JP6294918B2 - 選択的NK−3受容体拮抗薬としての新規なキラルN−アシル−5,6,7,(8位置換)−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン、その医薬組成物、NK−3受容体媒介性障害で使用する方法およびキラル合成 - Google Patents
選択的NK−3受容体拮抗薬としての新規なキラルN−アシル−5,6,7,(8位置換)−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン、その医薬組成物、NK−3受容体媒介性障害で使用する方法およびキラル合成 Download PDFInfo
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Description
従って、本発明は、一般式Iの化合物、それらの薬学的に許容される塩および溶媒和物ならびにNK−3受容体に対する拮抗薬としてのそのような化合物またはそのような化合物を含む組成物の使用方法を包含する。式Iの化合物は、N−アシル−5,6,7,(8位置換)−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジンである。本発明の化合物は一般に、国際特許出願第PCT/EP2011/055218号に開示されているが、その中には具体的に何も例示されていない。
式中、
Ar1は、非置換チオフェン−2−イル、非置換フェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
R1は、Hまたはメチルであり、
Ar2は、一般式(i)、(ii)または(iii):
式中、
R2は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C4アルキル、C1〜C2ハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状C2〜C3アルケニル、C3〜C4シクロアルキルまたはジ(C1〜C2アルキル)アミノであり、
X1は、NまたはC−R6(式中、R6はH、フルオロまたはC1〜C2アルキルである)であり、
X2は、OまたはSであり、
X3はNであるか、X1がNであり、かつX2がN−R7(式中、R7は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C3アルキルまたはシクロプロピルである)という条件で、X3はCHであり、
R3は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C4アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルであり、
X4は、NまたはC−R8(式中、R8は、HまたはC1〜C2アルキルである)であり、
X5は、OまたはSであり、
X6はNであるか、X4がNであり、かつX5がN−R9(式中、R9は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C3アルキルまたはシクロプロピルである)であるという条件で、X6はCHであり、
R4は、ハロ、シアノ、メチルまたはヒドロキシルであり、
R5は、Hまたはハロであるが、
但し、Ar2が式(iii)である場合、R1はメチルであり、かつ
式Iの化合物は、
(3−(2−イソブチルチアゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)(4−(チオフェン−2−イル)フェニル)メタノン、
[1,1’−ビフェニル]−4−イル(8−メチル−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メタノン、
(8−メチル−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)(4−(チオフェン−2−イル)フェニル)メタノン、
ではない。
本発明の一般式IのN−アシル−5,6,7,(8位置換)−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジンは、当業者に知られている反応を用いる様々な方法によって調製することができる。
スキームD:方法C
スキームE:PCT/EP2011/055218に係る(R)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン中間体の合成
の5,6,7,(8位置換)−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン中間体化合物またはその塩もしくは溶媒和物の調製方法にも関し、
式中、
R1’は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C4アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキル基はそれぞれ、ハロまたはエステルから選択される1つ以上の基で任意に置換されており、
Ar2’は、5〜6員環のアリールまたはヘテロアリール基であり、アリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニルアルキル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択される1つ以上の基で任意に置換されているか、アリールまたはヘテロアリール基に、1つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分が縮合されていてもよく、前記置換基はそれぞれ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択される1つ以上のさらなる置換基で任意に置換されており、
前記方法は、
a)式A:
b)塩基の存在下で、式Cの化合物をトリ(C1〜C2アルキル)オキソニウム塩で変換させて、式D:
c)式Dの化合物を式E:
d)式Fの化合物を好適な脱保護試薬で脱保護して、式IIの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程と、
を含む。
式中、
R1’は、式IIに関して上に定義したとおりであり、
PGは、保護基(ここでは、アミン窒素は、第三級アミン(すなわち、sp3混成窒素)のままであり、以後N−sp3保護基と呼ぶ)であり、
R10は、C1〜C2アルキル、好ましくはエチルである。
式中、
R1’およびAr2’は、式IIに関して上に定義したとおりであり、
R11は、HまたはN−sp3保護基であるが、
但し、式IIIの化合物は、
(R)−4−(8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)−2−フェニルチアゾール塩酸塩、
(R)−8−メチル−3−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン二塩酸塩、
(R)−2−(4−クロロフェニル)−4−(8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)チアゾール塩酸塩、
(R)−2−(4−フルオロフェニル)−4−(8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)チアゾール塩酸塩、
(S)−8−メチル−3−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン、
(S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−(8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)チアゾール、
(S)−4−(4−(8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)チアゾール−2−イル)モルホリン、
ではない。
上に述べたように、本発明は、式Iの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
式中、
Ar1は、非置換チオフェン−2−イル、非置換フェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
R1は、Hまたはメチルであり、
R2は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C4アルキル、C1〜C2ハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状C2〜C3アルケニル、C3〜C4シクロアルキルまたはジ(C1〜C2アルキル)アミノであり、
X1は、NまたはC−R6(式中、R6はH、フルオロまたはC1〜C2アルキルである)であり、
X2は、OまたはSであり、
X3はNであるか、X1がNであり、かつX2がN−R7(式中、R7は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C3アルキルまたはシクロプロピルである)であるという条件で、X3はCHであるが、
但し、式I’の化合物は、(3−(2−イソブチルチアゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)(4−(チオフェン−2−イル)フェニル)メタノンではない。
式中、
Ar1は、非置換チオフェン−2−イルまたは非置換フェニルであり、好ましくは、Ar1は非置換チオフェン−2−イルであり、かつ/または
R1は、Hまたはメチルであり、好ましくは、R1はメチルであり、かつ/または
R2は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C3アルキル、C1〜C2ハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状C2〜C3アルケニル、シクロプロピルまたはジ(C1〜C2アルキル)アミノであり、好ましくは、R2は、メチル、エチル、ビニル、イソプロピル、イソブチル、C1フルオロアルキル、シクロプロピルまたはジメチルアミノであり、より好ましくは、R2は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、なおより好ましくは、R2は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、さらにより好ましくは、R2はメチルであり、かつ/または
X1は、C−R6(式中、R6は、Hまたはメチルである)であり、好ましくは、X1はCHであり、かつ/または
X2は、OまたはSであり、好ましくは、X2はSであり、かつ/または
X3はNである、
化合物である。
式中、
Ar1は、非置換チオフェン−2−イルまたは非置換フェニルであり、好ましくは、Ar1は非置換チオフェン−2−イルであり、かつ/または
R1は、Hまたはメチルであり、好ましくは、R1はメチルであり、かつ/または
R2は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C3アルキル、C1〜C2ハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状C2〜C3アルケニル、シクロプロピルまたはジ(C1〜C2アルキル)アミノであり、好ましくは、R2は、メチル、エチル、ビニル、イソプロピル、イソブチル、C1フルオロアルキル、シクロプロピルまたはジメチルアミノであり、より好ましくは、R2は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、なおより好ましくは、R2は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、さらにより好ましくは、R2はメチルであり、かつ/または
X1は、C−R6(式中、R6は、Hまたはメチルである)であり、好ましくは、X1はCHであり、かつ/または
X2は、OまたはSであり、好ましくは、X2はSである、
化合物である。
式中、
Ar1は、非置換チオフェン−2−イルまたは非置換フェニルであり、好ましくは、Ar1は非置換チオフェン−2−イルであり、かつ/または
R2は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C3アルキル、C1〜C2ハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状C2〜C3アルケニル、シクロプロピルまたはジ(C1〜C2アルキル)アミノであり、好ましくは、R2は、メチル、エチル、ビニル、イソプロピル、イソブチル、C1フルオロアルキル、シクロプロピルまたはジメチルアミノであり、より好ましくは、R2は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、なおより好ましくは、R2は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、さらにより好ましくは、R2はメチルであり、かつ/または
X1は、C−R6(式中、R6は、Hまたはメチルである)であり、好ましくは、X1はCHであり、かつ/または
X2は、OまたはSであり、好ましくは、X2はSである、
化合物である。
式中、
R1は、Hまたはメチルであり、好ましくは、R1はメチルであり、かつ/または
R2は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C3アルキル、C1〜C2ハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状C2〜C3アルケニル、シクロプロピルまたはジ(C1〜C2アルキル)アミノであり、好ましくは、R2は、メチル、エチル、ビニル、イソプロピル、イソブチル、C1フルオロアルキル、シクロプロピルまたはジメチルアミノであり、より好ましくは、R2は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、なおより好ましくは、R2は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、さらにより好ましくは、R2はメチルであり、かつ/または
X1はC−R6(式中、R6は、Hまたはメチルである)であり、好ましくは、X1はCHであり、かつ/または
X2は、OまたはSであり、好ましくは、X2はSである、
化合物である。
式中、
Ar1は、非置換チオフェン−2−イルまたは非置換フェニルであり、好ましくは、Ar1は非置換チオフェン−2−イルであり、かつ/または
R1は、Hまたはメチルであり、好ましくは、R1はメチルであり、かつ/または
R2は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C3アルキル、C1〜C2ハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状C2〜C3アルケニル、シクロプロピルまたはジ(C1〜C2アルキル)アミノであり、好ましくは、R2は、メチル、エチル、ビニル、イソプロピル、イソブチル、C1フルオロアルキル、シクロプロピルまたはジメチルアミノであり、より好ましくは、R2は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、なおより好ましくは、R2は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、さらにより好ましくは、R2はメチルであり、かつ/または
R6は、Hまたはメチルであり、好ましくは、R6はHである、
化合物である。
式中、
R1は、Hまたはメチルであり、好ましくは、R1はメチルであり、かつ/または
R2は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C3アルキル、C1〜C2ハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状C2〜C3アルケニル、シクロプロピルまたはジ(C1〜C2アルキル)アミノであり、好ましくは、R2は、メチル、エチル、ビニル、イソプロピル、イソブチル、C1フルオロアルキル、シクロプロピルまたはジメチルアミノであり、より好ましくは、R2は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、なおより好ましくは、R2は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、さらにより好ましくは、R2はメチルであり、かつ/または
R6は、Hまたはメチルであり、好ましくは、R6はHである、
化合物である。
式中、
Ar1は、非置換チオフェン−2−イル、非置換フェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
R1は、Hまたはメチルであり、
R3は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C4アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルであり、
X4は、NまたはC−R8(式中、R8は、HまたはC1〜C2アルキルである)であり、
X5は、OまたはSであり、
X6は、Nであるか、X4がNであり、かつX5がN−R9(式中、R9は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C3アルキルまたはシクロプロピルである)であるという条件で、X6はCHである。
式中、
Ar1は、非置換チオフェン−2−イルまたは非置換フェニルであり、好ましくは、Ar1は非置換チオフェン−2−イルであり、かつ/または
R1は、Hまたはメチルであり、好ましくは、R1はメチルであり、かつ/または
R3は、メチルまたはイソプロピルであり、かつ/または
X4は、NまたはC−R8(式中、R8は、Hまたはメチルである)であり、X5は、OまたはSであり、かつX6はNであり、好ましくは、X4は、NまたはC−R8(式中、R8は、Hまたはメチルである)であり、X5はSであり、かつX6はNであり、かつ/または
X4はNであり、X5はN−R9(式中、R9はメチルである)であり、かつX6はCHである、
化合物である。
式中、
R1は、Hまたはメチルであり、好ましくは、R1はメチルであり、かつ/または
R3は、メチルまたはイソプロピルであり、かつ/または
X4は、NまたはC−R8(式中、R8は、Hまたはメチルである)であり、X5は、OまたはSであり、かつX6はNであり、好ましくは、X4は、NまたはC−R8(式中、R8は、Hまたはメチルである)であり、X5はSであり、かつX6はNであり、かつ/または
X4はNであり、X5はN−R9(式中、R9はメチルである)であり、かつX6はCHである、
化合物である。
式中、
Ar1は、非置換チオフェン−2−イルまたは非置換フェニルであり、好ましくは、Ar1は非置換チオフェン−2−イルであり、かつ/または
R1は、Hまたはメチルであり、好ましくは、R1はメチルであり、かつ/または
R3は、メチルまたはイソプロピルであり、かつ/または
R8は、Hまたはメチルであり、好ましくはHであり、かつ/または
R9はメチルである、
化合物である。
式中、
R1は、Hまたはメチルであり、好ましくは、R1はメチルであり、かつ/または
R3は、メチルまたはイソプロピルであり、かつ/または
R8は、Hまたはメチルであり、好ましくはHであり、かつ/または
R9はメチルである、
化合物である。
式中、
Ar1は、非置換フェニル、非置換チオフェン−2−イルまたは4−フルオロフェニルであり、
R4は、ハロ、シアノ、メチルまたはヒドロキシルであり、
R5は、Hまたはハロであるが、
但し、式I’’’の化合物は、
[1,1’−ビフェニル]−4−イル(8−メチル−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メタノン、
(8−メチル−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)(4−(チオフェン−2−イル)フェニル)メタノン、
ではない。
式中、
Ar1は、非置換フェニルまたは非置換チオフェン−2−イルであり、より好ましくは、Ar1は非置換フェニルであり、かつ/または
R4は、シアノ、メチルまたはヒドロキシであり、好ましくは、R4は、シアノまたはメチルであり、より好ましくは、R4はメチルであり、かつR5はHであり、かつ/または
R4はメチルであり、かつR5はクロロである、
化合物である。
式中、
R4は、シアノ、メチルまたはヒドロキシであり、好ましくは、R4は、シアノまたはメチルであり、より好ましくは、R4はメチルであり、かつR5はHであり、かつ/または
R4はメチルであり、かつR5はクロロである、
化合物である。
表1
上に述べたように、本発明は、上記工程a)〜d)を含む式IIの化合物の新規な調製方法に関する。
a)式A:
(式中、
R12、R12’、R13、R13’’およびR14はHであるか、R14はメトキシであり、かつR12、R12’、R13およびR13’はHであるか、R12およびR14はメトキシであり、かつR12’、R13およびR13’はHであるか、あるいはR12、R12’およびR14はメトキシであり、かつR13およびR13’はHであり、
Xは、Cl、Br、I、OMs、OTs、OTfである)
と、式B2の化合物を使用する場合はアミン窒素の直接アルキル化により、あるいは式B1の化合物を使用する場合は還元剤の存在下で反応させて、最終的に式C−1:
b)塩基の存在下で、式Cの化合物−1を、トリ(C1〜C2アルキル)オキソニウム塩(メーヤワイン型試薬)、または(C1〜C2)アルキル硫酸塩または(C1〜C2)クロロギ酸塩で、あるいはPCl5/POCl3/(C1〜C2)ヒドロキシアルキルの使用により変換させて、式D−1:
c)式D−1の化合物を式E:
d)式F−1の化合物を、本明細書に定義されている好適な脱保護試薬で脱保護して、式IIの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
である。
式中、
R1’は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C4アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキル基のそれぞれが、1つのエステル基で任意に置換されており、好ましくは、R1’は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C4アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルであるか、
R1’は、1つのエステル基で任意に置換されたC1〜C2アルキルであり、好ましくは、R1’は、1つのエステル基で任意に置換されたメチルであり、より好ましくは、R1’はメチルであり、かつ/または
Ar2’は、5〜6員環のアリールまたはヘテロアリール基であり、アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノから選択される1つ以上の基で任意に置換されているか、アリールまたはヘテロアリール基に、1つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分が縮合されていてもよく、前記置換基はそれぞれ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択される1つ以上のさらなる置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ar2’は、5〜6員環のアリールまたはヘテロアリール基であり、アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノから選択される1つ以上の基で任意に置換されており、より好ましくは、Ar2’は、5〜6員環のアリールまたはヘテロアリール基であり、アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノから選択される1つ以上の基で任意に置換されており、なおより好ましくは、Ar2’は、5〜6員環のアリールまたはヘテロアリール基であり、アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれが、フルオロ、分岐鎖状もしくは直鎖状C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキルハロ(C1)アルキル、シクロプロピル、アリール、ヒドロキシル、アルキルアミノから選択される1つ以上の基で任意に置換されており、最も好ましくは、Ar2’は、環(i)、(ii)および(iii):
式中、
X1は、NまたはC−R6(式中、R6は、H、フルオロまたはメチルである)であり、好ましくは、X1はC−R6(式中、R6は、Hまたはメチルである)であり、より好ましくは、X1はCHであり、かつ/または
X2は、OまたはSであり、好ましくは、X2はSであり、かつ/または
X3はNであるか、X1がNであり、かつX2がN−R7(式中、R7は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C3アルキルまたはシクロプロピルである)であるという条件で、X3はCHであり、好ましくは、X3はNであり、かつ/または
R2は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C4アルキル、C1〜C2ハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状C2〜C3アルケニル、C3〜C4シクロアルキル、ジ(C1〜C2アルキル)アミノ、フェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニルまたはN−モルホリニルであり、好ましくは、R2’は、メチル、エチル、イソプロピル、C1フルオロアルキル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、フェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニルまたはN−モルホリニルであり、より好ましくは、R2’は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、なおより好ましくは、R2’は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、最も好ましくは、R2’はメチルであり、かつ/または
X4は、NまたはC−R8(式中、R8は、HまたはC1〜C2アルキルである)であり、X5は、OまたはSであり、X6はNであるか、X4がNであり、かつX5がN−R9(式中、R9は、C1〜C2アルキルまたはC3シクロアルキルである)であるという条件で、X6はCHであるか、X4はNであり、X5はN−R9(式中、R9はメチルである)であり、かつX6はCHであり、好ましくは、X4は、NまたはC−R8(式中、R8はHまたはメチルである)であり、X5は、OまたはSであり、かつX6はNであり、より好ましくは、X4は、NまたはC−R8(式中、R8は、Hまたはメチルである)であり、X5はSであり、かつX6はNであり、かつ/または
R3’は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C4アルキル、C1〜C2ハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状C2〜C3アルケニル、C3〜C4シクロアルキル、ジ(C1〜C2アルキル)アミノ、フェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニルまたはN−モルホリニルであり、より好ましくは、R3’は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C4アルキルまたはC3シクロアルキルであり、さらにより好ましくは、R3’は、メチルまたはイソプロピルであり、かつ/または
R4’は、シアノ、C1〜C2アルキルまたはヒドロキシルであり、好ましくは、R4’は、シアノ、メチルまたはヒドロキシルであり、好ましくは、R4’は、メチルまたはヒドロキシルであり、なおより好ましくは、R4’はメチルである、
化合物である。
表2
(a) Wuts, P. G. M.; Greene, T. W. In “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley−Interscience: New York, 4th Edition, Chap. 7, pp. 696−926、および(b) Kocienski, P. J. In “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag: Stuttgart, New York; 3rd Edition, Chap. 8, pp. 487−643を参照)。
(式中、
Ar1は、フェニル、チオフェン−2−イルまたは4−フルオロフェニル、好ましくはフェニルまたはチオフェン−2−イルであり、
Yは、ヒドロキシル、ハロ、好ましくはFまたはCl、より好ましくはヒドロキシルおよびCl、さらにより好ましくはClである)
またはその塩もしくは溶媒和物と反応させて、式H:
式中、
R1’およびR10は、式Dに関して定義したとおりであり、
R12、R12’、R13、R13’およびR14はHであるか、R14はメトキシであり、かつR12、R12’、R13およびR13’はHであるか、R12およびR14はメトキシであり、かつR12’、R13およびR13’はHであるか、R12、R12’およびR14はメトキシであり、かつR13およびR13’はHである。
式中、
R14はメトキシであり、かつR12、R12’、R13およびR13’はHであるか、R12およびR14はメトキシであり、かつR12’、R13およびR13’はHであるか、R12、R12’およびR14はメトキシであり、かつR13およびR13’はHであり、好ましくは、R12およびR14はメトキシであり、かつR12’、R13およびR13’はHであるか、R12またはR12’およびR14はメトキシであり、かつR13およびR13’がHであり、より好ましくは、R12およびR14はメトキシであり、かつR12’、R13およびR13’はHであり、かつ/または
R10はエチルである、
化合物である。
式中、
R11がHまたは以下:
R12、R12’、R13、R13’およびR14はHであるか、R14はメトキシであり、かつR12、R12’、R13およびR13’はHであるか、R12およびR14はメトキシであり、かつR12’、R13およびR13’はHであるか、R12、R12’およびR14はメトキシであり、かつR13およびR13’はHであり、好ましくは、R14はメトキシであり、かつR12、R12’、R13およびR13’はHであるか、R12およびR14はメトキシであり、かつR12’、R13およびR13’はHであるか、R12、R12’およびR14はメトキシであり、かつR13およびR13’はHであり、好ましくは、R12およびR14はメトキシであり、かつR12’、R13およびR13’はHであるか、R12、R12’およびR14はメトキシであり、かつR13およびR13’はHであり、より好ましくは、R12およびR14はメトキシであり、かつR12’、R13およびR13’はHであり、かつ
R1’およびAr2’は、式IIに関して定義したとおりである)
である化合物である。
表3
従って、本発明の化合物は、特に、鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害(ADHD)、疼痛、痙攣、肥満症、過敏性腸症候群および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏症、気管支収縮および咳などの気道関連疾患、生殖障害、避妊および性ホルモン依存性疾患、例えば、限定されるものではないが、良性前立腺肥大(BPH)、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、異常な思春期、子宮線維症、子宮線維腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、月経前不快気分障害(PMDD)、HAIR−AN症候群(アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫)、卵巣の卵胞膜細胞増殖(卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うHAIR−AN)、高い卵巣内アンドロゲン濃度を有する他の兆候(例えば、卵胞成熟停止、閉鎖症、無***、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症)、アンドロゲン産生腫瘍(男性化卵巣もしくは副腎腫瘍)、月経過多および腺筋症の予防薬および/または治療薬として有用である。
以下の定義および説明は、本明細書および請求請求の範囲の両方を含む本出願全体を通して使用されている用語のためのものである。
(i)式I、IIまたはIIIの化合物を所望の酸と反応させる
(ii)酸に不安定な保護基を式I、IIまたはIIIの化合物の好適な前駆体から除去する
(iii)適当な酸との反応により、あるいは好適なイオン交換カラムを用いて、式I、IIまたはIIIの化合物のある塩を別の塩に変換する
報告されている温度は全て摂氏温度(℃)で表し、特に明記しない限り、全ての反応を室温(RT)で行った。
Boc:tert−ブトキシカルボニル
Cpd:化合物
DCM:ジクロロメタン
DEA:ジエチルアミン
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DMB:2,4−ジメトキシベンジル
DMB−CHO:2,4−ジメトキシベンズアルデヒド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
ee:鏡像体過剰率
eq:当量
Et:エチル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
g:グラム
h:時間
IPA:2−プロパノール
L:リットル
MeOH:メタノール
μL:マイクロリットル
mg:ミリグラム
mL:ミリリットル
mmol:ミリモル
min:分
NMM:N−メチルモルホリン
P:HPLC−MSで測定した254nmまたは215nmでのUV純度
PMB:4−メトキシベンジル
PMB−CHO:4−メトキシベンズアルデヒド
RT:室温
tBu:tert−ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィ
TMS:トリメチルシリル
Y:収率
I.1.ラセミ合成のための一般的な合成スキーム
ラセミ生成物合成を表すスキーム1に記載されている方法論を用いて、本発明の化合物の大部分を合成した。キラル分離のために、ラセミ生成物をキラルHPLCに供した。
方法A:Boc保護およびイミノエーテル(1)への変換
方法Aは、Boc保護によるイミノエーテル中間体(1)の合成のために使用される手順であり、以下に詳述する。
NEt3(20mL、145mmol)を、3−メチルピペラジン−2−オン(1.1b)(15g、131mmol)の無水DCM(200mL)溶液に、窒素中、室温で添加した。10分間撹拌した後、反応混合物を0℃まで冷却し、Boc2O(33g、151mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後すぐに、0.5MのHCl(150mL)、塩水(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、一定重量になるまで濃縮して、2.2を黄色の油として得た(20.2g、72%)。LCMS: P = 100 %, 保持時間 = 2.0分, (M+H−tBu)+: 159
1.2b(24g、87mol)の無水DCM(250mL)溶液に、予め調製したテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム(19.92g、105mmol)の無水DCM(50mL)溶液を窒素雰囲気中、0℃で添加した。反応混合物を放置して室温まで温め、30分間撹拌し、その後すぐに、飽和NaHCO3(400mL)溶液を添加した。次いで、抽出した水層をDCM(200ml)で洗浄し、その後、1つにまとめた有機抽出物を塩水(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、さらに真空乾燥して、表題の中間体(1b)を無色の油として得た(20.7g、98%)。LCMS: P = 98 %, 保持時間 = 1.8分, (M+H+H2O)+: 261; 1H−NMR (CDCl3): δ 4.30 (br, 1H), 4.11−4.01 (m, 2H), 3.84 (br, 1H), 3.48−3.40 (m, 2H), 2.90 (br, 1H), 1.32 (d, J = 6.9, 3H), 1.26 (t, J = 7.1, 3H).
方法Bは、DMBなどのベンジル誘導体保護基を用いたイミノエーテル中間体(1)の合成のために使用される手順であり、以下に詳述する:
丸底フラスコの中に、3−メチルピペラジン−2−オン(10g、88mmol)、2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(16g、96mmol)、酢酸(6.5ml、114mmol)、およびの市販の無水アセトニトリル(750mL)に入れたトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(22.3g、105mmol)を、窒素雰囲気中、室温で連続的に導入した。反応系を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、泡立ちが観察されなくなるまで、飽和NaHCO3溶液(100mL)により0℃で慎重に失活させた。水層および有機層を分離した。水層をEtOAc(3×300mL)で抽出し、1つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た。次いで、粗製化合物をシリカゲル(DCM/MeOH:98/2〜95/5)で精製して、所望の生成物(1.2c)を淡黄色の油として得た(20.6g、78mmol、89%)。LCMS: P = 97 %, 保持時間 = 1.6分, (M+H)+: 265.
乾燥器で乾燥した(115℃)炭酸ナトリウム(18.6g、98mmol、2.25当量)を500mLの丸底フラスコに入れた。丸底フラスコにアルゴンを充填した後、ゴム隔膜で蓋をした。4−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−メチルピペラジン−2−オン(1.2c)(20.6g、78mmol、1当量)の無水DCM(250mL)溶液、次いでテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム(18.6g、98mmol、1.25当量)を一度で添加した。その後、反応混合物を室温でさらに1時間撹拌し、その後すぐに、反応混合物を水(250mL)で希釈した。水層をDCM(3×150mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。次いで、粗製化合物をシリカゲル(EtOAc)で精製して、所望の生成物(1c)を橙黄色の油として得た。収率:13.2g、58%。LCMS: P = 93 %, 保持時間 = 1.8分, (M+H+H2O)+: 311; 1H−NMR (CDCl3): δ 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (d, JAB= 14.0 Hz, 1H), 3.46 (d, JAB= 14.0 Hz, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.24 (t, J= 6.0 Hz, 3H).
方法C:アシルヒドラジド(2)
方法Cは、アシルヒドラジド(2)の合成のために使用される手順であり、以下に詳述する:
2.0l(3.0g、25.7mmol、1当量)の乾燥THF(50mL)溶液を、真空ポンプを用いて脱気し、窒素を充填した(3回繰り返した)。次いで、この溶液を−78℃まで冷却し、n−ブチルリチウム(2.5Mのヘキサン溶液、11.3mL、28.3mmol、1.1当量)を添加した。この溶液を−78℃で30分間撹拌し、次いで、この溶液をCO2雰囲気中に置いた(この溶液の中に直接通気)。−78℃で1時間撹拌した後、この溶液を放置して室温まで温めた。1NのHCl(25mL)およびEtOAc(200mL)を添加した。両方の相を分離した後、水相をDCM(2×100mL)で抽出した。有機相を1つにまとめ、水で洗浄し、MgsO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、酸(2.1l)(3.0g、6.30mmol)を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
酸(2.1l)(3.0g、6.30mmol、1当量)の市販の乾燥MeOH(12mL)溶液に、クロロトリメチルシラン(4.0mL、31.5mmol、5当量)を室温で滴下した。得られた溶液を60℃で14時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、DCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(50mL)で失活させた。水相をDCM(2×50mL)で抽出した。有機相を1つにまとめ、塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(溶離液:石油エーテル/EtOAc:100/0〜80/20)で精製して、2.2lを得た(1.32g、7.7mmol、55%)。LCMS: P = 33 %, 保持時間 = 2.1分, (M+H)+: 172.
6−メチルピコリン酸(2.1r)(3g、21.88mmol)の無水MeOH(70mL)溶液に、TMS−Cl(13.88mL、109mmol)を窒素雰囲気中、室温で添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌し続け、その後すぐに、混合物を減圧濃縮して、5.51gの黄色の油を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS: P = 95 %, 保持時間 = 1.02分, (M+H)+: 152.
粗製の6−メチルピコリン酸メチル(2.2r)(5.51g、21.88mmol)のEtOH(22mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(10.61mL、219mmol)を室温で添加した。反応混合物を90分間還流加熱した。反応混合物を放置して室温にした後、この溶液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH:100/0〜96/4)で精製して、所望の生成物(2r)を白色の固体として得た(2.34g、15.48mmol、71%)。LCMS: P = 100 %, 保持時間 = 0.54分, (M+H)+: 152.
中間体2s:6−ヒドロキシピコリノヒドラジド
中間体2t:6−ブロモピコリノヒドラジド
も調製した。
方法D:脱水環化および酸分解−Boc保護
方法Dは、トリアゾロピペラジン(3)の合成のために使用される手順であり、以下に詳述する:
冷却器を備えた100mLの丸底フラスコの中で、イミノエーテル(1b)(1.089g、4.77mmol、1当量)を市販の無水EtOH(20mL)に溶解し、ここに、2−メチルチアゾール−4−カルボヒドラジド(2a)(750mg、4.77mmol、1当量)を一度で添加した。得られた溶液を還流下で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗製化合物をシリカゲル(DCM/MeOH:99/1〜98/2)で精製して、所望の生成物(3.1a)を白色の固体として得た(1.07g、3.33mmol、70%)。LCMS: P = 100 %, 保持時間 = 2.1分, (M+H)+: 321.
4MのHClの1,4−ジオキサン(8.32mL、33.3mmol)溶液を、3.1a(1.07g、3.33mmol)の市販のイソプロパノール(20mL)溶液に一度で添加した。反応混合物を60℃で撹拌した。1.5時間後(LC−MSにより完全な変換を確認)、反応混合物を放置して室温まで冷却し、次いで、氷浴でさらに0℃まで冷却した。その後すぐに、10mLのEt2Oを添加した。15分間撹拌した後、沈殿物を濾過し、真空乾燥して、3aを白色の固体として得た。収率:736mg(86%)。LCMS: P = 97 %, 保持時間 = 0.5分, (M+H)+: 222.
イミノエーテル(1a)(148mg、0.649mmol、1当量)を、無水EtOH(3mL)に室温で溶解し、ここに、2−メチルチアゾール−4−カルボヒドラジド(2k)(102mg、0.649mmol、1当量)を添加した。得られた溶液を還流下で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗製化合物をシリカゲル(DCM/MeOH:99/1〜98/2)で精製して、所望の生成物(3.1f)を黄色の固体として得た(174mg、83%)。LCMS: P = 93 %, 保持時間 = 2.2分, (M+H)+: 322.
4MのHClのジオキサン(2.71mL、10.83mmol)溶液を、Boc−トリアゾロピペラジン(3.1f)(1.07g、3.33mmol)のイソプロパノール(3mL)溶液に室温で添加した。反応混合物を60℃で撹拌した。1.5時間後(LC−MSにより完全な変換を確認)、反応混合物を放置して室温まで冷却し、次いで、氷浴でさらに0℃まで冷却した。その後すぐに、5mLのEt2Oを添加した。30分間撹拌した後、沈殿物を濾別し、真空乾燥して、3fを白色の固体として得た(132mg、95%)。LCMS: P = 97 %, 保持時間 = 0.9分, (M+H)+: 222.
イミノエーテル1b(468mg、1.93mmol、1当量)を、無水EtOH(2mL)に溶解し、ここに、カルボヒドラジド(2r)(270mg、1.79mmol、1当量)を添加した。得られた混合物を油浴中、135℃で63時間撹拌した。反応混合物を放置して室温にし、その後すぐに、揮発性物質を減圧下で除去した。次いで、粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH:99/1〜98/2)で精製して、所望の生成物(3.1g)を黄色の油として得た(380mg、1.15mmol、65%)。LCMS: P = 95 %, 保持時間 = 2.2分, (M+H)+: 330.
4MのHClのジオキサン(5.77mL、23.07mmol)溶液を、3.1g(380mg、1.15mmol)のイソプロパノール(10mL)溶液に添加した。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を放置して室温にし、次いで、0℃までさらに冷却した。最終的に得られた沈殿物を濾過し、真空乾燥して、3gを黄色の固体として得た(367mg、定量的)。LCMS: P = 92 %, 保持時間 = 0.2分, (M+H)+: 230.
中間体3h:中間体(1c)および中間体(2s)から調製した6−(8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)ピリジン−2−オール塩酸塩
中間体3i:中間体(1b)および中間体(2t)から調製した3−(6−ブロモピリジン−2−イル)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン二塩酸塩
も調製した。
方法Eは、トリアゾロピペラジン(3)の合成のために使用される手順であり、以下に詳述する:
冷却器を備えた10mLの丸底フラスコの中で、イミノエーテル1c(790mg、2.70mmol、1当量)を無水EtOH(2.5mL)に溶解し、ここに、2−メチルチアゾール−4−カルボヒドラジド(2c)(462mg、2.70mmol、1当量)を一度で添加した。得られた溶液を135℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を室温にし、揮発性物質を減圧下で除去した。次いで、粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH:99/1〜98/2)で精製して、所望の生成物(3.1j)を黄色の固体として得た(837mg、2.10mmol、78%)。LCMS: P = 97 %, 保持時間 = 1.9分, (M+H)+: 400.
10mlのDCMを含む丸底フラスコの中に、4−(7−(2,4−ジメトキシベンジル)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)−2−エチルチアゾール(3.1j)(0.837g、2.10mmol)を添加した。次いで、TFA(10.48mL、141mmol)を反応混合物に室温で添加した。30分間撹拌した後、混合物を濃縮した。次いで、約25mLのDCMをこのようにして得られた残留物に添加し、飽和NaHCO3(15mL)で洗浄した。水層を25mLのDCMで2回抽出し、有機層を25mLの塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗製の3eを桃色の油として得た(500mg、96%)。粗製物(3j)をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
イミノエーテル(1d)(768mg、2.63mmol、1当量)を無水EtOH(5mL)に溶解し、ここに、4,5−ジメチルチアゾール−2−カルボヒドラジド(2l)(450mg、2.63mmol、1当量)を添加し、得られた反応混合物を48時間還流させた。次いで、反応混合物を室温にし、揮発性物質を減圧下で除去し、その後すぐに、単離された粗製物をシリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH:100/0〜98/2)で精製して、所望の生成物(3.1q)を得た(786mg、1.93mmol、74%)。LCMS: P = 65 %, 保持時間 = 1.9分, (M+H)+: 400.
3.1q(0.786g、1.97mmol)の無水DCM(6.6mL)溶液に、TFA(9.1mL、148mmol)を室温で添加し、混合物を30分間還流させ、その後すぐに、揮発性物質を真空中で除去した。4MのHClのジオキサン(5mL、20mmol)溶液を撹拌しながら室温で滴下した。5分後、Et2Oを添加して、生成物の沈殿を促進し、その後すぐに、それを濾過し、Et2Oで洗浄し、真空乾燥して、3qを得た(729mg、100%)。LCMS: P = 100 %, 保持時間 = 1.6分, (M+H)+: 250.
中間体3r:中間体(1c)および中間体(2m)から調製した3−メチル−5−(8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール塩酸塩
中間体3s:中間体(1c)および中間体(2n)から調製した3−メチル−5−(8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)−1,2,4−チアジアゾール塩酸塩
中間体3t:中間体(1c)および中間体(2o)から調製した4−メチル−2−(8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)オキサゾール塩酸塩
中間体3u:中間体(1c)および中間体(2p)から調製した3−イソプロピル−5−(8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)−1,2,4−チアジアゾール塩酸塩
も調製した。
方法Fは、トリアゾロピペラジン(3)の合成のために使用される手順であり、以下に詳述する:
イミノエーテル(1d)(444mg、1.69mmol、1当量)を無水EtOH(5mL)に溶解し、ここに、2−メチルチアゾール−4−カルボヒドラジド(2k)(266mg、1.69mmol、1当量)を添加し、得られた溶液を24時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗製化合物をシリカゲル(DCM/MeOH:99/1〜98/2)で精製して、所望の生成物(3.1v)を淡黄色の固体として得た(383mg、1.07mmol、64%)。LCMS: P = 75 %, 保持時間 = 1.9分, (M+H)+: 356.
無水DCM(2.5mL)を、2−(7−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)−4−メチルチアゾール(3.1v)(443mg、1.246mmol、1当量)に室温で添加した。次いで、TFA(2.5mL、33.5mmol、27当量)を添加し、反応混合物を15時間還流させた。飽和NaHCO3溶液を添加して反応を止めた。層を分離し、水層をpHが約14になるまで1MのNaOH溶液で塩基性にし、DCM(3×70mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を塩水(約70mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、3時間の真空後に質量変動なしに3vを得た(342mg、100%)。LCMS: P = 100 %, 保持時間 = 1.2分, (M+H)+: 236.
中間体3w:中間体(1d)および中間体(2q)から調製した3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン
も調製した。
方法G:アシル化およびキラルHPLC精製
方法Gは、一般式Iの最終化合物番号Xを得るためのラセミ生成物(4)の合成およびその精製のために使用される手順である。方法Gについて以下に詳述する:
一般的な方法Gに従って、3iおよび4.1aから4dを調製した。
4d(140mg、0.291mmol)およびシアン化亜鉛(137mg、1.166mmol)の混合物のDMA(2mL)溶液を室温で脱気した。次いで、Pd(PPh3)4(67.4mg、0.058mmol)を添加した。反応混合物を115℃で30分間撹拌した。その後すぐに、DCM(30mL)を添加し、有機層抽出物を水(2×30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH:100/0〜98/2)で精製して、4dを白色の固体として得た(8mg、6%)。LCMS: P = 90 %, 保持時間 = 4.2分, (M+H)+: 427.
II.1.キラル合成のための一般的な合成スキーム
スキーム30に記載されている本発明のキラル方法を用いて、本発明の化合物を合成した。
一般的な方法Aは、(R)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−メチルピペラジン−2−オン((R)−C)(スキーム30を参照)の合成のために使用される手順である。
一般的な方法Iは、以下に詳述する(R)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−エトキシ−6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピラジン((R)−D)(スキーム30を参照)の合成のために使用される手順である。
一般的な方法Jは、以下に詳述するヒドラジド(E.a)(スキーム31を参照)の合成のために使用される手順である。
一般的な方法Kは、キラルトリアゾロピペラジン中間体(F)(スキーム30を参照)の合成のために使用される一般的な手順であり、以下の(R)−4−(7−(2,4−ジメトキシベンジル)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)−2−メチルチアゾール((R)−F.a)の合成を伴うスキーム32に詳述する。
一般的な方法Eは、式IIの化合物の塩(スキーム30中の化合物IIを参照)の合成のために使用される一般的な手順であり、以下の化合物番号II−1:(R)−8−メチル−3−(2−メチルチアゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イウム塩化物((R)−II−1)の合成を伴うスキーム33に詳述する。
上述のとおり、具体的にはそのようなアミンを取り扱う際の技術的なキラルLC問題により、式IIの化合物では鏡像体過剰率(%)のキラルLC測定が難しいと分かったため、アミンをアシル化して、限定されるものではないが式Iの化合物番号1によって例示される最終生成物を得る後続の工程で形成された生成物で鏡像体過剰率(%)を測定した。
一般的な方法Mは、本発明のキラルトリアゾロピペラジン化合物の合成のために使用される一般的な手順であり、式Iの(R)−(8−メチル−3−(2−メチルチアゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)(4−(チオフェン−2−イル)フェニル)メタノン((R)−化合物番号1)(以後I−1と記載する)の合成により、以下に詳述する。
化合物(R)−I−1を、単結晶X線分光法によって構造解析し、このようにして、より活性な鏡像異性体の立体配置が(R)−立体配置(図1を参照)であることを確証した。
化合物(S)−I−1を、単結晶X線分光法によって構造解析し、このようにして、より活性な鏡像異性体の立体配置が(R)−立体配置(図2を参照)であることを確証した。
III.1.化合物番号1
化合物番号1を、単結晶X線分光法によって構造解析し、このようにして、より活性な鏡像異性体の立体配置が(R)−立体配置(図1を参照)であることを確証した。
本発明における化合物番号19を単結晶X線分光法によって構造解析し、これにより、より活性な鏡像異性体の立体配置が(R)(図2を参照)であることを確証した。
上記一般的な方法および手順を用いて、アドホックな試薬および中間体から一般式Iの本発明の化合物を合成した。以下の表4は、各化合物のために使用される中間体および一般的な方法ならびにLCMS分析データをまとめたものである。
表4
機能アッセイ
ヒトNK−3受容体を用いたAequorinアッセイ
細胞内カルシウム濃度の変化は、Gタンパク質共役受容体活性の認識されている指標である。生体外でのAequorin機能アッセイにより、NKA媒介性NK−3受容体活性化を阻害するための本発明の化合物の有効性を評価した。このアッセイのために、ヒトNK−3受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣組み換え細胞および発光タンパク質アポエクオリンをコード化する構築物を使用した。補因子セレンテラジンの存在下で、アポエクオリンは、細胞内(細胞質)遊離カルシウムの量に比例する測定可能な発光を放つ。
本発明の化合物を細胞と共にプレインキュベートし(3分)、次いで、EC80(3nM)に相当する最終濃度当量で参照作動薬(NKA)を添加し、その後の90秒間にわたって放射光を記録した(Hamamatsu社製FDSS6000)後に、本化合物の拮抗薬活性を測定する。放射光の強度を、リーダーソフトウェアを用いて積分する。ニューロキニンAの添加に対する発光応答の阻害に基づいて、化合物の拮抗薬活性を測定する
表5
十分に特性評価されているNK−3放射性リガンドを競合的かつ可逆的に置き換える本発明の化合物の能力を測定することにより、本発明の化合物のヒトNK−3受容体との親和性を測定した。
生体外放射性リガンド結合アッセイにより、NK−3受容体選択的拮抗薬3H−SB222200の結合を阻害するための本発明の化合物の能力を評価した。ヒトNK−3受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣組み換え細胞から膜を調製した。この膜を、25mMのHEPES/0.1MのNaCl/1mMのCaCl2/5MmのMgCl2/0.5%のBSA/1mlの緩衝液中に10μgのサポニン(pH7.4)および各種濃度の本発明の化合物中で、5nMの3H−SB222200(ARC社)と共にインキュベートした。TopCount−NXTリーダー(Packard社)を用いた膜関連放射活性の定量化により、受容体に結合した3H−SB222200の量を濾過後に測定した。本発明の化合物に対して競合曲線が得られ、線形回帰分析により、結合されている放射性リガンドの50%を置き換えた濃度(IC50)を決定し、次いで、飽和結合実験(ChengおよびPrusoff、1973年)から導き出された方程式:Ki=IC50/(1+[L]/Kd)(式中、[L]は遊離放射性リガンドの濃度であり、Kdは受容体におけるその解離定数である)により見かけ上の阻害定数(Ki)値を計算した(以下の表6の結果を参照)。
表6
他のヒトNK受容体すなわちNK−1およびNK−2受容体に対する本発明の化合物の選択性を測定した。
NK−1受容体を発現するCHO組み換え細胞ヒトにおいて、本発明の化合物のNK−1受容体に対する親和性を評価した。これらの細胞から膜懸濁液を調製した。このアッセイでは以下の放射性リガンド:[3H]サブスタンスP(Perkin Elmer社カタログ番号NET111520)を使用した。50mMのTris/5mMのMnCl2/150mMのNaCl/0.1%BSA(pH7.4)中で、結合アッセイを行った。結合アッセイは、25μlの膜懸濁液(96ウェルプレート中、1ウェル当たり約5μgのタンパク質)、漸増濃度(アッセイ緩衝液で希釈)の50μlの化合物または参照リガンド(サブスタンスP)および2nMの[3H]サブスタンスPで構成されていた。このプレートを水浴に入れ、25℃で60分間インキュベートし、次いで、濾過ユニット(Perkin Elmer社)を用いて、GF/Cフィルター(Perkin Elmer社、6005174、0.5%のPEIに室温で2時間予浸した)で濾過した。TopCount−NXTリーダー(Packard社)を用いて、フィルターに保持された放射活性を測定した。本発明の化合物に対して競合曲線が得られ、結合されている放射性リガンドの50%を置き換えた化合物の濃度(IC50)を決定し、次いで、飽和結合実験(ChengおよびPrusoff、1973年)から導き出された以下の方程式:Ki=IC50/(1+[L]/KD)(式中、[L]は遊離放射性リガンドの濃度であり、KDは受容体におけるその解離定数である)により、見かけ上の阻害定数Ki値を計算した。
ヒトNK−2受容体を発現するCHO組み換え細胞において、本発明の化合物のNK−2受容体に対する親和性を評価した。これらの細胞から膜懸濁液を調製した。このアッセイでは、以下の放射性リガンド:[125I]−ニューロキニンA(Perkin Elmer社カタログ番号NEX252)を使用した。25mMのHEPES/1mMのCaCl2/5mMのMgCl2/0.5%のBSA/10μg/mlのサポニン(pH7.4)中で結合アッセイを行った。結合アッセイは、25μlの膜懸濁液(96ウェルプレート中1ウェルにつき約3.75μgのタンパク質)、漸増濃度(アッセイ緩衝液で希釈)の50μlの化合物または参照リガンド(ニューロキニンA)および0.1nMの[125I]−ニューロキニンAで構成されていた。このプレートを水浴しながら25℃で60分間インキュベートし、次いで、濾過ユニット(Perkin Elmer社)を用いて、GF/Cフィルター(Perkin Elmer社、6005174、サポニンを含まないアッセイ緩衝液に室温で2時間予浸した)で濾過した。TopCount−NXTリーダー(Packard社)を用いて、フィルター上に保持された放射活性を測定した。本発明の化合物に対して競合曲線が得られ、結合されている放射性リガンドの50%を置き換えた化合物の濃度(IC50)を決定し、次いで、飽和結合実験(ChengおよびPrusoff、1973年)から導き出された以下の方程式:Ki=IC50/(1+[L]/KD)(式中、[L]は遊離放射性リガンドの濃度であり、KDは受容体におけるその解離定数である)により、見かけ上の阻害定数Ki値を計算した。
表7
ヒトEther−a−go−go関連遺伝子(hERG)は、心再分極に関与する心臓の向き整流電位開口型カリウムチャネル(IKr)をコード化する。IKr電流阻害は、心臓活動電位を延長する(不整脈のリスクの増加に関連する現象)ことが分かっている。IKr電流阻害は、薬物誘発性QT延長の公知の事例の大部分の主な原因である。これらの心臓毒性作用により、いくつかの薬物が後期臨床試験から撤回されているため、創薬では早期に阻害剤を同定することが重要である。
表8
黄体形成ホルモン(LH)分泌を阻害し、かつ血中アンドロゲン濃度を減少させるための本発明の化合物の効果を以下の生物学的研究によって測定する。
ヒトおよび齧歯類において、去勢により、GnRHシグナル伝達の増大および持続ならびにその結果生じる血中LHの上昇が可能となることが、先例によって十分に支持されている。従って、去勢したラットモデルを使用して、GnRHシグナル伝達経路の試験化合物阻害のマーカーとしてLH阻害の測定に関する広範な指標を得る。
去勢されていない成体の雄SDラット(225〜385g、3匹/群)を、50±5%の相対湿度および12時間の明期/12時間の暗期の光周期(午後6時に消灯)の温度制御された部屋(22±2℃)に収容した。ラット用固形飼料および水道水をラットに自由に与えた。基準血液試料の採取後、単回用量の化合物またはビヒクルのいずれか一方を自由に動き回るラットに0分後に静脈内注射した。次いで、1、5、15、90、150、210分後に、抗凝血薬としてEDTAを含む管の中に血液を採取し、即座に遠心分離した。血漿試料を採取し、アッセイするまで−80℃の冷凍庫に保存した。放射性免疫測定キット(Immunotech社)を用いて、血漿テストステロン濃度を測定した。
Claims (15)
- 式II:
(式中、
R1’は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C4アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキル基はそれぞれ、ハロまたはエステルから選択される1つ以上の基で任意に置換されており、
Ar2’は、5〜6員環のアリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニルアルキル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択される1つ以上の基で任意に置換されているか、前記アリールまたはヘテロアリール基に、1つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分が縮合されていてもよく、前記置換基はそれぞれ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択される1つ以上のさらなる置換基で任意に置換されており、
星印付きの実線は、個々の鏡像異性体が表されており、そのラセミ混合物が排除されるということを示す)
の調製方法であって、
a)還元剤の存在下で、式A:
b)塩基の存在下で、式Cの前記化合物をトリ(C1〜C2アルキル)オキソニウム塩で変換させて、式D:
c)式Dの化合物を式E:
d)式Fの化合物を好適な脱保護試薬で脱保護して、式IIの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程と、
を含む方法。 - 工程a)〜d)は以下のとおりである、請求項1に記載の方法:
a)式A:
R12、R12’、R13、R13’およびR14はHであるか、R14はメトキシであり、かつR12、R12’、R13およびR13’はHであるか、R12およびR14はメトキシであり、かつR12’、R13およびR13’はHであるか、R12、R12’およびR14はメトキシであり、かつR13およびR13’はHであり、
Xは、Cl、Br、I、OMs、OTs、OTfである)
の試薬と、式B2の化合物を使用する場合は前記アミン窒素の直接アルキル化により、あるいは式B1の化合物を使用する場合は還元剤の存在下で反応させて、最終的に式C−1:
b)塩基の存在下で、式C−1の化合物をトリ(C1〜C2アルキル)オキソニウム塩(メーヤワイン型試薬)または(C1〜C2)アルキル硫酸塩または(C1〜C2)クロロギ酸塩あるいはPCl5/POCl3/(C1〜C2)ヒドロキシアルキルの使用により変換して、式D−1:
c)式D−1の化合物を式E:
d)式F−1の化合物を脱保護試薬で脱保護して、式IIの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程。 - R12およびR14はメトキシであり、かつR12’、R13およびR13’はHであるか、R12、R12’およびR14はメトキシであり、かつR13およびR13’はHである、請求項2に記載の方法。
- 工程b)における前記塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- Ar2’は、環(i)、(ii)および(iii):
式中、
X1は、NまたはC−R6(式中、R6はH、フルオロまたはメチルである)であり、
X2は、OまたはSであり、
X3はNであるか、X1がNであり、かつX2がN−R7(式中、R7は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C3アルキルまたはシクロプロピルである)であるという条件で、X3はCHであり、
R2’は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C4アルキル、C1〜C2ハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状C2〜C3アルケニル、C3〜C4シクロアルキル、ジ(C1〜C2アルキル)アミノ、フェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニルまたはN−モルホリニルであり、
X4は、NまたはC−R8(式中、R8は、HまたはC1〜C2アルキルである)であり、
X5は、OまたはSであり、
X6はNであるか、X4がNであり、かつX5がN−R9(式中、R9は、C1〜C2アルキルまたはC3アルキルまたはC3シクロアルキルである)であるという条件でX6はCHであり、またはX4がNであり、X5がN−R9(式中、R9はメチルである)であり、かつX6はCHであり、
R3’は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C4アルキル、C1〜C2ハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状C2〜C3アルケニル、C3〜C4シクロアルキル、ジ(C1〜C2アルキル)アミノ、フェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニルまたはN−モルホリニルであり、
R4’は、シアノ、C1〜C2アルキルまたはヒドロキシルである、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。 - R1’は、1つのエステル基で任意に置換されたC1〜C2アルキルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 式D:
(式中、
R1’は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C4アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキル基はそれぞれ、ハロまたはエステルから選択される1つ以上の基で任意に置換されており、
PGは、アルコール、アルコキシ、アミノおよびアルキルから選択される1つ以上の電子供与基で任意に置換されていてもよいベンジル基であるN−sp3保護基であり、
R10は、C1〜C2アルキルであり、星印付きの実線は、個々の鏡像異性体が表されており、そのラセミ混合物が排除されるということを示す)。 - 式D−1:
(式中、
R12、R12’、R13、R13’およびR14はHであるか、R14はメトキシであり、かつR12、R12’、R13およびR13’はHであるか、R12およびR14はメトキシであり、かつR12’、R13およびR13’はHであるか、R12、R12’およびR14はメトキシであり、かつR13およびR13’はHであり、
R1’およびR10は、請求項7に定義したとおりであり、
星印付きの実線は、個々の鏡像異性体が表されており、そのラセミ混合物が排除されるということを示す)。 - R1’は、1つのエステル基で任意に置換されたC1〜C2アルキルである、請求項7または8に記載の化合物。
- (R)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−エトキシ−6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピラジンまたは(S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−エトキシ−6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピラジンである、請求項7〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 式III:
(式中、
R1’は、直鎖状もしくは分岐鎖状C1〜C4アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキル基はそれぞれ、ハロまたはエステルから選択される1つ以上の基で任意に置換されており、
Ar2’は、一般式(i)、(ii)または(iii):
X 1 はNまたはC−R 6 であり、R 6 はH、フルオロまたはメチルであり;
X 2 はOまたはSであり;
X 3 はNであるか、あるいはX 3 は、X 1 がN且つX 2 がN−R 7 であってR 7 が直鎖状もしくは分枝鎖状のC1〜C3アルキルまたはシクロプロピルであるという条件の下でCHであり;
R 2’ は、直鎖状もしくは分枝鎖状のC1〜C4アルキル、C1〜C2ハロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のC2〜C3アルケニル、C3〜C4シクロアルキル、ジ(C1〜C2アルキル)アミノであり;
X 4 は、NまたはC−R 8 であり、R 8 はHまたはC1〜C2アルキルであり、
X 5 は、OまたはSであり、
X 6 はNであるか、またはX 6 は、X 4 がN且つX 5 がN−R 9 であってR 9 がC1〜C2アルキルもしくはC3アルキルもしくはC3シクロアルキルであるという条件の下でCHであるか、あるいは、X 4 がNであり、X 5 がN−R 9 であり、R 9 がメチルであり、X 6 がCHであり;
R 3’ は、直鎖状もしくは分枝鎖状のC1〜C4アルキル、C1〜C2ハロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のC2〜C3アルケニル、C3〜C4シクロアルキル、ジ(C1〜C2アルキル)アミノ、2,4−ジフルオロフェニルまたはN−モルホリニルであり;
R 4’ は、シアノ、C2アルキルまたはヒドロキシルである)であり、
R11はHまたはN−sp3保護基であり、N−sp 3 保護基は、アルコール、アルコキシ、アミノおよびアルキルから選択される1つ以上の電子供与基で任意に置換されていてもよいベンジル基であり、
星印付きの実線は、個々の鏡像異性体が表されており、そのラセミ混合物が排除されるということを示す)。 - R11はHまたは
R12、R12’、R13、R13’およびR14はHであるか、R14はメトキシであり、かつR12、R12’、R13およびR13’はHであるか、R12およびR14はメトキシであり、かつR12’、R13およびR13’はHであるか、R12、R12’およびR14はメトキシであり、かつR13およびR13’はHであり、
R1’およびAr2’は、請求項11に定義したとおりである、
請求項11に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - R1’は、1つのエステル基で任意に置換されたC1〜C2アルキルである、請求項11または12に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される請求項11〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 医薬有効成分の合成のための請求項7〜14のいずれか1項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
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