JP3337216B2 - 血液の体外処理のための装置 - Google Patents

血液の体外処理のための装置

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JP3337216B2
JP3337216B2 JP51423493A JP51423493A JP3337216B2 JP 3337216 B2 JP3337216 B2 JP 3337216B2 JP 51423493 A JP51423493 A JP 51423493A JP 51423493 A JP51423493 A JP 51423493A JP 3337216 B2 JP3337216 B2 JP 3337216B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は一般に、血液を体外処理して血液から毒素を
選択的に除去するための装置および方法に関する。
患者の血液を体外処理することによって患者から毒素
を除去するための安全で有効な方法を見いだすために、
広範囲な努力がこれまでなされてきた。これらの努力に
は、感染、肝硬変、毒素による損傷または他の原因によ
る肝不全の体外治療法に関する多くの研究が含まれてい
る。肝性昏睡および肝不全疾患の原因と考えられている
小さな分子の毒素、タンパク結合分子またはより大きな
分子を除くことを目的とする多くの方法が提案されてき
た。これまでは、非たんぱく結合の小さな分子、例えば
アンモニア、フェノール、メルカプタン、短鎖脂肪酸、
芳香族アミノ酸、神経阻害物質（GABA、グルタメー
ト）、偽神経伝達物質（オクトパミン）および胆汁酸塩
に起因する悪作用が確認される証拠が紹介されてきた。
たんぱく結合ビリルビンおよびバクテリア内毒素は毒性
である大きな分子であるが、一般に肝性昏睡および肝不
全疾患の原因とは考えられない。それにもかかわらず、
多くの肝臓専門医は小さな分子を無視し、大きな毒素を
様々な手段によって除去する傾向にある。
すでに提案されそして用いられている特殊な処理方法
には、異質の肝臓片、または肝細胞を接触させる元の膜
での血液灌流がある。また、被覆活性炭または巨大網状
樹脂のカラムを通す血液灌流、血液交換、血漿交換を用
いる血漿しゃ血、ビリルビン結合および芳香族アミノ酸
結合吸収剤を通す血漿灌流を用いる血漿しゃ血、標準的
な血液透析、アミノ酸透析液および血漿交換を用いる標
準的な血液透析、高透過性血液透析、炭含浸膜を用いる
透析、連続血液濾過、腹膜透析、経口吸収剤および他の
多くの処理法も提案され用いられている。
これらのすでに提案されている処理法のいくつかで
は、段階２または３の肝性昏睡において神経学的な改善
が得られ、損傷後の肝臓再生が促進されたが、人工呼吸
器を付けた段階４の肝性昏睡の患者には臨床的改善はあ
まり得られなかった。さらに、これらの種々の処理法は
それぞれ患者に悪い作用を及ぼし、利点を相殺する。概
略はAsh,S.R.、Treatment of Acute Hepatic Failu
re With Encephalopathy:A Review、Int.J.of Arti
f.Organs、Vol.14、pp.191−195（1991）参照。
例えば、炭を用いた血液灌流を毎日行うと、肝不全お
よび昏睡症状を示している患者に神経学的および生理学
的改善をもたらすことは分かっている（Winchester,J.
F.、Hemoperfusion,in Replacement of Renal Func
tion by Dialysis（Maher,J.F,編集）、Dordrecht:Kl
uwer Academic Publishers、pp.439−459、（1989）
が、それにもかかわらず血液灌流には全身的な抗凝血が
必要であり、また血液から凝固因子および血小板を減少
させる。さらに、血液灌流カラムに使用する比較的大き
な吸収剤粒体の表面積は限られている（約1000−10,000
m2）。従って、利用可能な吸収剤の表面積は数時間で飽
和となり、結合薬剤のクリアランスは急速に減少し、新
しいカラムを使用しなければならない。さらに、炭での
血液灌流の臨床的利点は生物不適合性の悪作用によって
相殺される。一例では、大脳内圧のモニターを含めた積
極的な集中治療でいずれも治療した激烈な肝不全の患者
の管理試験から、血液灌流によって治療した患者は、積
極的な集中治療のみで治療した患者よりも生存率が一般
に低いことが分かった。唯一の例外は、肝炎ＡまたはＢ
による激烈な肝不全の患者に見られ、これらの患者を炭
灌流で治療したとき、“生存率が改善される傾向にあ
る”という報告があった。Ｏ′Grady,J.G.等、Controll
ed Trial of Charcoal Hemoperfusion and Progn
ostic Factors inFulminant Hepatic Failure、Gas
troenterology、Vol.94、pp.1186−92（1988）。
上述のように、標準的な血液透析（すなわち、透析溶
液のみに対する血液の透析）もまた、肝不全の治療に可
能性のあるものとして研究されてきた。しかしながら、
肝不全の毒素ではないことが知られている物質（例え
ば、尿素）の除去による血液透析の利点は同様にはっき
りしていない。さらに、血液透析では、可動性を制限し
そして機械を複雑にする大量の透析溶液の使用を必要と
したり、あるいは透析液を“再生”するための吸収剤カ
ラムを設ける必要がある。
この広範囲な背景に照らしてみて、本出願人はこの研
究に入り、そしてこの度、様々な治療領域において安全
に効果的にそして都合よく使用しうる体外血液処理のた
めの簡単で効率的な方法および装置を見いだした。
発明の概要 本発明の好ましい具体例の１つは、長時間にわたって
血液から毒素を効果的にかつ一貫して除去する血液の体
外処理方法を提供するものである。この方法には血液
を、透析器の膜によって透析液側から分離されている血
液側への流入口およびこれからの流出口を有するプレー
ト透析器の血液側に血液を通す工程があり、このプレー
ト透析器はさらに上記透析液側への透析液流入口および
透析液側からの透析液流出口を有する。さらに、透析膜
は、透析器の透析液側への負圧および正圧の交互の変化
に応じて膨張したり、圧縮されたりするようにしなやか
に形成されている。この方法にはまた、吸収剤懸濁液を
透析液側に通して、膜を通り抜ける血液の毒素を選択的
に透析することも含まれる。血液および懸濁液の移動
は、透析液側へ負圧および正圧を交互に加えることによ
って生じ、その結果、透析膜は膨張および収縮し、吸収
剤懸濁液は撹拌されて沈降が妨げられ、そして混合され
て膜を通り抜ける化学勾配が維持される。正圧勾配は透
析器の血液側から透析液側へのサイクルの間、維持され
る。本発明のこの具体例を実施する好ましい方法には、
肝不全または薬剤過剰投与の体外治療法、および抗癌剤
または抗ウイルス剤のような治療薬での患者の“パル
ス”治療法が含まれる。このパルス治療法には、患者へ
ある投与量の薬剤を投与し、そして上記の新規な体外血
液処理によって投与した薬剤を除去する工程が含まれ
る。この方法で、一定の効能をもつ治療の毒素を減少さ
せることができる。
本発明の別の好ましい具体例は透析装置を提供するこ
とである。透析装置には、透析膜によって透析液側から
分離されている血液側への血液流入口および血液側から
の血液流出口を有するプレート透析器が含まれる。プレ
ート透析器はさらに、透析液側への透析液流入口および
透析液側からの透析液流出口を有し、透析膜は、透析器
の透析液側への負圧および正圧の交互の変化に応じて膨
張したり、圧縮されたりするようにしなやかに形成され
ている。装置はまた、一般に透析液流入口から透析液流
出口の方向に透析器の透析液側を通って透析液を循環さ
せるための透析液循環手段を有する。透析液循環手段に
は、透析液を交互に蓄積したり追い出して透析器の透析
液側へ負圧および正圧を交互に加えるように操作しうる
アキュムレータ溜めが含まれる。こうすることによっ
て、透析器の膜の膨張および収縮が生じ、同時に、透析
器の血液側から透析液側への正圧勾配が維持される。装
置にはまた、血液を、一般に血液流入口から血液流出口
の方向に透析器の血液側を通って循環させるための循環
手段がある。血液循環は、透析器の透析液側への負圧お
よび正圧の交互の変化によって生じる透析膜の膨張およ
び収縮によって行われ、従って血液側ポンプは必要では
ない。
本発明のさらに別の目的および利点は、以下の記載か
ら明らかになるであろう。
図面の簡単な説明 図１は、個々の処理中（d/rx）の、並びに本発明の方
法による処理前、処理中および処理後（d/日 処理前、
処理中、処理後）の肝不全患者の神経学的状態の平均的
変化を示す図である。
図２は、フェニルアラニン、ロイシン、グルタミン、
バリンおよびアラニンの場合の炭結合アミノ酸（mg/g
炭）対非結合アミノ酸濃度（mg/デシリットル）のグラ
フである。
図３は、好ましい圧／真空で操作する本発明の透析装
置の透視図である。
図４は、図３の透析装置の油圧系の略図である。
図５は、図３の好ましい直接圧／真空操作透析装置の
操作機構の略図である。
図６は、一般的なサイクルの間の図３の透析システム
の透析器における透析液側の圧、血液側の圧および血液
容量を示すグラフである。
好ましい具体例の説明 本発明の本質の理解を促すために、特定の具体例を参
考にする。特定の言葉は同じものの説明に用いる。本発
明の範囲がこれらによって限定されないことは無論のこ
とであり、ここに記載の本発明の本質の変更および応用
は通常、当業者に明らかなことである。
上述のように、本発明の好ましい具体例の１つは、長
時間にわたって毒素を安全に一貫してかつ効果的に除去
する血液の体外処理方法に関するするものである。
本発明で使用される吸収剤懸濁液には通常、粉末表面
吸着剤、生理的電解質および高分子流動性誘導剤があ
る。一般に、これらの成分は、吸収剤懸濁液の安定性お
よび流動性を維持しながら、患者の血液から希望の物質
を除去するのにおよび患者の血液中の電解質のバランス
をとるのに効果的な量で存在する。
粉末表面吸着剤は当業者に公知のどのようなものでも
よいが粉末活性炭が好ましい。さらに、粉末表面吸着剤
の平均粒径は約100ミクロン以下であるのが好ましい。
平均粒径が約50ミクロン未満であり、90％以上の粒子の
直径が約75ミクロン以下であるとさらに好ましい。必要
ならば、直径が75ミクロンを越える粒子をふるいにかけ
てもよい。１例として、適した微粉砕活性炭は米国フロ
リダ州ジャクソンビルのアメリカン・ノリット社から入
手しうる。これをふるいにかけて、希望の大きさより大
きな粒子を除去することができる。
高分子流動性誘導剤は吸収剤懸濁液配合物の安定性を
維持する働きをし（すなわち、固体が懸濁液から沈降す
るのを妨げる助けをする）、そして懸濁液の流動性を維
持する。好ましい流動性誘導剤の１つは、非イオン性ヒ
ドロキシル含有重合体、例えばグリコール誘導体であ
る。この種の適当な薬剤は米国ニュージャージー州パー
シパニーのワイアンドット社から“プルロニック”ポリ
オールの商標名で入手しうる。これらのプルロニックポ
リオールはポリプロピレングリコールのポリオキシアル
キレン誘導体である。現在まで、本出願人は流動性誘導
剤および脱泡剤として作用するプルロニックF68を使用
してきた。好ましい懸濁液に含有させてきた別の流動性
誘導剤は巨大網状ポリビニルピロリドンである。
懸濁液配合物に含有させる電解質の種類および量は、
患者がそれぞれ必要とする種類および量によって決ま
り、これらは医者または当業者によってたやすく決める
ことができる。一般に、電解質はナトリウムおよび塩化
物（例えば、任意に塩化ナトリウムとして提供される）
を含み、そして炭酸水素塩、カリウム、カルシウムまた
は患者に決められている他の電解を含んでいてもよい。
しかしながら、上記のように、電解質の種類および量は
患者の必要とするものによって広く変化しうる。。
吸収剤懸濁液配合物はまた、患者の血液中に生じるア
ンモニウム等のようなイオン化学物質を結合するイオン
交換体を含んでいてもよい。樹脂およびゼオライトのよ
うな他の物質を含む多くの適したイオン交換体は当業界
で公知である。含まれている場合、イオン交換体は好ま
しくはナトリウムまたはカルシウムを含む陽イオン交換
樹脂であるのが好ましい。例えば、これまでは、ナトリ
ウムポリスチレンスルホネートが好ましい物質であっ
た。
表面吸着剤、電解質、流動性誘導剤および他の添加剤
は通常、全体として、吸収剤懸濁液配合物の約５ー30重
量％よりなり、残りは水である。一般に、固体吸収剤は
懸濁配合物の約２−25重量％よりなり、電解質は懸濁液
配合物の約１−５％よりなる。これらのパラメーター内
で、より好ましい吸収剤懸濁液配合物は約２−20重量％
の粉末表面吸着剤、約10％以下のイオン交換体、および
約１％以下のポリオールおよび／またはポリビニルピロ
リドンのような流動剤よりなる。
血液のような体液の透析に用いるのに公知の透析膜は
多くあり、当業者であれば本発明に適した膜を選択し利
用することは容易であろう。適した膜の１つは、セルロ
ース膜、特に再生銅アンモニアセルロース（キュプロフ
ァン）である。
本発明の方法は、平行プレート透析器を有し、そして
以下の実施例１でさらに詳しく記載するように、透析液
側に負圧および正圧を交互に直接加えることによって向
流方式で吸収剤懸濁液配合物を移動させる、好ましい透
析装置で都合よく行われる。好ましい透析装置はまた、
透析器中で吸収剤懸濁液配合物を少し前後移動させて、
撹拌し、局部的に混合し、そして懸濁液の沈降を妨げる
助けをする。
上記のように、本発明の体外血液処理は肝性昏睡およ
び肝不全疾患を安全にかつ効果的に治療するのに用いる
ことができ、そして患者の状態が生理学的および神経学
的に改善されることで証明されるように患者の臨床的症
状をほとんど常に改善する。例えば、以下の実施例２に
は、急性肝不全の15人の患者を上記の血液処理方法によ
って治療した研究を記載する。患者は非常に重症であ
り、段階３または４の昏睡状態の急性肝不全による臨床
状態に近かった。何人かの患者は、慢性肝不全の進行中
に生じる出血または敗血症のような合併症によって肝不
全が進んでいた。各患者は心不全、腎不全、呼吸不全、
敗血症等を含む肝不全以外の悪い症状を有しており、激
烈な肝不全およびその予想される合併症についてこれま
でに報告された研究における患者よりもさらに複雑なも
のであった。それにもかかわらず、治療すると、神経学
的な改善は15人の患者のうち13人に見られ（神経学的ス
コアの変化の平均評価を示す図１も参照）、生理学的改
善も患者の13人に見られた。
肝不全の患者はしばしば、分枝鎖アミノ酸に較べて芳
香族アミノ酸の血液濃度が過剰になる。図２に示すよう
に、本発明の歩法の利点の１つは、患者から芳香族アミ
ノ酸を除く能力が分枝鎖アミノ酸を除く能力よりも速く
かつ効果的であることである。図２は、フェニルアラニ
ン、ロイシン、グルタミン、バリンおよびアラニンの場
合の結合アミノ酸（mg/g炭）対非結合アミノ酸（mg/デ
シリットル）を図にしたものである。示されているよう
に、粉末炭は脂肪族アミノ酸と較べて芳香族アミノ酸で
あるフェニルアラニンを高度な選択性で吸着する。従っ
て、これを使用すると、本発明の血液処理方法は、患者
における芳香族および分枝鎖アミノ酸のバランスを維持
するのに役立てることができる。さらに、吸収剤懸濁液
配合物を使用前または使用中に分枝鎖アミノ酸または他
の生物学的成分と共に添加してもよく、こうすることに
よって分枝鎖アミノ酸または他の生物学的成分は選択的
に患者に留まる、すなわちさらに患者に提供される。
本発明の方法はまた、高タンパク結合薬剤（すなわ
ち、75％以上のタンパク結合の薬剤）であっても、薬剤
の過剰投与の治療にうまく用いることができることを見
いだした。例えば、以下の実施例４に示すように、三環
式抗うつ薬を過剰投与した患者を、本発明によって処理
すると、急速に回復する。これは、薬剤が90％を越える
タンパク結合のものであったにもかかわらずそうであ
り、他の従来の治療はいずれも患者の症状をわるくさせ
た。従って、本発明の方法は、高タンパク結合薬剤過剰
投与の患者の治療にも非常に驚くべき効果を示すことが
証明された。
別の方式では、本発明の血液処理法は治療薬での“パ
ルス”治療の新規な方法に用いることができる。背景と
して、多くの治療薬は治療限界が低い。利点をもたらす
のに必要な投与量は、許容できない毒性を招く投与量の
ほんの少し下である。例えば、ほとんどの化学治療剤の
毒性は、血液レベル時間時間の積（血液濃度対時間のグ
ラフの曲線下の面積）に関係する。
本発明の方法を癌の化学療法または他のパルス療法と
組み合わせて用いると、用いる薬剤の薬剤速度論を急激
に変えることができる。本発明の方法が体を浄化する能
力は、薬剤の消失速度を非常に速めることができる。さ
らに、本発明の方法による薬剤の除去は、肝臓および／
または腎臓による除去のように、副生成物および代謝産
物の生成を伴わない。その結果、一定の投与量の毒性を
著しく減少しうる。これは、より高いピークの血液レベ
ルを生じるより多量の投与量の投与を、本発明の透析工
程と組み合わせると、本発明の方法を用いずにより少量
の投与量を投与した患者と同じ曲線下の面積（すなわ
ち、毒性）を維持することができることを意味する。従
って、より大きな治療効果がほぼ同じ毒性で得られる
か、あるいは同じ治療効果が少ない毒性で得られる。
これまでは、本発明の方法がシスプラチンおよびメト
トレキセートのような化学治療薬の血液からの除去に非
常に効果的であることを証明してきたが、血液処理方法
によって抽出可能な多くの他の薬剤も本発明に適してい
る。
本発明を以下の具体的な実施例で説明するが、これは
本発明の説明のためのものであり本発明を限定するもの
ではない。
実施例１ 好ましい真空／圧力操作した流れを透析装置に通す操作
および部品 図３は、標準的な病院用カートに据え付けた好ましい
透析装置11の透視図である。一般に、好ましい透析装置
11は本発明者の1987年４月28日発行の米国特許第4,661,
246号（参考のために引用する）に記載の透析器にいく
つかの点が類似している。しかしながら、透析器を血液
で満たしたり、空にするには、本装置を直接加圧したり
真空にして、透析液に正圧および負圧の変化をもたら
す。これは血液の流れを増加し、吸収剤懸濁液配合物の
混合を高め、並びに透析膜を通り抜ける最適な化学勾配
を維持するのに役立つ。
図３を続いて参照すると、透析装置11には機械基部1
2、カバー14を有する溜めタンク13、吸収剤懸濁液材料
を含有する吸収剤バック15、使い捨てパック16（プレー
ト透析器を含める）および電源17（真空、圧力およびDC
電力を機械の基部に提供する）がある。図４および５を
参照すると、図４は透析装置の油圧系の略図であり、図
５は、部分ＡおよびＢにおいて、それぞれ血液の流入お
よび流出中の系の操作についての力学的および水力学的
概要を提供するものである。一般に、以下の記載におい
て、番号20−47は使い捨てパック16において部品を示す
のに使用し、一方、番号50以上は機械基部12の部品を示
す。図３では、機械基部12および使い捨てパック16は別
に示してある。もちろん、一緒に使用するときは、パッ
ク16を機械基部12に取り付け、それらの各部品は一般に
以下のように取り付ける。
アキュムレータ22の頂部21の口からの真空／加圧ライ
ン20は、電源17におけるそれらの各源から真空および圧
力を供給する機械基部12上の真空加圧口50に接続する。
始動管23は始動管／すすぎクランプ51の上側に収容し、
始動液体センサー52に通す。血液流入管24は始動すすぎ
クランプ51の下側、血液流入クランプ53および血液流入
センサー54に収容する。血液流出管25は血液流出クラン
プ55および血液流出センサー56に収容し、液体レベルセ
ンサー57はアキュムレータ22の上に置く。再注入管26は
再注入ポンプ58および再注入液体センサー59に入れる。
透析管27（“Y"分離の前の）は透析液ポンプ60に入れ、
その末端は水のための開口部61に接続する。透析器30の
透析液流入口29に接続する透析液管28の枝分かれしたも
の（“Y"分離の後の）は、透析液クランプ62に収容す
る。濾液ライン31は濾液ポンプ63および濾液液体センサ
ー64に入れる。濾液ライン31はまたガス抜きされた濾液
使い捨てバッグ32に接続する。３リットルの滅菌水を溜
めタンク13に加える。吸収剤バッグ15を溜めカバー14か
ら吊るす。管33（透析液流入口29につながる）および34
（アキュムレータ23の出口につながり、そしてまたライ
ン36を経て透析液流出口35に接続する）は吸収剤バッグ
15上にありかつこれにつながるライン37および38に接続
する。
次の工程は滅菌条件下で行う。血液流入ライン24およ
び血液流出ライン25はそれぞれ透析器30の血液流入口39
および血液流出口40に接続する。再注入溶液（例えば、
CaCl2溶液および適量のKClおよび／またはNaCl溶液）を
再注入バッグ41に注入する。再注入ライン26は再注入バ
ッグ41に接続し、ライン内の点滴室を部分的に満たす。
始動管23は始動液、例えば５％デキストロースを含有す
る始動びん42に接続し、必要ならば、交換液は液交換ラ
イン43によって供給することができる。
このようにして、上記の取り付けをした後、血液流入
24および血液流出25管は単一出入りライン44からクラン
プ53および55並びに光学モニター54および56を通って進
み、透析器30の血液側の頂部39および底部40開口部に接
続する。円筒形アキュムレータ22は透析器30の透析液側
の頂部開口部35で透析液スペースに取り付け、そしてア
キュムレータ22内を強い真空（すなわち、負圧）および
穏やかな正圧に交互に変えて（液体レベルの上の開口部
21を通してライン20によってもたらされる）透析液をア
キュムレータ22に引き入れたり、アキュムレータ22から
追い出して、透析器30の膜を膨張および圧縮する（図５
の矢印で示すように）。同時に、自動制御された血液流
入および流出クランプ53および55は、確実に、血液が25
0ml/分（５サイクルで）の速度で一方向に透析器30を通
過するようにする。流入／流出サイクル時間の割合は、
約1.45の割合で最低約200ml/時から2.45の割合で約600m
l/時までの限外濾過速度を決定する。
具体的な実施例で用いられる好ましい透析装置11で
は、透析器は、再生銅アンモニアセルロース（Cupropha
n）からなる透析膜を有しそしてカットオフされた機能
的分子量が約3000ダルトン、すなわち、約3000ダルトン
以下の分子のみが膜を通り抜ける、1.6m2COBE平行スク
リーンプレート透析器であった。
多くのこれまで公知の透析装置とは異なり、本発明で
使用する装置には単なる透析溶液の代わりに、吸収剤懸
濁液を含有する透析液が含まれる。懸濁液の流れは一般
に向流であり、アキュムレータ22と透析器30との間を二
方向に流れ、透析器30と吸収剤溜め15との間を循環す
る。
要するに、血液が流入する初めは（特に図5Aを参
照）、透析液流入ライン33のクランプ62が開き、吸収剤
懸濁液が吸収剤溜め15から透析器30に流れ、アキュムレ
ータ22をセンサー57のレベルまで満たす。次に、アキュ
ムレータ22の圧力がいくらかの懸濁液を透析器30に戻
し、いくらかを１方通行のバルブ45に通して透析液戻し
ライン34を経て溜め15に戻すとき、クランプ62は閉じ、
残りが流入しそして全てが流出する間、閉じたままにす
る（特に図5Bを参照）。一般的な操作では、毎分、約90
0mlの吸収剤懸濁液をアキュムレータ30に流す（５サイ
クル）。600mlの吸収剤懸濁液は透析器30に戻り、300ml
はアキュムレータ22から吸収剤溜め15に流れる。これ
は、透析膜を膨張および収縮すると共に、吸収剤懸濁液
を透析膜表面で十分に混合し続ける。一般的な血液側お
よび透析液側の圧力、およびそのような操作中の時間に
おける透析器の血液容量は図６に示す。明らかなよう
に、血液側および透析液側の圧力は正圧および負圧の間
で交互に変化し、同時にプレート透析膜のばね作用は、
確実に、血液側から透析液側への正圧勾配を一定にす
る。
好ましい装置では、吸収剤バッグ15には乾燥吸収剤材
料が初めに含まれ、これに装置が始動中に1.5リットル
の滅菌水を溜めタンク13から開口部61を経て自動的に加
える。この操作は透析液ポンプ60によって行われる。以
下の実施例の場合、バッグ15中の吸収剤材料は次の通り
であった： − 140gの粉末活性炭（表面積300,000m2および平均粒
径５−53ミクロン、最大粒径70ミクロン） − 80gの陽イオン交換体（ポリスチレンスルホン酸ナ
トリウム、PSS、官能結合80mEq） − 1.5gのプルロニックF68 − 3.0gのポリビニルピロリドン（PVP） − 始動後、透析液吸収剤懸濁液を生理学的出発濃度に
するための炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウム
（ナトリウム＝140mEq/リットル、炭酸水素塩＝35mEq/
リットル、塩化物＝105mEq/リットル）。
透析装置の血液側の始動液は、血液流入管24に管23を
経て取り付けられた容器42からの１リットルの５％デキ
ストロースであった。始動の間、始動／すすぎクランプ
は始動管を自動的に開き、同時に血液流入管24を閉じ
る。従って、始動液は血液にではなく装置に引き込まれ
る。グルコースは透析器30の膜を通り抜け、20gが炭に
結合し、同時に、塩化ナトリウムおよび炭酸水素塩は懸
濁液から始動液に移る。透析の間、グルコースは炭から
分離し、患者に戻る（患者のグルコースが非常に高くな
ければ）。滅菌塩化カルシウムおよび塩化カリウムの再
注入は、再注入ポンプ58によって再注入容器41から管26
を通して流出ライン25に処理の間ずっと、減速させて送
り、陽イオン交換体による除去を補った。
装置にはまた以下のような操作を安全に、簡単にそし
て高度に自動的に行うための各種センサーが含まれる： − 機械の全体の頂部を測るための、患者から限外濾過
されたおよび患者に戻る容量を測定するためのはかり； − 流入および流出ライン24および25中の血液の泡、気
泡、粒子を測定するためのおよび流入ライン24の流速を
測定するための血液センサー（54および56）； − 膜の血液の漏れがあれば、吸収剤懸濁液内のヘモグ
ロビンを化学的に検出するヘモグロビンセンサー46。こ
のためには、濾液コレクター47が透析液の固体を含まな
い試料をヘモグロビンセンサーテープにもたらし、ヘモ
グロビンが存在するとテープの色は変化する。テープは
透析液試料で自動的に湿らせ、進め、反射計によって色
の変化をモニターする。テープのぬれは濾液ポンプ63に
よって調整し、過剰の濾液は管31を経て収集容器32へ送
る。
− 液で満たされる全てのライン上の空ラインセンサ
ー。
− 吸収剤バッグ15を囲む溜めタンク13内の液体のため
の温度センサー（やはり機械の中に設けられた発熱体に
よって約37−40℃に任意に加熱される）。
装置のコンピューターは以下の工程を含む多くの処理
工程を自動化する： − 機械の始動、全ての空気の除去を判定するラインの
観察； − 希望の最終重量が得られたときまたは指令したとき
の患者への液体の戻し（後者の場合、希望の最終重量に
達するように限外濾過を自動調整する）； − 処理の終了時における透析器および血液ラインのす
すぎ；および − 各処理の進行データの記録、記憶および伝達。
実施例２ 肝不全の治療 患者の選択 肝臓不全の患者の場合、以下の基準が本発明の方法に
よる処理に対して必要であった： − これまで正常な肝臓状態または安定な肝不全であり
そして急に悪化した急性肝不全； − 何らかの手段による肝機能の回復の可能性（病因物
質の除去、同時に存在する疾患および合併症の治療、肝
疾患の外科的治療、損傷を受けた肝組織または肝臓移植
の再生）； − 血清アンモニウム、プロチムおよび他の肝不全を示
すものの上昇； − 臨床的症状が衰えた、明らかに肝不全による段階３
（非連続性／睡眠）または４（非反応性）の昏睡； − 患者または家族のインフォームドコンセント。
治療プロトコール 上記基準を満たす患者を実施例１の装置で毎日８−12
時間処理し、各処理には吸収剤材料の単一パックを使用
した。血液は処理の間、適所にそのままにしておいた大
腸静脈または鎖骨下静脈中の単一管腔８フレンチカテー
テルを出入りさせた（ヘパリンでロックした）。処理は
次の症状のうちの１つが生じるまで毎日行った：本来の
肝機能が戻り、そして患者の健康がほどよく回復した、
肝臓の移植が成し遂げられた、合計12回の処理を行っ
た、または最終的な患者の生存が見込まれないいくつか
の同時に存在する疾患の進行。
全ての患者の凝固障害はわずかだったので、この方法
では抗凝固は行わなかったかった。各処理の間、装置の
光学モニターで血液処理速度をたびたび自動測定した。
処理の最初の数時間の間に、血流が180−225ml/分の出
発レベルから120ml/分に低下したら、処理を中止する
か、または1000単位のヘパリンを投与し、そして処理を
続けた（これは合計４回の処理で生じた）。抗凝固薬を
投与せずに、49回の処理を終えた。多くの処理におい
て、流入血液の活性化凝固時間（ACT）を時間毎に測定
した。他の凝固試験（PTおよびPTT）が少し上昇したと
きでも、処理の間、ACTレベルは正常に向かって常に減
少した。ACTレベルが低いことは、抗凝固の必要性を真
に示しているとは認められなかった。
神経学的および生理学的状態の評価 各処理の前の４時間、５つの臨床的な様子を看護婦が
患者に注意を払うことによって注意深く評価した：収縮
期血圧、拡張期血圧、脈拍、体温、および神経学的状
態。神経学的状態はコロンナによって開発され（J.Phar
m.Pharmacol.、40、318−87（1988）参照）、そして肝
性昏睡の評価用にジョーンズによって推奨された（Tran
s.Am.Neurol.Assoc.、100、25（1975）参照）６つの徴
候分析および得点を用いて定量化した。得点にはグラス
ゴー得点と瞳孔、眼球回頭反射および呼吸状態の評価の
３つの要素が含まれる。これには、１−４の振せんにつ
いての順位づけが加えられ、従って、正常状態の合計得
点は27となる。
同様な４時間評価を各処理が終わった後に行った。図
の記録を再調査して、最初の処理を行う前の日のおよび
ある場合には最後の処理を行った後、しばらくしてから
の患者の状態を定量化することができた。
臨床データの統計学的分析を始め、４時間の観察時間
にわたる各測定パラメーターを平均化した。各処理の間
の各パラメーターの急激な変化を、処理前後のレベルを
減じることによって計算した。全患者の処理毎の平均変
化を計算し、Ｔ試験を用いて状態の変化がゼロと異なる
かどうかを調べた。さらに、各パラメーターの傾向（１
日当たりの変化の割合）を、最小二乗回帰によって、処
理の前の日、処理の日、および処理の後の日について計
算した。処理時間の始めおよび終わりにおけるこの勾配
の変化を計算した。対のＴ試験を用いて、これらの時間
で勾配に変化があるかどうか調べた。
図１は、個々の処理の間並びに本発明の処理前の、処
理中のおよび処理後における神経学的状態の平均変化を
示す図である。処理前、神経学的得点の合計は１日当た
りー3.19ポイント（d/治療前の日）の割合で減少した。
各処理の間、得点は1.99ポイント（d/rx、ｐ＜0.01）だ
け増加した。処理を停止した後、平均得点はー0.03ポイ
ント／日（d/処理後の日、ｐ＜0.01））で減少した。患
者の平均年齢は44才であり、処理開始時の昏睡段階は平
均3.9（中央値４）であり、11人の患者は人工呼吸器を
付けていた。11人の患者は肝不全の後に腎不全になっ
た。神経学的改善は13人の患者に、生理学的改善は13人
の患者に見られた。
処理前は、平均血圧および体温が低く脈拍は高かっ
た。処理の間、全患者は生理学的に安定であった。処理
中の辛うじて有意な変化は、拡張期血圧が少し増加し
（3mm、ｐ＝0.04）、そして脈拍速度が少し減少した
（−３拍／分／処理中の日、Ｐ＝0.04）。
これらの患者が重症であり、不安定であり、かつ複雑
であるにもかかわらず、処理の間に悪い症状または悪い
生理学的変化はなかった。１つの処理を故意に早めに停
止した。この患者は処理前に気管支炎および断続的な呼
吸困難を示していた患者であり、１回の処理中に再発し
た。この患者は最終的には肝臓および腎臓移植をして成
功した。
実施例４ 過剰投与の治療 29才の患者は、90％以上がタンパク結合の３環式抗う
つ薬であるアミトリプチリンを過剰に故意に摂取した。
本発明による処理の前に、あらゆる公知の療法を施した
が、患者の臨床的症状は悪化し続けた。処理直前に患者
は段階３−４の昏睡状態（ピンクスティックにほとんど
反応なし）にあり、人工呼吸器を付けていた。その後、
実施例１に記載の装置を使用して、本発明に従って患者
を４時間処理した。処理に入って1.5時間、患者はしだ
いに元気になり（いくらか注意を払っても）、２時間
後、人工呼吸器をはずした。処理が終わった時点で患者
は本質的に十分に元気になり、その後退院した。このよ
うに、本発明の方法は薬剤の過剰投与の治療に用いるこ
とができ、そして薬剤が高タンパク結合であるときであ
っても患者の症状が劇的に改善されることが証明され
た。
実施例５ パルス療法−メトトレキセート この実施例の目的は、高投与療法のまたは過剰投与の
場合の患者の血液からメトトレキセートを除去する本発
明の方法の能力を測定することであった。メトトレキセ
ートは分子量が455であり、ビタミン葉酸の類似体であ
る。代謝拮抗物質として作用するので、メトトレキセー
トはDNAおよびRNA合成を抑制し、そのため細胞増殖を減
じる。腫瘍性疾患の治療に広範囲な臨床的適応と示し、
そしてまた重症の手におえない乾癬にも使用される。こ
れは主に腎臓の***作用によって体から排出される。油
断のならない反作用が、活性な細胞増殖が見られる全て
の組織において生じる。毒性作用は投与量および薬剤を
***する体の能力に関係する。骨肉腫の治療におけるよ
うに、他の抗癌剤と組み合わせて、非常に高投与量のメ
トトレキセートを用いるとき、毒性作用を減じるため
に、ロイコボリンを救助方法にときどき使用する。
抗凝固薬としてEDTAを含有する1.7リットルのウシの
血液に、38.7mgのメトトレキセートを加えたところ、64
マイクロモル／リットルの最終血漿濃度になった。次
に、血液を本質的に実施例１に記載の装置で処理した。
血液は１時間、260ml/分の処理速度で処理した。血液試
料を10分間隔で取り、そして血漿試料を４℃で遠心分離
することによって血漿試料からただちに得た。上澄み試
料を処理の開始時および終了時に吸収剤懸濁液から取っ
た。血液および上澄み試料をメトトレキセートの濃度に
ついて分析した。処理時間中の平均クリアランスは74.4
ml/分であった。メトトレキセートの終了時の血漿濃度
は4.9マイクロモル／リットルであり、これは55分で92
％の減少であった。メトトレキセートの最終上澄み濃度
は0.02マイクロモル／リットルであった。従って、本発
明の薬剤除去装置は、高投与量療法を用いたとき、また
は体が薬剤を十分に速く追い出すことができないとき、
メトトレキセート毒性を制限または中和するためにロイ
コボリンに代わるものとして使用しうることが証明され
た。
実施例６ パルス療法−シスプラチン 別の実験を行って、患者の体からシスプラチンを除去
する本発明の方法の能力を測定した。
シスプラチン（ブリストール・ラボラトリーズ社のプ
ランチノール（商標））は分子量が約300の白金、塩化
物およびアンモニアの重金属錯体である。単一静脈内投
与の後、シスプラチンは肝臓、腎臓、並びに大腸および
小腸内に集中する。シスプラチンの血漿レベルは２段階
で減衰する。初期の血漿半減期は25−49分であり、分布
後の血漿半減期は58−73時間である。これは高タンパク
結合（90％）であり、主に尿中に***される。しかしな
がら、尿への***では不十分であり、わずか27−43％の
シスプラチンが投与後の初めの５日内に***されるだけ
である。シスプラチンは転移性睾丸腫瘍（ブレオマイシ
ンおよびビンブラスチンと組み合わせて）、転移性卵巣
腫瘍（ドキソルビシンと組み合わせて）、進行した膀胱
癌、非ホジキンスリンパ腫、並びに頭および首の癌に必
要であることが示されている。ひどい毒性は処置しにく
い吐き気および嘔吐、蓄積性の腎臓損傷および耳毒性
（初めは可逆性の高周波聴力損失であるのが進行して永
久的な聴覚障害となる）に必要である。
主に炭の結合についての試験から、少なくとも50−10
0mgのシスプラチンが140gの炭（実施例１の装置に用い
られる炭の量）によって結合されると予想され、炭粒子
のまわりの液体（上澄み）中の遊離シスプラチンの濃度
は５μg/ml未満であることが分かった。液相中の非結合
薬剤濃度を低く維持しながら、吸収剤がこの量の薬剤を
結合する能力は、本発明の方法が薬剤がタンパク質に高
度に結合している血液から薬剤を効果的に除去するもの
であるならば、重要な要件である。
血液についての試験において、メトトレキセートの代
わりにシスプラチンを使用する以外は実施例５を繰り返
した。従って、十分なシスプラチンを1.7リットルのウ
シの血液に加えたところ（酸素圧および温度は一定）、
最終シスプラチン濃度は28μg/mlとなった。次に、血液
を実施例１に記載の装置で260ml/分の処理速度で処理し
た。処理時間は１時間であった。血液試料を10分間隔で
取り、そして血漿試料をこれから４℃で遠心分離するこ
とによって得た。上澄み試料を処理の開始時および終了
時に吸収剤懸濁液から取った。血液および上澄み試料を
シスプラチンの濃度について分析した（原子吸光分光分
析による）。終了時の血漿濃度は4.2μg/リットルであ
り、これは１時間で85％の減少であった。終了時のシス
プラチンの上澄み濃度は4.2μg/リットルであった。１
時間の処理時間中の平均シスプラチンクリアランスは39
ml/分であった。
従って、本発明の薬剤除去装置は、高投与量療法を用
いたとき、シスプラチン毒性を制限または中和するため
に使用しうることが証明された。
本発明を図面および前の記載で詳しく説明してきた
が、これは説明のためのものであり、特徴を限定するも
のではなく、好ましい具体例を示し説明したにすぎない
こと、および本発明の精神に含まれる変更が保護される
ことは無論のことである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61M 1/14 - 1/36 B01D 61/26

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】透析膜によって透析液側から分離されてい
    る血液側への血液流入口および血液側からの血液流出口
    を有するプレート透析器、該プレート透析器はさらに該
    透析液側への透析液流入口および該透析液側からの透析
    液流出口を有し、該透析膜は、該透析器の該透析液側へ
    の負圧および正圧の交互の変化に応じて膨張したり、圧
    縮されたりするようにしなやかに形成されている； 一般に該透析液流入口から該透析液流出口への方向に該
    透析器の該透析液側を通って透析液を循環させる透析液
    循環手段； 透析液の蓄積および追い出しを交互に行って、該透析器
    の該透析液側に正圧および負圧を交互に加え、そしてこ
    れによって該透析器の該血液側から該透析液側への正圧
    勾配を維持しながら透析膜の膨張および収縮を生じるよ
    うに操作しうるアキュムレータ溜めを含む、該透析液循
    環手段、 該透析器の該透析液側に正圧および負圧を交互に加える
    ことにより生じる透析膜の膨張および収縮によって動
    く、一般に該血液流入口から該血液流出口への方向に該
    透析器の該血液側を通って血液を循環させる血液循環手
    段、 を含んでなる透析装置。
  2. 【請求項２】該透析液循環手段が透析液流入口につなが
    る透析液貯蔵溜めを含み；そして該アキュムレータ溜め
    が該透析液流出口と該透析液貯蔵溜めとの間に位置す
    る、請求項１の透析装置。
  3. 【請求項３】透析液が該透析液貯蔵溜めへ流れるように
    する一方向バルブが、該透析液を蓄積する溜めと該透析
    液貯蔵溜めとの間に位置し、その結果、該蓄積溜めから
    追い出された透析液が、一部該透析器の該透析液側にそ
    して一部該貯蔵溜めに移動する、請求項２の透析装置。
  4. 【請求項４】該アキュムレータ溜めが、透析液が該容器
    に蓄積される最高レベルより上に位置する出入り口を有
    する容器よりなり、この出入り口を通して負圧および正
    圧を交互に加えて透析液の容器へのおよび容器からの蓄
    積および追い出しを引き起こすことができる、請求項３
    の透析装置。
  5. 【請求項５】さらに、該出入り口に正圧および負圧を交
    互に加えるための手段を含む、請求項４の透析装置。
  6. 【請求項６】該透析液および該血液の向流を招くのに適
    した、請求項５の透析装置。
  7. 【請求項７】透析液貯蔵溜め： 該透析液貯蔵溜めを該透析器の該透析液流入口に流動的
    に接続するための第１の導管手段； 該透析液貯蔵溜めを該透析器の該透析液流出口に流動的
    に接続するための第２の導管手段； 吸収剤溜めに向かってのみ流れるようにするための該第
    ２の導管手段中の一方向バルブ を含み、そして該アキュムレータ溜めを、該一方向バル
    ブと該透析器の該透析液流出口との間の第２導管手段に
    流動的に接続し、その結果、該蓄積溜めから追い出され
    た該透析液を一部は該透析器の透析液に戻し、そして一
    部は該貯蔵溜めに移す、請求項１の透析装置。
  8. 【請求項８】該透析液貯蔵溜めが乾燥材料を含み、これ
    に水を加えると透析液吸収剤懸濁液をつくることができ
    る、請求項７の透析装置。
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