JP2018100424A - ヒドロキシエチル澱粉誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
関する。
の理由は、血液透析で投与される遺伝子組換えヒトエリスロポエチンにより、鉄の必要量
が増加し、通常の腸を介した鉄吸収では追い付かなくなるからである。したがって、エリ
スロポエチン療法により惹起される赤血球産生をサポートして腎性貧血に対処するために
は、鉄の補給が必要となる。
キストラン等の高分子炭化水素や有機化合物(例えば、スクロース、グルコン酸化合物)
と鉄イオンとの錯体化合物であり、金属イオンと多核錯体を形成する。
てきた。しかし、デキストランには比較的多数の副作用があり、例えば、抗連鎖球菌抗体
がデキストランに反応することで、アナフィラキシー作用を起こす可能性がある。
されている。しかし、大量のヒドロキシエチル澱粉を確実に製造することのできる適切な
製造方法は、これまでに公開されていない。
することである。
a)ヒドロキシエチル澱粉を水に溶解し、ヒドロキシルエチル澱粉溶液を得る工程と、
b)この溶液のpH値を8.0〜10.0に調節する工程と、
c)シアン化合物を前記ヒドロキシエチル澱粉溶液に添加し、この溶液を80〜99℃
の温度に加熱後、溶液を第1の所定時間のあいだこの温度で保持する工程と、
d)前記c)工程で得られた溶液のpH値を2.0〜4.0に調節し、この溶液を50
〜90℃の温度に設定し、溶液を第2の所定時間のあいだこの温度で保持する工程と、
を含む。
プトン酸残基を有することを特徴とする。このヒドロキシエチル澱粉類は、澱粉分子中の
末端グルコシル残基の数に依存して、分子1つあたり複数のヘプトン酸残基を有してもよ
い。ヘプトン酸残基は、ヒドロキシエチル澱粉類の親水性を増加させ、このヒドロキシエ
チル澱粉類と配位結合性物(ligand)(例えば、鉄イオン等の金属イオン)とで形成され
る錯体の安定性を向上させる。
中の一部のヒドロキシ基がヒドロキシエチル基で置換された澱粉を指す。以下の構造式は
、ヒドロキシエチル澱粉の部分構造の一例を表す:
(上記の例のヒドロキシエチル澱粉では、4つのグルコシル残基ごとに2つのヒドロキシ
エチル基が含まれている)。また、上記の構造式には、グルコシル残基間の結合として、
α−1,4グリコシド結合のみを示している。しかし、当業者にとっては周知の事項であ
るが、ヒドロキシエチル澱粉中には、α−1,6グリコシド結合も存在する。これにより
、ヒドロキシエチル澱粉が分岐化するので、澱粉分子中の末端グルコシル残基の数も増え
る。
、そのような(1つのヘプトン酸残基を有する)修飾された澱粉は、以下の構造式で表す
ことができる:
酸残基に変換することによって行われる。具体的な反応スキームについては、後で詳細に
説明する。
(MW)は、200,000g/モル未満、特に130,000g/モル未満、特に10
0,000g/モル未満、特に90,000g/モル未満、特に80,000g/モル未
満、より特に75,000g/モル未満である。極めて好適な分子量は、55,000〜
85,000g/モルである。このようなヒドロキシエチル澱粉の分子量は、今日の医療
分野で使用される(未修飾の)ヒドロキシエチル澱粉の分子量よりも比較的小さい。ヒド
ロキシエチル澱粉(類)の分子量の好適な測定方法は、サイズ排除クロマトグラフィ(S
EC)である。
.6、特に0.45〜0.55である。特に好適な平均モル置換度は、約0.50である
。ここで言う平均モル置換度とは、1つのグルコシル残基あたり何個のヒドロキシ基がヒ
ドロキシエチル基で置換されているかを示す尺度である。各グルコース単位(または各グ
ルコシル残基)内に存在するヒドロキシ基は3個なので、平均モル置換度は最大で3にな
る。仮に、平均モル置換度が0.5であるとすると、(平均的に又は統計学的にみて)2
つのグルコシル残基あたり、そのうちの1つのグルコシル残基中の1つのヒドロキシ基が
、ヒドロキシエチル基で置換されていることになる。
0〜85,000g/モル、より好ましくは約70,000g/モルであると共に、当該
ヒドロキシエチル澱粉の平均モル置換度は、0.45〜0.55、特に約0.50である
。このように分子量が70,000±15,000g/モルであり、かつ平均モル置換度
が0.50±0.05であるヒドロキシエチル澱粉は、HES70/0.5と記載するこ
ともできる。
キシエチル澱粉には、ワキシーコーン澱粉(waxy corn starch)を原材料として製造され
たものがある。しかしながら、好ましい一実施形態において、ヒドロキシエチル澱粉製造
の出発物質としては、馬鈴薯澱粉が使用され、この澱粉が、少なくとも1つのヘプトン酸
残基を有するようにさらに修飾される。ワキシーコーン澱粉のモル組成(molar constitu
tion)と馬鈴薯澱粉のモル組成とは、α−1,4グリコシド結合の量およびα−1,6グ
リコシド結合の量が互いに異なる。
ヒドロキシエチル澱粉のグルコース残基が、環状ヘミアセタール形態(下記の反応スキー
ムの左側の形態)および開環アルデヒド形態(下記の反応スキームの右側の形態)の2種
類の互変異性形態で存在することに着目すべきである。
ノ基と反応することにより、新たにC−C単結合を形成することができる。また、pH値
を低下させることにより、ニトリル基のケン化が生じる。この反応の結果として、既存の
分子にカルボキシ基が導入される。以下に、これに対応する反応スキームを表す:
(例えば、高純水、超純水、注射用水など)に溶解する。さらなる実施形態では、ヒドロ
キシエチル澱粉を、12.0〜20.0°Bxの濃度になるように溶解してもよい。ここ
で言う測定単位の°Bx(ブリックス度)は、水溶液中の糖の含有量を示す単位である。
°Bxは、当業者にとって周知の測定単位である。1°Bxは、例えば、100g溶液中
の1gスクロースに相当する。すなわち、1°Bxは、1重量%(w/w)のスクロース
に相当する。また、ヒドロキシエチル澱粉などの澱粉の場合にも、°Bxから重量%への
1対1の変換が可能である。すなわち、1重量%(w/w)濃度のヒドロキシエチル澱粉
溶液は、1°Bxの澱粉濃度を有する。したがって、12.0〜20.0°Bxのヒドロ
キシエチル澱粉溶液は、12.0〜20.0重量%(w/w)のヒドロキシエチル澱粉を
含むことになる。
より好ましくは、ヒドロキシエチル澱粉溶液の濃度は、14.0〜18.0°Bxの濃度
範囲内である。
調節には、苛性ソーダ溶液(sodium lye)(水酸化ナトリウムの水溶液)が好適である。
を使用する。好ましいさらなる実施形態では、このようにして得られた溶液を、83〜9
5℃の温度、特に86〜92℃の温度に加熱してもよい。好ましくは、溶液を前記第1の
所定時間のあいだこの温度で保持する際に、当該溶液をエアレーションする(含気させる
)。このような反応工程は、アルカリ熱処理と称されるものである。好ましくは、第1の
所定時間は3〜8時間、特に4〜7時間、特に約5時間である。
には、塩酸が好適である。好ましい一実施形態では、工程d)において、溶液を60〜8
0℃の温度に設定する。好ましくは、溶液を前記第2の所定時間のあいだこの温度で保持
する際に、当該溶液をエアレーションする。このような反応工程は、酸熱処理と称される
ものである。好ましくは、第2の所定時間は10〜16時間、特に12〜14時間である
。
と極めて良好に錯体を形成することができるので、金属イオンの担体として好適に使用す
ることができる。さらに、金属イオンが鉄イオンである場合には、より好適である。した
がって、好ましい一実施形態では、前記ヒドロキシエチル澱粉類が鉄イオンと錯体を形成
している。このように修飾されたヒドロキシエチル澱粉と鉄イオンとの錯体は、鉄をヒト
の身体又は動物の身体に供給するのに適した担体である。この点で、本発明の一態様にし
たがって製造される、修飾されたヒドロキシエチル澱粉は、鉄イオンなどの金属イオンの
好適な担体分子であるといえる。
して、さらに、
e)工程d)で得られた溶液を10〜40℃の温度に冷却する工程と、
f)鉄化合物を溶液に添加する工程と、
g)鉄化合物添加後に第3の所定時間を経た後、溶液のpH値を2.0〜4.0に調節
する工程と、
h)次に、この溶液を80〜99℃の温度に加熱し、次いでこの溶液を10〜40℃の
温度に冷却し、pH値を3.0〜7.0に調節する熱処理を、少なくとも1回実行するこ
とにより、ヒドロキシエチル澱粉と鉄化合物とに由来する錯体を安定化させる工程と、
が設けられる。
5℃の温度、特に20〜30℃の温度に冷却する。
、鉄イオンは、前記ヒドロキシエチル澱粉類と錯体を形成するうえで極めて良好に利用可
能となる。
当該錯体中の金属イオンの量は、1〜20重量%(w/w)、特に2〜15重量%(w/
w)、特に3〜10重量%(w/w)、特に4〜6重量%(w/w)、特に約5重量%(
w/w)である。
ある。第二鉄イオンは、酸化数が+3であり、Fe3+イオンと記述されることもある。
第二鉄イオンは、例えば、第二鉄塩(例えば、酸化第二鉄、水酸化第二鉄など)によって
生成することができる。当然ながら、当業者にとって周知であるその他の第二鉄化合物も
、第二鉄イオンを生成するのに適している。一実施形態において、鉄塩は鉄(III)塩であ
る。
の回転半径は、約30〜約70nm、特に約40〜約60nm、特に約45〜約55nm
、より特に約50nmである。つまり、この錯体の大きさはウイルスと同等である。この
錯体の大きさ(または回転半径)は、例えば、フィールドフローフラクショネーション(
FFF)法、特に非対称流フィールドフローフラクショネーション(FFF)法によって
測定することができる。フィールドフローフラクショネーション(FFF)法は、当業者
にとって周知の方法なので、本明細書では詳述しない。
あり、かつ、25mm2/s以下の粘度;および/または1.050〜1.150g/m
lの比重;および/または5.0〜7.5のpH値;および/または0.5ppm未満の
シアン化物含有量;および/または0.1g/100ml未満の遊離鉄含有量;および/
または0.5g/100ml未満の塩化物含有量;および/または4.750〜5.25
0g/100mlの全鉄含有量;および/または5〜15g/100mlのHES含有量
;および/または10〜25g/100mlの乾燥物質含有量を示す。
される。なお、上記のパラメータのうちの、どのような組合せであってもよい。
調節する。このpH値調節は、例えば、炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウムなど)によって
、特に炭酸塩溶液の形態で行ってもよい。好ましくは、前記第3の所定時間は、12〜4
8時間、特に24〜36時間である。
の回の熱処理で得られる溶液のpH値より高くするように実行してもよい。
h1)溶液を80〜99℃の温度に加熱し、溶液を第4の所定時間のあいだこの温度
で保持し、溶液を10〜40℃の温度に冷却した後、溶液のpH値を3.0〜5.0に調
節する副工程、
h2)次に、再び溶液を80〜99℃の温度に加熱し、溶液を第5の所定時間のあい
だこの温度で保持し、溶液を10〜40℃の温度に冷却した後、溶液のpH値を4.0〜
6.0に調節する副工程、および
h3)次に、再び溶液を80〜99℃の温度に加熱し、溶液を第6の所定時間のあい
だこの温度で保持し、溶液を10〜40℃の温度に冷却した後、溶液のpH値を5.0〜
7.0に調節する副工程、
によって実行する。
を、副工程h1)よりも副工程h2)のほうが高くなるように、かつ、副工程h2)より
も副工程h3)のほうが高くなるように設定する。好ましくは、副工程h1)において、
溶液のpH値を、3.5〜4.5に調節する。一実施形態では、副工程h2)において、
溶液のpH値を、4.5〜5.5に調節する。さらなる実施形態では、副工程h3)にお
いて、溶液のpH値を、5.5〜6.5に調節する。
なくとも1つにおいて、溶液を85〜95℃の温度に加熱する。なお、これらの各反応副
工程における具体的な温度値は、互いに独立して設定される。
少なくとも1つにおいて、溶液を15〜35℃の温度、特に20〜30℃の温度に冷却し
てもよい。なお、これらの各反応副工程における具体的な温度値は、互いに独立して設定
される。
に30分から2時間、特に45分から1時間15分、より特に約1時間である。なお、各
所定時間の長さは、他の所定時間の長さと互いに独立して設定される。
、ヒドロキシエチル澱粉と鉄化合物(または他種の金属化合物)とに由来する錯体の構造
形成を決定付ける工程である。
に使用される鉄化合物は、鉄(III)塩である。塩化鉄(III)(塩化第二鉄(FeCl3)と
も称される)は、この目的に極めて適した第二鉄塩である。
または指定の鉄濃度に達するまで濃縮してもよい。得られた溶液の濃度が既に所望値より
も高い場合には、当該溶液を希釈してもよい。例えば、注射用水などの水が、希釈に適し
ている。
節には、水酸化ナトリウムおよび塩酸が極めて適している。
に、溶液を、適切な袋又は容器に充填してもよい。
薬剤の有効成分としての使用に関する。「一般的な」ヒドロキシエチル澱粉は(容量補充
用の)医薬品の有効成分として既に使用されているが、ヘプトン酸で修飾されたヒドロキ
シエチル澱粉はそのような用途に未だ使用されたことがない。
粉と鉄イオンとの錯体の、鉄の点滴療法(intravenous therapy)用の薬剤としての使用
に関する。
キシエチル澱粉と鉄イオンとの上記錯体の、鉄欠乏性貧血を治療するための使用に関する
。
(特に、鉄イオンとの錯体化合物の形態で)含む医薬組成物も包含される。
ヘプトン酸で修飾されたヒドロキシエチル澱粉を調製又は製造するにあたり、HES7
0/0.5を、注射用水に対し、14.0〜18.0°Bxの濃度に達するように溶解し
た。次に、苛性ソーダ溶液を用いて、pH値を8.5〜9.5に調節した。ヒドロキシエ
チル澱粉の末端にヘプトン酸を導入するために、シアン化ナトリウムを添加し、溶液を8
0〜95℃の温度に達するまで加熱した。この反応温度で、溶液を5時間エアレーション
した(アルカリ熱処理)。次に、塩酸を用いて、pH値を2.5〜3.5に調節した。次
に、60〜80℃の温度で、溶液を12〜14時間エアレーションした(酸・熱処理:ac
id heat treatment)。最後に、溶液を20〜30℃の温度に冷却し、修飾されたヒドロ
キシエチル澱粉の濃度が16.0〜20.0°Bxになるように調節した。
HES−鉄錯体を形成するために、塩化鉄(III)を、実施例1の修飾されたヒドロキシ
エチル澱粉(実施例1以外の方法で調製又は製造される、ヘプトン酸で修飾されたヒドロ
キシエチル澱粉を使用することも可能)に添加した。本実施例では、約40重量/容量%
(w/v)の塩化鉄(III)を有する塩化鉄(III)溶液(190〜210mg/mlの鉄含有
量)を使用した。鉄:修飾されたヒドロキシエチル澱粉の比は、約1:2.7(kg/k
g)であった。24〜36時間後、20%炭酸ナトリウム溶液を、この塩化鉄(III)と修飾され
たヒドロキシエチル澱粉との溶液に対し、pH値が再び2.5〜3.5に達するまで添加
した。次に、形成される錯体を、温度−時間プログラム及びpH調節を3段階適用するこ
とによって安定化させた。
熱し、その温度で1時間攪拌し、20〜30℃の温度に冷却した後、pH値を3.5〜4
.5に調節した。
、その温度で1時間攪拌し、再び20〜30℃の温度に冷却した後、pH値を4.6〜5
.5に調節した。
、その温度で1時間攪拌し、20〜30℃の温度に冷却した後、pH値を5.6〜6.5
に調節した。
されたヒドロキシエチル澱粉中では極めて良好に安定である一方、生体内に取り込まれた
際には、容易に放出され得る。
であった。すなわち、このHES−鉄錯体の鉄濃度は、100ml溶液あたり鉄5.04
gであった。
仕上げに、実施例2を実行して得られた溶液を、予備フィルター層によって予備ろ過し
た。この予備ろ過の後に、限外ろ過を実行した。この限外ろ過により、溶解塩や低分子量
フラグメントなどの小分子を除去した。この限外ろ過は、溶媒に注射用水を用いたダイア
フィルトレーション法で実行した。透過液の伝導率が3mS/cm未満になったところで
、ろ過を中断した。次に、溶液を、所望の鉄含有量に達するまで濃縮した。
調節した。また、水酸化ナトリウムまたは塩酸により、溶液のpH値を目標値に調節した
。また、得られた溶液をさらに特徴付ける目的で、粘度、比重、およびヒドロキシエチル
澱粉含有量を制御した。
によるフィルターカスケード(filter cascade)でろ過した。次に、溶液を取り出し、ラ
ベルの付いたキャニスターに移した。
重、5.1のpH値、0.080ppmのシアン化物濃度、0.056g/100mlの
遊離鉄含有量、0.280g/100mlの塩化物含有量、5.04g/100mlの鉄
含有量、8.93g/100mlのHES含有量、および12.26g/100mlの乾
燥物質含有量を示した。
遊離鉄は、活性酸素種を生成する可能性がある。そのため、鉄錯体化合物を被験者又は
個体に投与する場合、当該錯体化合物中の遊離鉄の含有量は、出来るだけ少ないほうが望
ましい。したがって、鉄錯体化合物中の遊離鉄の含有量は、その鉄錯体化合物が医薬品又
は薬剤の有効成分として適切であるか否かの品質基準となる。
ている他種の鉄錯体化合物中の遊離鉄の含有量と比較した。比較対象とした他種の鉄錯体
化合物は、50g/lの鉄濃度を有するデキストラン鉄(商品名CosmoFer)、2
0g/lの鉄濃度を有するスクロース鉄(商品名Venofer)、および12.5g/
lの鉄濃度を有するグルコン酸鉄(商品名Ferrlecit)である。
の測定セルを用いて、キャリブレーション溶液の吸光度および各試料溶液の吸光度を、5
33nmの波長で測定した。
重量/容量%(w/v))と、10.0mlのバソフェナントロリン溶液(33.2重量
/容量%(w/v))と、5.0mlの酢酸ナトリウム溶液(10重量/容量%(w/v
))と、10mlの鉄溶液[0.005モル硝酸中に硝酸鉄(III)が溶解したxmlの溶
液(0.001重量/容量%(w/v))に(10.0−x)mlの水を加えてなる鉄溶
液]とを有する溶液であり、xを2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0に設
定したものを、それぞれ用意した。操作前に、各キャリブレーション溶液について、10
mlのクロロホルムで3回抽出を行った。これらクロロホルム抽出液(下層液)に対し、
イソプロパノールを補って100mlとした。
/容量%(w/v))と、10.0mlのバソフェナントロリン溶液(33.2重量/容
量%(w/v))と、5.0mlの酢酸ナトリウム溶液(10重量/容量%(w/v))
と、2mlの試料と、498mlの水とを有する溶液とした。操作前に、各試料溶液につ
いて、10mlのクロロホルムで3回抽出を行った。これらクロロホルム抽出液(下層液
)に対し、イソプロパノールを補って100mlとした。
度および試験溶液の吸光度を測定した。
れに対応する回帰方程式を算出した。この回帰方程式を用いて、各試料溶液中の鉄濃度を
測定した。
w/v)となり、スクロース鉄の場合、遊離鉄の含有量は2.12重量/容量%(w/v
)となり、グルコン酸鉄の場合、遊離鉄の含有量は1.41重量/容量%(w/v)とな
った。一方で、HES−鉄錯体の場合には、遊離鉄の含有量が、0.24重量/容量%(
w/v)に抑えられた。
ている他種の鉄化合物と比較して、錯体の安定性が有意に向上し、かつ、遊離鉄の含有量
が有意に減少する。したがって、本明細書に記載する修飾されたヒドロキシエチル澱粉は
、HES−鉄錯体を製造するための基礎製品として優れた価値を有する。さらに、このH
ES−鉄錯体は、ヒト又は動物の医療用途において極めて有益な化合物である。
ない。例えば、デキストランやデキストリンとヒドロキシエチル澱粉とでは、化学構造は
互いに類似しているものの、デキストラン及びデキストリンの化学的性質とヒドロキシエ
チル澱粉の化学的性質とは互いに全く異なる。したがって、デキストランやデキストリン
を原材料とした場合、製造方法の工程は全く別のものになる。よって、異なる原材料を用
いた製造方法から導き出される技術的思想を、本願で請求する方法に適用することは不可
能である。
なお、本発明は、実施の態様として以下の内容を含む。
〔態様1〕
少なくとも1つの末端にヘプトン酸残基を有するヒドロキシエチル澱粉類を製造する方法において、
a)ヒドロキシエチル澱粉を水に溶解し、ヒドロキシルエチル澱粉溶液を得る工程と、
b)この溶液のpH値を8.0〜10.0に調節する工程と、
c)シアン化合物を前記ヒドロキシエチル澱粉溶液に添加し、この溶液を80〜99℃の温度に加熱後、溶液を第1の所定時間のあいだこの温度で保持する工程と、
d)前記c)工程で得られた溶液のpH値を2.0〜4.0に調節し、この溶液を50〜90℃の温度に設定し、溶液を第2の所定時間のあいだこの温度で保持する工程と、
を含むことを特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方法。
〔態様2〕
態様1に記載のヒドロキシエチル澱粉類の製造方法において、ヒドロキシエチル澱粉の重量平均分子量が、200,000g/モル未満(特に130,000g/モル未満、特に100,000g/モル未満、特に90,000g/モル未満、特に85,000g/モル未満、特に80,000g/モル未満、より特に75,000g/モル未満)であることを特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方法。
〔態様3〕
態様1または2に記載のヒドロキシエチル澱粉類の製造方法において、ヒドロキシエチル澱粉の平均モル置換度が、0.4〜0.6(特に0.45〜0.55)であることを特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方法。
〔態様4〕
態様1から3のいずれか一態様に記載のヒドロキシエチル澱粉類の製造方法において、ヒドロキシエチル澱粉の材料が、馬鈴薯澱粉であることを特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方法。
〔態様5〕
態様1から4のいずれか一態様に記載のヒドロキシエチル澱粉類の製造方法において、さらに、工程d)の後の工程として、
e)工程d)で得られた溶液を10〜40℃の温度に冷却する工程と、
f)鉄化合物をこの溶液に添加する工程と、
g)鉄化合物添加後に第3の所定時間を経た後、溶液のpH値を2.0〜4.0に調節する工程と、
h)この溶液を80〜99℃の温度に加熱し、次いでこの溶液を10〜40℃の温度に冷却し、pH値を3.0〜7.0に調節する熱処理を、少なくとも1回実行することにより、形成されるヒドロキシエチル澱粉類錯体を安定化させる工程と、
を含むことを特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方法。
〔態様6〕
態様5に記載のヒドロキシエチル澱粉類の製造方法において、工程h)を、二回目以降の熱処理で得られる溶液のpH値を、一つ前の回の熱処理で得られる溶液のH値より高くするように実行することを特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方法。
〔態様7〕
態様5または6に記載のヒドロキシエチル澱粉類の製造方法において、工程h)を、
h1)溶液を80〜99℃の温度に加熱し、溶液を第4の所定時間のあいだこの温度で保持し、溶液を10〜40℃の温度に冷却し、pH値を3.0〜5.0に調節する副工程、
h2)溶液を80〜99℃の温度に加熱し、溶液を第5の所定時間のあいだこの温度で保持し、溶液を10〜40℃の温度に冷却し、pH値を4.0〜6.0に調節する副工程、および
h3)溶液を80〜99℃の温度に加熱し、溶液を第6の所定時間のあいだこの温度で保持し、溶液を10〜40℃の温度に冷却し、pH値を5.0〜7.0に調節する副工程、
によって実行することを特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方法。
〔態様8〕
態様5から7のいずれか一態様に記載のヒドロキシエチル澱粉類の製造方法において、鉄化合物が鉄塩であることを特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方法。
〔態様9〕
態様8に記載のヒドロキシエチル澱粉類の製造方法において、鉄塩が鉄(III)塩であることを特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方法。
〔態様10〕
態様5から9のいずれか一態様に記載のヒドロキシエチル澱粉類の製造方法において、鉄とヒドロキシエチル澱粉類との錯体の回転半径が、30〜70nm(、特に40〜60nm、特に45〜55nm)であることを特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方法。
Claims (10)
- 少なくとも1つの末端にヘプトン酸残基を有するヒドロキシエチル澱粉類を製造する方
法において、
a)ヒドロキシエチル澱粉を水に溶解し、ヒドロキシルエチル澱粉溶液を得る工程と、
b)この溶液のpH値を8.0〜10.0に調節する工程と、
c)シアン化合物を前記ヒドロキシエチル澱粉溶液に添加し、この溶液を80〜99℃
の温度に加熱後、溶液を第1の所定時間のあいだこの温度で保持する工程と、
d)前記c)工程で得られた溶液のpH値を2.0〜4.0に調節し、この溶液を50
〜90℃の温度に設定し、溶液を第2の所定時間のあいだこの温度で保持する工程と、
を含むことを特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方法。 - 請求項1に記載のヒドロキシエチル澱粉類の製造方法において、ヒドロキシエチル澱粉
の重量平均分子量が、200,000g/モル未満(特に130,000g/モル未満、
特に100,000g/モル未満、特に90,000g/モル未満、特に85,000g
/モル未満、特に80,000g/モル未満、より特に75,000g/モル未満)であ
ることを特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方法。 - 請求項1または2に記載のヒドロキシエチル澱粉類の製造方法において、ヒドロキシエ
チル澱粉の平均モル置換度が、0.4〜0.6(特に0.45〜0.55)であることを
特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方法。 - 請求項1から3のいずれか一項に記載のヒドロキシエチル澱粉類の製造方法において、
ヒドロキシエチル澱粉の材料が、馬鈴薯澱粉であることを特徴とする、ヒドロキシエチル
澱粉類の製造方法。 - 請求項1から4のいずれか一項に記載のヒドロキシエチル澱粉類の製造方法において、
さらに、工程d)の後の工程として、
e)工程d)で得られた溶液を10〜40℃の温度に冷却する工程と、
f)鉄化合物をこの溶液に添加する工程と、
g)鉄化合物添加後に第3の所定時間を経た後、溶液のpH値を2.0〜4.0に調節
する工程と、
h)この溶液を80〜99℃の温度に加熱し、次いでこの溶液を10〜40℃の温度に
冷却し、pH値を3.0〜7.0に調節する熱処理を、少なくとも1回実行することによ
り、形成されるヒドロキシエチル澱粉類錯体を安定化させる工程と、
を含むことを特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方法。 - 請求項5に記載のヒドロキシエチル澱粉類の製造方法において、工程h)を、二回目以
降の熱処理で得られる溶液のpH値を、一つ前の回の熱処理で得られる溶液のH値より高
くするように実行することを特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方法。 - 請求項5または6に記載のヒドロキシエチル澱粉類の製造方法において、工程h)を、
h1)溶液を80〜99℃の温度に加熱し、溶液を第4の所定時間のあいだこの温度
で保持し、溶液を10〜40℃の温度に冷却し、pH値を3.0〜5.0に調節する副工
程、
h2)溶液を80〜99℃の温度に加熱し、溶液を第5の所定時間のあいだこの温度
で保持し、溶液を10〜40℃の温度に冷却し、pH値を4.0〜6.0に調節する副工
程、および
h3)溶液を80〜99℃の温度に加熱し、溶液を第6の所定時間のあいだこの温度
で保持し、溶液を10〜40℃の温度に冷却し、pH値を5.0〜7.0に調節する副工
程、
によって実行することを特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方法。 - 請求項5から7のいずれか一項に記載のヒドロキシエチル澱粉類の製造方法において、
鉄化合物が鉄塩であることを特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方法。 - 請求項8に記載のヒドロキシエチル澱粉類の製造方法において、鉄塩が鉄(III)塩であ
ることを特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方法。 - 請求項5から9のいずれか一項に記載のヒドロキシエチル澱粉類の製造方法において、
鉄とヒドロキシエチル澱粉類との錯体の回転半径が、30〜70nm(、特に40〜60
nm、特に45〜55nm)であることを特徴とする、ヒドロキシエチル澱粉類の製造方
法。
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