JP6370217B2 - ヒドロキシエチル澱粉誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
a)ヒドロキシエチル澱粉を水に溶解し、ヒドロキシルエチル澱粉溶液を得る工程と、
b)この溶液のpH値を8.0〜10.0に調節する工程と、
c)シアン化合物を前記ヒドロキシエチル澱粉溶液に添加し、この溶液を80〜99℃の温度に加熱後、溶液を第1の所定時間のあいだこの温度で保持する工程と、
d)前記c)工程で得られた溶液のpH値を2.0〜4.0に調節し、この溶液を50〜90℃の温度に設定し、溶液を第2の所定時間のあいだこの温度で保持する工程と、
を含む。
e)工程d)で得られた溶液を10〜40℃の温度に冷却する工程と、
f)鉄化合物を溶液に添加する工程と、
g)鉄化合物添加後に第3の所定時間を経た後、溶液のpH値を2.0〜4.0に調節する工程と、
h)次に、この溶液を80〜99℃の温度に加熱し、次いでこの溶液を10〜40℃の温度に冷却し、pH値を3.0〜7.0に調節する熱処理を、少なくとも1回実行することにより、ヒドロキシエチル澱粉と鉄化合物とに由来する錯体を安定化させる工程と、
が設けられる。
h1)溶液を80〜99℃の温度に加熱し、溶液を第4の所定時間のあいだこの温度で保持し、溶液を10〜40℃の温度に冷却した後、溶液のpH値を3.0〜5.0に調節する副工程、
h2)次に、再び溶液を80〜99℃の温度に加熱し、溶液を第5の所定時間のあいだこの温度で保持し、溶液を10〜40℃の温度に冷却した後、溶液のpH値を4.0〜6.0に調節する副工程、および
h3)次に、再び溶液を80〜99℃の温度に加熱し、溶液を第6の所定時間のあいだこの温度で保持し、溶液を10〜40℃の温度に冷却した後、溶液のpH値を5.0〜7.0に調節する副工程、
によって実行する。
ヘプトン酸で修飾されたヒドロキシエチル澱粉を調製又は製造するにあたり、HES70/0.5を、注射用水に対し、14.0〜18.0°Bxの濃度に達するように溶解した。次に、苛性ソーダ溶液を用いて、pH値を8.5〜9.5に調節した。ヒドロキシエチル澱粉の末端にヘプトン酸を導入するために、シアン化ナトリウムを添加し、溶液を80〜95℃の温度に達するまで加熱した。この反応温度で、溶液を5時間エアレーションした(アルカリ熱処理)。次に、塩酸を用いて、pH値を2.5〜3.5に調節した。次に、60〜80℃の温度で、溶液を12〜14時間エアレーションした(酸・熱処理:acid heat treatment)。最後に、溶液を20〜30℃の温度に冷却し、修飾されたヒドロキシエチル澱粉の濃度が16.0〜20.0°Bxになるように調節した。
HES−鉄錯体を形成するために、塩化鉄(III)を、実施例1の修飾されたヒドロキシエチル澱粉(実施例1以外の方法で調製又は製造される、ヘプトン酸で修飾されたヒドロキシエチル澱粉を使用することも可能)に添加した。本実施例では、約40重量/容量%(w/v)の塩化鉄(III)を有する塩化鉄(III)溶液(190〜210mg/mlの鉄含有量)を使用した。鉄:修飾されたヒドロキシエチル澱粉の比は、約1:2.7(kg/kg)であった。24〜36時間後、炭酸ナトリウム溶液を、この塩化鉄(III)と修飾されたヒドロキシエチル澱粉との溶液に対し、pH値が再び2.5〜3.5に達するまで添加した。次に、形成される錯体を、温度−時間プログラム及びpH調節を3段階適用することによって安定化させた。
仕上げに、実施例2を実行して得られた溶液を、予備フィルター層によって予備ろ過した。この予備ろ過の後に、限外ろ過を実行した。この限外ろ過により、溶解塩や低分子量フラグメントなどの小分子を除去した。この限外ろ過は、溶媒に注射用水を用いたダイアフィルトレーション法で実行した。透過液の伝導率が3mS/cm未満になったところで、ろ過を中断した。次に、溶液を、所望の鉄含有量に達するまで濃縮した。
遊離鉄は、活性酸素種を生成する可能性がある。そのため、鉄錯体化合物を被験者又は個体に投与する場合、当該錯体化合物中の遊離鉄の含有量は、出来るだけ少ないほうが望ましい。したがって、鉄錯体化合物中の遊離鉄の含有量は、その鉄錯体化合物が医薬品又は薬剤の有効成分として適切であるか否かの品質基準となる。
Claims (10)
- 少なくとも1つの末端にヘプトン酸残基を有する修飾ヒドロキシエチル澱粉を製造する方法において、
a)ヒドロキシエチル澱粉を水に溶解し、ヒドロキシルエチル澱粉溶液を得る工程と、
b)この溶液のpH値を8.0〜10.0に調節する工程と、
c)シアン化合物を前記ヒドロキシエチル澱粉溶液に添加し、この溶液を80〜99℃の温度に加熱後、溶液を第1の所定時間のあいだこの温度で保持する工程と、
d)前記c)工程で得られた溶液のpH値を2.0〜4.0に調節し、この溶液を50〜90℃の温度に設定し、溶液を第2の所定時間のあいだこの温度で保持する工程と、
を含むことを特徴とする、修飾ヒドロキシエチル澱粉の製造方法。 - 請求項1に記載の修飾ヒドロキシエチル澱粉の製造方法において、ヒドロキシエチル澱粉の重量平均分子量が、200,000g/モル未満であることを特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方法。
- 請求項1または2に記載の修飾ヒドロキシエチル澱粉の製造方法において、ヒドロキシエチル澱粉の平均モル置換度が、0.4〜0.6であることを特徴とする、修飾ヒドロキシエチル澱粉の製造方法。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の修飾ヒドロキシエチル澱粉の製造方法において、ヒドロキシエチル澱粉の材料が、馬鈴薯澱粉であることを特徴とする、修飾ヒドロキシエチル澱粉の製造方法。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の修飾ヒドロキシエチル澱粉の製造方法に続き、さらに、工程d)の後の工程として、
e)工程d)で得られた溶液を10〜40℃の温度に冷却する工程と、
f)鉄化合物をこの溶液に添加する工程と、
g)鉄化合物添加後に第3の所定時間を経た後、溶液のpH値を2.0〜4.0に調節する工程と、
h)この溶液を80〜99℃の温度に加熱し、次いでこの溶液を10〜40℃の温度に冷却し、pH値を3.0〜7.0に調節する熱処理を、少なくとも1回実行することにより、形成される修飾ヒドロキシエチル澱粉錯体を安定化させる工程と、
を含むことを特徴とする、修飾ヒドロキシエチル澱粉と鉄イオンとの錯体の製造方法。 - 請求項5に記載の修飾ヒドロキシエチル澱粉と鉄イオンとの錯体の製造方法において、工程h)を、二回目以降の熱処理で得られる溶液のpH値を、一つ前の回の熱処理で得られる溶液のpH値より高くするように実行することを特徴とする、修飾ヒドロキシエチル澱粉と鉄イオンとの錯体の製造方法。
- 請求項5または6に記載の修飾ヒドロキシエチル澱粉と鉄イオンとの錯体の製造方法において、工程h)を、
h1)溶液を80〜99℃の温度に加熱し、溶液を第4の所定時間のあいだこの温度で保持し、溶液を10〜40℃の温度に冷却し、pH値を3.0〜5.0に調節する副工程、
h2)溶液を80〜99℃の温度に加熱し、溶液を第5の所定時間のあいだこの温度で保持し、溶液を10〜40℃の温度に冷却し、pH値を4.0〜6.0に調節する副工程、および
h3)溶液を80〜99℃の温度に加熱し、溶液を第6の所定時間のあいだこの温度で保持し、溶液を10〜40℃の温度に冷却し、pH値を5.0〜7.0に調節する副工程、
によって実行することを特徴とする、修飾ヒドロキシエチル澱粉と鉄イオンとの錯体の製造方法。 - 請求項5から7のいずれか一項に記載の修飾ヒドロキシエチル澱粉と鉄イオンとの錯体の製造方法において、鉄化合物が鉄塩であることを特徴とする、修飾ヒドロキシエチル澱粉と鉄イオンとの錯体の製造方法。
- 請求項8に記載の修飾ヒドロキシエチル澱粉と鉄イオンとの錯体の製造方法において、鉄塩が鉄(III)塩であることを特徴とする、修飾ヒドロキシエチル澱粉と鉄イオンとの錯体の製造方法。
- 請求項5から9のいずれか一項に記載の修飾ヒドロキシエチル澱粉と鉄イオンとの錯体の製造方法において、鉄と修飾ヒドロキシエチル澱粉との錯体の回転半径が、30〜70nmであることを特徴とする、修飾ヒドロキシエチル澱粉と鉄イオンとの錯体の製造方法。
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