JP6337175B2 - 急性又は慢性腎不全患者の血液からタンパク質結合毒素を除去するための透析法に使用される医薬組成物。 - Google Patents
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Description
一連のin vitro実験で、***毒素のタンパク質結合率に対する食塩の影響を調べた。健常な被験者の血漿を、タンパク質結合性疎水性芳香族***毒素群の代表的な毒素と混合し、均質になるまでクロマトグラフィー法を用いて精製した。サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を使用して、タンパク質結合***毒素と遊離***毒素を互いに分離した(図1参照)。次の食塩濃度:生理学的値として0.154M(0.9%)食塩、及び他の試験の出発点、0.308M(1.8%)、0.5M及び1M食塩を使用した。***毒素量の定量は、クロマトグラフィーで検量線と比較することにより行った。例示的な芳香族低分子***毒素であるフェニル酢酸のタンパク質結合率に対するNaCl濃度の増加の効果を図3に示す。
タンパク質含有媒体中の毒素のタンパク質結合分と遊離分をサイズ排除クロマトグラフィーより速く定量できるようにするため、一方では膜濾過法で遊離分を分離し、熱でタンパク質を沈殿させて、予めタンパク質に結合している分をRP−HPLCで測定できるようにする方法を開発した。図3に示す実験では、血漿に添加するPAAの量を増加し、遊離PAAを濾過した後、タンパク質結合分をHPLCで測定した。ここで、0.15M NaClの曲線は、血漿中の生理学的イオン濃度を示す。***血漿中のPAA濃度は、約4mMである。食塩の添加によりイオン濃度を≧0.25M NaClに上昇させると、タンパク質結合率は約50%減少する(4mM PAAでのデータ点を参照されたい)。即ち、イオン濃度を高くすると、血漿中のPAAのタンパク質結合が減少する。図4及び図5に示すように、この効果は、***毒素であるp−クレジル硫酸及びインドキシル硫酸でも認めることができる。従って、この効果は特定の***毒素に限定されるものではなく、様々なタンパク質結合性***毒素で再現することができる。図6では、***毒素iS(インドキシル硫酸)の遊離分又はタンパク質結合分を分離するフィルタの公称孔径を変えた。公称孔が>50,000にならないと、タンパク質結合性毒素はあまり濾液中に移行しない。これは、毒素が血漿中でも大部分HSAに結合した状態で存在することを裏付けている。
5M NaCl水溶液を持続注入する場合、透析器出口で生理学的NaCl濃度が確保されるように、血液ポンプと透析液ポンプの流量を変化させた。透析器入口で有効NaCl濃度が0.5Mになるように、5M NaCl水溶液の流量をそれぞれ変化させた。それぞれ生じる電気伝導度を透析器出口で測定した。
本発明の好ましい態様は、下記の通りである。
〔1〕物質交換用の、特に血液透析又は血液透析濾過用の透析器を用いた透析法に使用されるイオン又はその塩であって、浄化される血液に、前記透析器の通過開始前及び/又は通過中に、本来血漿中に存在する1種以上のイオン又はその塩を添加して、前記浄化される血液が前記透析器の通過開始時に少なくともこれらのイオン又はその塩の1種に関して前記血漿中のイオン又は塩の生理学的濃度と比較して高い濃度を有するようにすることを特徴とし、
Na + 、K + 、Ca 2+ 、Mg 2+ 、Cl - 、HCO 3 - 、PO 4 3- 及び/又はグリシン、又はこれらのイオンの2つから形成されるその塩である、イオン又はその塩。
〔2〕前記浄化される血液に、前記透析器の通過開始前に前記イオン又はその塩の複数種を添加して、前記浄化される血液が前記透析器の通過開始時にこれらのイオン又はその塩の複数種に関してそれぞれ前記血漿中のイオン又は塩の生理学的濃度と比較して高い濃度を有するようにする、前記〔1〕に記載のイオン又はその塩。
〔3〕前記浄化される血液に、前記透析器の通過開始前に前記イオン又はその塩の1種以上を添加して、前記浄化される血液が前記透析器の通過開始時に少なくともこれらのイオン又は塩の1種に関して、前記血漿中のイオン又は塩の生理学的濃度と比較して少なくとも1.2倍、好ましくは≧2倍、特に好ましくは≧1.5〜10倍、とりわけ好ましくは≧2〜8倍高い濃度を有するようにする、前記〔1〕又は〔2〕に記載のイオン又はその塩。
〔4〕前記浄化される血液が、前記透析器の通過開始時に少なくとも前記Na + イオン又は前記NaCl塩に関して前記血漿中の生理学的濃度と比較して高い濃度を有する、前記〔1〕〜〔3〕のいずれか一項に記載のイオン又はその塩。
〔5〕前記浄化される血液が、前記透析器の通過開始時に、≧0.25M、好ましくは≧0.3M、特に好ましくは≧0.25M〜1.5M、とりわけ好ましくは≧0.3M〜1MのNaCl濃度を有する、前記〔4〕に記載のイオン又はその塩。
〔6〕前記浄化される血液を、前記透析器の通過開始前に、前記イオン又はその塩の1種以上に関して前記血漿中のイオン又は塩の生理学的濃度と比較して高い濃度を有する電解質溶液と混合するが、前記電解質溶液はさらに本来血漿中に存在する他のイオン又はその塩を生理学的濃度で含有する、前記〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載のイオン又はその塩。
〔7〕前記透析器が半透膜を備え、前記半透膜は、前記透析器の通過開始前に前記浄化される血液に添加されたイオン又は塩が前記膜を通過できる好適なサイズ排除限界を有する、好ましくは≧10,000Daのサイズ排除限界を有する、前記〔1〕〜〔6〕のいずれか一項に記載のイオン又はその塩。
〔8〕前記透析器の通過後、患者に返送する前に、選択された血液パラメータが所定の限界値を超えないかどうか前記血液を検査し、このような限界値を超えている場合、前記患者への前記血液の返送を中断する、前記〔1〕〜〔7〕のいずれか一項に記載のイオン又はその塩。
〔9〕前記パラメータが電気伝導度を含む、前記〔8〕に記載のイオン又はその塩。
〔10〕前記血液の電気伝導度が15mS/cmの電気伝導度を超える場合、限界値を超えているものとする、前記〔9〕に記載のイオン又はその塩。
〔11〕前記〔1〕〜〔10〕のいずれか一項に記載の使用の実施工程を含む、透析装置の運転方法。
Claims (8)
- 物質交換用の透析器を用いた透析法による血液からのタンパク質結合毒素の除去による急性又は慢性腎不全の治療に使用される、本来血液中に存在する塩を含む医薬組成物であって、浄化される血液に、前記透析器の通過開始前に、前記医薬組成物を添加して、前記浄化される血液が前記透析器の通過開始時に塩に関して前記血漿中の塩の生理学的濃度と比較して≧2倍高い濃度を有するようにすることを特徴とし、
前記塩がNaCl塩である、医薬組成物。 - 前記浄化される血液に、前記透析器の通過開始前に前記塩を添加して、前記浄化される血液が前記透析器の通過開始時に塩に関して、前記血漿中の塩の生理学的濃度と比較して≧2〜10倍高い濃度を有するようにする、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記浄化される血液が、前記透析器の通過開始時に、≧0.30MのNaCl濃度を有する、請求項1又は2に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、さらに本来血漿中に存在する他のイオン又はその塩を生理学的濃度で含有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記透析器が半透膜を備え、前記半透膜は、前記透析器の通過開始前に前記浄化される血液に添加された前記医薬組成物の塩が前記膜を通過できる好適なサイズ排除限界を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記透析器の通過後、患者に返送する前に、選択された血液パラメータが所定の限界値を超えないかどうか前記血液を検査し、このような限界値を超えている場合、前記患者への前記血液の返送を中断する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記パラメータが電気伝導度を含む、請求項6に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記血液の電気伝導度が15mS/cmの電気伝導度を超える場合、限界値を超えているものとする、請求項7に記載の使用のための医薬組成物。
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