JP6367942B2 - 測光アッセイのプロゾーン効果の検出方法 - Google Patents
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Description
ロシュ社cobas c分析装置に適用されている速度論的方法は反応速度法とも呼ばれる。ここでは、最終試薬の添加後の2つの異なる時間での吸光度の変化の速度が比較される(cobas c操作者マニュアル;cobas c操作者マニュアルトレーニングを参照)。反応終了時の反応速度と反応開始時の反応速度の比は、百分率で表わされ、プロゾーンチェック(prozone check)値PCとして定義される。各アッセイについて、下限と上限の間の範囲として定義され、プロゾーン効果を示す特有のPC範囲がアッセイ設定に保存され、各試料の測定後に得られるPC値と自動的に比較される(「cobas c 311分析装置−COBI CD、背景情報の概要(cobas c 311 Analyzer -COBI CD, Compendium of Background Information)」の図2、3、及び4を参照)。プロゾーン効果が存在する場合、試料について得られた結果は>Kinとフラッグがつけられる。
R=[時間2での反応速度/時間1での反応速度]×100、ここで時間2での反応速度=[信号(時点4)−信号(時点3)]/[時点4−時点3]及び時間1での反応速度=[信号(時点2)−信号(時点1)]/[時点2−時点1]である。
計算された比の値Rと予め定められた限界値の比較によって、プロゾーン効果が試料中に存在するか否かが判定される。
そして、被検体の決定に使用される波長で得られる光信号と校正曲線の比較によって特定の被検体の量が定量される。
定義:
R=[時間2での反応速度/時間1での反応速度]×100
ここで、時間2での反応速度=[信号(時点4)−信号(時点3)]/[時点4−時点3]及び時間1での反応速度=[信号(時点2)−信号(時点1)]/[時点2−時点1]である。
少なくとも1つの波長及び反応時間での校正曲線は測定対象試料中のアルブミンについて作成され、測定結果は計測装置プラットフォームのデータ管理システムに保存される。
試料中のアルブミンの光信号は、被検体の決定に使用される波長と、少なくとも完全反応時間にわたるプロゾーン効果の検出に使用されるさらなる特定の波長で同時に測定され決定される。
「反応速度比R」はプロゾーン効果の検出に使用される波長で得られる信号を用いることによって計算される。
R=[時間2での反応速度/時間1での反応速度]×100
ここで時間2での反応速度=[信号(時点4)−信号(時点3)]/[時点4−時点3]及び
時間1での反応速度=[信号(時点2)−信号(時点1)]/[時点2−時点1]である。
1.1 計測機器:
検出ユニットとして多波長分光光度計を備えるロシュ社の(ロシュ・ダイアグノスティックス有限責任会社(GmbH))cobas c311分析装置を実験に使用した。この計測機器は試料及びアッセイ試薬を反応セルに自動的にピペッティングする。最大で3種類の異なる試薬、R1、R2、及びR3を試料に加えることができる。この計測機器は、タングステンハロゲンランプ(12V/50W)を照射源として使用し、12個のフォトダイオードから成るフォトダイオードアレイを用いて12種の異なる波長(340、376、415、450、480、505、546、570、600、660、700、及び800±2nm)で同時に吸光度を測定する。光路長は5.6mmであり、検出器の光学範囲は0.0000〜3.0000吸光度である。各反応セルについて水ブランクを測定し、次いで吸光度の読み取りを、本明細書において全反応時間とも呼ばれる10分の間に57回取得し、各波長での吸光度について合計で57計測点(測光点又はアッセイ点とも呼ばれる)が得られる。これらの計測点のうち少なくとも1つを用いて濃度を計算できる。この計測機器では2つの基本的なタイプの測光アッセイがあり、エンドポイントアッセイ及びレートアッセイである。測定は摂氏37度で行う。
ロシュ社のCRP L3試験(CRPL3、カタログ番号04956842)、粒子増強免疫比濁アッセイをこの試験に選択した。ヒトCRPはモノクローナル抗CRP抗体でコーティングされたラテックス粒子と共に凝集する。したがってその凝集体を比濁法的に測定する。全てのロシュ社試験用の試薬はcobas cパックに備わっている。これらのカセットは1〜3つの特製の試薬瓶を含み、詳細な試薬及び他の試験関連情報をもつバーコードラベルを備えている。CRP L3試験にはカセット中で2つの試薬:R1(ウシ血清アルブミンを含むトリスバッファー及び保存剤)並びにR2(グリシンバッファー中の抗CRP(マウス)でコーティングされたラテックス粒子、免疫グロブリン(マウス)、及び保存剤)が使われる。CRP L3試験のパッケージ内添付文書に記載の手順を標準的な方法として使用した。
2μLの試料及び150μLアッセイバッファー(R1)を続けて反応セルに加え、その後24μLの希釈剤(水)で希釈したラテックス試薬(R2、48μL)を添加し、反応混合物を混合した。
測定には570nmを主波長として、800nmを補正波長として使用した。アッセイタイプは2ポイントエンドアッセイ(two-point-end assay)であった。2ポイントエンドアッセイは試料ブランクを行うエンドポイントアッセイである。ここでは2つの異なる計測点での2つの吸光度読み取りを考慮に入れる。第1の読み取りは通常最終試薬の添加前又は添加直後に取得し、第2の読み取りは最終試薬の添加後にいずれかの時点で取得する。校正曲線のため、つまり濃度計算のための吸光度値は第1の読み取りから第2の読み取りを引くことによって得られる。CRP L3に関して、第1の読み取りは計測点8であり、最終試薬の添加直後を意味し、第2の読み取りは計測点18であり、2.0分の反応時間にあたる。校正曲線の作成には、ロシュ社の6つの標準品(カタログ番号11355279)を2連で、校正タイプとしてスプラインを用いて測定する。これは測定した標準試料の三次多項式によって概算したデータ点間の範囲に適合し、したがってなめらかな校正曲線が得られる。
プロゾーン効果の検出には反応速度法を使用する(図2、3、及び4も参照)。最初に2つの異なる限界が測定に適用される。プロゾーン計測点1(pmp1)とプロゾーン計測点2(pmp2)の間の信号差及びプロゾーン計測点3(pmp3)とプロゾーン計測点4(pmp4)の間の信号差を計算する。これらの計算した信号(吸光度)差を、予め定められた限界値、(Apmp2−Apmp1)については950及び(Apmp4−Apmp3)については100(図4及び下表のプロゾーン設定の8列目及び9列目を参照)とそれぞれ比較する。計算した信号差がこれらの限界未満の試料を非フック試料と直接分類する。しかし、試料の計算した信号差がこれらの限界を超える場合、図3に従ってプロゾーンチェック値PCを計算することによってプロゾーンチェックを行う。すなわちプロゾーンチェック値PCを得るために、反応終了時の反応速度(v(pmp3,pmp4)、図4及び下表のプロゾーン設定の5列目及び6列目参照)と反応開始時の反応速度(v(pmp1,pmp2)、図4及び下表のプロゾーン設定の3列目及び4列目を参照)の百分率で表わされる比を計算する。各アッセイについて、プロゾーン効果を示す下限(図4及び下表の1列目を参照)と上限(図4及び下表の2列目を参照)の間の範囲として定義される特有のPC範囲をアッセイ設定に保存し、自動的に各試料の測定後に得られたPC値と比較する。すなわち下限と上限の範囲(4〜15)内のPC値を示す場合、その試料はフック試料としてフラッグをつけられる。CRP L3のプロゾーンチェックのための設定を下表に示す(詳細な説明については図4も参照)。プロゾーンチェック、さらなる限界、及び被検体定量に使用した波長:570nm(補正波長800nm)。
これらの実験に使用した試薬は標準的な方法に使用したものと同一であった。項目1.2参照。プロゾーン効果の検出方法を除いて、CRP L3試験のパッケージ内添付文書に記載の手順を用いた。
ピペット操作スキームは、項目1.2.1で示した標準的な方法のピペット操作スキームと同一である。校正曲線の作成条件は、項目1.2.2で示した標準的な方法で用いたキャリブレーション条件と同一である。
プロゾーン効果の検出にも本発明の方法は反応速度の分析を用いるが、被検体の定量に使用する波長以外の波長を用いる。最初に2つの異なる限界が測定に適用される。波長660nm(補正波長800nm)でのプロゾーン計測点7(pmp7)とプロゾーン計測点8(pmp8)の間の信号差並びにプロゾーン計測点9(pmp9)とプロゾーン計測点10(pmp10)の間の信号差を計算する。これらの計算した信号(吸光度)差を、予め定められた限界値、(Apmp8〜Apmp7)については500及び(Apmp10〜Apmp9)については200(下表の8列目及び9列目を参照)とそれぞれ比較する。計算した信号差がこれらの限界より小さい試料を非フック試料として直接分類する。
R=[時間2での反応速度/時間1での反応速度]×100、ここで
時間2での反応速度=[信号(時点4)−信号(時点3)]/[時点4−時点3]及び時間1での反応速度=[信号(時点2)−信号(時点1)]/[時点2−時点1]である。
さらなる限界のための使用波長:660nm(補正波長800nm);
被検体定量のための使用波長:570nm(補正波長800nm)。
結果概要を図5に示す。新しい方法のCRP試験への適用により、フック試料と非フック試料の間の区別は2.7倍向上する。新しい方法は最小限の導入労力を可能にする。すなわち、その方法の適用は試薬及びそれらの配合を少しも換えることを必要としない。そのcobas c分析装置での適用については、ソフトウェアの入力ウィンドウを手直ししなければならないだけであり、つまり測定波長のさらなる設定及び例えば17ちょうどの代わりに17.2などの小数単位を含む下/上限界値を入力する可能性による拡張のみである。
2.1 計測機器:項目1.1を参照。
ロシュ社のFerr4試験(Ferr4、カタログ番号04885317)、粒子増強免疫比濁アッセイをこの試験に選択した。ヒトフェリチンはモノクローナル抗フェリチン抗体でコーティングされたラテックス粒子と共に凝集する。したがってその凝集体を比濁法的に測定する。全てのロシュ社試験用の試薬はcobas cパックに備わっている。これらのカセットは1〜3つの特製の試薬瓶を含み、詳細な試薬及び他の試験関連情報をもつバーコードラベルを備えている。Ferr4試験にはカセット中で2つの試薬:R1(トリスバッファー、pH7.5、免疫グロブリン(ウサギ)、保存剤、安定剤)並びにR3(抗ヒトフェリチン抗体(ウサギ)でコーティングされたラテックス粒子を含有する水性マトリックス、保存剤、安定剤)が使われる。Ferr4試験のパッケージ内添付文書に記載の手順を標準的な方法として使用した。
10μLの試料及び80μLアッセイバッファー(R1)を続けて反応セルに加え、その後80μLのラテックス試薬(R3)を添加し、反応混合物を混合した。
測定には570nmを主波長として、800nmを補正波長として使用した。アッセイタイプは2ポイントエンドアッセイであった。2ポイントエンドアッセイは試料ブランクを行うエンドポイントアッセイである。ここでは2つの異なる計測点での2つの吸光度読み取りを考慮に入れる。第1の読み取りは通常最終試薬の添加前又は添加直後に取得し、第2の読み取りは最終試薬の添加後にいずれかの時点で取得する。校正曲線のため、つまり濃度計算のための吸光度値は第1の読み取りから第2の読み取りを引くことによって得られる。CRP L3に関して、第1の読み取りは計測点24であり、最終試薬の添加直後を意味し、第2の読み取りは計測点57であり、5.1分の反応時間にあたる。校正曲線の作成には、ロシュ社の6つの標準品(カタログ番号11355279)を2連で、校正タイプとしてスプラインを用いて測定する。これは測定した標準試料の三次多項式によって概算したデータ点間の範囲に適合し、したがってなめらかな校正曲線が得られる。
プロゾーン効果の検出には反応速度法を使用する(図2、3、及び4も参照)。最初に1つの限界が測定に適用される。プロゾーン計測点1(pmp1)とプロゾーン計測点2(pmp2)の間の信号差を計算する。この計算した信号(吸光度)差を、(Apmp2〜Apmp1)について1000である予め定められた限界値(図4及び下表のプロゾーン設定の8列目を参照)と比較する。計算した信号差がこの限界未満の試料を非フック試料と直接分類する。しかし、試料の計算した信号差がこの限界を超える場合、図3に従ってプロゾーンチェック値PCを計算することによってプロゾーンチェックを行う。すなわちプロゾーンチェック値PCを得るために、反応終了時の反応速度(v(pmp3,pmp4)、図4及び下表のプロゾーン設定の5列目及び6列目参照)と反応開始時の反応速度(v(pmp1,pmp2)、図4及び下表のプロゾーン設定の3列目及び4列目を参照)の百分率で表わされる比を計算する。各アッセイについて、プロゾーン効果を示す下限(図4及び下表の1列目を参照)と上限(図4及び下表の2列目を参照)の間の範囲として定義される特有のPC範囲をアッセイ設定に保存し、自動的に各試料の測定後に得られたPC値と比較する。すなわち下限と上限の範囲(0〜10)内のPC値を示す場合、その試料はフック試料としてフラッグをつけられる。Ferr4のプロゾーンチェックのための設定を下表に示す(詳細な説明については図4も参照)。
プロゾーンチェック、さらなる限界、及び被検体定量に使用した波長:570nm(補正波長800nm)。
これらの実験に使用した試薬は標準的な方法に使用したものと同一であった。項目2.2参照。プロゾーン効果の検出方法を除いて、Ferr4試験のパッケージ内添付文書に記載の手順を用いた。
ピペット操作スキームは、項目2.2.1で示した標準的な方法のピペット操作スキームと同一である。校正曲線の作成条件は、項目2.2.2で示した標準的な方法で用いたキャリブレーション条件と同一である。
プロゾーン効果の検出にも本発明の方法は反応速度の分析を用いるが、被検体の定量に使用する波長以外の波長を用いる。最初に1つの限界が測定に適用される。波長505nm(補正波長800nm)でのプロゾーン計測点7(pmp7)とプロゾーン計測点8(pmp8)の間の信号差を計算する。この計算した信号(吸光度)差を、(Apmp8〜Apmp7)について1000である予め定められた限界値とそれぞれ比較する(下表の8列目を参照)。計算した信号差がこの限界未満の試料を非フック試料と直接分類する。しかし、試料の計算した信号差がこの限界を超える場合は、プロゾーン効果の検出に使用する波長で得られる信号に関する反応速度比Rを計算することによってプロゾーンチェックを行う。R=[時間2での反応速度/時間1での反応速度]×100、ここで、時間2での反応速度=[信号(時点4)−信号(時点3)]/[時点4−時点3]及び時間1での反応速度=[信号(時点2)−信号(時点1)]/[時点2−時点1]である。
さらなる限界のための使用波長:505nm(補正波長800nm);
被検体定量のための使用波長:570nm(補正波長800nm)。
結果概要を図6に示す。フェリチン試験の新しい方法の適用により、フック試料と非フック試料の間の区別は1.8倍向上する。新しい方法は最小限の導入労力を可能にする。すなわち、その方法の適用は試薬及びそれらの配合を少しも換えることを必要としない。そのcobas c分析装置での適用については、ソフトウェアの入力ウィンドウを手直ししなければならないだけであり、つまり測定波長のさらなる設定による拡張のみである。
ロシュ社のアルブミン試験(ALBT2、カタログ番号04469658)、免疫比濁アッセイをこの試験に選択した。この試験を使って尿試料中のアルブミンを決定する。ヒトアルブミンはポリクローナル抗アルブミン抗体と反応して抗原/抗体複合体を形成する。その凝集体を比濁法で決定する。
6μLの試料及び100μLアッセイバッファー(R1)を続けて反応セルに加えた後、20μLの抗体試薬(R2)を添加し、反応混合物を混合した。その後、20μLの希釈剤(水)で希釈された6μLの試薬R3(抗原過剰チェック)を反応混合物に加えて混ぜた。
測定には340nmを主波長として、700nmを補正波長として使用した。アッセイタイプは2ポイントエンドアッセイであった。2ポイントエンドアッセイは試料ブランクを行うエンドポイントアッセイである。ここでは2つの異なる計測点での2つの吸光度読み取りを考慮に入れる。第1の読み取りは通常最終試薬の添加前又は添加直後に取得し、第2の読み取りは最終試薬の添加後にいずれかの時点で取得する。校正曲線のため、つまり濃度計算のための吸光度値は第1の読み取りから第2の読み取りを引くことによって得られる。ALBT2に関して、第1の読み取りは計測点6であり、最終試薬(R2)の添加直前を意味し、第2の読み取りは計測点15であり、1.8分の反応時間にあたる。校正曲線の作成には、ロシュ社の6つの標準品(カタログ番号03121305)を2連で、校正タイプ(ロッドバードフィット関数(Rodbard fit function))としてRCMを用いて測定する。
プロゾーン効果の検出には抗原再添加法を用いる。アッセイ完了(計測点23と24の間)後、アルブミン試薬(R3)をアッセイ混合物に加え、信号のさらなる変化を解釈する。典型的には、フック試料については信号が減少し、非フック試料については信号が増加する。被検体定量及び抗原再添加後の信号分析に使用される波長は同一である。
3.3 本発明に係るアルブミンアッセイの手順:
ピペット操作スキームは、項目3.2.1で示した標準的な方法のピペット操作スキームと同一である。校正曲線の作成条件は、項目3.2.2で示した標準的な方法で用いたキャリブレーション条件と同一である。
3.3.2 本発明に係るプロゾーン効果の検出条件:
R=[時間2での反応速度/時間1での反応速度]×100、ここで時間2での反応速度=[信号(時点4)−信号(時点3)]/[時点4−時点3]及び時間1での反応速度=[信号(時点2)−信号(時点1)]/[時点2−時点1]である。
さらなる限界のための使用波長:340nm(補正波長700nm);
被検体定量のための使用波長:340nm(補正波長700nm)。
結果概要を図7に示す。ALBT2試験の新しい方法の適用は、反応速度法を適用することによるフック試料と非フック試料の間の明確な区別を可能にする。結果として、第2の抗原添加を避けることによりコスト及び時間の節約につながる。新しい方法は最小限の導入労力を可能にする。すなわち、その方法の適用は試薬及びそれらの配合を少しも換えることを必要としない。そのcobas c分析装置での適用については、ソフトウェアの入力ウィンドウを手直し及び/又は僅かに変更しなければならないだけであり、つまり測定波長のさらなる設定による拡張のみである。さらなる設定が、反応速度が極めて高い試料をフック試料として直ちに分類するか否か、又はその判定を反応速度比Rの計算後に行うか否かを決定するために、ある時間での信号変化として定義されうる限界(最大限度)に必要である。
Claims (13)
- 測光アッセイによるプロゾーン効果(prozone effect)を示しうる試料中の特定の被検体の量を決定する方法であって、前記特定の被検体が前記被検体と被検体特異的アッセイ試薬の相互作用後の反応混合物の光信号の変化から定量され、以下の工程:
a)測定対象試料の前記特定の被検体に関する少なくとも1つの波長及び反応時間での校正曲線を作成し、測定結果を計測機器プラットフォームのデータ管理システムに保存すること、
b)測定対象試料中の前記特定の被検体に関する前記光信号を、前記被検体の決定に使用される前記波長と、少なくとも完全反応時間(complete reaction time)にわたる前記プロゾーン効果の検出に使用される、前記被検体の前記決定に使用される波長と異なるさらなる特定の波長の差が10nmを超え、その結果、同じ波長が前記被検体の決定及びプロゾーン効果の検出に使用される場合と比較して、フック試料と非フック試料との改善された区分がもたらされる、前記分被検体の前記決定に使用される前記波長と、少なくとも前記プロゾーン効果の検出に使用されるさらなる特定の波長で同時に測定すること、
c)前記プロゾーン効果の検出に使用される波長で得られる前記信号を用いることによって反応速度比R
R=[時間2での反応速度/時間1での反応速度]×100
式中
時間2での反応速度=[信号(時点4)−信号(時点3)]/[時点4−時点3]
及び
時間1での反応速度=[信号(時点2)−信号(時点1)]/[時点2−時点1]を計算すること、
d)前記計算した比の値Rと予め定められた限界値の比較によってプロゾーン効果が前記試料中に存在するか否か判定すること、
e)前記被検体の前記決定に使用した前記波長で得られた前記光信号と前記校正曲線の比較によって前記特定の被検体の量を定量すること、
を含む方法。 - プロゾーン効果が前記試料中に存在しない場合、前記試料中の前記特定の被検体の決定される量が報告できる結果である請求項1に記載の方法。
- さらなる波長が補正/ブランキング目的で随意に使用される請求項1又は2に記載の方法。
- プロゾーン効果が存在する場合、希釈された試料の前記測定が自動的に反復される請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被検体の決定に使用される波長及び/又はRの計算に使用される波長及び/又は別の波長で測定されるさらなる信号(複数)が、前記反応速度比Rに基づくフック効果の存在を計算及び判定する前に予め定められた限界値との比較によって評価される請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 反応速度が極めて低い試料をプロゾーンチェック(prozone check)から無視し、そのような試料を直接非フック試料として分類するために、ある時間での信号変化に対する予め定められた限界値が定義される請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 反応速度が極めて高い試料が直ちにフック試料として分類されるか否かを決定するために、予め定められた限界値がある時間での信号変化に対して定義される請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 反応速度が極めて高い試料が前記反応速度比Rの前記計算後にフック試料として分類されるか否かを決定するために、予め定められた限界がある時間での信号変化に対して定義される請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 反応時間、校正点、校正モード、及び前記アッセイタイプを含む特有の測定条件が前記測定プロトコールにさらに適用される請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 分析前試料希釈処理を適用すること及び/又は被検体再添加によって前記アッセイ手順を変えることなく前記対応する計測機器プラットフォームで市販の分光学的臨床検査を用いてフック効果が検出できる請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 決定される前記被検体がアルブミンである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 測光アッセイによってプロゾーン効果を示しうる試料中の前記特定の被検体の量を決定するための市販の分光学的臨床検査を用いる計測機器プラットフォームであって、前記計測機器プラットフォームの前記データ管理システムが、最良適合校正曲線を選択するために、請求項1〜11のいずれか1項に記載の前記方法に記載の、反応時間、校正点、校正モード、波長、血清指標のデータを処理できる計測機器プラットフォーム。
- 測定用波長、反応時間、校正モード、校正点の数を含む前記測定結果のさらなる補正を行い、互いに相殺しあう請求項12に記載の計測機器プラットフォーム。
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