = 609.2 (M+H)。
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル){1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(0.060g、0.10mmol)及びTEA(0.041mL、0.30mmol)のDMF溶液(4mL)に室温でクロロスルホンアミド(23mg、0.20mmol)を添加し、混合物を30分間攪拌した。反応物を濃縮し、粗スルファメート中間体をTHF(0.42mL)中に溶解させ、HCl(水中3.0M;0.43mL、1.3mmol)を溶液に添加した。反応物を4時間にわたり室温で攪拌した。次いで、NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート(26mg、46%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 − 7.43 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 7.3, 5.9 Hz, 3H), 7.05 (dd, J = 2.8, 2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.93 − 4.62 (m, 2H), 4.16 − 4.06 (m, 1H), 4.05 − 3.98 (m, 1H), 3.97 − 3.86 (m, 1H), 2.39 − 2.25 (m, 1H), 2.23 − 2.10 (m, 1H), 1.53 − 1.36 (m, 1H)。LCMS (AA): m/z = 574.2 (M+H)。
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピロール−3−イル)メタノン(0.56g、1.0mmol)のEtOH溶液(42mL)に、EtOH中の1%HCl(30mL、3.6mmol)を室温で添加した。反応容器を密閉し、冷蔵庫(4℃)に18時間静置した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピロール−3−イル)メタノン(0.34g、76%)を得た。
4−フルオロ−3−メトキシベンジルブロミド(0.020g、0.090mmol)を入れた3ドラムバイアル瓶に、DMF(1.0mL)中の(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピロール−3−イル)メタノン(0.030g、0.069mmol)、続いて炭酸セシウム(0.090g、0.28mmol)を添加した。混合物を室温で2時間振盪させた後、ジメチルアミン(2.0MのTHF溶液;0.017mL、0.035mmol)を添加し、過剰の臭化ベンジルをクエンチした。固体のCs2CO3を濾過し、DMF(1mL)で洗い流した。別の3ドラムバイアル瓶中の濾液にクロロスルホンアミド(0.032g、0.28mmol)を添加した。溶液を室温で1時間振盪させた後、飽和NaHCO3(2mL)及びEtOAc(5mL)を添加した。相分離後、水層をEtOAc(5mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、固体の残留物を得た。20mLのバイアル瓶内の固形分に、TFA(1.8mL)及び水(0.2mL)を添加した。室温で2時間振盪させた後、溶媒を蒸発させた。残留物にMeOH(3.0mL)、及びMP PL−CO3樹脂を添加した。次いで、混合物を室温で30分間振盪させ、続いて樹脂を濾過しMeOH(10mL)で洗い流した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製して{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−4−[(5−{[1−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(8mg、22%)を得た。LCMS (FA): m/z = 538.8 (M+H)。
RBFに(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピロール−3−イル)メタノン(0.11g、0.33mmol)、2−ブロモ−5−(ブロモメチル)フラン(0.091g、0.38mmol)、炭酸セシウム(0.22g、0.66mmol)及びTHF(13mL)を入れた。得られた反応混合物を48℃で3日間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水(12mL)を添加した。混合物をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、{1−[(5−ブロモ−2−フリル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(81mg、51%)を得た。LCMS (AA): m/z = 479.3 (M+H)。
{1−[(5−ブロモ−2−フリル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(81mg、0.17mmol)を、NMP(0.8mL)及びアセトニトリル(0.4mL)中に溶解させた。本溶液にPPTS(43mg、0.17mmol)を一度に添加し、続いて(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イルスルホニル)(tert−ブトキシカルボニル)アザニド−1,4ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1:1)塩酸塩(F)(0.15g、0.34mmol)を添加した。室温で1時間攪拌後、更に(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イルスルホニル)(tert−ブトキシカルボニル)アザニド−1,4ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1:1)塩酸塩(F)(40mg、0.09mmol)を添加し、更に2時間、室温で攪拌を続けた。水を添加することにより反応をクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮してBoc保護した粗スルファメート中間体を得、これを室温でアセトニトリル(1.0mL)中に溶解させた。濃HCl(0.50mL、6.0mmol)を0℃にて添加した。次いで混合物を室温で18時間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を水で希釈した後、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(5−ブロモ−2−フリル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート(29mg、24%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 8.73 − 8.68 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.63 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.9, 2.1 Hz, 1H), 6.65 − 6.51 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 4.95 − 4.61 (m, 2H), 4.18 − 4.07 (m, 1H), 4.07 − 3.99 (m, 1H), 3.97 − 3.86 (m, 1H), 2.40 − 2.26 (m, 1H), 2.24 − 2.11 (m, 1H), 1.54 − 1.39 (m, 1H)。LCMS (AA): m/z = 558.3 (M+H)。
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(1H−ピロール−3−イル)メタノン(0.16g、0.50mmol)をDMF(7mL)中に溶解させた。本溶液に炭酸セシウム(0.49g、1.5mmol)及び2−(ブロモメチル)−6−クロロ−ピリジン(0.15g、0.75mmol)を添加し、反応物を室温で2時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、{1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.18g、78%)を得た。LCMS (FA): m/z = 446.0 (M+H)。
{1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.18g、0.39mmol)のDMF溶液(1.5mL)に、イミダゾール(0.11g、1.6mmol)、続いてtert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.18g、1.2mmol)を室温で添加し、混合物を24時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル){1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(0.23g、89%)を得た。LCMS (FA): m/z = 674.1 (M+H)。
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル){1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(0.23g、0.34mmol)のEtOH溶液(12mL)に、EtOH中の1%HCl(10mL、1.2mmol)を室温で添加した。反応容器を密閉して冷蔵庫(4℃)に13時間配置した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル){1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(0.15g、78%)を得た。LCMS (FA): m/z = 560.1 (M+H)。
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル){1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(0.15g、0.26mmol)及びTEA(0.11mL、0.79mmol)のDMF溶液(5mL)に、クロロスルホンアミド(61mg、0.53mmol)を室温で添加し、混合物を4時間攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗スルファメート中間体をTHF(7mL)中に溶解させ、HCl(水中4.0M;3mL、12mmol)を溶液に添加した。反応物を3時間、室温にて攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート(0.067g、49%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 8.78 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.92 − 4.66 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 9.7, 6.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.92 (dt, J = 9.4, 5.0 Hz, 1H), 2.39 − 2.27 (m, 1H), 2.22 − 2.11 (m, 1H), 1.46 (dd, J = 22.8, 11.2 Hz, 1H); LCMS (FA): m/z = 524.9 (M+H)。
RBFに、メチル1H−ピロール−3−カルボキシレート(2.1g、17mmol)及びDCM(80mL)を入れた。得られた反応混合物を0℃にて攪拌し、DCM(30mL)中のtert−ブチル次亜塩素酸塩(1.9mL、17mmol)を滴加した。添加の完了後、混合物を20分間0℃にて攪拌し、室温まで温めて2時間攪拌した。次いでNaHCO3の飽和溶液を添加し、相分離した。有機層を分離し、濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、メチル5−クロロ−1H−ピロール−3−カルボキシレート(1.75g、65%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.32 (dd, J = 3.0, 1.8 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)。メチル2,5−ジクロロ−1H−ピロール−3−カルボキシレート(0.41g、12%)もまた、単離した。LCMS (AA): m/z = 194.0 (M+H)。
実施例95:[5−クロロ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン中間体100
RBFにメチル5−クロロ−1H−ピロール−3−カルボキシレート(0.42g、2.6mmol)、ベンゼン、1−(ブロモメチル)−3−クロロ−(0.69mL、5.3mmol)、炭酸セシウム(4.3g、13mmol)及びTHF(58mL)を入れた。得られた反応混合物を室温で24時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、メチル5−クロロ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート(0.68g、91%)を得た。LCMS (AA): m/z = 284.1 (M+H)。
RBFに、メチル5−クロロ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート(0.68g、2.4mmol)、THF(21mL)及びテトラヒドロホウ酸リチウム(0.78g、36mmol)を入れた。得られた反応混合物を還流状態にて3日間加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、MeOH(5mL)を添加して反応をクエンチした。次いで混合物を濃縮し、水を添加した。混合物をDCMで抽出し(2回)、合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して[5−クロロ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール(0.57g、93%)を得た。LCMS (AA): m/z = 256.1 (M+H)。
RBFに、[5−クロロ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール(0.57g、2.2mmol)、DCM(24mL)及びデス−マーチンペルヨージナン(1.9g、4.5mmol)を入れた。得られた反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、5−クロロ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.28g、50%)を得た。LCMS (AA): m/z = 254.1 (M+H)。
攪拌子を備えた加熱乾燥したRBFに、THF(4.2mL)中に溶解させた4−クロロ−5−ヨードピリミジン(0.29g、1.2mmol)を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−78℃まで冷却した。本溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M;1.0mL、2.5mmol)を−78℃で添加し、混合物を10分間攪拌した。本混合物に、THF(0.8mL)中に溶解させた5−クロロ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.28g、1.1mmol)を滴加した。反応物を−78℃にて2時間攪拌した。酢酸(0.2mL)のTHF溶液(15mL)で、−78℃で反応をクエンチした。室温まで温めた後、混合物に水を加え、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、[5−クロロ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(0.25g、62%)を得た。LCMS (AA): m/z = 368.0 (M+H)。
RBFに、[5−クロロ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(0.25g、0.68mmol)、DCM(4.4mL)及びデス−マーチンペルヨージナン(0.35g、0.8mmol)を入れた。得られた反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、[5−クロロ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(0.22g、88%)を得た。LCMS (AA): m/z = 365.9 (M+H)。
[5−クロロ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(0.22g、0.60mmol)及び(1R,2R,3R,5R)−3−アミノ−2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール塩酸塩(0.13g、0.72mmol)を、反応容器内に量り取った。本混合物に2−プロパノール(2.5mL)及びDIEA(0.37mL、2.1mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて18時間攪拌した。次いで反応物を濃縮した。粗生成物をDMF(25mL)中に溶解させた。本溶液に、イミダゾール(0.33g、4.8mmol)、続いてtert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.54g、3.6mmol)を室温で添加し、混合物を20時間攪拌した。次いで反応物を濾過して固形分を除去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[5−クロロ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]メタノン(0.24g、56%)を得た。
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[5−クロロ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]メタノン(0.24g、0.34mmol)のEtOH溶液(22mL)に、EtOH中の1%HCl(11.2mL、1.4mmol)を室温で添加した。反応容器を密閉し、冷凍庫(−20℃)で40時間静置させた。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を高真空で乾燥させ、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[5−クロロ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]メタノン(0.19g、94%)を得た。LCMS (FA): m/z = 593.0 (M+H)。
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[5−クロロ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]メタノン(0.19g、0.32mmol)及びTEA(0.13mL、0.96mmol)のDMF溶液(4mL)に、クロロスルホンアミド(74mg、0.64mmol)を室温で添加し、混合物を1時間攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗スルファメート中間体をTHF(1.4mL)中に溶解させた。水(1.0mL)及び濃HCl(0.42mL、5.1mmol)を、溶液に添加した。反応物を4時間にわたり室温で攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[2−クロロ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(61mg、34%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 − 7.35 (m, 2H), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 − 7.06 (m, 1H), 6.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.96 − 4.62 (m, 2H), 4.17 − 4.08 (m, 1H), 4.07 − 3.99 (m, 1H), 3.98 − 3.87 (m, 1H), 2.40 − 2.26 (m, 1H), 2.25 − 2.10 (m, 1H), 1.55 − 1.39 (m, 1H).LCMS (FA): m/z = 558.2 (M+H)。
RBFに{5−クロロ−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}(4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(2.25g、5.7mmol)、(1R,2R,3R,5R)−3−アミノ−2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール塩酸塩(1.26g、6.8mmol)、イソプロピルアルコール(40mL)及びDIEA(3.5mL)を入れた。得られた反応混合物を室温で15時間攪拌した。次いで混合物を濃縮した。粗生成物をEtOH(30mL)中に溶解させ、水酸化ナトリウム(0.86g、21mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で70時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、DCM(60mL)、イミダゾール(2.9g、42mmol)及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド(5.6g、37mmol)を添加した。続いて混合物を16時間室温で攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(5−クロロ−1H−ピロール−3−イル)メタノン(2.0g、64%)を得た。LCMS (AA): m/z = 583.2 (M+H)。
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(5−クロロ−1H−ピロール−3−イル)メタノン(1.4g、2.4mmol)のEtOH溶液(40mL)に、室温でEtOH中の1%HCl(350mL、42mmol)を添加した。反応容器を密閉し、冷凍庫(−20℃)に40時間静置させた。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチし、混合物を濃縮した。残留物に水を加え、これをDCMで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(5−クロロ−1H−ピロール−3−イル)メタノン(0.53g、47%)を得た。LCMS (AA): m/z = 469.1 (M+H)。
RBFに(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)(5−クロロ−1H−ピロール−3−イル)メタノン(0.26g、0.55mmol)、3−ブロモベンジルブロミド(0.25g、1.0mmol)、炭酸セシウム(0.9g、2.8mmol)及びTHF(12mL)を入れた。得られた反応混合物を室温で4時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−5−クロロ−1H−ピロール−3−イル](4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.34g、96%)を得た。LCMS (AA): m/z = 639.2 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−5−クロロ−1H−ピロール−3−イル](4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.26mg、0.55mmol)及びTEA(0.2mL、1.6mmol)のDMF溶液(4mL)に、クロロスルホンアミド(0.12mg、1.1mmol)を室温で添加し、混合物を1時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮した。粗スルファメート中間体をTHF(2.3mL)中に溶解させた。水(1.7mL)及び濃HCl(0.7mL、8.4mmol)を溶液に添加した。反応物を4時間にわたり室温で攪拌した。次いで、NaHCO3の飽和溶液を添加することによりクエンチし、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−クロロ−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(0.28g、87%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 8.72 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 − 7.43 (m, 4H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 17.6, 5.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.95 − 4.61 (m, 2H), 4.17 − 4.08 (m, 1H), 4.07 − 4.00 (m, 1H), 3.99 − 3.87 (m, 1H), 2.40 − 2.27 (m, 1H), 2.26 − 2.08 (m, 1H), 1.56 − 1.38 (m, 1H)。LCMS (AA): m/z = 602.2 (M+H)。
1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.63g、6.6mmol)のTHF溶液(15mL)を−78℃まで冷却した。N−ブロモスクシンイミド(1.2g、6.7mmol)及びピリジン(約1滴)を添加し、混合物を同一温度で5分間攪拌した。次いで、混合物を0℃まで温め2時間攪拌した。続いて、混合物を−78℃まで冷却し、更にN−ブロモスクシンイミド(0.9g、5.0mmol)を添加した。本混合物を−78℃で10分間攪拌した後、0℃まで温め2時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をNaHCO3飽和水溶液及び水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。次いで、残留物をシリカゲル上で精製し、5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.51g、44%)を得た。1H NMR (MeOD) δ 9.59 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H)。
反応容器に、5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.47g、2.7mmol)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(1.0mL、5.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.62g、0.54mmol)、炭酸セシウム(3.5g、10.8mmol)、1,4−ジオキサン(25mL)及び水(2.1mL)を入れた。混合物をマイクロ波反応器内に密閉し、60分間145℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、5−ビニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.32g、98%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.57 (dd, J = 17.8, 11.2 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 11.3 Hz, 1H)。
RBFに、5−ビニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.55g、4.5mmol)、EtOH(15.0mL、257mmol)、及びパラジウム炭素(炭素上に10%;0.12g)を入れた。水素雰囲気下にて、得られた懸濁液を室温で4時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して5−エチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.50g、89%)を得た。
実施例99:(4−クロロピリミジン−5−イル){5−エチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン中間体107
RBFにp−トルエンスルホニルクロリド(0.77g、4.1mmol)、5−エチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.50g、4.1mmol)、炭酸セシウム(4.6g、14mmol)及びTHF(8.8mL)を入れた。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液をEtOAcで希釈して、水で洗浄し濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、5−エチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.10g、9%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.83 − 9.76 (m, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 − 7.70 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.65 (qd, J = 7.4, 1.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
攪拌子を備えた加熱乾燥したRBFに、THF(10mL)中に溶解させた4−クロロ−5−ヨードピリミジン(0.095g、0.4mmol)を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−78℃まで冷却した。本溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M;0.33mL、0.83mmol)を−78℃で添加し、混合物を5分間攪拌した。本混合物に、THF(1.4mL)中に溶解させた5−エチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.10g、0.36mmol)を滴加した。反応物を−78℃にて2時間攪拌した。酢酸(0.06mL)のTHF溶液(15mL)で反応をクエンチし、室温まで温めた。混合物を水で希釈した後、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、(4−クロロピリミジン−5−イル){5−エチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノール(0.090g、64%)を得た。LCMS (AA): m/z = 391.9 (M+H)。
RBFに(4−クロロピリミジン−5−イル){5−エチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノール(0.090g、0.23mmol)、DCM(5.9mL)及びデス−マーチンペルヨージナン(0.10g、0.24mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、(4−クロロピリミジン−5−イル){5−エチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(0.076g、85%)を得た。LCMS (AA): m/z = 389.9 (M+H)。
(4−クロロピリミジン−5−イル){5−エチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(0.076g、0.19mmol)及び(1R,2R,3R,5R)−3−アミノ−2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール塩酸塩(0.0398g、0.214mmol)を、20mLの反応容器内に量り取った。本混合物に2−プロパノール(2mL)及びDIEA(0.13mL、0.72mmol)を添加した。得られた混合物を密閉し、容器を室温で18時間攪拌した。次いで反応物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して{5−エチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.095g、97%)を得た。LCMS (AA): m/z = 503.3 (M+H)。
RBFに、メタノール(3mL)中に溶解させた{5−エチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.095g、0.19mmol)を入れた。炭酸カリウム(0.13g、0.95mmol)を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、得られた脱トシル化粗ピロール[LCMS (AA): m/z = 349.0 (M+H).]をTHF(25mL)中に溶解させた。3−ブロモベンジルブロミド(0.057g、0.23mmol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮させ、水及びEtOAcを添加した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、1−(3−ブロモベンジル)−5−エチル−1H−ピロール−3−イル](4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.038g、39%)を得た。LCMS (AA): m/z = 517.2 (M+H)。
1−(3−ブロモベンジル)−5−エチル−1H−ピロール−3−イル](4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.038g、0.073mmol)をNMP(0.7mL)及びアセトニトリル(0.3mL)中に溶解させた。本溶液にPPTS(18mg、0.07mmol)を一度に添加し、続いて(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イルスルホニル)(tert−ブトキシカルボニル)アザニド−1,4ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1:1)塩酸塩(F)(0.065g、0.15mmol)を添加した。反応の完了後、水(3mL)及び濃HCl(2mL、24mmol)を0℃にて添加した。次いで混合物を室温で18時間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を水で希釈した後、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−エチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(9mg、20%)を得た。1H NMR (MeOD) δ 8.78 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.51 − 7.43 (m, 2H), 7.33 − 7.24 (m, 2H), 7.12 − 7.03 (m, 1H), 6.45 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.89 (m, 2H), 4.30 − 4.05 (m, 3H), 2.49 (dd, J = 15.4, 7.0 Hz, 2H), 2.38 − 2.24 (m, 1H), 1.71 − 1.33 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。LCMS (AA): m/z = 596.4 (M+H)。
RBFに1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.96g、10mmol)、1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(12.5g、35mmol)、及びEtOAc(80mL)を入れた。得られた反応混合物を65℃にて18時間攪拌した。更に1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(9.6g、27mmol)を添加し、混合物を更に24時間65℃にて攪拌した。次いで、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲル上で精製し、5−フルオロ−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.19g、17%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 9.61 − 9.54 (m, 1H), 7.34 (dt, J = 3.0, 2.1 Hz, 1H), 5.86 (dt, J = 4.2, 2.2 Hz, 1H)。
RBFに5−フルオロ−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.19g、1.7mmol)、3−ブロモベンジルブロミド(0.85g、3.4mmol)、炭酸セシウム(1.7g、5.1mmol)及びTHF(26mL)を入れた。得られた反応混合物を室温で4時間攪拌した。次いで、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル上で精製し、1−(3−ブロモベンジル)−5−フルオロ−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.38g、79%)を得た。LCMS (AA): m/z = 282.2 (M+H)。
攪拌子を備えた加熱乾燥したRBFに、THF(20mL)中に溶解させた4−クロロ−5−ヨードピリミジン(0.19g、0.78mmol)を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−78℃まで冷却した。本溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M;0.65mL、1.6mmol)を−78℃で滴加し、混合物を5分間攪拌した。本混合物に、THF(2.7mL)中に溶解させた1−(3−ブロモベンジル)−5−フルオロ−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.20g、0.71mmol)を滴加した。反応物を−78℃で5分間攪拌し、続いて酢酸(0.12mL)のTHF溶液(15mL)で反応をクエンチした。次いで室温まで温め、混合物を水で希釈した後EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−5−フルオロ−1H−ピロール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(0.21g、75%)を作製した。LCMS (AA): m/z = 398.2 (M+H)。
RBFに[1−(3−ブロモベンジル)−5−フルオロ−1H−ピロール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(0.21g、0.53mmol)、DCM(3.5mL)及びデス−マーチンペルヨージナン(0.24g、0.55mmol)を入れた。得られた反応混合物を室温で3時間攪拌した後、セライトに通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−5−フルオロ−1H−ピロール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(0.18g、86%)を得た。LCMS (AA): m/z = 396.2 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−5−フルオロ−1H−ピロール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(0.18g、0.46mmol)及び(1R,2R,3R,5R)−3−アミノ−2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール塩酸塩(0.0931g、0.502mmol)を20mL反応容器内に量り取った。本混合物に2−プロパノール(3.2mL)及びDIEA(0.28mL、1.6mmol)を添加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して[1−(2−ブロモベンジル)−5−フルオロ−1H−ピロール−3−イル](4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.17g、73%)を得た。LCMS (AA): m/z = 509.2 (M+H)。
[1−(2−ブロモベンジル)−5−フルオロ−1H−ピロール−3−イル](4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.17g、0.34mmol)をNMP(3mL)及びアセトニトリル(1.5mL)中に溶解させた。本溶液にPPTS(84mg、0.34mmol)を一度に添加し、続いて(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イルスルホニル)(tert−ブトキシカルボニル)アザニド−1,4ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1:1)塩酸塩(F)(0.37g、0.84mmol)を添加した。室温で2時間攪拌した後、水(3mL)及び濃HCl(2mL、24mmol)を添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を水で希釈した後、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(40mg、20%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 − 7.47 (m, 3H), 7.39 − 7.31 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.16 − 6.07 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.91 − 4.63 (m, 2H), 4.17 − 4.07 (m, 1H), 4.06 − 3.99 (m, 1H), 3.98 − 3.85 (m, 1H), 2.38 − 2.26 (m, 1H), 2.25 − 2.10 (m, 1H), 1.56 − 1.33 (m, 1H)。LCMS (AA): m/z = 586.2 (M+H)。
実施例102:{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−ベンジル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート I−94
氷浴で冷却したエチル1−ベンジル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート(合成に関してはPadwa,et al.J.Org.Chem.1982,786を参照のこと)のエーテル溶液(30mL)に、リチウムアルミニウム水素化物(THF中に1.0M;3.2mL、3.2mmol)を添加した。得られた溶液を0℃にて45分間攪拌した。次いで、0℃にて水(約3mL)により反応をクエンチした。Na2SO4十二水和物(約5g)を約30mLのEtOAcと共に添加し、混合物を室温まで温めて一晩攪拌した。混合物を濾過し、固形物をEtOAcで洗浄した。次いで、濾液を濃縮し、粗生成物をDCM(37mL)中に溶解させた。デス−マーチンペルヨージナン(2.66g、6.3mmol)を本溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、粗製材料をシリカゲル上で精製して1−ベンジル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(288mg、36%)を得た。LCMS (FA): m/z = 255 (M+H)。
攪拌子を備えた加熱乾燥したRBFにアルゴン下で4−クロロ−5−ヨードピリミジン(242mg、1.0mmol)をを入れ、THF(7mL)中に溶解させた。フラスコを−78℃まで冷却した。本溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M;0.80mL、2.0mmol)を−78℃で滴加し、混合物を30分間攪拌した。本混合物に、THF(3.5mL)中に溶解させた1−ベンジル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.28g、1.1mmol)を滴加した。反応物を−78℃にて30分間攪拌した。NH4Clの飽和溶液で反応をクエンチした後、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、[1−ベンジル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(330mg、89%)を得た。LCMS (FA): m/z = 368 (M+H)。
[1−ベンジル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(0.30g、0.82mmol)のDCM溶液(10mL)に酸化マンガン(IV)(0.85g、9.8mmol)を添加した。懸濁液を室温にて24時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCMで数回洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して[1−ベンジル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(290mg、92%)を得た。LCMS (FA): m/z = 366 (M+H)。
[1−ベンジル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(290mg、0.86mmol)及び(1R,2R,3R,5R)−3−アミノ−2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール塩酸塩(0.18g、0.95mmol)を、20mLの反応容器内に量り取った。本混合物に1−プロパノール(9.5mL)及びDIEA(0.41mL、2.4mmol)を添加した。得られた混合物を密閉し、容器を50℃で加熱しながら16時間攪拌した。次いで反応物を室温まで冷却し、反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、[1−ベンジル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−イル](4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.34g、83%)を得た;LCMS (FA): m/z = 479 (M+H)。
[1−ベンジル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−イル](4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン(0.15g、0.31mmol)をNMP(1.5mL)及びアセトニトリル(0.77mL)中に溶解させた。本溶液に、PPTS(79mg、0.31mmol)を一度に添加し、続いて(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イルスルホニル)(tert−ブトキシカルボニル)アザニド−1,4ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1:1)塩酸塩(F))(0.28g、0.63mmol)を添加した。1時間後、更に(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イルスルホニル)(tert−ブトキシカルボニル)アザニド−1,4ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1:1)塩酸塩(F)(50mg、0.12mmol)を添加し、更に2時間、室温で攪拌を続けた。反応の終了に際し、水を添加することにより反応をクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。Boc保護した粗スルファメート中間体を、次いで室温にてアセトニトリル(1.5mL)中に溶解させた。濃HCl(0.74mL、8.8mmol)を0℃にて添加した。次いで混合物を室温で18時間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を水で希釈した後、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−ベンジル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(98mg、55%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 8.84 (s, 1H), 8.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.42 − 7.24 (m, 3H), 7.21 − 7.10 (m, 3H), 5.57 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.94 − 4.63 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 21.9, 4.3 Hz, 1H), 2.40 − 2.27 (m, 1H), 2.24 − 2.12 (m, 1H), 1.55 − 1.42 (m, 1H); LCMS (FA): m/z = 558.4 (M+H)。
実施例103:[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[3−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート I−132
攪拌子を備えた加熱乾燥したRBFにn−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M;2.9mL、7.3mmol)及びTHF(35mL)を添加した。反応フラスコを−78℃まで冷却した。続いて、3−ブロモ−4−フルオロピリジン(1.17g、6.6mmol)のTHF溶液(5mL)を滴加し、得られた混合物を−78℃で1時間攪拌した。本混合物に、THF(4mL)中に溶解させた1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(1.65g、6.6mmol)を滴加した。反応物を−78℃で1時間攪拌した後、室温まで温めた。飽和水溶液で反応をクエンチした後、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、(4−フルオロピリジン−3−イル){1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノール(1.9g、84%)を得た。LCMS (FA): m/z = 347.2 (M+H)。
(4−フルオロピリジン−3−イル){1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノール(1.9g、5.6mmol)のDCM溶液(60mL)に、酸化マンガン(IV)(4.8g、56mmol)を添加した。懸濁液を室温にて20時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCMで数回洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して(4−フルオロピリジン−3−イル){1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(1.28g、67%)を得た。LCMS (FA): m/z = 345.2 (M+H)。
(4−フルオロピリジン−3−イル){1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(1.12g、3.3mmol)及び(1R,2R,3R,5R)−3−アミノ−2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール・HCl(0.66g、3.6mmol)を反応容器内に量り取った。本混合物に2−プロパノール(30mL)及びDIEA(1.7mL、9.8mmol)を添加した。得られた混合物を95℃で90分間攪拌した。次いで反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリジン−3−イル){1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(0.66g、43%)を得た。LCMS (FA): m/z = 474.3 (M+H)。
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリジン−3−イル){1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(0.45g、0.95mmol)及び水酸化ナトリウム(0.15g、3.8mmol)をメタノール(10.4mL)中に溶解させ、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をDMF(12mL)中に溶解させた。本溶液に、イミダゾール(0.46g、6.8mmol)、続いてtert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.67g、6.8mmol)を室温で添加し、混合物を20時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリジン−3−イル)(1H−ピロール−3−イル)メタノン(0.17g、33%)を得た。LCMS (FA): m/z = 548.2 (M+H)。
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリジン−3−イル)(1H−ピロール−3−イル)メタノン(0.093g、0.17mmol)をDMF(3.8mL)中に溶解させた。本溶液に炭酸セシウム(0.14g、0.42mmol)及びDMAP(0.052g、0.42mmol)を添加した。次いで、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミド(0.055mL、0.34mmol)をDMF溶液(0.5mL)としてゆっくりと添加した。18時間室温で攪拌した後、更に3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミド(0.040mL、0.26mmol)を添加し、反応物を室温で4時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチした。次いで本混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリジン−3−イル){1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(81mg、66%)を得た。LCMS (FA): m/z = 722.3 (M+H)。
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}ピリジン−3−イル){1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(41mg、0.12mmol)のEtOH溶液(5.5mL)に、EtOH中の1%HCl(2.9mL、0.35mmol)を室温で添加した。反応容器を密閉し、冷蔵庫(4℃)に18時間静置した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリジン−3−イル){1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(72mg、100%)を得た。LCMS (FA): m/z = 604.1 (M+H)。
(4−{[(1R,2R,3R,4R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}ピリジン−3−イル){1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}メタノン(0.069g、0.11mmol)のDMF溶液(1.3mL)に、クロロスルホンアミド(21mg、0.18mmol)を室温で添加し、混合物を2時間攪拌した。次いでHCl(水中3.0M;1.4mL、4.3mmol)を溶液に加え、反応物を17時間室温で攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[3−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート(10mg、10%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 8.70 (s, 1H), 8.48 − 8.40 (m, 1H), 8.26 − 8.21 (m, 1H), 7.66 − 7.60 (m, 1H), 7.52 − 7.45 (m, 3H), 7.34 − 7.30 (m, 3H), 7.06 − 7.01 (m, 1H), 6.89 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.57 − 6.50 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.96 − 4.70 (m, 1H), 4.16 − 4.05 (m, 1H), 4.06 − 3.97 (m, 1H), 3.96 − 3.86 (m, 1H), 2.47 − 2.30 (m, 2H), 2.23 − 2.09 (m, 1H), 1.44 − 1.29 (m, 1H); LCMS (FA): m/z = 573.3 (M+H)。
マイクロ波バイアル瓶に、トルエン(10mL)中に溶解させた2−プロピン−1−オール(0.50g、8.92mmol)を入れた。反応混合物をアルゴンでパージし、密閉した。バイアル瓶にジアゾ酢酸エチル(1.03mL、9.81mmol)を、シリンジにより添加した。次いで混合物を加熱還流し、4時間攪拌した。反応物を丸底フラスコに移し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上で精製し、エチル5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(0.77g、位置異性体の9:1混合物として51%)を得た。LCMS (FA): m/z = 171.2 (M+H)。
エチル5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(0.59g、3.47mmol)のDMF溶液(12mL)に、K2CO3(0.72g、5.20mmol)、続いて3−ブロモベンジルブロミド(0.95g、3.81mmol)を室温で添加し、混合物を3時間攪拌した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、エチル1−(3−ブロモベンジル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(0.42g、35%)を得た。LCMS (FA): m/z = 339.3 (M+H)。
エチル1−(3−ブロモベンジル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(0.50g、1.47mmol)のDMF溶液(10mL)にイミダゾール(0.25g、3.68mmol)及びDMAP(0.018g、0.147mmol)、続いてtert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.333g、2.21mmol)を室温で添加し、混合物を1日室温で攪拌した。水を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、エチル1−(3−ブロモベンジル)−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(0.54g、81%)を得た。LCMS (FA): m/z = 453.4 (M+H)。
0℃まで冷却した、エチル1−(3−ブロモベンジル)−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(0.54g、1.19mmol)のTHF溶液(5mL)に水素化アルミニウムリチウムの1.0Mのエーテル溶液(1.55mL、1.55mmol)を、シリンジを通してゆっくりと添加した。次いで混合物を0℃で1時間攪拌した。水(0.5mL)をゆっくりと添加することにより、反応をクエンチした。次いで固体硫酸ナトリウムを添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。固体をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固させ、[1−(3−ブロモベンジル)−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノール(X=Br)、及び[1−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノール(X=H)の混合物(比率70:30)を得た。LCMS (FA): m/z = 411.3及び333.5 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノール、及び[1−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノール(比率70:30)(0.49g、1.19mmol)のDCM溶液(10mL)に、重炭酸ナトリウム(0.30g、3.57mmol)、続いてデス−マーチンペルヨージナン(0.606g、1.43mmol)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム(3mL)の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、DCMで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、1−(3−ブロモベンジル)−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド及び1−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドの混合物(比率70:30、0.315g、2工程で65%)を得た。LCMS (FA): m/z = 409.4及び331.5 (M+H)。
追加の漏斗、三方ストップコック、セプタム、及び内部温度プローブを取り付けた三口RBFに4−クロロ−5−ヨードピリミジン(0.22g、0.92mmol)を入れた。反応容器をアルゴンでパージした。内容物をTHF(4mL)中に溶解させ、ドライアイス浴で溶液を−78℃まで冷却した。溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.50M;0.739mL、1.85mmol)を滴加し、混合物を30分間攪拌した。1−(3−ブロモベンジル)−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド及び1−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(0.315g、0.77mmol)のTHF溶液(2mL)を、混合物に−78℃で滴加した後、反応物を同一温度にて30分間攪拌した。飽和NH4Cl(5mL)を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール及び[1−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノールの混合物(比率70:30、0.224g、56%)を得た。LCMS (FA): m/z = 523.5及び445.5 (M+H)。
1−(3−ブロモベンジル)−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール及び[1−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(0.22g、0.42mmol)のDCM溶液(5mL)に、酸化マンガン(IV)(0.365g、4.2mmol)を添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCMで数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、[1−(3−ブロモベンジル)−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン及び[1−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノンの混合物(比率70:30、0.212g、97%)を得た。LCMS (FA): m/z = 521.1及び443.2 (M+H)。
{(1R,2S,4R)−4−アミノ−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メタノール(0.175g、0.609mmol)、並びに[1−(3−ブロモベンジル)−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン及び[1−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(0.212g、0.406mmol)を反応容器内に量り取り、内容物をDMF(4mL)中に溶解させた。溶液に室温でK2CO3(0.168g、1.22mmol)を添加し、得られた混合物を2時間攪拌した。残留物に水を添加した後、混合物をEtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、[1−(3−ブロモベンジル)−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−イル][4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン及び[1−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−イル][4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノンの混合物(比率65:35、0.273g、87%)を得た。LCMS (FA): m/z = 772.8及び694.9 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−イル][4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン及び[1−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−3−イル][4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(0.273g、0.353mmol)のDMF溶液(5mL)に、トリエチルアミン0.147mL、1.06mmol)、続いてクロロスルホンアミド(0.082g、0.706mmol)を室温で添加し、混合物を2時間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液(5mL)を添加することにより反応をクエンチし、得られた混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。次いで残留物をTHF(7mL)中に溶解させた。この溶液にHCl(水中4.0M;3.5mL、14mmol)を室温で添加し、混合物を14時間攪拌した。飽和NaHCO3を添加することにより反応をクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(0.075g、37%);1H NMR (DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 9.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 − 7.41 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.56 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.77 − 4.66 (m, 1H), 4.56 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 4.02 − 3.94 (m, 2H), 2.41 − 2.31 (m, 1H), 2.18 − 2.08 (m, 1H), 2.05 − 1.96 (m, 1H), 1.84 − 1.74 (m, 1H), 1.34 − 1.23 (m, 1H); LCMS (FA): m/z = 581.4 (M+H);及び{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(0.036g、20%);1H NMR (DMSO) δ 9.47 (s, 1H), 9.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.39 − 7.27 (m, 3H), 7.27 − 7.20 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.72 (dq, J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 1H), 4.01 − 3.94 (m, 2H), 2.39 − 2.31 (m, 1H), 2.18 − 2.10 (m, 1H), 2.05 − 1.96 (m, 1H), 1.83 − 1.74 (m, 1H), 1.29 (dt, J = 12.9, 9.2 Hz, 1H); LCMS (FA): m/z = 503.5 (M+H)を得た。
実施例105:エチル1−(3−ブロモベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート及びエチル1−(3−ブロモベンジル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート 中間体116及び中間体117
一口丸底フラスコに、トルエン(30.0mL)中に溶解させた2−プロピン−1−オール(1.50g、26.8mmol)を入れた。混合物をアルゴンでパージし、ジアゾ酢酸エチル(3.10mL、29.4mmol)をシリンジにより添加した。混合物を加熱還流し、4時間攪拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、濃縮乾固させた。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(80gカラム、50〜100%EtOAc/ヘキサンで20分間にわたり溶出)により精製し、2.46gの表題化合物(54%、位置異性体の9:1混合物として)を得た。LCMS (FA): m/z = 171.2 (M+H)。
実施例106:1−(3−ブロモベンジル)−5−{2−[(トリメチルシリル)オキシ]プロパン−2−イル}−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド中間体118
一口丸底フラスコに、DMF(12.0mL)中に溶解させたエチル1−(3−ブロモベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.654g、1.93mmol)を入れた。1H−イミダゾール(0.328g、4.82mmol)及びN,N−ジメチルアミノピリジン(23.6mg、0.193mmol)、続いてtert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.436g、2.89mmol)を添加した。反応物を室温で3時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0〜50%EtOAc/ヘキサンで25分にわたり溶出)により精製し、0.777g(89%)の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.40 − 7.34 (m, 2H), 7.17 − 7.13 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
一口丸底フラスコに、THF(10.0mL)中に溶解させたエチル1−(3−ブロモベンジル)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.775g、1.71mmol)を入れた。溶液を0℃まで冷却し、3.00Mのメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液(2.28mL、6.84mmol)を15分にわたり滴加した。反応混合物を0℃にて1時間攪拌した。飽和NH4Clで反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0〜50%EtOAc/ヘキサンで25分にわたり溶出)により精製し、0.506g(67%)の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.39 − 7.33 (m, 1H), 7.26 − 7.24 (m, 1H), 7.18 − 7.11 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。
2−[1−(3−ブロモベンジル)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン−2−オール(0.506g、1.15mmol)のDMF溶液(15.0mL)に、トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムトリメチルシリルジフルオリド(0.634g、2.30mmol)を室温で添加した。アルゴン雰囲気下にて一晩撹拌後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液内に注ぎ、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して粗2−[1−(3−ブロモベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン−2−オールを得た。LCMS (FA): m/z = 325.3 (M+H)。
一口丸底フラスコに、DCM(10.0mL)中に溶解させた粗2−[1−(3−ブロモベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン−2−オール(0.374g、1.15mmol)を入れ、0℃まで冷却した。重炭酸ナトリウム(0.290g、3.45mmol)、続いてデス−マーチンペルヨージナン(0.585g、1.38mmol)を添加した。得られた反応混合物を0℃にて2時間攪拌した。次いで、飽和Na2S2O3溶液を添加することにより反応をクエンチし、DCMで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮して粗1−(3−ブロモベンジル)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドを得た。LCMS (FA): m/z = 323.3 (M+H)。
粗1−(3−ブロモベンジル)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(0.372g、1.15mmol)のDMF溶液(5.00mL)に、1H−イミダゾール(0.235g、3.45mmol)及びクロロトリメチルシラン(0.219mL、1.735mmol)を室温で添加した。反応物を16時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液へと注ぎ、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0〜50%EtOAc/ヘキサンで20分にわたり溶出)により精製し、0.30g(3工程で66%)の中間体118を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 9.92 (s, 1H), 7.43 − 7.38 (m, 1H), 7.22 − 7.16 (m, 2H), 7.01 − 6.95 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 1.61 (s, 6H), 0.04 (s, 9H)。
実施例107:1−(3−ブロモベンジル)−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド中間体119
丸底フラスコに、ジエチルエーテル(30mL)中に溶解させたエチル1−(3−ブロモベンジル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(1.13g、3.34mmol)を入れた。ヨウ化メチル(6.50mL、104mmol)、続いて酸化銀(I)(1.94g、8.35mmol)を添加した。反応物を室温で4日間攪拌した。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、0〜50%EtOAc/ヘキサンで20分にわたり溶出)により精製し、0.877g(74%)の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 − 7.15 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
−78℃まで冷却したエチル1−(3−ブロモベンジル)−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(0.877g、2.48mmol)のトルエン溶液(12.0mL)に、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.00Mのトルエン溶液(5.96mL、5.96mmol)を15分にわたり添加した。反応混合物を−78℃にて2時間攪拌した。反応混合物にロッシェル塩の飽和水溶液を添加し、EtOAcで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過して濃縮し、粗[1−(3−ブロモベンジル)−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノールを得た。LCMS (FA): m/z = 309.0 (M+H)。
一口丸底フラスコに、DCM(20.0mL)中に溶解させた粗[1−(3−ブロモベンジル)−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノール(0.772g、2.48mmol)を入れ、0℃まで冷却した。重炭酸ナトリウム(0.625g、7.44mmol)、続いてデス−マーチンペルヨージナン(1.26g、2.98mmol)を添加した。得られた反応混合物を0℃にて2時間攪拌した。飽和Na2S2O3溶液を添加することにより反応をクエンチし、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機層を水、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0〜30%EtOAc/ヘキサンで25分にわたり溶出)により精製し、0.578g(2工程で75%)の中間体119を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 9.97 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 − 7.18 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.30 (s, 3H)。
実施例108:1−(3−ブロモベンジル)−5−(1−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド中間体120
一口丸底フラスコに、DMF(12.0mL)中に溶解させたエチル1−(3−ブロモベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.654g、1.93mmol)を入れた。1H−イミダゾール(0.33g、4.82mmol)及びN,N−ジメチルアミノピリジン(23.6mg、0.193mmol)、続いてtert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.436g、2.89mmol)を添加した。次いで、反応物を室温で3時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0〜50%EtOAc/ヘキサンで25分にわたり溶出)により精製し、0.777g(89%)の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.40 − 7.34 (m, 2H), 7.17 − 7.13 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
−78℃まで冷却した、エチル1−(3−ブロモベンジル)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.92g、4.23mmol)のトルエン溶液(20.0mL)に、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.00Mのトルエン溶液(8.47mL、8.47mmol)を15分にわたり滴加した。混合物を−78℃で2時間攪拌した。反応混合物にロッシェル塩の飽和水溶液を添加し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、0〜20〜50%EtOAc/ヘキサンで20分にわたり溶出)により精製し、1.405g(80%)の表題化合物を得た。LCMS (FA): m/z = 411.5 (M+H)。
一口丸底フラスコに、DCM(30.0mL)中に溶解させた[1−(3−ブロモベンジル)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メタノール(1.40g、3.40mmol)を入れ、0℃まで冷却した。重炭酸ナトリウム(0.858g、10.21mmol)、続いてデス−マーチンペルヨージナン(1.73g、4.08mmol)を添加した。得られた反応混合物を0℃にて2時間攪拌した。飽和Na2S2O3溶液を添加することにより反応をクエンチし、DCMで抽出した(3回)。次いで、合わせた有機層を水、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、0〜20%EtOAc/ヘキサンで25分にわたり溶出)により精製し、1.08g(77%)の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 9.81 (s, 1H), 7.42 − 7.35 (m, 2H), 7.22 − 7.12 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。
一口丸底フラスコに、THF(8.00mL)中に溶解させた1−(3−ブロモベンジル)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(0.52g、1.27mmol)を入れた。溶液を0℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロミドの3.00Mのジエチルエーテル溶液(1.69mL、5.08mmol)を5分間にわたり滴加した。反応物を0℃にて2時間攪拌した。飽和NH4Clで反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0〜50%EtOAc/ヘキサンで25分にわたり溶出)により精製し、0.498g(92%)の表題化合物を得た。LCMS (FA): m/z = 425.5 (M+H)。
丸底フラスコに、エーテル(10mL)中に溶解させた1−[1−(3−ブロモベンジル)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−5−イル]エタノール(0.498g、1.17mmol)を入れた。ヨウ化メチル(2.50mL、40.2mmol)、続いて酸化銀(I)(0.678g、2.93mmol)を添加し、混合物を室温で4日間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0〜50%EtOAc/ヘキサンで25分にわたり溶出)により精製し、0.322g(63%)の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 − 7.26 (m, 1H), 7.19 − 7.13 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.41 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
一口丸底フラスコに、THF(10.0mL)中に溶解させた1−(3−ブロモベンジル)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−(1−メトキシエチル)−1H−ピラゾール(0.322g、0.733mmol)を入れた。溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物(0.307g、1.10mmol)を室温で添加し、反応物を1時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液で反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させて濾過し、濃縮して粗[1−(3−ブロモベンジル)−5−(1−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノールを得た。LCMS (FA): m/z = 327.1 (M+H)。
一口丸底フラスコに、DCM(8.00mL)中に溶解させた粗[1−(3−ブロモベンジル)−5−(1−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノール(0.238g、0.733mmol)を入れ、0℃まで冷却した。重炭酸ナトリウム(0.185g、2.20mmol)、続いてデス−マーチンペルヨージナン(0.373g、0.880mmol)を添加した。次いで、得られた反応混合物を0℃にて1時間攪拌した。飽和Na2S2O3溶液を添加することにより反応をクエンチし、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機層を水、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0〜30〜50%EtOAc/ヘキサンで25分にわたり溶出)により精製し、0.143g(2工程で60%)の中間体120を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 9.97 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 − 7.18 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.46 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例109:{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート I−367
一口丸底フラスコに、THF(4.0mL)中に溶解させた4−クロロ−5−ヨードピリミジン(0.219g、0.911mmol)を入れ、アルゴンでパージし、ドライアイス浴で−78℃まで冷却した。本溶液に、n−ブチルリチウムの2.50Mのヘキサン溶液(0.728mL、1.82mmol)を−78℃で添加し、混合物を30分間攪拌した。本混合物に、THF(2.0mL)中に溶解させた1−(3−ブロモベンジル)−5−{2−[(トリメチルシリル)オキシ]プロパン−2−イル}−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(0.30g、0.759mmol)を滴加した。反応物を−78℃にて1時間攪拌した。飽和NH4Clで反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0〜30〜50%EtOAc/ヘキサンで25分にわたり溶出)により精製し、0.217g(56%)の表題化合物を得た。LCMS (FA): m/z = 509.5 (M+H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−5−{2−[(トリメチルシリル)オキシ]プロパン−2−イル}−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(0.217g、0.426mmol)のDCM溶液(5.00mL)に、酸化マンガン(IV)(0.370g、4.26mmol)を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をDCMで数回洗浄した。濾液を濃縮し、0.192g(89%)の粗[1−(3−ブロモベンジル)−5−{2−[(トリメチルシリル)オキシ]プロパン−2−イル}−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノンを得た。LCMS (FA): m/z = 507.1 (M+H)。
丸底フラスコに、{(1R,2S,4R)−4−アミノ−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メタノール(0.163g、0.567mmol)及び粗[1−(3−ブロモベンジル)−5−{2−[(トリメチルシリル)オキシ]プロパン−2−イル}−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(0.192g、0.378mmol)を入れた。内容物をDMF(4.00mL)中に溶解させ、反応容器に炭酸カリウム(0.157g、1.13mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。水を添加することにより反応物を希釈し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0〜30%EtOAc/ヘキサンで25分にわたり溶出)により精製し、0.238g(83%)の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 9.62 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 − 7.14 (m, 2H), 7.03 − 6.96 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.89 − 4.77 (m, 1H), 4.37 − 4.29 (m, 1H), 3.75 − 3.66 (m, 2H), 2.57 − 2.45 (m, 1H), 2.26 − 2.15 (m, 2H), 1.93 − 1.83 (m, 1H), 1.74 − 1.68 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.40 − 1.30 (m, 1H), 1.07 (s, 21H), 0.05 (s, 9H)。
[1−(3−ブロモベンジル)−5−{2−[(トリメチルシリル)オキシ]プロパン−2−イル}−1H−ピラゾール−3−イル][4−({(1R,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノン(0.238g、0.314mmol)のDMF(4.50mL)及びトリエチルアミン(0.131mL、0.941mmol)の溶液に、クロロスルホンアミド(72.47mg、0.627mmol)を室温で添加し、混合物を2時間攪拌した。飽和NaHCO3で反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させて濾過し、濃縮して粗{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−{2−[(トリメチルシリル)オキシ]プロパン−2−イル}−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メチルスルファメートを得た。LCMS (FA): m/z = 837.9 (M+H)。
粗{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−{2−[(トリメチルシリル)オキシ]プロパン−2−イル}−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メチルスルファメート(0.263g、0.314mmol)のTHF溶液(6.00mL)に、4.0Mの塩酸(3.00mL、12.0mmol)を室温で添加し、混合物を24時間攪拌した。飽和NaHCO3を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0〜10〜20%MeOH/DCMで20分にわたり溶出)により精製し、0.142g(2工程で74%)の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.51 − 7.38 (m, 4H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.97 − 4.88 (m, 1H), 4.76 − 4.63 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 4.01 − 3.93 (m, 2H), 2.41 − 2.31 (m, 1H), 2.17 − 2.08 (m, 1H), 2.04 − 1.95 (m, 1H), 1.82 − 1.72 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.27 (dt, J = 12.9, 9.1 Hz, 1H); LCMS:(FA) M+1 610.2。
(6aR,8R,9R,9aR)−8−[(2,4−ジニトロフェニル)アミノ]−2,2,4,4−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ[f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−9−オール(G)(1.00g、1.80mmol)(合成に関してはBiggadike,K.et al.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1988,3,549−554;Borthwick,A.D.et al.J.Med.Chem.1990,33,179−186を参照のこと)のDCM溶液(10.00mL)に、トリエチルアミン(0.263mL、1.89mmol)及びN,N−ジメチルアミノピリジン(0.231g、1.89mmol)を添加した。反応混合物を冷却し(氷水浴)、メタンスルホニルクロリド(216mg、1.89mmol)のDCM溶液(1.0mL)を滴加した。反応物を室温まで温め、反応は4時間後に完了した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機物質を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、蒸発させた。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、10〜40%EtOAc/ヘキサンで20分にわたり溶出)により精製し、1.12g(98%)の表題化合物を得た。LCMS (FA): m/z = 632.2 (M−H)。
(6aR,8R,9R,9aR)−8−[(2,4−ジニトロフェニル)アミノ]−2,2,4,4−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ[f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−9−イルメタンスルホネート(1.00g、1.58mmol)のDMF溶液(5.0mL)に、15−クラウン−5(157μL、0.789mmol)、続いてアジ化ナトリウム(0.513g、7.89mmol)を添加し、反応物を90℃で6時間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、水で希釈しEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機物質を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、蒸発させた。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、10〜25%EtOAc/ヘキサンで20分にわたり溶出)で精製することにより、0.38g(41%)の生成物を得た。LCMS (FA): m/z = 579.2 (M−H)
(6aR,8R,9S,9aR)−9−アジド−N−(2,4−ジニトロフェニル)−2,2,4,4−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ[f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−8−アミン(275.0mg、0.474mmol)のTHF溶液(4.4mL)に、トリフェニルホスフィン(149mg、0.568mmol)を添加し、反応物を1時間攪拌した。水(0.82mL、46mmol)を添加して、反応物を60℃まで4時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ジ−tert−ブチルジカルボネート(258mg、1.18mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、5〜25%EtOAc/ヘキサンで20分にわたり溶出)により精製し、0.290g(94%)の表題化合物を得た。LCMS (FA): m/z = 653.4 (M−H)。
tert−ブチル{(6aR,8R,9S,9aR)−8−[(2,4−ジニトロフェニル)アミノ]−2,2,4,4−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ[f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−9−イル}カルバメート(280mg、0.43mmol)のTHF溶液(10mL)に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(224mg、0.855mmol)を添加した。反応物を室温で2時間攪拌した。水で反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0〜10%MeOH/DCMで20分にわたり溶出)により精製し、0.170g(96%)の表題化合物を得た。LCMS (FA): m/z = 411.2 (M−H)。
アンバーライト樹脂(水酸化物形態)を、大幅に超過した1Nの水酸化ナトリウムと共に5分間混合することにより新たに調製し、中性になるまで樹脂をデカンテーションし、水で洗浄した後、アセトンで洗浄した。tert−ブチル[(1S,2R,3R,5R)−5−[(2,4−ジニトロフェニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]カルバメート(75mg、0.18mmol)のアセトン溶液(5.0mL)に、アンバーライト樹脂水酸化物形態(2.0g)を添加した。反応物を一晩かき混ぜた。反応物を濾過して樹脂を除去し、樹脂をアセトンで洗浄して濾液を蒸発させ、乾燥させた。粗残留物をEtOAc中に溶解させ、0.05NのHClで分画した。有機層は脱色した。有機層を0.1N HClで再抽出し、水層を凍結乾燥させた。残留物を逆相分取HPLCにより精製し、0.011g(24%)の中間体121を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.54 (s, 2H), 4.01 − 3.94 (m, 1H), 3.86 − 3.78 (m, 1H), 3.63 − 3.53 (m, 2H), 3.53 − 3.42 (m, 1H), 2.37 − 2.24 (m, 1H), 2.18 − 2.07 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.47 − 1.36 (m, 1H)。
実施例111:{(1R,2R,3S,4R)−3−アミノ−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート・2[HCl]I−370
[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−クロロピリミジン−5−イル)メタノン(184.0mg、0.487mmol)及びtert−ブチル[(1S,2R,3R,5R)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]カルバメート(中間体121)(100.0mg、0.406mmol)を密閉したチューブに量り取った。本混合物にn−プロパノール(4.0mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.177mL、1.02mmol)を添加した。得られた混合物を密閉した容器内で3日間、60℃で攪拌した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。反応混合物をEtOAcに取り、0.1N HCl、食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、40〜75〜100%EtOAc/ヘキサンで20分にわたり溶出)により精製し、0.108g(45%)の表題化合物を得た。LCMS (FA): m/z = 589.1 (M+H)。
tert−ブチル(ジメチル)シリル(クロロスルホニル)カルバメートの0.50M溶液の調製:クロロスルホニルイソシアネート(0.500mL、5.74mmol)のアセトニトリル溶液(11.50mL)に、0℃でtert−ブチルジメチルシラノール(0.940mL、5.97mmol)を添加した。温度を10℃以下に保ちながら、滴加した。添加の終了後、反応物を0℃で30分間攪拌し、溶液を0.50M溶液として使用する準備ができた。冷水浴で冷却した、tert−ブチル[(1S,2R,3R,5R)−5−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]カルバメート(80.0mg、0.136mmol)のアセトニトリル(8.0mL)及びピリジン(13.77μL、0.170mmol)の溶液に、tert−ブチル(ジメチル)シリル(クロロスルホニル)カルバメート(0.34mL、0.170mmol)の0.50M溶液を添加した。10分間攪拌した後、反応物を室温まで温めた。出発物質が依然として残っていたため、反応物を再び冷水浴に配置し、追加でtert−ブチル(ジメチル)シリル(クロロスルホニル)カルバメート(0.34mL、0.170mmol)の0.50M溶液を添加した。反応物をゆっくりと室温まで温めた。飽和NaHCO3溶液で反応をクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機物質を食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム、0〜5%MeOH/DCMで10分にわたり溶出)により精製し、20mgの不純生成物を得た。次いで、本物質を逆相分取HPLCにより精製し、10mg(11%)の表題化合物を得た。LCMS (FA): m/z = 666.1 (M+H)。
塩酸(0.40mL、4.8mmol)の12.0M溶液を水(1.0mL)に加え、0.4mLのこの溶液に、tert−ブチル{(1S,2R,3R,5R)−5−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシ−3−[(スルファモイルオキシ)メチル]シクロペンチル}カルバメート(5.0mg、0.008mmol)のCH3CN攪拌溶液(0.20mL)を添加した。反応物を1時間にわたって撹拌した。粗反応混合物を凍結乾燥させ、逆相分取HPLCにより精製し、4.80mg(100%)のI−370をビス塩酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 9.96 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.53 − 7.42 (m, 2H), 7.35 − 7.24 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.22 − 5.09 (m, 1H), 4.33 − 4.20 (m, 2H), 3.85 − 3.70 (m, 1H), 2.61 − 2.42 (m, 2H), 2.02 − 1.71 (m, 2H) ); LCMS (FA): m/z = 566.4 (M+H)
実施例112:SAE HTRF酵素アッセイ
実施113:細胞生存アッセイ
実施例114:In vivoでの腫瘍効能モデル
例えば、リン酸緩衝生理食塩水100μL中のHCT−116細胞(1×106個)を、23ga針を使用してメスCD−1ヌードマウス(5〜8週齢、Charles River)の右背側側腹の皮下空間に注射する。播種後、7日目の始めに、ノギスを使用して週に二度腫瘍を測定する。腫瘍体積を、標準的な手順(0.5×長さ×幅の2乗)を用いて計算する。腫瘍が約200mm3の体積に達した際、マウスを腫瘍体積により、処理群に無作為化し、試験化合物(300μL)を種々の投与量及びスケジュールで皮下注射する。全ての対照群はビヒクルのみを受けた。腫瘍サイズ及び体重を週に二度測定し、対照腫瘍が約2000mm3に達すると研究は終了する。結腸(colo205またはHCT−116細胞)、AML(THP−1またはHL−60細胞)、DLBCL(Ly10またはWSU−DLCL2)、黒色腫(A375またはA2058細胞)及び肺(H460細胞)腫瘍モデルに対しても、類似の手順を後に行った。
Claims (35)
- 式(I)の化合物
または薬剤として許容されるその塩
(式中、
アスタリスクを付けている位置に示した立体化学配置は、絶対立体化学を示し;
Yは−O−、−CH2−、−N(H)−であり;
Raは、水素、フルオロ、−NH2、または−OHであり;
Ra’は、水素またはフルオロであり;ただし、Raが−NH2または−OHである場合、Ra’は水素であることを条件とし;
Rcは、水素またはC1−4アルキルであり;
X1は、C(H)、C(F)またはNであり;
X2はC(Rd)またはNであり;
それぞれ存在するRdは独立して水素、ハロゲン、シアノ、C1−4脂肪族またはC1−4フルオロ脂肪族であり;
Rd’は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4脂肪族、C1−4フルオロ脂肪族、または−T2−R3であり;
T2は独立して存在する0〜3個のR3cで任意に置換されたC1−C2アルキレン鎖であり;
R3は−CN、−NO2、−N(R3a)2、−OR3a、−C(O)R3b、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、または−S(O)2N(R3a)2であり;
それぞれ存在するR3aは独立して水素またはC1−4アルキルであり;
R3bは、C1−4アルキルであり;
それぞれ存在するR3Cは独立してC1−4アルキルであり;
Reは水素もしくはC1−4アルキルであり;
Re’は、水素もしくはC1−4アルキルであり;または、ReはRe’と共に3〜6員の脂環式環を形成し;
mは0〜2であり;
Rfは、水素、クロロまたはC1−4アルキルであり;
GはR1または−L1−R1であり;
L1は
−C(O)−または−SO2−である;ただし、L1が−SO2−である時、mは0であることを条件とし;
R1は、C1−6脂肪族、3〜10員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールから選択される、任意に置換された基であり、式中、R1はn個存在するR2にて任意的に置換されてよく、式中、それぞれ存在するR2は独立して−R2a、−T1−R2d、−T1−R2a、または−V1−T1−R2dであり;
nは1〜5であり;
それぞれ存在するR2aは独立してハロゲン、−CN、−NO2、−R2c、−N(R2b)2、−OR2b、−SR2c、−S(O)R2c、−S(O)2R2c、−C(O)R2b、−C(O)OR2b、−C(O)N(R2b)2、−S(O)2N(R2b)2、−OC(O)N(R2b)2、−N(R2e)C(O)R2b、−N(R2e)SO2R2c、−N(R2e)C(O)OR2b、−N(R2e)C(O)N(R2b)2、−N(R2e)SO2N(R2b)2、もしくはSi(R2c)3、または任意に置換されたC1−C6脂肪族もしくはC1−C6ハロ脂肪族であり;
それぞれ存在するR2bは独立して水素、もしくは、C1−C6脂肪族、C1−C6ハロ脂肪族、3〜10員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール、もしくは窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールからから選択される、任意に置換された基であり;または、2個存在するR2bは、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を有する、任意に置換された4〜7員のヘテロシクリル環を形成し;
それぞれ存在するR2cは独立して、C1−C6脂肪族、C1−C6ハロ脂肪族、3〜10員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールから選択される、任意に置換された基であり;
それぞれ存在するR2dは独立して水素、または、3〜10員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール、もしくは窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールから選択される、任意に置換された基であり;
それぞれ存在するR2eは独立して水素または任意に置換されたC1−6脂肪族基であり;
それぞれ存在するV1は独立して−N(R2e)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R2e)−、−S(O)2N(R2e)−、−OC(O)N(R2e)−、−N(R2e)C(O)−、−N(R2e)SO2−、−N(R2e)C(O)O−、−N(R2e)C(O)N(R2e)−、−N(R2e)SO2N(R2e)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R2e)−O−であり;かつ
T1は任意に置換されたC1−C6アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は任意に−N(R4)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R4)−、−S(O)2N(R4)−、−OC(O)N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−N(R4)SO2−、−N(R4)C(O)O−、−N(R4)C(O)N(R4)−、−N(R4)S(O)2N(R4)−、−OC(O)−、もしくは−C(O)N(R4)−O−により中断されるかまたは、T1もしくはその一部分は任意に、任意に置換された3〜7員の脂環式もしくはヘテロシクリル環の一部を形成し、式中、R4は水素または任意に置換されたC1−4脂肪族基である)。 - 式中、Yが−O−である請求項1に記載の化合物。
- 式中、X1がNである請求項1に記載の化合物。
- 式中、
mは1または2であり、
Reは水素、メチル、またはエチルであり、かつ
Re’は水素である、
請求項1に記載の化合物。 - 式(III)
で表される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩
(式中、
アスタリスクを付けている位置に示した立体化学配置は、絶対立体化学を示す)。 - 式(IV−a)〜(IV−c)
により表される、請求項5に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩
(式中、
アスタリスクを付けている位置に示した立体化学配置は、絶対立体化学を示す)。 - 式中、X1がNである、請求項5または6に記載の化合物。
- 式中、X2がNである請求項5または6に記載の化合物。
- 式中、X2がC(Rd)である請求項5または6に記載の化合物。
- 式中、mが1または2である請求項5〜9のいずれかに記載の化合物。
- 式中、mが1である請求項10に記載の化合物。
- 式中、
Reは水素、メチル、またはエチルであり、かつ
Re’は水素である、
請求項5〜9のいずれかに記載の化合物。 - 式中、Reが水素である請求項12に記載の化合物。
- 式中、それぞれ存在するRdは独立して水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルである、請求項5〜13のいずれかに記載の化合物。
- 式中、Rdが水素である、請求項14に記載の化合物。
- 式中、Rd’は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルである、請求項5〜15のいずれかに記載の化合物。
- 式中、Rdが水素またはメチルである、請求項16に記載の化合物。
- 式中、GがR1である、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- 式中、R1は、3〜10員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールであり、R1は非置換であるか、n個存在するR2で置換されている、請求項18に記載の化合物。
- 式中、R1は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イミダゾピリジル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンズチアジアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、4H−フロ[3,2−b]ピロリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、インダニル、テトラヒドロインダゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、オキソジヒドロピリジル、インドリニル、ベンゾジオキサニル、クロマニル、オキセタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロヘプタニル、アザビシクロオクタニル、オキサビシクロオクタニル、ビシクロノニル、ビシクロオクタニル、またはアダマンチルであり、R1は非置換であるか、n個存在するR2で置換されている、請求項18に記載の化合物。
- 式中、R1はフラニル、チエニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルであり、R1は非置換であるか、またはn個存在するR2で置換されている、請求項20に記載の化合物。
- 式中、R1は1〜3個存在するR2により任意に置換され、それぞれ存在するR2は独立して−R2aまたはT1−R2aである、請求項18〜21のいずれかに記載の化合物。
- 式中、
それぞれ存在するR2は独立して水素、−R2c、−N(R2b)2、−OR2b、−SR2c、C1−6脂肪族またはC1−6フルオロ脂肪族であり、かつ
それぞれ存在するR2bは独立してC1−6脂肪族またはC1−6フルオロ脂肪族である、
請求項22に記載の化合物。 - 式中、R1は1〜2個存在するR2により任意に置換され、それぞれ存在するR2は独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチン、シクロプロピル、またはフェニルである、請求項23に記載の化合物。
- 式中、それぞれ存在するR2は独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチン、シクロプロピル、またはフェニルである、請求項23に記載の化合物。
- 式中、R1が
である、請求項18〜25のいずれかに記載の化合物。 - 式中、R1が(a−i)、(a−iii)、(a−iv)、(a−v)、(a−viii)、または(a−xi)である、請求項26に記載の化合物。
- 式中、それぞれ存在するR2は独立してクロロ、ブロモ、ヨード、またはメチルである、請求項26または27に記載の化合物。
- 前記化合物が
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1S,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1S,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(1R,2R)−(2−フェニルシクロプロピル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(1S,2S)−(2−フェニルシクロプロピル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−エチニルフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−エチニルフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ブタ−2−イン−1−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−ヨードベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2,3,6−トリフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(1−ベンゾフラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[3−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2−フルオロ−3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(5−ブロモ−2−フリル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(4,4−ジメチルペンタ−2−イン−1−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパ−2−イン−1−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(5−ブロモピリジン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2−フルオロ−5−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(5−クロロ−1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−(メチルスルファニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
2−{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}エタンスルホンアミド;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[5−(メトキシメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−ヨードベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2−ナフチルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(3−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(3−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(6−クロロ−5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[((1S,2S)−2−メチルシクロプロピル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[((1R,2R)−2−メチルシクロプロピル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−({3−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−4−[(5−{[1−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(4−シクロペンチルブタ−2−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[5−クロロ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(2−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−tert−ブチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−({5−[(1−{3−[(クロロアセチル)アミノ]ベンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−ヨードベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[(4−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−((R)−ビニルスルフィニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−((S)−ビニルスルフィニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(4−メトキシ−4−メチルペンタ−2−イン−1−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2−フェニルプロパン−2−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−({5−[(1−{[(2R)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−({5−[(1−{[(2S)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(3−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(5−クロロ−2−フリル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(5−クロロ−2−フリル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(3−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[3−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(プロパ−1−イン−1−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−エチニルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2S)−(ペンタ−3−イン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2R)−(ペンタ−3−イン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(1−{[5−(ジフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−ベンジル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[2−(3−ブロモフェニル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(3−{[1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(5−クロロ−2−フリル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2−ナフチルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2−クロロ−5−ヨードベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−2,5−ジクロロ−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(2E)−ブタ−2−エン−1−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(シアノメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(1−ベンゾフラン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(4,4−ジメチルペンタ−2−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[4−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(ペンタ−3−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(1−{3−[アクリロイル(メチル)アミノ]ベンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−(1−ナフチル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[6−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(3−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−({5−[(1−{4−クロロ−3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−({5−[(1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[3−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
N−({(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチル)硫酸ジアミド;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリメチルシリル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−({5−[(5−メチル−1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(5−クロロ−1−{[5−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−4−メチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(4−メトキシ−4−メチルペンタ−2−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(5−メチルヘキサ−2−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−2−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−エチンベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−エチニル−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−({5−[(1−イソブチル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[3−({1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−ブロモフェニル)プロピル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−ブロモフェニル)プロピル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−4−[(5−{[1−(4−フルオロ−3−ヨードベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(5−クロロ−2−フリル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−チエニル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({5−クロロ−1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−エチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(5−クロロ−2−チエニル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(ブタ−2−イン−1−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(フェニルエチニル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−({5−[(5−メチル−1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[3−(2−フリル)プロパ−2−イン−1−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(Z)−2−フェニルビニル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(3−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(ペンタフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(5−ブロモ−2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−({5−[(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−ヨードベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(3−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2,3,6−トリフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(ブタ−2−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[3−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−4−{[5−({1−[(5−フルオロ−2−フリル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(3−クロロ−2−チエニル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(3−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(ペンタ−2−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−({5−[(1−{[5−(ジフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(4−メトキシブタ−2−イン−1−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(5−ブロモ−2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(1−ベンゾチオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(3−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−クロロ−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(4−フルオロ−3−ヨードベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[3−({1−[3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[5−メチル−1−(3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(2−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(1−{[(2R)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(1−{[(2S)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(シクロヘキサ−1−エン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({5−クロロ−1−[(5−クロロ−2−フリル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−チエニル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−({5−[(1−{4−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[3−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[3−({1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[5−ブロモ−1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[(4−フルオロ−1−ナフチル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)プロパ−2−イン−1−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(5−メチル−2−フリル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(ビフェニル−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(5−クロロ−2−チエニル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(メチルスルファニル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[2−(3−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[(5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−シクロプロピルプロパ−2−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−({5−[(1−アリル−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−ヨードベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート];
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−ヨードベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(5−クロロ−2−フリル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(5−ブロモピリジン−3−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−シクロプロピル−4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−シクロヘキサ−2−エン−1−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−シクロヘキサ−2−エン−1−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{(1S)−1−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]エチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{(1R)−1−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]エチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロパ−2−イン−1−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[5−クロロ−1−(3−ヨードベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[3−(アクリロイルアミノ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(ペンタフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1S,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−5−クロロ−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(ビニルスルホニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(1−ベンゾチオフェン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−((1R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[(4−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(2,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(プロパ−2−イン−1−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(2,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3R,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(1S,2S)−(2−フェニルシクロプロピル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(1R,2R)−(2−フェニルシクロプロピル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(ブタ−2−イン−1−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1S,2S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−4−{[5−({1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−({5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−ヨードベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(5−クロロ−2−フリル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(5−クロロ−2−フリル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−((1S)−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−((1R)−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−((1R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−4−[(5−{[1−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(5−クロロ−2−フリル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(5−クロロ−2−フリル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−エチニルフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−エチニルフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−ブロモフェニル)プロピル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−ブロモフェニル)プロピル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{(1S)−1−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]エチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−({5−[(1−{(1R)−1−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]エチル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(1R,2R)−(2−フェニルシクロプロピル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[(1S,2S)−(2−フェニルシクロプロピル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−((1S)−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(5−{[1−((1R)−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[(1S)−1−(ペンタ−3−イン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[(1R)−1−(ペンタ−3−イン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(5−クロロ−2−フリル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2R,3R,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(5−クロロ−2−フリル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1S)−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(1R)−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−(3−ブロモベンジル)−5−[(1S)−1−メトキシエチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−(3−ブロモベンジル)−5−[(1R)−1−メトキシエチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
{(1R,2R,3S,4R)−3−アミノ−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
である、請求項1に記載の化合物または薬剤として許容されるこれらの塩。 - 請求項1〜29のいずれかに記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩及び製薬上許容できる担体を含む医薬組成物。
- 癌治療のための薬剤の製造における、請求項1〜29のいずれかに記載の化合物または薬剤として許容されるその塩の使用。
- 請求項1〜29のいずれかに記載の化合物または薬剤として許容されるその塩、及び製薬上許容できる担体を含む、それを必要とする患者における癌治療のための医薬組成物。
- 前記癌が、肺癌、卵巣癌、結腸癌、乳癌またはリンパ腫である、請求項31に記載の化合物の使用。
- 前記癌が、肺癌、卵巣癌、結腸癌、乳癌またはリンパ腫である、請求項32に記載の医薬組成物。
- 式I−11:
の{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
式I−20:
の[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
式I−47:
の{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
式I−52:
の{(1R,2S,4R)−4−[(3−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
式I−85:
の{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−エチニルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
式I−93:
の{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
式I−95:
の[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
式I−128:
の{(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(5−{[1−(3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート;
式I−140:
の[(1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[5−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル]メチルスルファメート;
式I−142:
の[(1R,2R,3S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
式I−158:
の[(1R,2S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
式I−165:
の{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
式I−180:
の[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(5−クロロ−2−フリル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
式I−203:
の[(1R,2R,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
式I−206:
の{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
式I−215:
の{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
式I−217:
の(1R,2R,3S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
式I−227:
の[(1R,2R,3S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
式I−287:
の{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−シクロプロピルプロパ−2−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
式I−300:
の[(1R,2S,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
式I−317:
の[(1R,2R,3R,4R)−4−({5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
式I−333:
の{(1R,2S,4R)−4−[(5−{[1−(3−ブロモベンジル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート;
式I−352:
の[(1R,2S,4R)−4−{[5−({1−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート;
である、請求項1に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩
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