JP6317674B2 - 医学的使用のための二重特異性抗体 - Google Patents
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Description
a)VL/VHドメイン対およびCL/CH1ドメイン対からなるFab断片であって、第一の結合部位を含む、前記Fab断片;
b)互いに連結されたVH/VLドメインからなるscFv;および
c)a)のFab断片をb)のscFvのVHドメインに連結するCH2ドメイン
を含むかまたはこれらからなる構築物である。
−第一の抗原に対する第一の結合部位を含む、Fab断片;
−第二の抗原に対する第二の結合部位を含む、scFv断片;および
−Fab断片およびscFv断片がCH2ドメインを通じて連結されている、CH2ドメインであって、
a)第一の抗原がCD95であり、そして第二の抗原がCD19、CD20およびCD40より選択され、好ましくはCD20であるか;または
b)第一の抗原がCD19、CD20およびCD40より選択され、好ましくはCD20であり、そして第二の抗原がCD95である
前記CH2ドメイン
を含むかまたはこれらからなる、本発明にしたがって使用するための、二重特異性抗体形式を提供する。
A)
i)CDR1がアミノ酸配列RASSSVSYM(配列番号12)を含み;
ii)CDR2がアミノ酸配列APSNLAS(配列番号13)を含み;
iii)CDR3がアミノ酸配列QQWSFNPPT(配列番号14)を含み;
iv)CDR4がアミノ酸配列SYNMH(配列番号16)を含み;
v)CDR5がアミノ酸配列AIYPGNGDTSYNQKFKG(配列番号17)を含み;そして
vi)CDR6がアミノ酸配列VVYYSNSYWYFDV(配列番号18)を含むか;
または
B)機能的に活性であるその変異体であって、以下のうち少なくとも1つである
i)CDR1がアミノ酸配列RASSSVSYM(配列番号12)と少なくとも70%、または少なくとも80%または少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;
ii)CDR2がアミノ酸配列APSNLAS(配列番号13)と少なくとも70%、または少なくとも80%または少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;
iii)CDR3がアミノ酸配列QQWSFNPPT(配列番号14)と少なくとも70%、または少なくとも80%または少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;
iv)CDR4がアミノ酸配列SYNMH(配列番号16)と少なくとも70%、または少なくとも80%または少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;
v)CDR5がアミノ酸配列AIYPGNGDTSYNQKFKG(配列番号17)と少なくとも70%、または少なくとも80%または少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;そして/または
vi)CDR6がアミノ酸配列VVYYSNSYWYFDV(配列番号18)と少なくとも70%、または少なくとも80%または少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
A)
i)CDR1がアミノ酸配列RASESVEYYGTSLMQ(配列番号2)を含み;
ii)CDR2がアミノ酸配列VASNVES(配列番号3)を含み;
iii)CDR3がアミノ酸配列QQSTKVPWT(配列番号4)を含み;
iv)CDR4がアミノ酸配列TNAMN(配列番号6)を含み;
v)CDR5がアミノ酸配列RIRSKSNNYATYYAESVKD(配列番号7)を含み;そして
vi)CDR6がアミノ酸配列DGYY(配列番号8)を含むか;
または
B)機能的に活性であるその変異体であって、以下のうち少なくとも1つである
i)CDR1がアミノ酸配列RASESVEYYGTSLMQ(配列番号2)と少なくとも70%、または少なくとも80%または少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;
ii)CDR2がアミノ酸配列VASNVES(配列番号3)と少なくとも70%、または少なくとも80%または少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;
iii)CDR3がアミノ酸配列QQSTKVPWT(配列番号4)と少なくとも70%、または少なくとも80%または少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;
iv)CDR4がアミノ酸配列TNAMN(配列番号6)と少なくとも70%、または少なくとも80%または少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;
v)CDR5がアミノ酸配列RIRSKSNNYATYYAESVKD(配列番号7)と少なくとも70%、または少なくとも80%または少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;そして/または
vi)CDR6がアミノ酸配列DGYY(配列番号8)と少なくとも70%、または少なくとも80%または少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
a)分子の生物学的に活性である断片であって、分子の配列の少なくとも50%、好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、そして最も好ましくは少なくとも97%、98%または99%を含む、前記断片であり;
b)少なくとも1つのアミノ酸置換、付加および/または欠失によって分子から得られ、ここで、機能的活性変異体は、少なくとも50%配列同一性で、好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、そして最も好ましくは少なくとも97%、98%または99%同一性の抗体など、分子または分子の一部に配列同一性を有し;そして/または
c)分子または機能的に活性であるその変異体、およびさらにポリペプチドまたはヌクレオチド配列に異種性である少なくとも1つのアミノ酸またはヌクレオチドからなり、好ましくは、ここで、機能的に活性である変異体は、天然存在または組換え抗CD19、抗CD20、抗CD40および/または抗CD95抗体のいずれかに由来する。
「中性」アミノ酸を、それぞれの3文字および1文字コードおよび極性とともに、以下に示す:
アラニン:(Ala、A)非極性、中性;
アスパラギン(Asn、N)極性、中性;
システイン:(Cys、C)非極性、中性;
グルタミン:(Gln、Q)極性、中性;
グリシン:(Gly、G)非極性、中性;
イソロイシン(Ile、I)非極性、中性;
ロイシン(Leu、L)非極性、中性;
メチオニン:(Met、M)非極性、中性;
フェニルアラニン:(Phe、F)非極性、中性;
プロリン:(Pro、P)非極性、中性;
セリン:(Ser、S)極性、中性;
スレオニン:(Thr、T)極性、中性;
トリプトファン:(Trp、W)非極性、中性;
チロシン:(Tyr、Y)極性、中性;
バリン:(Val、V)非極性、中性;および
ヒスチジン:(His、H)極性、陽性(10%)中性(90%)。
アルギニン(Arg、R)極性、陽性;および
リジン:(Lys、K)極性、陽性
である。
アスパラギン酸(Asp、D)極性、陰性;および
グルタミン酸(Glu、E)極性、陰性
である。
Fab断片の化学的ハイブリダイゼーションによる例示的抗体形式の産生:
図1Aに上述するような二重特異性(Fab’)2抗体を調製し、これはJungら Eur. J. Immunol. 21:2431, 1991に記載されるとおりであった。簡潔には、CD20抗体リツキシマブをRoche Pharma AG(ドイツ)より購入し、CD95抗体(Apo−1抗体)をハイブリドーマ培養上清から精製した。Apo−1抗体をeBioscience, San Diego, CA 92121より精製型(BMS151)で購入してもよい。プロテインAアフィニティクロマトグラフィを用いて抗体を精製し、そしてハイブリドーマクローン、クローン9E10(CRL−1729、ATCC 米国バージニア州マナサス)の上清から、myc抗体を得た。両方の抗体をペプシンによって消化し、修飾し、そしてハイブリダイズさせて、上に言及する論文に記載されるような二重特異性Fab2断片(bsFab2)を得た。その結果、CD40 X CD95特異性およびmyc X CD95特異性を持つ二重特異性抗体を産生した。CD40およびmycタンパク質に対して向けられる親抗体を、ハイブリドーマ細胞(ATCC、米国バージニア州マナサス)の培養上清から精製した。
図1Bにおいて上述するような二重特異性NA−C20抗体を調製し、そして該抗体は図9に記載するような配列を使用した。標準的技術を用いて、抗体をコードする遺伝子構築物をSp2/0細胞に安定トランスフェクションした。GE−Healthcare、Life Sciences、ドイツ・フライブルグから購入した、カッパ選択のアフィニティクロマトグラフィを用いて、トランスフェクションした細胞の上清からタンパク質を精製した。
密度勾配遠心分離によって単離された、正常な健康なドナーの末梢血単核細胞(PBMC)を、ヨウシュヤマゴボウ・マイトジェン(PWM、1μg/ml、Sigma Aldrich、ドイツ・タウフキルヘン)と6日間インキュベーションし、そして洗浄した。示す時点で、培養フラスコから細胞を取り除き、そしてフローサイトメトリーによって分析した。この目的に向けて、細胞を、パシフィックブルーにカップリングしたCD19抗体またはアイソタイプ対照抗体、アロフィコシアニン(APC)にカップリングしたCD95抗体、および生存細胞を明らかに同定するための7−アミノ−アクチノマイシンD(7−AAD)で染色した。生存CD19陽性細胞をゲート処理し、そして分析した。Biolegend, San Diego, CA 92121から抗体を購入した。アイソタイプ対照で明るいプロファイルを得て、CD95抗体で暗いプロファイルを得た。
正常PBMCをPWM(1μg/ml)で刺激した。多様な時間後、培養上清のアリコットを取り除き、そしてヒトIgG含量に関してELISAによって分析した。結果を図3に提供する。PWMでのPBMCの刺激(黒塗りの円)は、ヒトIgGの産生を誘導する。抗体産生は、第4日で検出可能となり、そして最長第10日まで連続して上昇する。未刺激PBMCの抗体産生の測定(白抜きの円)は、対照として働く。
未刺激PBMCを、示す抗体(1μg/ml)と4日間インキュベーションし、洗浄し、そしてパシフィックブルーにカップリングしたCD19抗体、フルオレセイン・イソチオシアネート(FITC)にカップリングしたCD4抗体、APCにカップリングしたCD8抗体、および生存性色素7−AAD(Biolegend, San Diego, CA 92121)を用いたフローサイトメトリーによって分析した。NA−C20は、図1Bに示す組換え二重特異性抗体である。結果を図4に提供する。
PBMCを、ヨウシュヤマゴボウ・マイトジェン(PWM、Sigma−Aldrich、1μg/ml)で6日間刺激し、洗浄し、そして示す抗体(1μg/ml)と4日間インキュベーションした。図4に記載するように、第10日でフローサイトメトリーによって細胞を分析した。結果を図5に示す。NA−C20は、図1Bに示す、bsFabXsc形式の組換え二重特異性抗体である。
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、密度勾配遠心分離によって、ヘパリン処理した血液から単離し、6ウェルプレート中、1x106細胞/mlで植え付け、そしてレクチン・ヨウシュヤマゴボウ・マイトジェン(PWM、1μg/ml、Sigma Aldrich)で刺激した。第6日、細胞を洗浄し、そして示した抗体を添加した。第10日、上清中のヒトIgGの量をELISAによって測定した。NA−C20は図1Bに示すbsFabXsc形式における組換え二重特異性抗体である。結果を図6に提供する。
3つの異なる健康なドナー(図7A〜7C)のヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、密度勾配遠心分離によって、ヘパリン処理した血液から単離し、6ウェルプレート中、1x106細胞/mlで植え付け、そしてレクチン・ヨウシュヤマゴボウ・マイトジェン(PWM、1μg/ml、Sigma Aldrich)で刺激した。第6日、細胞を洗浄し、そして二重特異性F(ab’)2抗体(すなわちF(ab’)2抗体形式)を添加した。第10日、上清中のヒトIgGの量をELISAによって測定した。試験した二重特異性抗体は、CD20 X CD95(黒塗りの円)またはCD40 X CD95(三角形)のいずれかを特異的にターゲティングした。比較のため、細胞内mycタンパク質に特異的に向けられる非関連ターゲット特異性(myc X CD95)を持つ二重特異性抗体(すなわちF(ab’)2抗体形式)(白抜きの円)を平行して試験した。
CD20 X CD95またはCD40 X CD95特異性を持つ二重特異性Fab2抗体は、in vitroで活性化ヒトB細胞によるIgG産生を抑制し、Myc X CD95特異性を持つ抗体は抑制しない。
破傷風トキソイドを新鮮にワクチン接種されたドナーのPBMCを、破傷風トキソイド(25ng/ml、Calbiochem、Merck Darmstadt、ドイツ)で4日間刺激し、洗浄し、そして示す抗体(1μg/ml)と8日間インキュベーションした。第12日、特異的抗破傷風抗体をELISAによって決定した。NA−C20は、図1Bに示す、bsFabXsc形式の組換え二重特異性CD20XCD95抗体である。結果を図8に提供する。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]自己反応性B細胞障害の治療または防止に使用するための、細胞死受容体に対する一価結合部位およびB細胞上に発現される細胞表面抗原に対する少なくとも1つの結合部位を含む、活性Fc部分を欠く、二重特異性抗体形式。
[態様2]細胞死受容体が、CD95、TRAIL受容体およびTNF受容体からなる群より選択される、好ましくはCD95である、態様1にしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様3]細胞表面抗原が、CD19、CD20およびCD40からなる群より選択される、好ましくはCD20である、態様1または2にしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様4]CD95に特異的に結合する一価結合部位、およびCD19、CD20またはCD40に特異的に結合する少なくとも1つの結合部位を含む、態様1〜3のいずれかにしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様5]自己反応性B細胞障害が、異常な、過剰なまたは望ましくない免疫反応によって引き起こされ、好ましくはこれが癌ではない、態様1〜4のいずれかにしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様6]自己反応性B細胞障害が、好ましくは、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、皮膚筋炎、I型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、セリアック病、クローン病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症(MS)、好ましくは再発寛解型MS(RRMS)、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、水疱性類天疱瘡、潰瘍性大腸炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、抗リン脂質症候群、ナルコレプシー、サルコイドーシス、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される自己免疫障害である、態様1〜5のいずれかにしたがって使用するための二重特異性抗体形式。
[態様7]少なくとも2つの抗体ドメイン、好ましくは少なくとも3、4、5、6、7または8の抗体ドメイン、および場合によってヒンジ領域を含む組換え分子である、態様1〜6のいずれかにしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様8]抗体ドメインが、ヒト起源であるか、またはヒト以外の哺乳動物起源のヒト化抗体ドメインであり、好ましくはヒト化ネズミまたはラクダ科(camelid)起源である、態様1〜7のいずれかにしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様9]相補性決定領域(CDR)、好ましくはVHおよびVH/VLドメイン対からなる群より選択される抗体ドメイン由来のCDR、好ましくは少なくとも1つまたは2つのVHドメインおよび/または少なくとも1つまたは2つのVH/VLドメイン対によって形成される少なくとも2つの結合部位を含む、態様1〜8のいずれかにしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様10]少なくとも1つのVH/VL結合部位および/またはscFv結合部位、ならびに場合によって、少なくとも1つのCH1、CL、CH2またはCH3ドメインを含む、態様1〜9のいずれかにしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様11]Fc部分を欠くか、あるいは、好ましくはFc部分における1またはそれより多い突然変異によって、Fcエフェクター機能を不活性化させるかまたは減少させるように操作されたFc部分を含む、態様1〜10のいずれかにしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様12]scFv、1またはそれより多い抗体可変ドメインを含むFab断片の組み合わせ、F(ab’)2、および好ましくはリンカーとして少なくとも1つの抗体定常ドメインを使用するその組み合わせからなる群より選択される、態様1〜11のいずれかにしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様13]−第一の抗原に対する第一の結合部位を含む、Fab断片;
−第二の抗原に対する第二の結合部位を含む、scFv断片;および
−Fab断片およびscFv断片がCH2ドメインを通じて連結されている、CH2ドメインであって、
a)第一の抗原がCD95であり、そして第二の抗原がCD19、CD20およびCD40より選択され、好ましくはCD20であるか;または
b)第一の抗原がCD19、CD20およびCD40より選択され、好ましくはCD20であり、そして第二の抗原がCD95である
前記CH2ドメイン
を含む、態様1〜12のいずれかにしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様14]CD20に結合する結合部位が、抗体可変ドメインの6つの相補性決定領域(CDR1〜CDR6)を含み、
A)
i)CDR1がアミノ酸配列RASSSVSYM(配列番号12)を含み;
ii)CDR2がアミノ酸配列APSNLAS(配列番号13)を含み;
iii)CDR3がアミノ酸配列QQWSFNPPT(配列番号14)を含み;
iv)CDR4がアミノ酸配列SYNMH(配列番号16)を含み;
v)CDR5がアミノ酸配列AIYPGNGDTSYNQKFKG(配列番号17)を含み;そして
vi)CDR6がアミノ酸配列VVYYSNSYWYFDV(配列番号18)を含むか;
または
B)機能的に活性であるその変異体であって、以下のうち少なくとも1つである
i)CDR1がアミノ酸配列RASSSVSYM(配列番号12)と少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;
ii)CDR2がアミノ酸配列APSNLAS(配列番号13)と少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;
iii)CDR3がアミノ酸配列QQWSFNPPT(配列番号14)と少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;
iv)CDR4がアミノ酸配列SYNMH(配列番号16)と少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;
v)CDR5がアミノ酸配列AIYPGNGDTSYNQKFKG(配列番号17)と少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;そして/または
vi)CDR6がアミノ酸配列VVYYSNSYWYFDV(配列番号18)と少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
態様1〜13のいずれかにしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様15]配列番号11のアミノ酸配列を含むVLドメインおよび/または配列番号15のアミノ酸配列を含むVHドメイン、あるいは機能的に活性であるその変異体を含む、態様1〜14のいずれかにしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様16]変異体が、配列番号19のアミノ酸配列を含むVLドメインおよび/または配列番号20のアミノ酸配列を含むVHドメイン、あるいは機能的に活性であるその変異体を含む、ヒト化変異体である、態様15にしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様17]CD95に結合する結合部位が、抗体可変ドメインの6つの相補性決定領域(CDR1〜CDR6)を含み、
A)
i)CDR1がアミノ酸配列RASESVEYYGTSLMQ(配列番号2)を含み;
ii)CDR2がアミノ酸配列VASNVES(配列番号3)を含み;
iii)CDR3がアミノ酸配列QQSTKVPWT(配列番号4)を含み;
iv)CDR4がアミノ酸配列TNAMN(配列番号6)を含み;
v)CDR5がアミノ酸配列RIRSKSNNYATYYAESVKD(配列番号7)を含み;そして
vi)CDR6がアミノ酸配列DGYY(配列番号8)を含むか;
または
B)機能的に活性であるその変異体であって、以下のうち少なくとも1つである
i)CDR1がアミノ酸配列RASESVEYYGTSLMQ(配列番号2)と少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;
ii)CDR2がアミノ酸配列VASNVES(配列番号3)と少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;
iii)CDR3がアミノ酸配列QQSTKVPWT(配列番号4)と少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;
iv)CDR4がアミノ酸配列TNAMN(配列番号6)と少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;
v)CDR5がアミノ酸配列RIRSKSNNYATYYAESVKD(配列番号7)と少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;そして/または
vi)CDR6がアミノ酸配列DGYY(配列番号8)と少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
態様1〜16のいずれかにしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様18]配列番号1のアミノ酸配列を含むVLドメインおよび/または配列番号5のアミノ酸配列を含むVHドメイン、あるいは機能的に活性であるその変異体を含む、態様1〜17のいずれかにしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様19]変異体が、配列番号9のアミノ酸配列を含むVLドメインおよび/または配列番号10のアミノ酸配列を含むVHドメイン、あるいは機能的に活性であるその変異体を含む、ヒト化変異体である、態様18にしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様20]配列番号21の軽鎖配列および配列番号22の重鎖配列、あるいは機能的に活性であるその変異体を含む、態様1〜19のいずれかにしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様21]変異体が、配列番号24のアミノ酸配列を含むVLドメインおよび/または配列番号25のアミノ酸配列を含むVHドメイン、あるいは機能的に活性であるその変異体を含む、ヒト化変異体である、態様20にしたがった、二重特異性抗体形式。
[態様22]ネズミ、キメラおよび/またはヒト化配列を含む、態様1〜21のいずれかにしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様23]Kd<10−8MでCD20に結合し、そして/またはKd<10−8MでCD95に結合する、態様1〜22のいずれかにしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様24]自己反応性B細胞障害の他の治療との組み合わせ療法で、好ましくはサイトカイン治療、あるいは他の抗体形式または剤での治療と組み合わせて、態様1〜23のいずれかにしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様25]抗体形式を、治療が必要な被験体に、療法的有効量で投与する、態様1〜24のいずれかにしたがって使用するための、二重特異性抗体形式。
[態様26]自己反応性B細胞障害の治療または防止のための方法であって、細胞死受容体に対する一価結合部位およびB細胞上に発現される細胞表面抗原に対する少なくとも1つの結合部位を含む、活性Fc部分を欠く、二重特異性抗体形式の療法的有効量を、治療が必要な被験体に投与する工程を含む、前記方法。
[態様27]自己反応性B細胞を治療するための方法であって、態様1〜23のいずれかに定義するような二重特異性抗体形式を含む組成物と、前記細胞を接触させる工程を含む、前記方法。
[態様28]細胞死受容体および前記細胞によって発現される細胞表面抗原が、二重特異性抗体形式によってターゲティングされ、それによって、前記細胞によるIgG産生が阻害される、態様27記載の方法。
Claims (16)
- CD95に特異的に結合する一価結合部位、およびCD19、CD20またはCD40に特異的に結合する少なくとも1つの結合部位を含む、活性Fc部分を欠く、二重特異性抗体を含む、B細胞仲介性自己免疫疾患の治療または防止に使用するための薬学的組成物。
- B細胞仲介性自己免疫疾患が、異常な、過剰なまたは望ましくない免疫反応によって引き起こされる、請求項1に記載の薬学的組成物。
- B細胞仲介性自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、皮膚筋炎、I型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、セリアック病、クローン病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症(MS)、再発寛解型MS(RRMS)、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、水疱性類天疱瘡、潰瘍性大腸炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、抗リン脂質症候群、ナルコレプシー、サルコイドーシス、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される自己免疫障害である、請求項1又は2に記載の薬学的組成物。
- 抗体が、少なくとも2つの抗体ドメインまたはヒンジ領域を含む組換え分子である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 抗体ドメインが、ヒト起源であるか、またはヒト以外の哺乳動物起源のヒト化抗体ドメインであり、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 抗体が、相補性決定領域(CDR)によって形成される少なくとも2つの結合部位を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 抗体が、少なくとも1つのVH/VL結合部位、scFv結合部位、または少なくとも1つのCH1、CL、CH2もしくはCH3ドメインを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 抗体が、Fc部分を欠くか、あるいは、Fcエフェクター機能を不活性化させるかまたは減少させるように操作されたFc部分を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 抗体が、scFv、1またはそれより多い抗体可変ドメインを含むFab断片の組み合わせ、F(ab’)2、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 抗体が、
−第一の抗原に対する第一の結合部位を含む、Fab断片;
−第二の抗原に対する第二の結合部位を含む、scFv断片;および
−Fab断片およびscFv断片がCH2ドメインを通じて連結されている、CH2ドメインであって、
a)第一の抗原がCD95であり、そして第二の抗原がCD19、CD20およびCD40より選択される;または
b)第一の抗原がCD19、CD20およびCD40より選択され、そして第二の抗原がCD95である
前記CH2ドメイン
を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の薬学的組成物。 - CD20に結合する結合部位が、抗体可変ドメインの6つの相補性決定領域(CDR1〜CDR6)を含み、
i)CDR1がアミノ酸配列RASSSVSYM(配列番号12)を含み;
ii)CDR2がアミノ酸配列APSNLAS(配列番号13)を含み;
iii)CDR3がアミノ酸配列QQWSFNPPT(配列番号14)を含み;
iv)CDR4がアミノ酸配列SYNMH(配列番号16)を含み;
v)CDR5がアミノ酸配列AIYPGNGDTSYNQKFKG(配列番号17)を含み;そして
vi)CDR6がアミノ酸配列VVYYSNSYWYFDV(配列番号18)を含む
請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学的組成物。 - CD95に結合する結合部位が、抗体可変ドメインの6つの相補性決定領域(CDR1〜CDR6)を含み、
i)CDR1がアミノ酸配列RASESVEYYGTSLMQ(配列番号2)を含み;
ii)CDR2がアミノ酸配列VASNVES(配列番号3)を含み;
iii)CDR3がアミノ酸配列QQSTKVPWT(配列番号4)を含み;
iv)CDR4がアミノ酸配列TNAMN(配列番号6)を含み;
v)CDR5がアミノ酸配列RIRSKSNNYATYYAESVKD(配列番号7)を含み;そして
vi)CDR6がアミノ酸配列DGYY(配列番号8)を含む
請求項1〜11のいずれか1項に記載の薬学的組成物。 - 抗体が、ネズミ、キメラおよび/またはヒト化配列を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 抗体が、Kd<10−8MでCD20に結合し、そして/またはKd<10−8MでCD95に結合する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- B細胞仲介性自己免疫疾患の他の治療との組み合わせ療法で使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 抗体が、治療が必要な被験体に、療法的有効量で投与される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
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