JP6290412B2 - イミダゾロン系誘導体、その医薬組成物及び用途 - Google Patents

イミダゾロン系誘導体、その医薬組成物及び用途 Download PDF

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Description

本発明は医薬領域に属し、一連のイミダゾロン系化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体標識物質、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグ、前記物質を含む医薬組成物及び、例えば、癌、代謝性疾患、心血管疾患等の蛋白キナーゼ活性に関係する疾患を治療することに用いる用途に関する。
哺乳類ラパマイシン標的蛋白（ｍＴＯＲ）は非代表セリン／スレオニン蛋白キナーゼであり、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏ ｉｎｏｓｉｔｉｄｅ３−ｋｉｎａｓｅ、ＰＩ３Ｋ）に関係するファミリーのメンバーであり、細胞内合成及び分解代謝等の細胞機能の主要信号伝達分子である。ｍＴＯＲ信号経路は栄養、能量状態、及び成長因子と密接な関係がある。それは自体貪食、蛋白、脂質、リソソームの合成及び能量代謝、細胞骨格の構築、細胞生存等を含む複数の細胞過程を調節する。哺乳類細胞外周の栄養条件が絶えず変化する状態下で、ｍＴＯＲは、合成と分解代謝との変換を制御することにより、細胞は異なる栄養条件下で成長、生存できる。ｍＴＯＲの細胞における重要な作用により、異常又は脱調のｍＴＯＲ信号伝達はヒト疾患の発生（例えば、癌等の疾患）を起こすことができる。従って、ｍＴＯＲ信号経路は抗癌医薬を設計する重要な標的部位となってきている。
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号経路の活性化は複数種の腫瘍の発生と密接に関係し、脳膠腫、乳癌、卵巣癌において、ｍＴＯＲは細胞周期を速まり、細胞のアポトーシスを減らし、且つ腫瘍細胞の遊走を促進することができる。ｍＴＯＲの活性化は、配位子に活性化された、表皮成長因子受容体及びインスリン様成長因子１と−２（ＩＧＦ−１と−２）を含む細胞表面の成長因子受容体から始まる。受容体の活性化はＰＩ３Ｋキナーゼの活性化を招き、これによって、下流効果であるＡｋｔ蛋白の活性化を招く。Ａｋｔは多階層的に細胞生存を制御できる制御因子である。Ａｋｔはリン酸化された後、下流ＴＳＣ１／２複合物を抑制することにより、ｍＴＯＲがＲｈｅｂに活性化されることを招く。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、ＰＥＮ／Ａｋｔ、及びＲａｓ／Ｅｒｋ１／２の信号経路の下流に、ＴＳＣ１／２複合物はｍＴＯＲの活性化への制御に決定的な作用を果たす。
細胞内に異なる２種のｍＴＯＲ蛋白質複合体であるｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２が存在することを既に見い出した。この２種の蛋白質複合体はｍＴＯＲと相互作用する特異な蛋白質を含み、且つ、それぞれ異なるメカニズムにより制御される。ｍＴＯＲ抑制剤薬物の開発が大きく進展している。ラパマイシンは一番最初に発見されたｍＴＯＲ抑制剤であり、多種の癌モデルにおいて良い抗癌効果を表す。更に良い薬理的特性を有するラパマイシン類似体は既に開発されたものの、臨床に応用できるラパマイシン類似体は少数の癌だけに限定される。Ａｋｔは癌細胞生存に重要なキナーゼであるが、ｍＴＯＲＣ２はＡｋｔを直接にリン酸化することができ、この重要な発見はｍＴＯＲＣ２の抗癌における研究に新たな発想を提供すると共に、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２と２つの標的部位に同時に作用する第２世代抗癌薬物の開発を促進する。癌細胞において、２つのｍＴＯＲ複合体（ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２）の活性を同時に制御することは、更に広くて有効な抗癌作用を有する。
ｍＴＯＲＣ１は６つのサブユニットで、ｍＴＯＲＣ２は７つのサブユニットで構成される。その中、ｍＴＯＲ、ｍＬＳＴ８、ＤＥＰＴＯＲ、及びＴｔｉ１／Ｔｅｌ２の触媒サブユニットは、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２複合体に存在する。２つの複合体は異なる調節蛋白を有し、Ｒａｐｔｏｒ及びＰＲＡＳ４０はｍＴＯＲＣ１に存在するが、ｒｉｃｔｏｒ、ｍＳｉｎ、及びｐｒｏｔｏｒ１／２はｍＴＯＲＣ２に存在する。ｍＴＯＲＣ１の上流信号は、主に細胞内及び細胞外の経路からの信号であり、成長因子、細胞ストレス、エネルギー状態、酸素およびアミノ酸を含む。これらの信号は、細胞に蛋白、ｍＲＮＡ、脂質の合成、及び自体貪食を含む多くの主要的な過程を制御する。異種二量体（ＴＳＣ１／ＴＳＣ２）はｍＴＯＲＣ１のキー上流調節因子であり、その機能はＲｈｅｂ ＧＴＰ酵素のキナーゼ蛋白である。ＧＴＰと結合するＲｈｅｂは直接にｍＴＯＲＣ１と作用して、その酵素活性を活性化する。ＲｈｅｂのＧＴＰ酵素活性蛋白として、ＴＳＣ１／２はネガディブ調節によりＲｈｅｂを活性がなくてＧＤＰと結合する状態のように転化する。ｍＴＯＲＣ１はリン酸化でその下流因子４Ｅ−ＢＰ１及びＳ６Ｋ１を活性化することにより、蛋白の発現を促進し、ｍＲＮＡの生成を増加する。なお、ｍＴＯＲＣ１はＳＲＥＢＰ１／２転写因子及びＨＩＦ１−ａｌｐｈａとの組み合わせにより細胞代謝及びＡＴＰの生成を制御する。合成代謝における作用以外に、ｍＴＯＲＣ１は更にネガディブ調節で自体貪食を制御することにより、細胞の成長を促進することができる。哺乳類において、ｍＴＯＲＣ１はＵＬＫ１／Ａｔｇ１３／ＦＩＰ２０キナーゼ複合物を直接リン酸化し、且つ、自体貪食の開始を抑制する。ｍＴＯＲＣ１は、更に、例えば、自体貪食の抑制因子、ＤＡＰ１を調節することと、分解体の形成を促進することとの他のメカニズムにより、自体貪食に影響を与えることができる。
ｍＴＯＲＣ１に比べ、ｍＴＯＲＣ２の信号経路に対する知現がより少ない。ｍＴＯＲＣ２信号伝達は栄養条件に敏感でないが、幾つかの成長因子に反応があり、ｍＴＯＲＣ２は、例えば、Ａｋｔ、ＳＧＫ１、ＰＫＣ−αを含む幾つかのＡＧＣキナーゼ亜科のメンバを制御する。Ａｋｔは下流信号蛋白を活性化することにより、細胞代謝、生存、アポトーシス、成長、及び増殖を調節する。ｍＴＯＲＣ２はＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）部位を直接リン酸化することにより、その機能を活性化する。ｍＴＯＲＣ２がない場合、ＴＳＣ２及びＧＳＫ３−βのリン酸化は影響を受けない。ｍＴＯＲＣ２はＳＧＫ１キナーゼを直接に活性化することにより、イオン転移及び細胞成長を調節することもできる。しかしながら、Ａｋｔに比べ、ｍＴＯＲＣ２がない場合、ＳＧＫ１の機能は完全に抑制される。ｍＴＯＲＣ２のＰＫＣ−αへの活性化はアクチン骨格の形成に影響を与えることができる。
種々の研究によれば、ｍＴＯＲ信号経路は癌の発生に関することが分かる。癌において、多数のＰＩ３Ｋ下流とｍＴＯＲＣ上流との間の成分の変異が発生し、その中、Ｔｓｃ１／２、Ｌｋｂ１、Ｐｔｅｎ、及びＮｆ１を含む。ｍＴＯＲの発癌遺伝子の活性化は幾つかの種類の癌細胞成長、生存、及び増殖過程を誘導することができる。多くなってきている研究は制御できない蛋白の表現がｍＴＯＲＣ１に関係することを示した。ｍＴＯＲＣ１下流の４Ｅ−ＢＰ１／ｅＩＦ４が腫瘍形成に決定的な作用を果たすからである。４Ｅ−ＢＰ１／ｅＩＦ４は、ＡｋｔからｍＲＮＡに表現する発癌信号を伝達し、これらの信号は幾つかの特別な発癌蛋白の表現を招き、最後に、発癌蛋白は細胞生存、細胞周期、新血管形成、能量代謝、及び腫瘍転移を更に調節する。なお、ｍＴＯＲ活性化と関係するリボソーム合成は高レベルの細胞成長と関係あることが可能である。
脂質合成の増加は腫瘍細胞増殖の１つの重要な標識である。これは新生細胞が脂肪酸を生成することにより細胞膜を合成する必要があるからである。ＰＩ３Ｋ信号経路は脂肪親和性合成因子（ＳＲＥＢＰ１）を活性化するが、ｍＴＯＲＣ１はＰＩ３ＫがＳＲＥＢＰ１を活性化する信号伝達因子である。同時に、ＳＲＥＢＰ１は更に幾つかのペントースリン酸酸化構成因子（ｐｅｎｔｏｓｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔ ｆａｃｔｏｒｓ）を表現することを駆動し、ペントースリン酸酸化経路は脂質合成及び核酸合成を制御する。
ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲＣ１信号伝達を活性化し続けることにより、自体貪食を非常に強く抑制することができる。自体貪食への抑制が腫瘍細胞に不利な面は、腫瘍細胞が栄養及び能量に欠ける条件下の生存能力を低減させることにより、腫瘍形成に影響を与える。
ｍＴＯＲＣ２は、血管系の形成及び免疫ケモカイン（ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ）を制御することが可能となることが実証されている。このことは、ｍＴＯＲＣ２の制御が新生血管の生成を阻止すること、又は免疫細胞の侵入を減少することにより、腫瘍形成及び持続成長を低下させることができることを示す。幾つかの腫瘍において、ｍＴＯＲＣ２の高表現はそのサブユニットｒｉｃｔｏｒの高表現に関する。ネズミにおいて、腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮの欠失はＴＯＲＣ２機能の上昇を招く。これらの結果の何れもｍＴＯＲＣ２が腫瘍形成に重要な作用を果たすことをサポートし、同時に、ｍＴＯＲＣ２活性を低下すれば、抗癌治療に重要な意味をもつ可能性が高いことを示す。
本発明は一連のイミダゾロン系誘導体を提供し、前記イミダゾロン系誘導体は蛋白キナーゼ活性と関係する疾患を治療する薬物を製造することに用いることができる。
本発明の一態様によれば、式Ｉで示す化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体標識物質、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグを提供する。

その中、環Ａと環Ｂは、それぞれ独立に、アリール基、又はＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含むヘテロアリール基から選択される。
環ＣはＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子が１つ結合している飽和炭素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含む飽和複素環である。
Ｒ１は環Ｃに結合している少なくとも１つの基（環Ｃは飽和複素環である）であり、それは、
Ｈ、
任意にハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、及び単環式又は二環式アリール基から選択される少なくとも１つの基に置換されたＣ１−６のアルキル基、Ｃ１−６のアルコキシ基、Ｃ２−６のアルケニル基、又はＣ２−６のアルキニル基から選択され、
又は、
Ｒ６ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２、Ｒ６ＳＯ（その中、Ｒ６はＮＨ２、ＮＨＲ７、任意にヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、トリフルオロメチル基及びハロゲンの少なくとも１つに置換されたＣ１−６のアルキル基、Ｃ１−６のアルコキシ基、Ｃ２−６のアルケニル基、又はＣ２−６のアルキニル基、単環式又は二環式のシクロアルキル基（例えばＣ１−６のシクロアルキル基）、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含む飽和又は不飽和の単複素環式基又は二複素環式基、単環式又は二環式アリール基、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含む単環式又は二環式ヘテロアリール基（例えば、１−３つの窒素原子を含む単環式ヘテロアリール基）から選択され）から選択され、
前記アリール基又はヘテロアリール基は、任意にハロゲン、Ｃ１−６のアルキル基に置換され、且つ、Ｒ７はＣ１−６のアルキル基、Ｃ２−６のアルケニル基、又はＣ２−６のアルキニル基、単環式又は二環式アリール基又はヘテロアリール基である。
環Ｃが「ヘテロ原子が１つ結合している飽和炭素環」であることとは、当該飽和炭素環がヘテロ原子を１つ含む置換基に置換されたことを意味する。当該ヘテロ原子を１つ含む置換基はヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、Ｎ、Ｏ、又はＳを１つ結合するＣ１−６のアルキル基、Ｃ２−６のアルケニル基、又はＣ２−６のアルキニル基（例えば、アルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ基、）、アリール基（単環式又は二環式アリール基）、炭素環（Ｃ３−６のシクロアルキル基）、ヘテロアリール基（単環式又は二環式ヘテロアリール基）、複素環式基（単環式又は二環式複素環式基）から選択され、且つ、当該飽和炭素環は任意に他の置換基に置換され、前記置換基は任意にハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、及び単環式また二環式アリール基から選択される少なくとも１つの基に置換されたＣ１−６のアルキル基、Ｃ１−６のアルコキシ基、Ｃ２−６のアルケニル基又はＣ２−６のアルキニル基である。
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６のアルキル基、Ｃ１−６のアルコキシ基、Ｃ２−６のアルケニル基又はＣ２−６のアルキニル基から選択される。
Ｒ３は環Ｂに結合している少なくとも１つの基であり、それはＨ、Ｃ１−６のアルキル基、ハロゲン、及びＣ１−６のアルコキシ基の少なくとも１つから独立に選択される。
Ｒ４は環Ａに結合している少なくとも１つの基であり、それはＨ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、任意にハロゲンに置換されたＣ１−６のアルキル基、Ｃ１−６のアルコキシ基、Ｃ２−６のアルケニル基、Ｃ２−６のアルキニル基、及び任意にハロゲンに置換された単環式又は二環式アリール基又はヘテロアリール基から独立に選択される。
ＸはＣＨ又はＮから選択される。
幾つかの実施形態において、式Ｉにおいて、環Ａと環Ｂは単環式又は二環式アリール基又はヘテロアリール基から独立に選択され、環Ｃは４−８つの環原子を含む飽和単複素環又は二複素環（前記複素環上のヘテロ原子は、例えば、１つのＮ原子である）、又はヘテロ原子（例えば、ヘテロ原子はＯ又はＮである）を１つ結合している、４−７つの環原子を含む飽和単炭素環から選択される。
幾つかの実施形態において、式Ｉにおいて、環Ａと環Ｂはヘテロ原子が窒素原子である単環式ヘテロアリール基から独立に選択され、環Ｃはヘテロ原子がＯ又はＮである、ヘテロ原子が１つ結合している、４−７つの環原子を含む飽和単炭素環、又はヘテロ原子が窒素原子である、４−７つの環原子を含む飽和単複素環から選択される。
幾つかの実施形態において、式Ｉにおいて、その中、環Ｃは飽和炭素環又はヘテロ原子が窒素原子である、５−６つの環原子を含む単複素環から選択される。
幾つかの実施形態において、式Ｉにおいて、環Ａと環Ｂはピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、又はフェニル基から独立に選択され、環Ｃはアゼチジニル基、３−ピペリジニル基、４−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、２−ピロリニル基（２−ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ）、３−ピロリニル基（３−ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ）、インドリニル基（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、又はピラゾリニル基から選択される。
例えば、環Ａは以下の構造の１であり、
環Ｂはピリジル基である。
幾つかの実施形態において、式Ｉにおいて、基Ｒ１において、ヘテロアリール基は、Ｎ原子を少なくとも１つ含む単環式ヘテロアリール基、任意にハロゲン、Ｃ１−６のアルキル基に置換されたＣ５−１０単環式又は二環式アリール基、４−７元の飽和単炭素環、任意にＣ１−６のアルキル基の少なくとも１つに置換されたアミノ基、任意にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基の少なくとも１つに置換されたＣ１−６のアルキル基から選択される。
幾つかの実施形態において、式Ｉにおいて、環Ｃはヘテロ原子がＮである複素環式基から選択される場合、Ｒ１は１つのＮ原子に結合し、又は、環Ｃはヘテロ原子がＮである、１つのヘテロ原子に結合する飽和炭素環である場合、Ｒ１は１つのＮ原子に結合する。
幾つかの実施形態において、式Ｉにおいて、前記化合物は以下の化合物である。
１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（１−エチルピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ｐ−トルエンスルホニルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピロリジン−１−スルホンアミド
３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロへキシル）−３−メチル−８−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
８−（６−アミノピリジン−３−イル）１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
（Ｒ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−１−（１−（エチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−３−メチル−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−８−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
（Ｒ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド
（１ｓ，４ｓ）−４−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸
３−重水素化メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−３−メチル−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−８−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（３Ｈ）−オン
２−メチル−２−（４−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）フェニル）プロピオンアミド
２−メチル−２−（４−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）フェニル）プロピオン酸
１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−８−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−８−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−８−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
（Ｒ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（３Ｈ）−オン
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
（Ｒ）−１−（１−エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
（Ｒ）−１−（１−シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
（Ｒ）−３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−ホルムアミド
（Ｒ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
（Ｒ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−（メタンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−（メタンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ−（２−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド
３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
本発明の他の一態様によれば、本発明は本発明の前記化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体標識物質、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は経口剤型、胃腸外投与剤型、外用剤型、直腸投与剤型を含むがこれらに限定されるものではない。幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は服用錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、徐放製剤、溶液、及び懸濁液、胃腸外注射に用いる無菌溶液、懸濁液、又は乳液、外用に用いる軟膏又はクリーム、又は直腸投与に用いる坐剤であっても良い。他の実施形態において、前記医薬組成物は精密な用量を１回投与することに適用する単位剤型である。他の実施形態において、前記化合物の用量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日−約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。他の実施形態において、前記化合物の用量の範囲は約０．５ｍｇ／ｋｇ／体重／日−約５０ｍｇ／ｋｇ／体重／日である。幾つかの実施形態において、前記化合物の用量は約０．００１ｇ／日−約７ｇ／日である。他の実施形態において、前記化合物の用量は約０．００２ｇ／日−約６ｇ／日である。他の実施形態において、前記化合物の用量は約０．００５ｇ／日−約５ｇ／日である。他の実施形態において、前記化合物の用量は約０．０１ｇ／日−約５ｇ／日である。他の実施形態において、前記化合物の用量は約０．０２ｇ／日−約５ｇ／日である。他の実施形態において、前記化合物の用量は約０．０５ｇ／日−約２．５ｇ／日である。他の実施形態において、前記化合物の用量は約０．１ｇ／日−約１ｇ／日である。他の実施形態において、上述範囲の下限よりも低い用量レベルは十分である可能性がある。他の実施形態において、上述範囲の上限よりも高い用量レベルが必要である可能性がある。幾つかの実施形態において、単回投与量で前記化合物を施用し、一日に１回である。他の実施形態において、複数回投与量で前記化合物を施用し、一日に１回以上である。幾つかの実施形態において、前記化合物を一日に２回施用する。他の実施形態において、前記化合物を一日に３回施用する。他の実施形態において、前記化合物を一日に４回施用する。他の実施形態において、前記化合物を一日に４回以上施用する。幾つかの実施形態において、前記医薬組成物が施用される個体は哺乳類である。他の実施形態において、前記哺乳類はヒトである。他の実施形態において、前記医薬組成物は少なくとも１種の治療剤（即ち、１種の剤型に製造する）を更に含む。幾つかの実施形態において、前記医薬組成物及び少なくとも１種の治療剤はそれぞれ独立な剤型としてコンビネーション製品、例えば、セット薬品（ｋｉｔ ｏｆ ｐａｒｔ）に組み合わせる。
本発明の他の一態様によれば、本発明は前記化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体標識物質、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグがｍＴＯＲ及びＰＩ３Ｋキナーゼの１種又は２種を抑制する薬物における使用を提供する。
本発明の他の一態様によれば、本発明は前記化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体標識物質、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグがｍＴＯＲ及びＰＩ３Ｋキナーゼの１種又は２種の抑制における使用を提供する。
本発明の他の一態様によれば、本発明は前記化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体標識物質、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグが、蛋白キナーゼ活性に関連する疾患を治療又は予防する（例えば、ｍＴＯＲ及びＰＩ３Ｋの１種又は２種のキナーゼを抑制することにより治療又は予防する）薬物における使用を提供する。
本発明の他の一態様によれば、本発明は前記化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体標識物質、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグが蛋白キナーゼ活性に関連する疾患の治療又は予防における使用を提供する。
本発明の他の一態様によれば、本発明は、蛋白キナーゼ活性を調節する（例えば、下げる）方法であって、前記蛋白キナーゼを有効量の前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体標識物質、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグと接触させることを含む蛋白キナーゼ活性を調節する方法を提供する。当該方法を体内に用いても良く、体外に用いても良い。好ましくは、前記蛋白キナーゼはｍＴＯＲ及びＰＩ３Ｋの少なくとも１つから選択される。
本発明の他の一態様によれば、本発明は、蛋白キナーゼ活性に関連する疾患を治療する方法であって、有効量の本発明に係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体標識物質、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグを、その必要がある個体に施用することを含む蛋白キナーゼ活性に関連する疾患を治療する方法を提供する。前記個体は哺乳類、例えばヒトであっても良い。
本発明の幾つかの実施形態によれば、本発明に記載の蛋白キナーゼ活性に関連する疾患（例えば、ｍＴＯＲ及びＰＩ３Ｋの１種の又は２種のキナーゼを抑制することにより治療又は予防する疾患）は腫瘍、例えば、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、胃腸管間質腫、結腸癌、直腸癌、乳腺癌、肝臓癌、胃癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、膣癌、絨毛膜癌、肺癌、腎癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、グリオブラストーマ、肥満細胞腫、脳腫瘍、生殖細胞腫瘍、悪性黒色腫、***性皮膚線維肉腫及び骨肉腫を含む肉腫であっても良い。本発明に記載の蛋白キナーゼ活性に関連する疾患は代謝性疾患（例えば、糖尿病、肥満症）及び心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化）であっても良い。
発明の詳細
本明細書にて使用されるチャプターのタイトルは構文するためのものに過ぎなく、本発明の保護対象を限定できるものであることを理解すべきでない。本願に引用される全ての文献又は文献の一部は、特許、特許出願、文章、本、マニュアル、及び論文を含むがこれらに限定されていなく、いずれも引用方式で一体的に本明細書中に組み込まれる。
＜化学用語＞
特に断りのない限り、本明細書にて使用される技術用語が有する意味は、請求項の保護対象が属する技術分野の技術者に一般に理解される意味と同様な意味を有する。特に断りのない限り、本明細書全体に引用される全ての特許、特許出願、公開資料のいずれも引用方式で一体的に本明細書中に組み込まれる。本明細書は用語に対し複数の定義がある場合、本章における定義に準じる。
以上の一般的な記述と、以下の詳細の記述は、例示であり、解釈するためのものに過ぎなく、本発明の保護対象を限定できるものではないことを理解すべきである。本発明において、特に断りのない限り、単数を使用する場合、複数も含む。更に、特に断りのない限り、「又は」は「及び／又は」を表示することを注意すべきである。なお、使用される用語である「含む」及びその他の形態、例えば、「保含する」、「含有する」、「有する」は限定されるものではない。
参考文献（Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ 「ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．」Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ ｙｏｒｋ）にて標準化学用語に対する定義を見つけることができる。特に断りのない限り、本分野技術範囲内の常規方法、例えば、質量分析、ＮＭＲ、ＩＲ及びＵＶ／Ｖｉｓスペクトル法、及び薬理的方法を採用する。特に断りのない限り、本明細書が分析化学、有機合成化学、及び薬物と薬物化学に係る説明に用いられる用語は本分野で既知のものである。化学合成、化学分析、薬物製造、製剤、及び送達、及び患者に対する治療において標準技術を使用することができる。例えば、メーカーのキットに対する使用明細書を利用し、又は本分野の公知方式、又は本発明に係る説明に従って反応を実施し、精製を行う。通常に、本明細書に引用、説明する複数の概要的な文献及びより具体的な文献における説明により、本分野の周知の常規方法に従って上述技術及び方法を実施することができる。本明細書において、当業者が基及びその置換基を選択することにより、安定な構造部分及び化合物を提供することができる。
左から右への常規化学式で置換基を説明する場合、当該置換基は同様に右から左への構造式により得られた化学的に同一の置換基を含む。例えば、ＣＨ２ＯはＯＣＨ２と同等する。
特に断りのない限り、使用される通用の化学用語、例えば、「アルキル基」、「アミン」、「アリール基」（これらに限定されるものではない）は、その任意に置換された形態と同等する。例えば、本明細書にて使用される「アルキル基」は任意に置換されたアルキル基を含む。
用語である「任意」又は「任意に」とは、その後で説明された事件又は状況が発生、又は発生しない可能性があることを意味し、当該説明は前記事件又は状況が発生すること、及び前記事件又は状況が発生しないことを含む。例えば、以下の定義により、「任意に置換されたアルキル基」とは「置換されていないアルキル基」（置換基に置換されていないアルキル基）、又は「置換されたアルキル基」（置換基に置換されたアルキル基）を指す。
本明細書にて使用されるＣ１−Ｃｎは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、…、Ｃ１−Ｃｎを含む。例えば、前記「Ｃ１−Ｃ４」基とは、当該部分において、１−４つの炭素原子を有することを意味し、即ち、基は１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、又は４つの炭素原子を含む。従って、例えば、「Ｃ１−Ｃ４のアルキル基」とは、１−４つの炭素原子を有するアルキル基を指し、即ち、前記アルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプルピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔｅｒｔ−ブチル基から選択される。本明細書に記載の数値範囲、例えば、「１−１０」とは、所定範囲における各整数を指し、例えば、「１−１０つの炭素原子」とは、当該基は１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、６つの炭素原子、７つの炭素原子、８つの炭素原子、９つの炭素原子、又は１０つの炭素原子を有することができることを意味する。
本明細書に単独的に又は組み合わせて使用される用語である「アルキル基」とは、任意に置換された直鎖の脂肪族飽和炭化水素類、又は任意に置換された分岐鎖の脂肪族飽和炭化水素類を指す。本明細書に記載の「アルキル基」は好ましく１−約２０つの炭素原子（例えば、１−約１０つの炭素原子、１−約８つの炭素原子、又は１−約６つの炭素原子、又は１−約４つの炭素原子、又は１−約３つの炭素原子）を有する。本明細書に記載のアルキル基の実施例はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプルピル基、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、及びヘキシル基、及び更に長いアルキル基、例えば、ヘプチル基及びオクチル基等を含むがこれらに限定されていない。本明細書が定義する基、例えば、「アルキル基」は数字範囲を有する場合、例えば、「Ｃ１−Ｃ６のアルキル基」又は「Ｃ１−６のアルキル基」とは、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、又は６つの炭素原子からなるアルキル基を指し、本明細書に記載のアルキル基は数字範囲を指定しない状況も含む。
本明細書に組み合わせて使用される「アルキル基」とは、他の基と結合するアルキル基、例えば、アルコキシ基中のアルキル基、アルキルチオ基中のアルキル基、ヒドロシキアルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、モノアルキルアミノ基、ジアリキルアミノ基中の「アルキル基」等を指す。
本明細書に単独的に又は組み合わせて使用される用語である「アルコキシ基」とは、アルキルエーテル基（Ｏ−アルキル基）を指し、アルコキシ基の非限定的な実施例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、及びｔｅｒｔ−ブトキシ基等を含む。
本明細書に単独的に又は組み合わせて使用される用語である「アルケニル基」とは、任意に置換された直鎖又は任意に置換された分岐鎖の、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を有する１価の炭化水素基を指す。前記アルケニル基は、２−約１８つの炭素原子を有する（例えば、２−約１０つの炭素原子を有し、又は２−約８つの炭素原子、２−約６つの炭素原子、２−約４つの炭素原子を有する）がこれらに限定されていない。これらの基における二重結合はシス又はトランスコンホメーションであっても良く、前記２種の異性体を含むことを理解すべきである。実施例は、ビニル基（ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル基（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル基（Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル基、及び１，３−ブタジエニル基等を含むがこれらに限定されていない。本明細書が定義するアルケニル基は数字範囲を有する場合、例えば、「Ｃ２−Ｃ６のアルケニル基」又は「Ｃ２−６のアルケニル基」とは、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、又は６つの炭素原子からなるアルケニル基を指し、本明細書に記載のアルケニル基は数字範囲を指定しない状況も含む。
本明細書に単独的に又は組み合わせて使用される用語である「アルキニル基」とは、任意に置換された直鎖又は任意に置換された分岐鎖の、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を有する１価の炭化水素基を指す。前記アルキニル基は、２−約１８つの炭素原子を有する（例えば、２−約１０つの炭素原子、又は２−約８つの炭素原子、２−約６つの炭素原子、２−約４つの炭素原子を有する）がこれらに限定されていない。本明細書に記載のアルキニル基の実施例は、エチニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、及び１，３−ブタジイニル基等を含むがこれらに限定されていない。本明細書が定義するアルキニル基は数字範囲を有する場合、例えば、「Ｃ２−Ｃ６のアルキニル基」又は「Ｃ２−６のアルキニル基」とは、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、又は６つの炭素原子からなるアルキニル基を指し、本明細書に記載のアルキニル基は数字範囲を指定しない状況も含む。
本明細書に単独的に又は組み合わせて使用される用語である「ハロゲン化」又は「ハロゲンで置換される」とは、任意に置換された基（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基）中の少なくとも１つの水素原子が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素、又はそれらの組み合わせ）に置換されることを意味する。幾つかの実施形態において、お互いに同一のハロゲンを用いて２つ又は複数の水素を置換する（例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）。他の実施形態において、お互いに完全に同一でないハロゲンを用いて２つ又は複数の水素を置換する（例えば、１−クロロ−１−フルオロ−１−ヨードエチル基）。ハロアルキル基の非限定的な実施例はフルオロメチル基及びブロモエチル基である。ハロアルケニル基の非限定的な実施例はブロモビニル基である。ハロアルキニル基の非限定的な実施例はクロロエチニル基である。
本明細書に単独的に又は組み合わせて使用される用語である「芳香族基／アリール基」とは任意に置換された芳香族炭化水素基を指し、それは６−約２０つ（例えば、６−１２つ又は６−１０つ）の環形成炭素原子を有し、単環式アリール基、二環式アリール基、又はより多い複数環式のアリール基。二環式アリール基及びより多い複数環式のアリール基は１つの単環式アリール基と他の独立環（例えば、脂環、複素環、芳香族環、芳香族複素環）と縮合したものであっても良い。単環式アリール基の非限定的な実施例は６−約１２つ、６−約１０つ、又は６−約８つの環形成炭素原子を有する単環式アリール基（例えば、フェニル基）であり、二環式アリール基、例えば、ナフチル基であり、複数環式アリール基、例えば、フェナントリル基、アントリル基、アズレニル基である。
本明細書に単独的に又は組み合わせて使用される用語である「ヘテロアリール基」とは、任意に置換されたヘテロアリール基を指し、それは約５−約２０つ（例えば５−１２つ、又は５−１０つ）の骨格環形成原子を含み、その中、少なくとも１つ（例えば、１−４つ、１−３つ、１−２つ）の環形成原子はヘテロ原子であり、前記ヘテロ原子は酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレン、錫から独立に選択されるヘテロ原子であるがこれらに限定されていない。前記基の環は２つの隣接するＯ原子又はＳ原子を含まない。ヘテロアリール基は単環式ヘテロアリール基（１つの環を有する）、二環式ヘテロアリール基（２つの環を有する）、又は複数環式ヘテロアリール基（２つ以上の環を有する）を含む。環に２つ又はより多いヘテロ原子を有する実施形態において、前記２つ又はより多いヘテロはお互いに同じであっても良く、又は前記２つ又はより多いヘテロ原子中の一部又は全部はお互いに異なる。二環式ヘテロアリール基又はより多い環式ヘテロアリール基は、１つの単環式ヘテロアリール基と他の独立環（例えば、脂環、複素環、芳香族環、芳香族複素環）と縮合したもの（縮合環式ヘテロアリール基を総称しても良い）であっても良い。単環式ヘテロアリール基の非限定的な実施例は、５−約１２つ、５−約１０つ、５−約７つ、又は６つの骨格環形成原子を有する単環式ヘテロアリール基を含み、例えば、その非限定的な実施例はピリジル基を含む。縮合環式ヘテロアリール基はベンズイミダゾリル基（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、キノリニル基（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、アクリジニル基（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ）を含む。ヘテロアリール基の他の実施例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、カルバゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン等、アクリジニル基、フェナジニル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアジアゾール基、ベンゾオキサジアゾール基、ベンゾトリアゾール基、イソキノリニル基、インドリジニル基（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、イソチアゾリル基（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソインドリル基（ｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、オキサジアゾリル基（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、プリニル基（ｐｕｒｉｎｙｌ）、フタラジニル基（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、プテリジニル基（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、キナゾリニル基（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、キノキサリニル基（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、トリアジニル基（ｔｒｉａｚｉｎｙｌ）、及びチアジアゾリル基（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）等、及びそれらの酸化物（例えば、ピリジル−Ｎ−酸化物（ｐｙｒｉｄｙｌ−Ｎ−ｏｘｉｄｅ）等）、を含むがこれらに限定されていない。
本明細書に単独的に又は組み合わせて使用される用語である「複素環」又は「複素環式基」とは、非芳香族複素環を指し、それは飽和複素環又は不飽和複素環（不飽和結合を含む）を含む。その中、１つ又は複数（例えば、１−４つ、１−３つ、１−２つ）の環形成原子はヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、又は硫黄原子）である。複素環は単複素環（１つの環を有する）、二複素環（２つの橋かけ環を有する）、又は多複素環（２つ以上の橋かけ環を有する）を含んでも良く、スピロも含む。複素環は３−約２０つ（例えば、３−約１０つ、３−約８つ、４−８つ、４−７つ、５−約８つ、又は５−約６つ）の環形成原子を有しても良い。複素環式基の非限定的な実施例は、アジニル基（ａｚｉｎｙｌ）、アゼチジニル基（ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ）、オキセタニル基（ｏｘｅｔａｎｙｌ）、チエタニル基（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）、ホモピペリジニル基（ｈｏｍｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、オキセパニル基（ｏｘｅｐａｎｙｌ）、チエパニル基（ｔｈｉｅｐａｎｙｌ）、オキサゼピニル基（ｏｘａｚｅｐｉｎｙｌ）、ジアゼピニル基（ｄｉａｚｅｐｉｎｙｌ）、チアゼピニル基（ｔｈｉａｚｅｐｉｎｙｌ）、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基（１，２，３，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、２−ピロリニル基（２−ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ）、３−ピロリニル基（３−ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ）、インドリニル基（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、２Ｈ−ピラニル基（２Ｈ−ｐｙｒａｎｙｌ）、４Ｈ−ピラニル基（４Ｈ−ｐｙｒａｎｙｌ）、ジオキサニル基（ｄｉｏｘａｎｙｌ）、１，３−ジオキソラニル基（１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ）、ピラゾリニル基（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、ジチアニル基（ｄｉｔｈｉａｎｙｌ）、ジチオラニル基（ｄｉｔｈｉｏｌａｎｙｌ）、ジヒドロピラニル基（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ）、ジヒドロチエニル基（ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｙｌ）、ジヒドロフラニル基（ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、ピラゾリジニル基（ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イミダゾリニル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリジニル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基（３−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．０］ｈｅｘｙｌ）、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル基（３−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［４．１．０］ｈｅｐｔｙｌ）、３Ｈ−インドリル基（３Ｈ−ｉｎｄｏｌｙｌ）、及びキノリジニル基（ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｙｌ）等を含む。当該用語は更に糖類の全ての環状形態を含み、単糖、二糖、及びオリゴ糖を含むがこれらに限定されていない。実施例は更に、アジリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジニル等を含むがこれらに限定されていない。複素環式基は更に１つ又は複数の芳香族環に縮環される（即ち、１つの共通の結合を有する）複素環（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ベンゾジオキソラン、ベンゾ−１，４−ジオキサン、フタルイミド、ナフタルイミド）を含む。１つ又は複数の芳香族に縮環される複素環式基は芳香族環又は非芳香族環の部分により、他の基と結合することができる。他の基はヘテロ原子又は炭素原子により、複素環と結合することができる（即ち、複素環は母体分子と結合し、又は更に置換される）。
本明細書に単独的に又は組み合わせて使用される用語である「炭素環」又は「炭素環式基」とは、非芳香族の炭素含有環を指し、飽和炭素環（例えば、シクロアルキル基）又は不飽和炭素環（例えば、シクロアルケニル基）を含む。炭素環は単炭素環（１つの環を有する）、例えば、単環式シクロアルキル基、二炭素環（２つの環を有する）、例えば、二環式シクロアルキル基、複数炭素環（２つ以上の環を有する）であっても良い。環の間には橋かけ環構造又はスピロ環構造であっても良い。炭素環（例えば、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基）は３−２０つの炭素原子を有しても良い（例えば、３−約１５つの環形成炭素原子、又は３−約１０つの環形成炭素原子、又は３−６つの環形成炭素原子を有する）。実施例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプタトリエニル基、アダマンチル基を含む。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。好ましくはフッ素、塩素、及び臭素である。シアノ基は、「−ＣＮ」を指し、ヒドロキシ基は、「−ＯＨ」を指し、メルカプト基は、「−ＳＨ」を指し、アミノ基は、「−ＮＨ２」を指す。
用語である「置換される」とは、１つの特定の原子に１つ又は複数の水素が所定された基に置換されることを意味し、所定された原子の通常の価数を現在の場合に超えていなければ、置換された結果は安定の化合物である。
薬学用語
薬学用語に関して、本明細書にて使用される関連用語である「被験者」、「患者」、又は「個体」とは、疾患、病症、病状等を持っている個体を指し、哺乳類及び非哺乳類を含む。哺乳類の実施例は、ヒト、ヒト以外の霊長類動物（例えば、チンパンジー、その他の類人猿及びサル）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）、飼育動物（例えば、ウサギ、犬、猫）、げっ歯類動物を含む実験室動物（例えば、ラット、マウス、モルモット）等の、哺乳類綱の任意の動物を含むがこれらに限定されていない。非ヒト哺乳類の実施例は鳥類、魚類等を含むがそれらに限定されていない。本明細書に係る一つの方法及び組成物に関する実施形態において、前記哺乳類はヒトである。
本明細書にて使用される用語である「治療」及びその他の類似している類義語は、疾患又は病症の症状を緩和し、軽減し、又は改善すること、他の症状を予防すること、症状を招く潜在代謝原因を改善又は予防すること、疾患又は病症を抑制すること、例えば、疾患又は病症の発展を阻止すること、疾患又は病症を緩和すること、疾患又は病症を良好させること、疾患又は病症によって生じる症状を緩和すること、又は疾患又は病症の症状を中止することを含み、なお、当該用語は予防する目的を含む。前記用語は更に治療効果及び／予防効果を取得することを含む。前記治療効果とは、治療される潜在疾患を治癒又は改善することを意味する。なお、潜在疾患に関連する１種又は複数種の生理症状に対する治癒又は改善も治療効果であり、例えば、患者は依然に潜在疾患に影響される可能性があるものの、患者の状況の改善が観察される。予防効果では、特定疾患のリスクを有する患者に前記組成物を施用し、又は疾病診断をまだしていなくても、当該疾患の１つ又は複数の生理症状を出現する患者に前記組成物を施用する。
本明細書にて使用される用語である「有効量」、「治療有効量」、又は「薬学有効量」とは、服用した後、治療される疾患又は病症の１つ又は複数の症状をある程度十分に緩和する少なくとも１種の薬剤又は化合物の量を指す。その結果は兆候、症状、又は病因の削減及び／又は緩和、又は生物系の任意のその他の所要変化であっても良い。例えば、治療するための「有効量」は臨床上顕著な病症緩和効果を提供することに所要の、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。例えば、用量増加試験という技術を用いて、個体症例に適用する有効量を測定することができる。
本明細書にて使用される用語である「服用」、「施用」、又は「投与」等とは、化合物又は組成物を、生物作用を行うことに所要の部位に送達できる方法を意味する。これらの方法は経口投与、十二指腸経由投与、胃腸外注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射又は点滴を含む）、外用、及び直腸経由投与を含むがそれらに限定されていない。本明細書に記載の化合物及び方法に使用できる施用技術、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに検討されたものが、当業者によく知られている。好ましい実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、経口投与を採用する。
本明細書にて製剤、組成物、又は成分に対して使用される用語である「許容される」とは、治療を受ける被験者の一般健康状況に長期的に悪影響しないことを意味する。
本明細書にて使用される用語である「薬学的に許容される」とは、本発明に係る化合物の生物活性又は性質を影響しない物質（例えば、担体又は希釈剤）を指し、且つ、前記物質は相対的に無毒であり、即ち、当該物質は、不良な生物反応をもたらさなく、又は不良な方式で組成物に含まれる任意の成分と相互作用しないように、個体に施用ことができる。
本明細書にて使用される用語である「医薬組成物」とは、任意に少なくとも１種の薬学的に許容される化学成分の生物活性化合物を混合することを指し、前記薬学的に許容される化学成分は担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤を含むがこれらに限定されていない。
本明細書にて使用される用語である「担体」とは、相対的に無毒の化学的化合物又は試薬を指し、それは化合物を細胞又は組織に導入することに寄与する。
本明細書にて使用される用語である「薬学的に許容される塩」とは、所定された化合物の遊離酸及び遊離塩基の生物効力を保留し、生物学又はその他の面に不良作用を有しない塩を指す。本発明に係る化合物は更に薬学的許容される塩を含む。薬学的に許容される塩とは、母体化合物中の塩基を塩の形態に転化することを意味する。薬学的に許容される塩は、塩基（例えば、アミン（アミノ）基）の無機酸塩又は有機酸塩類を含むがこれらに限定されていない。本発明に係る薬学的に許容される塩は母体化合物によって合成されることができ、即ち、母体化合物中の塩基を１−４当量の酸と１つの溶媒系に反応させる。適合な塩としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｇ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｃｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に記載されるものが挙げられる。
特に断りのない限り、本発明に係る塩とは、有機酸／無機酸を用いてなる酸性塩、及び有機塩基／無機塩基を用いてなる塩基性塩を指す。なお、式Ｉ化合物の塩基性官能基はピリジン又はイミダゾールであり（ピリジン又はイミダゾールに限定されていない）、酸性官能基はカルボン酸である（カルボン酸に限定されていない）場合、両性イオン（内塩）が形成され、内塩も本発明に含まれる。
本明細書にて使用される用語である「溶媒和物」とは、溶媒和作用により形成された本発明に係る化合物と溶媒分子との組み合わせを指す。ある場合、溶媒和物とは、水和物を指し、即ち、溶媒分子は水分子であり、本発明に係る化合物と水との組み合わせが水和物に形成される。本発明にて１つ又は複数の化合物は薬学的に許容される水、エタノール等の溶媒と形成された溶媒和物のような溶媒和物である形態として存在することができ、従って、本発明は溶媒和物と非溶媒和物である２種の形態を含む。「溶媒和物」とは、本発明における１つの化合物と１つ又は複数の溶媒分子によって形成された物理集合体を指し、この物理集合体はイオンの異なる程度及び共有結合（例えば水素結合）を含む。この溶媒和物は分離されることができることが確認される（例えば、当該結晶の格子において１つ又は複数の溶媒分子が混合される場合）。「溶媒和物」は溶媒相及び分離できる溶媒和物である２つの部分を含む。相応する溶媒和物の例が多くあり、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物等を含む。「水和物」は水（Ｈ２Ｏ）分子を溶媒とする溶媒和物である。
本発明における１つ又は複数の化合物の何れも任意に溶媒和物に製造することができる。溶媒和物の製造は周知である。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）に抗真菌薬であるフルコナゾールの溶媒和物の製造（即ち、酢酸エチル及び水を用いて製造する）を説明する。Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２ （２００４）；及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）にも、溶媒和物、水和物の類似している製造方法を説明した。典型的、非限定的な製造過程は、常温よりも高い温度下に、発明された化合物を所要の量の理想溶媒（有機溶媒、水、又はそれらの混合溶媒）に溶解し、降温し、放置して結晶化させた後、標準的な方法で結晶を分離し選別する。Ｉ．Ｒ．分光分析技術により、結晶中に形成された溶媒和物（水和物）の溶媒（水）の存在を確認できることができる。
本明細書にて使用される用語である「結晶多形物」、「結晶多形」とは、異なる格子形態として存在する本発明に係る化合物を指す。
本明細書にて使用される用語である「同位体標識物質」とは、同位体に標識される本発明に係る化合物を指す。例えば、本発明に係る化合物における同位体は、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｓの各種同位体（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｓ）を含む。
本明細書にて使用される用語である「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、本発明に係る化合物の任意の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、又はその他の誘導体を指し、それを受容体に施用した後、本発明に係る化合物又はその薬学活性を有する代謝物又は残基を、直接又は間接に提供することができる。誘導体又はプロドラッグとしては、患者に施用する際に、本発明に係る化合物の生物利用度を向上できる化合物（例えば、経口により投与された化合物を血液に更に容易に吸収させることができる）、又は母体化合物を生物器官又は作用部位（例えば、脳又はリンパ系）に伝達することを促進する化合物が特に好ましい。
各プロドラッグの形態は本分野における周知のものである。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ著、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ 及びＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに係るプロドラッグに関連する説明を参照する。Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」 ｉｎ Ａ ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，第５章，１１３−１９１頁；及びＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１−３８を参照により本明細書に組込まれる。
本明細書にて使用される「立体異性体」とは、分子において原子が空間上の配列が異なることにより生じる異性体を指す。式Ｉの化合物は非対称又はキラル中心を含有するので、異なる立体異性体の形態が存在する。分子式Ｉの全ての立体構造は、混合物と同一であり（ラセミ混合物を含み）、現在の発明の一部とする。ジアステレオマー混合物は単独的なジアステレオマーに分離されることができ、それらの異なる物理、化学性質に基づき周知の手段を採用しており、例えば、エナンチオマーの分割は適当の光学活性物質（例えば、カイラルアルコール又はＭｏｓｈｅｒ’ｓモッシャー酸クロリド）と反応することにより、ジアステレオマーに転化し、それを分離して対応する単一の異性体に転化させる（例えば、加水分解）。式Ｉにおいて幾つかの化合物はアトロプ異性体（例えば、置換アリール基）である可能性もあり、本発明の一部である。キラルクロマトグラムカラムによりエナンチオマーを分離しても良い。式Ｉにおける化合物は異なる互変異性形態が存在する可能性があり、これらの形態は本明細書の範囲に含まれる。例えば、ケト−エノール及びイミン−エナミンである形態の化合物が存在する。
本明細書にて使用される「代謝性疾患」とは、代謝問題起因の疾患を指し、代謝障害及び代謝旺盛等の原因を含み、主に、糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖高浸透圧症、低血糖症、痛風、蛋白質−エネルギー栄養障害症、ビタミンＡ欠乏症、壊血病、ビタミンＤ欠乏症、骨粗鬆症等の疾患を含む。
本明細書にて使用される「心血管疾患」は循環系疾患とも称し、一連の循環系に関する疾患であり、循環系とは人体内に血液を送液する器官及び組織であり、主に心臓、血管（動脈、静脈、微小血管）を含み、急性及び慢性に細分することができ、一般には動脈硬化と関連する。心血管疾患は心臓病、低血圧、高血圧、高血糖症、脳卒中、心筋梗塞、血栓、動脈硬化等を含む。
本発明の特許請求の範囲は本発明の新規な特徴を特に説明する。以下の部分に本発明の原理を利用する実施形態の例を説明する。以下の内容を参照することにより、本発明の特徴及びメリットをより良く理解することができる。
本明細書は本発明の好ましい実施形態を説明するものの、これらの実施形態は例として提供されるものに過ぎない。本明細書に記載の本発明の実施形態の変形例を本発明の技術案の実施に用いることもできることを理解すべきである。当業者は、本発明の範囲を逸脱しない場合、様々な変形例、変化、置換ができることを理解すべきである。本発明の各態様の保護範囲は特許請求の範囲に決められ、且つ、これらの特許請求の範囲内の方法、構造、及びその等価の方法と構造のいずれも本特許請求の範囲内に入ることを理解すべきである。
＜合成ルート＞
本発明に係る化合物の合成方法は、以下の反応式及び反応工程を含むがこれらに限定されていない。
合成過程におけるＬＣ−ＭＳの分析条件は以下の通りである。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ１２６０／ＭＳＤ６１２０
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ１８，２．１＊５０ｍｍ，１．８μｍ，ＳＮ：ＵＳＷＥＹ０７２８９
移動相：Ａ：Ｈ２０（０．１％ＦＡ）９０％，Ｂ：ＡＣＮ １０％，０．４００ｍＬ／ｍｉｎ，４５．００℃
スケジュール
時間 関数 パラメータ
２．２４ 溶媒成分変更 溶媒成分 Ａ：０．０％ Ｂ：１００．０％
３．００ 溶媒成分変更 溶媒成分 Ａ：０．０％ Ｂ：１００．０％
３．０１ 流量変更 流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
３．０１ 溶媒成分変更 溶媒成分 Ａ：９０．０％ Ｂ：１０．０％
５．００ 溶媒成分変更 溶媒成分 Ａ：９０．０％ Ｂ：１０．０％
５．０１ 流量変更 流量：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
５．０１ 溶媒成分変更 溶媒成分 Ａ：９０．０％ Ｂ：１０．０％
装置パラメータ：
イオン化モード ：ＡＰＩ−ＥＳ
極性 ：正
衝突誘起解離昇順 ：禁止
サイクル時間比率 ：５０．００％
（一）ルート一：
中間体１の合成：
７０ｇの氷、３２ｇのＮａＯＨを混合し、攪拌しながら１５．４ｍＬのニトロメタンを徐々に加え、０℃で１ｈ攪拌する。その後、それを７０ｇの氷と３７％のＨＣｌ７２ｍＬとの混合物に注入しておく。２０００ｍＬの１つ口フラスコに５０ｇの２−アミノ−５−ブロモ安息香酸、３００ｍＬの水、３００ｍＬのアセトンを加え、予備液を加え、室温で反応させ、ＴＬＣによりモニターする。反応終了後、溶液を濾過し、吸引乾燥する。黄色固体である中間体１を５０．２５ｇ得、収率は７６％である。
中間体２の合成：
５０．２５ｇ（０．１７５ｍｏｌ）の中間体１を５００ｍｌの１つ口フラスコに投入し、２５０ｍＬの無水酢酸を加え、６０℃まで昇温し、１８．２ｇの酢酸カリウム（０．２３ｍｏｌ）を加える。１１０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣによりモニターする。４ｈ後に、室温まで冷却し、濾過し、酢酸により無色になるまで洗浄し、白色固体である中間体２を２６．８ｇ得、収率は５６％である。
中間体３の合成：
２６．８ｇ（９９ｍｍｏｌ）の中間体２を５００ｍｌの１つ口フラスコに投入し、２００ｍＬのオキシ塩化リンを加え、１２０℃で１ｈ還流し、ＴＬＣによりモニターする。反応終了後、それを大量の氷水に投入し、沈殿が析出するまで攪拌する。濾過し、濾過ケーキを氷水により洗浄してジクロロメタンに溶解させる。有機相を塩水により３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、中間体３を１６．１ｇ得、収率は５３％である。
中間体１０６：３−（（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
９．８ｇ（３４．１ｍｍｏｌ）の化合物３及び１１．３ｇ（５６．４ｍｍｏｌ）の化合物１０５を１００ｍＬのＤＣＭに溶解し、溶解まで攪拌した後、８．６ｍＬ（６１．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で２時間攪拌して、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により反応終了を表示する。反応液をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）により精製して、黄色粉末を１３．７ｇ得、収率は８８．５％である。ＬＣ−ＭＳ： ４５１，４５３ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．６９６ ｍｉｎ。
中間体１０７：３−（（３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
１２．３ｇ（２７．２５ｍｍｏｌ）の中間体１０６を１２３ｍＬのＤＭＦに懸濁させ、氷浴で冷却しながら３０．７５ｇ（１３６．２７ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を分割して添加し、添加終了した後、氷浴を撤去し、室温で１時間攪拌し、ＴＬＣ（酢酸エチル＋トリエチルアミン）により原料の反応終了を表示し、８２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムに投入し、攪拌してクエンチさせ、４００ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、両相を吸引濾過し、分液し、水相を酢酸エチル２×２００ｍＬにより抽出し、得られた固体を酢酸エチル２×２００ｍＬにより攪拌し、吸引濾過し、濾液を有機相と併合し、飽和食塩水により洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥し、黄色固体である粗製品を１３．３ｇ得、粗製品の収率は＞１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ４２１，４２３ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．７４３ ｍｉｎ。
中間体１０８：３−（８−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
２．０９ｇ（約３．３ｍｍｏｌ）の粗製品化合物１０７を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却し、１．５ｍＬ（１０．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、攪拌しながら１０ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン０．４９ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を滴下する。０〜５℃で２時間攪拌する。ＴＬＣ（酢酸エチル）により原料が基本的に無くなることを表示し、２５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを加え、０℃でクエンチさせ、１０ｍｉｎ攪拌する。有機相を分離し、水相を更にジクロロメタン３×２０ｍｌにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、濾過して蒸発乾燥し、シリカゲルカラム（酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製して、黄色粉末を１．２９ｇ得、収率は８７．４％である。ＬＣ−ＭＳ： ４４７，４４９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．２０３ ｍｉｎ。
中間体１０９：３−（８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
２ｇ（４．４７ｍｍｏｌ）の中間体１０８を５０ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、０．１５ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＴＢＡＢ及び１０％の水酸化ナトリウム溶液４０ｍＬを加え、攪拌しながら０．７ｍＬ（１１．２ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、室温で２０時間攪拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により原料がないことを表示し、分液し、水相をジクロロメタン２×２０ｍＬにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、濾過して蒸発乾燥し、粗製品を得、この粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜３０：１）により精製して、黄色粉末を２．０ｇ得、収率は９７％である。ＬＣ−ＭＳ： ４６１，４６３ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．３６５ ｍｉｎ。
中間体１１０：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素雰囲気下、１．５５ｇ（６．５ｍｍｏｌ）の化合物８Ａ、１．９８ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、１．９１ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム及び０．２１２ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２を３０ｍＬのジオキサンに懸濁させ、９５℃まで加熱し、２時間攪拌し、ＴＬＣ（酢酸エチル）により反応終了を表示する。この粗製品反応液を室温まで冷却し、２ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）の中間体１０９、５．６６ｇ（１７．３６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、１０ｍＬのジオキサン、２Ｍの炭酸ナトリウム溶液１０ｍＬ、及び０．１７７ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２を加え、１００℃まで加熱し、５時間攪拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により反応終了を表示し、冷却し、ジオキサンを蒸発させ、６０ｍＬのジクロロメタン及び６０ｍＬの水に溶解させ、有機相を分離し、水相を更に６０ｍｌのジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１〜１０：１）により精製して、土色粉末を２ｇ得、収率は８５％である。ＬＣ−ＭＳ： ５４０ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．１４８ ｍｉｎ。
中間体１１１：３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）の化合物１１０を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、攪拌しながら乾燥の塩化水素ガスを５ｈ導入し、大量の沈殿が生成し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により反応終了を表示し、吸引濾過し、真空乾燥により粗製品である塩酸塩を１．３４ｇ得、粗収率は＞１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ４４０ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．４２７ ｍｉｎ。
実施例１：１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
２０ｍｇ（０．０４５５ｍｍｏｌ）の化合物１１１、４．１５ｍｇ（０．０５４６ｍｍｏｌ）のヒドロキシ酢酸、９．２３ｍｇ（０．０６８３ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、及び１３．０９ｍｇ（０．０６８３ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩを２ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、１３．９ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で５時間攪拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により原料が完全に反応されたことを表示し、５ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、０．５時間攪拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン２×５ｍＬにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、実施例１の目標化合物を得、１４ｍｇの淡黄色粉末であり、収率は６１．８％である。ＬＣ−ＭＳ： ４９８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．４３６ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ − ８．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ − ４．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｍ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ − ３．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ − １．９４ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例２：１−（１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
２０ｍｇ（０．０４５５ｍｍｏｌ）の化合物１１１、６．２ｍｇ（０．０５４６ｍｍｏｌ）の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸、９．２３ｍｇ（０．０６８３ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、及び１３．０９ｍｇのＥＤＣＩを２ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、１３．９ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で４時間攪拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により原料の大部分が反応されていないことを表示し、９．３ｍｇの１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸、２６ｍｇのＨＡＴＵ、及び１５ｍｇのトリエチルアミンを追加し、室温で１晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により原料の大部分が反応されたことを表示し、１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、１時間攪拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン２×５ｍＬにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、実施例２の目標化合物を得、１７．８ｍｇの淡黄色粉末であり、収率は７３％である。ＬＣ−ＭＳ： ５３５ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．４６３ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ） δ ９．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．００ − ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ − ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ − ８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６４ − ８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ − ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ − ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４４ − ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）。
実施例３：３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
２０ｍｇ（０．０４５５ｍｍｏｌ）の化合物１１１を２ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、６．９ｍｇ（０．０６８３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び６．３５ｍｇ（０．０５４６ｍｍｏｌ）のメチルスルホニルクロリドを加え、室温で１晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により原料が完全に反応されたことを表示し、５ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、２０分間攪拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン２×５ｍＬにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、実施例３の目標化合物を得、１０ｍｇの淡黄色粉末であり、収率は４２．５％である。ＬＣ−ＭＳ： ５１８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．５５１ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ − ８．００ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ − ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ − ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ − ２．７５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３４ − １．８３ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例４：１−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
８０ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の化合物１１１の塩酸塩、２１．１ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ）Ｌ−乳酸、３１．６ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、及び４４．９ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ）ＥＤＣＩを５ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、攪拌しながら０．１５３ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で１晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により原料が完全に反応されたことを表示し、１５ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、０．５時間攪拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン２×１５ｍＬにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、実施例４の目標化合物を得、４５ｍｇの淡黄色粉末である。この製品を７５％のエタノールに溶解させ、１ＭのＨＣｌによりｐＨを１になるまで調節し、０．５ｈ攪拌し、蒸発乾燥し、塩酸塩を得る。ＬＣ−ＭＳ： ５１２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．４７２ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ） δ ９．２７ − ９．１９ （ｍ， １Ｈ）， ９．１６ − ８．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ − ８．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ − ４．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４ − ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ − ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ − ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ − １．２６ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例５：１−（１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
８０ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の化合物１１１の塩酸塩、２１．１ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ）Ｌ−乳酸、３１．６ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、及び４４．９ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ）ＥＤＣＩを５ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、攪拌しながら０．１５３ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で１晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により原料が完全に反応されたことを表示し、１５ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、０．５時間攪拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン２×１０ｍＬにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、実施例５の目標化合物を得、４５ｍｇの淡黄色粉末である。ＬＣ−ＭＳ： ５１２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．４７６ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０９ − ８．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４３ − ８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ − ７．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６７ − ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ − ４．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ − １．５１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ − １．１４ （ｍ， ４Ｈ）．
（二）ルート二：

中間体１４０：３−（（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
１０ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）の化合物３及び１１．３ｇ（６３．３６ｍｍｏｌ）の化合物１４０Ａを１００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、８．７６ｍＬ（６２．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で１晩攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１，Ｖ／Ｖ）を行い、製品を１３ｇ得、黄色粉末であり、収率は８５％である。ＬＣ−ＭＳ： ４３７，４３９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．４８９ ｍｉｎ。
中間体１４１：３−（（３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
氷水浴下で、１３ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）の中間体１４０を１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させる。３０分間内に、３３．５ｇ（１４８．５ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を分割して添加し、室温で２時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、反応液に１０％の水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが８−９になるまで滴下し、濾過し、濾液をジクロロメタンにより抽出し、濾過ケーキをジクロロメタンにより洗浄し、有機相を併合し、水により洗浄し、塩水により洗浄し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、製品を１１．９ｇ得、ダークイエロー色油状物であり、収率は９９％である。ＬＣ−ＭＳ： ４０７，４０９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．７１０ ｍｉｎ。
中間体１４２：３−（８−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
氷水浴下で、１．３ｇ（３．１９ｍｍｏｌ）の中間体１４１を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１．４７ｍＬ（１０．５３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、５分間攪拌する。１０ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン０．４７ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を滴下し、０℃で４時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、反応液に２５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クエンチさせ、１０分間攪拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１，Ｖ／Ｖ）を行い、製品を０．７ｇ得、黄色粉末であり、収率は５０．７％である。ＬＣ−ＭＳ： ４３３，４３５ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．９７３ ｍｉｎ。
中間体１４３：３−（８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
５ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の中間体１４２を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．４２ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミド及び１０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、１０分間攪拌し、２．１ｍＬ（３３．８ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、４時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、層分離するまで静置し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、製品を４．９ｇ得、黄色固体であり、収率は９５％である。ＬＣ−ＭＳ： ４４７，４４９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．１７０ ｍｉｎ。
中間体１４４：３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
窒素雰囲気下、１．２ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）の中間体１４３及び１．４４ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）の中間体９Ａを４０ｍＬのジオキサンに溶解させ、５．１６ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１０．５ｍＬ、０．２２ｇ（０．２６８ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃で５時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ジオキサンの大部分をロータリエバポレーターで蒸発させ、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１，Ｖ：Ｖ）を行い、製品を１．３ｇ得、テラコッタ色固体であり、収率は９２．８％である。ＬＣ−ＭＳ： ５２６ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．８１２ ｍｉｎ。
中間体１４５：３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
氷水浴下で、１．３ｇの中間体１４４を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、反応液に塩化水素ガスを導入し、３０分間継続する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、濾過し、固体をジクロロメタンにより洗浄し、減圧で吸引乾燥し、製品を１．３ｇ得、カーキ色固体である塩酸塩粗製品であり、粗製品の収率は＞１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ４２６ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．２７４ ｍｉｎ。
実施例６：３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１００ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ）の中間体１４５を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２９．４ｍｇ（０．２９１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、２６．７ｍｇ（０．２３３ｍｍｏｌ）のメチルスルホニルクロリド室温で１晩撹拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、２０分間攪拌し、相分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、実施例６の目標化合物を５３ｍｇ得、白色固体であり、収率は４４．９％である。ＬＣ−ＭＳ： ５０４ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．４９９ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ − ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ − ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ − ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ − ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ − ２．４４ （ｍ， １Ｈ）。
実施例７：１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１００ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ）の中間体１４５、６９ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、４８．６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び２１．９ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）のヒドロキシ酢酸を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、７２．８ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で１晩撹拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、２０分間攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、実施例７の目標化合物を３０ｍｇ得、淡黄色固体であり、収率は２６．１％である。ＬＣ−ＭＳ： ４８４ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．３３ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８８ − ８．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ − ７．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９４ − ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ − ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ − ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ − ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ − ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ − ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．４３ （ｍ， １Ｈ）。
実施例８：１−（１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
氷水浴下で、４８．８ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸及び２００．７６ｍｇ（０．５２８ｍｍｏｌ）の２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、９７ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、０℃で３０分間撹拌し、１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の中間体１４５を更に加え、室温で１晩攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、２０分間攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、実施例８の目標化合物を４０ｍｇ得、白色固体であり、収率は３２％である。この製品を７５％のエタノールに溶解させ、１ＭのＨＣｌによりｐＨを１になるまで調節し、０．５ｈ攪拌し、蒸発乾燥し、塩酸塩を得る。ＬＣ−ＭＳ： ５２１ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．３３７ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ − ８．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６８ − ８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５５ − ８．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．７， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ − ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ − ４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５０ − ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ − ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９：３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
氷水浴下で、６０％の水素化ナトリウム２０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに懸濁させ、５分間攪拌した後、５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の中間体１４５を加え、１０分間攪拌した後、７μＬ（０．１ｍｍｏｌ）のヨードメタンを滴下し、室温で２時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、１０ｍＬの水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、実施例９の目標化合物を３５ｍｇ得、白色固体であり、収率は７９．１％である。ＬＣ−ＭＳ： ４４０ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．２５０ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ＋ ＭｅＯＤ） δ ９．５２ − ９．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．９２ − ８．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５１ − ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ − ８．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ − ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０：１−（１−エチルピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
氷水浴下で、６０％の水素化ナトリウム４０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに懸濁させ、５分間攪拌した後、１００ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の中間体１４５を加え、１０分間攪拌した後、３１．２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のヨードエタンを滴下し、室温で２時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、１０ｍＬの水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、実施例１０の目標化合物を２０ｍｇ得、白色固体であり、収率は２２．１％である。この製品を７５％のエタノールに溶解させ、１ＭのＨＣｌによりｐＨを１になるまで調節し、０．５ｈ攪拌し、蒸発乾燥し、塩酸塩を得る。ＬＣ−ＭＳ： ４５４ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．３０５ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ） δ ９．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２３ − ９．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ − ８．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ − ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７９ − ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５７ − ３．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ − ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ − １．２９ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例１１：１−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の中間体１４５を５ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、５０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下し、５分間攪拌した後、１５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の無水酢酸を加え、室温で２時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ロータリエバポレーターで反応液を乾燥し、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、実施例１１の目標化合物を４３ｍｇ得、黄白色固体であり、収率は９２．１％である。この製品を７５％のエタノールに溶解させ、１ＭのＨＣｌによりｐＨを１になるまで調節し、０．５時間攪拌し、蒸発乾燥し、塩酸塩を得る。ＬＣ−ＭＳ： ４６８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．４０７ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ − ８．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．６０ − ８．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ − ５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ − ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ − ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１２：１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
氷水浴下で、６０％の水素化ナトリウム２０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに懸濁させ、５分間攪拌した後、５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の中間体１４５を加え、１０分間攪拌した後、１７．１４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のベンジルブロミドを滴下、室温で２時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、１０ｍＬの水を滴下し、ジクロロメタンにより抽出し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、実施例１２の目標化合物を１８ｍｇ得、白色固体であり、収率は３５．３％である。ＬＣ−ＭＳ： ５１６ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．４８６ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ） δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９２ − ８．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６８ − ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ − ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ − ７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４２ − ６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ − ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ − ３．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６４ − ３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１ − ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１３：１−（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１００ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の中間体１４５を５ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、１００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下し、５分間攪拌した後、６３．３ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の４−クロロフエニルスルホニルクロリドを加え、室温で１晩攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、２０分間攪拌し、相分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１，Ｖ／Ｖ）を行い、実施例１３の目標化合物を５０ｍｇ得、白色固体であり、収率は４１．７％である。ＬＣ−ＭＳ： ６００ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．８６０ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ − ８．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７３ − ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ − ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ − ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ − ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．２５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１４：３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ｐ−トルエンスルホニルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の中間体１４５を５ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、５０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下し、５分間攪拌した後、３０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを加え、室温で２時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、２０分間攪拌し、相分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、実施例１４の目標化合物を４０ｍｇ得、白色固体であり、収率は６９．１％である。ＬＣ−ＭＳ： ５８０ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．７９２ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６９ − ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ − ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ − ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ − ２．１９ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１５：３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピロリジン−１−スルホンアミド
１００ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の中間体１４５を１０ｍＬのジオキサンに懸濁させ、１００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下し、５７．６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のスルホンアミドを更に加え、８時間加熱して還流する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ロータリエバポレーターで反応液を蒸発し、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、実施例１５の目標化合物を１８ｍｇ得、土色固体であり、収率は１７．８％である。ＬＣ−ＭＳ： ５０５ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．４０９ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ） δ ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ − ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ − ５．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ − ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ − ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ − ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ − ２．４３ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１６：３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１００ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ）の中間体１４５（その中、部分のトリフルオロ酢酸塩を含む）、６９ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、４８．６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び４０．７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、７２．８ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを更に加え、室温で１晩攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、２０分間攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製し、実施例１６の目標化合物を３０ｍｇ得、淡黄色固体であり、収率は２６．１％である。ＬＣ−ＭＳ： ５２２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．６９０ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ − ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ − ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ − ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ − ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ − ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）。
（三）ルート三

中間体２００：（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール
１ｇ（３．４９ｍｍｏｌ）の中間体３及び０．７２３ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）のトランス４−アミノシクロヘキサノールを１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．８７６ｍＬ（６．２８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、１晩攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンにより洗浄し、真空乾燥し、粗製品を１．９ｇ得、黄色固体であり、粗収率は＞１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ３６６，３６８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．９０２ ｍｉｎ。
中間体２０１：（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール
１．９ｇ（３．４９ｍｍｏｌ）の中間体２００を２０ｍＬのエタノールに溶解させ、３．９ｇ（１７．４５ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）を分割して添加し、室温で２時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、エタノールをロータリエバポレーターで蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水相を酢酸エチルにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を乾燥する。粗製品を１．２ｇ得、黄色固体であり、粗収率は＞１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ３３６，３３８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．３５１ ｍｉｎ。
中間体２０２：８−ブロモ−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
０℃で１．２ｇ（３．４９ｍｍｏｌ）の中間体２０１を２０ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、１．７ｍＬ（１２．２２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、２０ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン０．５２ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を滴下し、５時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、３０分攪拌して、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を乾燥する。粗製品を１ｇ得、この粗製品の極性は非常に大きいであり、精製しなく直接に次の反応に用いられる。
中間体２０３：８−ブロモ−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１ｇ（３．４９ｍｍｏｌ）の中間体２０２を３０ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、０．１１ｇ（０．３４９ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミド及び１０％の水酸化ナトリウム溶液３０ｍＬを加え、１０分攪拌した後、１．５ｇ（１０．４７ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、室温で７時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、層分離するまで静置し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を乾燥し、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、酢酸エチル／メタノール＝２０：１，Ｖ／Ｖ）を行い、製品を０．４ｇ得、ダークイエローの固体であり、収率は３８．８％である。ＬＣ−ＭＳ： ３７６，３７８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．５４１ ｍｉｎ。
実施例１７：１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
窒素雰囲気下、０．１ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の中間体２０３及び０．１５ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の中間体９Ａを１５ｍＬのジオキサンに溶解させ、０．４６９ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１５ｍＬ、０．０２９ｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃で５時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ジオキサンの大部分をロータリエバポレーターで蒸発させ、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１，Ｖ：Ｖ）により精製して、実施例１７の目標化合物を０．０３２ｇ得、土色粉末である。この製品を７５％のエタノールに溶解させ、１ＭのＨＣｌによりｐＨを１になるまで調節し、０．５ｈ攪拌し、蒸発乾燥し、塩酸塩を得る。ＬＣ−ＭＳ： ４５５ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．４２０ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ） δ ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ − ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６２ − １．４１ （ｍ， ３Ｈ）。
（四）ルート四

中間体２０５：（１ｓ，４ｓ）−４−（（６−ブロモ−３−ニトロ−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール
シス４−アミノシクロヘキサノール（１．０６ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１ｇ（３．４９ｍｍｏｌ）の化合物３及び１．９４ｍｌ（１３．９６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で３日攪拌し、濾過し、少量のジクロロメタンによりリンスし、吸引乾燥し、黄色固体である粗製品を１．９４５ｇ得、粗収率は＞１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ３６６，３６８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．９１３ ｍｉｎ。
中間体２０６：（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール
中間体２０５（１．９４５ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールに溶解させ、３．９３７ｇ（１７．４５ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）水和物を分割して添加し、室温で１晩攪拌する。エタノールを蒸発させ、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、１０％の水酸化ナトリウム溶液によりｐＨを９になるまで調節し、分液し、水相を酢酸エチルにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、黄色固体である粗製品を１．２ｇ得、粗収率は＞１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ３３６，３３８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．４４７ ｍｉｎ。
中間体２０７：８−ブロモ−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）オン
中間体２０６（１．２ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１．７ｍＬ（１２．２２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、０℃まで冷却し、２０ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン０．５２ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を滴下し、０℃に保持し、４ｈ反応する、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、２０ｍｉｎ攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得、粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、酢酸エチル：メタノール＝１：２０）を行い、白色固体を０．２ｇ得、収率は１５．８２％である。ＬＣ−ＭＳ： ３６２，３６４ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．４８２ ｍｉｎ。
中間体２０８：８−ブロモ−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロへキシル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
中間体２０７（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１８ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミド及び１０％の水酸化ナトリウム溶液１０ｍＬを加え、５ｍｉｎ攪拌し、２３４ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、室温で７．５ｈ攪拌し、静置して分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗製品を得、粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）を行い、白色固体を１２０ｍｇ得、収率は５７．９７％である。
実施例１８：１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
中間体２０８（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジオキサンに溶解させ、１３７ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の中間体９Ａ、４１７ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、窒素雰囲気下、１２ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃で８時間加熱する。室温まで冷却し、ジオキサンを蒸発させ、１０ｍＬの水及び１０ｍＬのジクロロメタンを加え、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）を行い、実施例１８の目標化合物を得、１２５ｍｇのオレンジ色固体であり、収率は８５．９４％である。ＬＣ−ＭＳ： ４５５ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．６００ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ − ８．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ − ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ４Ｈ）。この製品を７５％のエタノールに溶解させ、１ＭのＨＣｌによりｐＨを１になるまで調節し、０．５ｈ攪拌し、蒸発乾燥し、塩酸塩を得る。
実施例１９：１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロへキシル）−３−メチル−８−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
窒素雰囲気下、７４．７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−フェニルピリジン、９７．５ｍｇ（０．３８４ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、９４．２ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム、及び１０．６ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２を３ｍＬの１，４−ジオキサンに懸濁させ、９５℃まで加熱し、２ｈ攪拌し、得られた反応液を冷却しておく。前記反応液に中間体２０８（８０ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）、２７８ｍｇ（０．８５２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１ｍＬ、３ｍＬの１，４−ジオキサンを加え、窒素雰囲気下、７ｍｇ（０．００８５ｍｍｏｌ）の［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２をさらに加え、１１０℃で４．５時間攪拌する。室温まで冷却し、ジオキサンを蒸発させ、１０ｍＬの水及び１０ｍＬのジクロロメタンを加え、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）を行い、実施例１９の目標化合物を得、２０ｍｇの淡黄色粉末であり、収率は２１％である。ＬＣ−ＭＳ： ４５１ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．９１３ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ − ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例２０：１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
窒素雰囲気下、０．１ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の中間体２０８、０．１３４ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（中間体４ａ）を１５ｍＬのジオキサンに溶解させ、０．３５１ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１５ｍＬ、０．０２２ｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃で５時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ジオキサンの大部分をロータリエバポレーターで蒸発させ、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、実施例２０の目標化合物を５０ｍｇ得、白色固体であり、収率は４４．６％である。ＬＣ−ＭＳ： ４１９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．７５９ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ − ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例２１：１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
窒素雰囲気下、０．１ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の中間体２０８、０．１０８ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（中間体４ｂ）を１５ｍＬのジオキサンに溶解させ、０．３５１ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１５ｍＬ、０．０２２ｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃で５時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ジオキサンの大部分をロータリエバポレーターで蒸発させ、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、実施例２１の目標化合物を６０ｍｇ得、淡黄白色固体であり、収率は５０．８％である。ＬＣ−ＭＳ： ４４０ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．８２２ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ − ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９３ − ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ − １．５０ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２２：１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
窒素雰囲気下、０．１ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の中間体２０８、０．０５５ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の６−メチルピリジン−３−ホウ酸（中間体４ｃ）を１５ｍＬのジオキサンに溶解させ、０．３５１ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１５ｍＬ、０．０２２ｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃で５時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ジオキサンの大部分をロータリエバポレーターで蒸発させ、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、実施例２２の目標化合物を６８ｍｇ得、淡黄色固体であり、収率は６５．３８％である。ＬＣ−ＭＳ： ３８９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．２９ ｍｉｎ． Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７５ − ８．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ − ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ − １．４７ （ｍ， ５Ｈ）．
（五）ルート五

中間体２１８：６−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロへキシル）−３−ニトロキノリン−４−アミン
２．５ｇ（７ｍｍｏｌ）の中間体２００、１．５８ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．７６ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）のイミダゾールを加え、室温で２４時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、反応液をロータリエバポレーターで蒸発させ、水及び酢酸エチルを加えて分液し、水相を酢酸エチルにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、黄色固体を３ｇ得る。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ − ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ − ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ − １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
中間体２１９：６−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロへキシル）キノリン−３，４−ジアミン
氷水浴下で、４．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の中間体２１８を１００ｍＬのエタノールに懸濁させ、３０分間内に、１１．２８ｇ（５０ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を分割して添加し、室温で２時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ｐＨが８−９になるまで反応液に１０％の水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、濾過し、濾液をジクロロメタンにより抽出し、濾過ケーキをジクロロメタンにより洗浄し、有機相を併合し、水により洗浄し、塩水により洗浄し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、製品を６ｇ得、赤茶色固体である粗製品であり、直接に次の反応に用いられる。
中間体２２０：８−ブロモ−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロへキシル）キノリン−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
氷水浴下で、６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の中間体２１９を８０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３．５ｇ（３５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、５分間攪拌する。６０ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン１．５ｇ（５ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を滴下し、０℃で４時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下してクエンチさせ、１０分間攪拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、酢酸エチル／石油エーテル＝１／１，Ｖ／Ｖ）を行い、製品を１．１ｇ得、黄色固体であり、収率は２３．１％である。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｑ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ − ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ − １．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１４ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体２２１：８−ブロモ−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロへキシル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１．１ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の中間体２１０を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．０７４ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミド及び１０％の水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、１０分間攪拌し、０．９８ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、１晩攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、酢酸エチル／石油エーテル＝１／１，Ｖ／Ｖ）を行い、製品を０．４ｇ得、黄色固体であり、収率は３６．４％である。
中間体２２２：１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロへキシル）−３−メチル−８−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
窒素雰囲気下、０．１ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の中間体２２１及び０．０８１ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の中間体４ａを１０ｍＬのジオキサンに溶解させ、０．２６ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬ、０．０１６ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃で５時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ジオキサンの大部分をロータリエバポレーターで蒸発させ、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、製品を５０ｍｇ得、黄色固体であり、収率は４５．９％である。
実施例２３：１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の中間体２２２を９％の塩化水素のメタノール溶液２０ｍｌに溶解させ、室温で２時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ロータリエバポレーターで反応液を乾燥し、２０ｍＬのジクロロメタン及び２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、３０分間攪拌し、相分離するまで静置し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、実施例２３の目標化合物を２０ｍｇ得、白色固体であり、収率は５０．５％である。ＬＣ−ＭＳ： ４４０ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．６７４ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ − ４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ４Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．６１ − １．４２ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体２１４：１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）シクロへキシル）−８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
窒素雰囲気下、０．１ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の中間体２１１及び０．０７５ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の中間体４ｂを１０ｍＬのジオキサンに溶解させ、０．２６ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬ、０．０１６ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃で５時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ジオキサンの大部分をロータリエバポレーターで蒸発させ、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、製品を７０ｍｇ得、灰褐色固体であり、収率は６６．０％である。
実施例２４：１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
７０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の中間体２１４を９％の塩化水素のメタノール溶液２０ｍＬに溶解させ、室温で２時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ロータリエバポレーターで反応液を蒸発し、２０ｍＬのジクロロメタン及び２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを加入し、３０分間攪拌し、相分離するまで静置し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、実施例２４の目標化合物を３５ｍｇ得、白色固体であり、収率は６４．８％である。ＬＣ−ＭＳ： ４１９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．６２８ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ − ４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ − ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｔ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４７ （ｑ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体２１６：１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
窒素雰囲気下、０．１ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の中間体２１１及び０．０４２ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の中間体４ｃを１０ｍＬのジオキサンに溶解させ、０．１３１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬ、０．００８ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃で５時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ジオキサンの大部分をロータリエバポレーターで蒸発させ、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、製品を２０ｍｇ得、黄色固体であり、収率は３５．９％である。
実施例２５：１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
２０ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）の中間体２１６を９％の塩化水素のメタノール溶液２０ｍＬに溶解させ、室温で２時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ロータリエバポレーターで反応液を蒸発し、２０ｍＬのジクロロメタン及び２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、３０分間攪拌し、相分離するまで静置し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、実施例２５の目標化合物を１８ｍｇ得、灰白色固体であり、収率は＞１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ４５２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．７５８ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ − ８．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２４．９， ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．０４ − ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ − ３．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７０ − ２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ４Ｈ）， １．５８ − １．３９ （ｍ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
（六）ルート六
中間体４１：（５−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）ピリジン−２−イル）アミノカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、０．２１８ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の２−アミノカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−５−ブロモピリジン（中間体３８）、０．２４４ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、０．２３４ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム、及び０．０５２ｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを１５ｍＬのジオキサンに懸濁させ、１００℃で２時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、この粗製品反応液を室温まで冷却し、０．２ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の中間体４０、０．９ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、１０ｍＬのジオキサン、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬ、０．０４４ｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃で５時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ジオキサンの大部分をロータリエバポレーターで蒸発させ、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、製品を２４０ｍｇ得、赤褐色固体であり、収率は９０．９％である。
実施例２６：８−（６−アミノピリジン−３−イル）１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
氷水浴下で、０．２４ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の中間体４１を１０ｍＬのジクロロメタン／メタノール混合溶媒に溶解させる。反応液に塩化水素ガスを導入し、３０分間継続する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ロータリエバポレーターで反応液を蒸発し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をｐＨが８−９になるまで加え、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、実施例２６の目標化合物を０．０８ｇ得、灰白色固体であり、収率は４２．１％である。ＬＣ−ＭＳ： ３９０ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．１６６ ｍｉｎ。
（七）ルート七：
中間体４０ａ：（Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
４．２８ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）の化合物３及び５ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）の化合物５ａを５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３．８ｇ（３７．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で１晩攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１，Ｖ／Ｖ）を行い、製品を６．３ｇ得、黄色粉末であり、収率は９６．７％である。ＴＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。
中間体４１ａ：（Ｒ）−３−（（３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
氷水浴下で、６．３ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）の中間体４０ａを５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させる。３０分間内に、１６．３ｇ（７２ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を分割して添加し、室温で２時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ｐＨが８−９になるまで反応液に１０％の水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、濾過し、濾液をジクロロメタンにより抽出し、濾過ケーキをジクロロメタンにより洗浄し、有機相を併合し、水により洗浄し、塩水により洗浄し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、製品を８ｇ得、赤茶色油状物であり、粗収率は１００％である。ＴＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。
中間体４２ａ：（Ｒ）−３−（８−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−基）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
氷水浴下で、８ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）の中間体４１ａを５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５．８ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、１０分間攪拌する。５０ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン２．６ｇ（８．６４ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を滴下し、０℃で４時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、１５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応液に滴下してクエンチさせ、１０分間攪拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）を行い、製品を０．９ｇ得、茶色固体であり、収率は１４．２％である。ＴＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。
中間体４３ａ：（Ｒ）−３−（８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−基）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
０．９ｇ（２ｍｍｏｌ）の中間体４２ａを５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．０６４ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミド及び１０％の水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、１０分間攪拌し、０．８６ｇ（６ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、４時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、相分離するまで静置し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を０．９ｇ得、黄色固体であり、収率は９９．２％である。ＴＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。
中間体４４ａ：（Ｒ）−３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
窒素雰囲気下、０．９ｇ（２ｍｍｏｌ）の中間体４３ａ及び１ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の中間体９Ａを４０ｍＬのジオキサンに溶解させ、３．２５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬ、０．１６ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃で５時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ジオキサンの大部分をロータリエバポレーターで蒸発させ、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１，Ｖ／Ｖ）を行い、製品を１ｇ得、テラコッタ色固体であり、収率は９５．２％である。ＴＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。
中間体４５ａ：（Ｒ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
氷水浴下で、１ｇの中間体４４ａを３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、反応液に塩化水素ガスを導入し、３０分間継続する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、濾過し、固体をジクロロメタンにより洗浄し、減圧で吸引乾燥し、製品を０．７ｇ得、黄褐色の固体であり、収率は７７．７％である。ＴＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。
実施例２７：（Ｒ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１５０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の化合物４５ａを１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１５２ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、５１．５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のメチルスルホニルクロリドを更に加え、室温で１晩撹拌し、ＴＬＣにより検測し、反応終了後、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、２０分間攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、実施例２７の目標化合物を５０ｍｇ得、黄白色固体であり、収率は３３．５％である。ＴＬＣ及びＨＰＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。ＬＣ−ＭＳ： ５０４ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．４６０ ｍｉｎ。
（八）ルート八：
中間体４０ｂ：（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
４．２８ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）の化合物３及び５ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）の化合物５ａを５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３．８ｇ（３７．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で１晩撹拌し、ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１，Ｖ／Ｖ）を行い、製品を６．５ｇ得、黄色粉末であり、収率は９９．７％である。ＴＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。
中間体４１ｂ：（Ｓ）−３−（（３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
氷水浴下で、６．５ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）の中間体４０ｂを５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させる。３０分間内に、１６．８ｇ（７４．２ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を分割して添加し、室温で２時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、反応液に１０％の水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが８−９になるまで滴下し、濾過し、濾液をジクロロメタンにより抽出し、濾過ケーキをジクロロメタンにより洗浄し、有機相を併合し、水により洗浄し、塩水により洗浄し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、製品を６．７ｇ得、赤褐色油状物であり、粗収率は１００％である。ＴＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。
中間体４２ｂ：（Ｓ）−３−（８−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
氷水浴下で、６．７ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）の中間体４１ｂを５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５．８ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、１０分間攪拌する。５０ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン２．６ｇ（８．６４ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を滴下し、０℃で４時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、１５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下してクエンチさせ、１０分間攪拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）を行い、製品を４ｇ得、茶色固体であり、収率は６２．５％である。ＴＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。
中間体４３ｂ：（Ｓ）−３−（８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
４ｇ（９ｍｍｏｌ）の中間体４２ｂを８０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．２９ｇ（０．９ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミド及び１０％の水酸化ナトリウム水溶液８０ｍＬを加え、１０分間攪拌する。３．４６ｇ（２７ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、４時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、相分離するまで静置し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、製品を４．１ｇ得、黄色固体であり、収率は１００％である。ＴＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。
中間体４４ｂ：（Ｓ）−３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
窒素雰囲気下、３ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の中間体４３ｂ及び２．８５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の中間体９Ａを１００ｍＬのジオキサンに溶解させ、１０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬ、０．５５ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃で５時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ジオキサンの大部分をロータリエバポレーターで蒸発させ、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１，Ｖ／Ｖ）を行い、製品を１．１ｇ得、テラコッタ色固体であり、収率は３１．４％である。ＴＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。
中間体４５ｂ：（Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
氷水浴下で、１．１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の中間体４４ｂを３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、反応液に塩化水素ガスを導入し、３０分間継続する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、濾過し、固体をジクロロメタンにより洗浄し、減圧で吸引乾燥し、製品を１．１ｇ得、灰白色固体であり、粗収率は１００％である。ＴＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。
実施例２８：（Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１．１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の中間体４５ｂを５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１．０７ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、０．３６ｇ（３．１ｍｍｏｌ）のメチルスルホニルクロリドを更に加え、室温で１晩撹拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、２０分間攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１，Ｖ／Ｖ）を行い、実施例２８の目標化合物を０．２８ｇ得、黄白色固体であり、収率は２５．４％である。ＴＬＣ及びＨＰＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。ＬＣ−ＭＳ： ５０４ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．４６０ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ − ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ − ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ − ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ − ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ − ２．４４ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２９：（Ｓ）−１−（１−（エチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
０．１５ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の中間体４５ｂを２５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．１５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、０．０５８ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のエチルスルホニルクロリドを更に加え、室温で１晩撹拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、２５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、２０分間攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１，Ｖ：Ｖ）を行い、実施例２９の目標化合物を０．１２ｇ得、類白色固体であり、収率は７７．４％である。ＬＣ−ＭＳ： ５１８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．５７２ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ − ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ − ３．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ − ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
（九）ルート九
中間体９１０：（Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソ−８−（６−フェニルピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
窒素雰囲気下、０．１５６ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−フェニルピリジン、０．２５３ｇ（１ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、０．１９７ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム、及び０．０４４ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを１０ｍＬのジオキサンに懸濁させ、１００℃で２時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、この粗製品反応液を室温まで冷却し、０．２ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の中間体４３ｂ、０．５８６ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、１０ｍＬのジオキサン、２Ｍの炭酸ナトリウム溶液５ｍＬ、０．０３６ｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃で５時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ジオキサンの大部分をロータリエバポレーターで蒸発させ、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品をシリカゲル分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）により精製して、製品を２００ｍｇ得、茶黄色固体であり、収率は８５．４％である。ＬＣ−ＭＳ： ５２２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．４４６ ｍｉｎ。
中間体９１１：（Ｓ）−３−メチル−８−（６−フェニルピペリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
氷水浴下で、０．２ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の中間体９１０を８ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、反応液に塩化水素ガスを導入し、３０分間継続する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、濾過し、固体をジクロロメタンにより洗浄し、減圧で吸引乾燥し、製品を０．１５ｇ得、カーキ色固体であり、収率は９３．８％である。
実施例３０：（Ｓ）−３−メチル−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−８−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
０．１５ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の中間体９１１を２５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．１９２ｇ（１．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、０．０６２ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のメチルスルホニルクロリドを更に加え、室温で１晩撹拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、２５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、２０分間攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ：Ｖ）を行い、実施例３０の目標化合物を０．０４ｇ得、白色固体であり、収率は２２．５％である。ＬＣ−ＭＳ： ５００ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．９２９ ｍｉｎ。
（十）ルート十
中間体５０ａ：（Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
４．４９ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）の化合物３及び５ｇ（２４．９ｍｍｏｌ）の化合物４ａを５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、３．２ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で１晩攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、酢酸エチル）を行い、製品を６．２ｇ得、黄色粉末であり、収率は８８．６％である。ＴＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。
中間体５１ａ：（Ｒ）−３−（（３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
氷水浴下で、６．２ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の中間体５０ａを５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させる。３０分間内に、１５．５ｇ（６８．６ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を分割して添加し、室温で２時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、反応液に１０％の水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが８−９になるまで滴下し、濾過し、濾液をジクロロメタンにより抽出し、濾過ケーキをジクロロメタンにより洗浄し、有機相を併合し、水により洗浄し、塩水により洗浄し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、製品を６．８ｇ得、赤褐色油状物であり、粗収率は１００％である。ＴＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。
中間体５２ａ：（Ｒ）−３−（８−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
氷水浴下で、６．８ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の中間体５１ａを５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５．５ｇ（５４．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、１０分間攪拌する。５０ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン２．４ｇ（８．２２ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を滴下し、０℃で４時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、１５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下してクエンチさせ、１０分間攪拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ／Ｖ）を行い、製品を４．１ｇ得、赤褐色固体であり、収率は６７．５％である。ＴＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。
中間体５３ａ：（Ｒ）−３−（８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
０．６ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の中間体５２ａを４０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．０４４ｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミド及び１０％の水酸化ナトリウム水溶液４０ｍＬを加え、１０分間攪拌し、０．５７ｇ（４ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、４時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、相分離するまで静置し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、製品を０．７ｇ得、オレンジ色の固体であり、収率は１００％である。ＴＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。
中間体５４ａ：（Ｒ）−３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
窒素雰囲気下、０．７ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の中間体５３ａ及び０．６５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の中間体９Ａを４０ｍＬのジオキサンに溶解させ、２．４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬ、０．１２ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃で５時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ジオキサンの大部分をロータリエバポレーターで蒸発させ、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１，Ｖ：Ｖ）を行い、製品を０．７ｇ得、テラコッタ色固体であり、収率は８７．１％である。ＴＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。
中間体５５ａ：３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
氷水浴下で、０．７ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の中間体５４ａを２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、反応液に塩化水素ガスを導入し、３０分間継続する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、濾過し、固体をジクロロメタンにより洗浄し減圧で吸引乾燥し、製品を０．５ｇ得、黄褐色の固体であり、収率は７１．４％である。ＴＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。
実施例３１：（Ｒ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
０．５ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の中間体５５ａを２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．５０６ｇ（５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、０．１７１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のメチルスルホニルクロリドを更に加え、室温で１晩撹拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、２０分間攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ：Ｖ）を行い、実施例３１の目標化合物を０．１５ｇ得、黄白色固体であり、収率は３０．４％である。ＴＬＣ及びＨＰＬＣにより上述の実施例におけるラセミ製品と一致することを確認した。ＬＣ−ＭＳ： ５１８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．５０９ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ − ８．００ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ − ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ − ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ − ２．７５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３４ − １．８３ （ｍ， ３Ｈ）。
（十一）ルート十一：
中間体４１０：３−（（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール
１ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）の化合物３及び０．４８ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）の３−アミノシクロヘキサノール（シス−トランス異性体の混合物）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、１．４６ｍＬ（１０．４４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で２ｈ攪拌し、固体が析出する。反応終了後、濾過し、少量のジクロロメタンにより洗浄し、吸引乾燥し、黄色固体を０．４ｇ得、母液に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０〜１．５：１）を行い、黄色固体を０．２１ｇ得、合計０．６１ｇの黄白色固体を得、収率は４７．８９％である。ＬＣ−ＭＳ： ３６６， ３６８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．９７８ ｍｉｎ。
中間体４１１：３−（（３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール
０．６ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）の中間体４１０を１２ｍＬのエタノールに溶解させ、１．８５ｇ（８．２０ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を分割して添加し、反応は発熱し、室温で１晩攪拌する。反応系に１０％の水酸化ナトリウム７ｍＬをｐＨが８−９になるまで加え、室温で１０ｍｉｎ攪拌し、２０ｍＬのジクロロメタン及び２０ｍＬの水を加え、分液し、８０ｍＬのジクロロメタンにより４回に分けて水相を抽出し、有機相を併合し、更に適量の飽和食塩水により逆洗し、乾燥し、濾過し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、吸引乾燥し、茶色結晶を０．５２ｇ得、収率は９４．３０％である。ＬＣ−ＭＳ： ３３６， ３３８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．５０９ ｍｉｎ。
中間体４１２：８−ブロモ−１−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
０．５１ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の中間体４１１を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、氷水浴にて攪拌する条件下で、０．６４ｍＬ（４．５６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下し、５ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン０．２２６ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を更に滴下し、氷浴で攪拌し、１晩反応する。３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下してクエンチさせ、固体が析出する。濾過し、固体を大量のジクロロメタンとメタノールとの混合液（１：１）により溶解させ、濾液を分液し、１２０ｍＬのジクロロメタンにより４回に分けて水相を抽出し、有機相を併合し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させた後、エタノールを加えて共沸により固体中の水分を蒸発させ、吸引乾燥し、茶色固体を０．８４ｇ得、粗製品の収率は１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ３６２， ３６４ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．５０９ ｍｉｎ。
中間体４１３：８−ブロモ−１−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
前工程で得られた中間体４１２粗製品０．８４ｇ（理論収量０．５５ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．０４９ｇ（０．１５２ｍｍｏｌ）のＴＢＡＢ及び２０ｍＬの１０％水酸化ナトリウム溶液を加え、１０ｍｉｎ攪拌し、０．２８ｍＬ（４．５６ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、室温で１晩攪拌する。完全に反応した後、分液し、８０ｍＬのジクロロメタンにより４回に分けて水相を抽出し、有機相を併合し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール／ジクロロメタン＝１：３０−１：１５）を行い、固体を５６ｍｇ得、収率は９．８％である。ＬＣ−ＭＳ： ３７６， ３７８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．６０３ ｍｉｎ。
実施例３２：１−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
５６ｍｇ（０．１４９ｍｍｏｌ）の中間体４１３、６３．７ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）の化合物９Ａ、２４２．７ｍｇ（０．７４５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、及び２Ｍの炭酸ナトリウム溶液０．４ｍＬを２ｍＬのジオキサンに溶解させ、窒素ガスにより空気を置換した後、２４．２ｍｇ（０．０１４９ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２を加え、再び窒素ガスにより空気を置換し、窒素雰囲気下、Ｔ＝１１０°Ｃで４ｈ反応する。原料が完全に反応された後、ロータリエバポレーターで濃縮し、１０ｍＬの水及び２０ｍＬのジクロロメタンを加え、分液し、６０ｍＬのジクロロメタンにより３回に分けて水相を抽出し、有機相を併合し、ロータリエバポレーターで濃縮し、少量のジクロロメタンにより固体を溶解させ、ＴＬＣ分取プレート（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により実施例３２の目標化合物を得、ラセミ、シス−トランス異性体の混合物であり、黄色固体４２ｍｇであり、収率は６２．０８％である。ＬＣ−ＭＳ： ４５５ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．４４５ｍｉｎ。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ − ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ − ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ − １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ − １．２６ （ｍ， １Ｈ）。
（十二）ルート十二：
中間体４０２：（（１ｓ，４ｓ）−４−（（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．５ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）の化合物３及び０．４５ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）のシス−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５０ｍｌのジクロロメタンに懸濁させ、０．７３ｍＬ（５．２２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で２．５ｈ攪拌し、固体が析出する。濾過し、少量のジクロロメタンにより洗浄し、吸引乾燥し、黄色固体を０．６ｇ得、収率は７４．１０％である。ＬＣ−ＭＳ： ４６５，４６７ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．６０１ ｍｉｎ。
中間体４０３：（（１ｓ，４ｓ）−４−（（６−ブロモ−３−アミノキノリン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．６ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の中間体４０２を５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、１．４８ｇ（６．５５ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）水和物を分割して添加し、室温で１ｈ攪拌する。７０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムによりクエンチさせ、攪拌し、静置し、分液し、更に水相を７０ｍＬ、５０ｍＬ、３０ｍＬ、３０ｍＬの酢酸エチルによりそれぞれ抽出し、有機相を併合し、ｐＨ＝８−９になるように水相を調和し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発乾燥し、茶色結晶体を０．５１ｇ得、収率は８９．４２％である。ＬＣ−ＭＳ： ４３５，４３７ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．８２２ ｍｉｎ。
中間体４０４：（（１ｓ，４ｓ）−４−（８−ブロモ−２−カルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）シクロヘキシル）アミノカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の中間体４０３を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、氷水浴にて攪拌する条件下で、０．４８ｍＬ（３．４５ｍｍｏｌ）トリエチルアミンを滴下し、２ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン０．１７１ｇ（０．５７５ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を添加し、氷水浴で２．５ｈ攪拌する。反応液に２４ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を滴下し、攪拌し、静置し、分液し、水相を２４ｍＬ×２のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１５）を行い、黄色固体を０．２２ｇ得、収率は４１．４７％である。ＬＣ−ＭＳ： ４６１，４６３ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．０７２ ｍｉｎ。
中間体４０５：（（１ｓ，４ｓ）−４−（８−ブロモ−３−メチル−２−カルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）シクロヘキシル）アミノカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．２２ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の中間体４０４を１４ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．０１５ｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）のＴＢＡＢを更に加え、１０％のＮａＯＨ１４ｍＬを更に加え、１０分間攪拌し、０．０９ｍｌ（１．４４ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、室温で攪拌し、１晩（２０ｈ）反応する。反応液を静置し、分液し、水相を１４ｍＬ×２のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで濃縮し、真空で吸引乾燥し、黄色固体を０．２２６ｇ得、収率は９９．０４％である。ＬＣ−ＭＳ： ４７５，４７７ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．３５１ ｍｉｎ。
中間体４０６：（（１ｓ，４ｓ）−４−（８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−カルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）シクロヘキシル）アミノカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．２２６ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の中間体４０５、０．２０５ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の９Ａ、０．７８２ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを７．５ｍＬのジオキサンに懸濁させ、２Ｍの炭酸ナトリウム１．５ｍＬを更に加え、窒素雰囲気下、０．０３９ｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、再び窒素雰囲気下、１１０℃まで昇温して４ｈ反応する。２０ｍＬの水を加え、攪拌し、２０ｍＬのジクロロメタンを更に加え、攪拌し、相分離するまで静置し、水相を２０ｍＬ×３のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１５）を行い、赤茶色固体を０．２２３ｇ得、収率は８４．７２％である。ＬＣ−ＭＳ： ５５４，５５５ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝１．８８４ ｍｉｎ。
中間体４０７：１−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
０．２ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の中間体４０６に９．１％の塩化水素のメタノール溶液８ｍＬを加え、室温で１晩攪拌し、固体が析出し、濾過し、１０ｍＬのジクロロメタンにより洗浄し、吸引乾燥し、黄色固体を０．１２ｇ得、収率は６３．１％である。ＬＣ−ＭＳ： ２２７．５ ［Ｍ／２＋１］＋， ｔＲ ＝１．３２２ ｍｉｎ。
実施例３３：Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
５０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）の中間体４０７に５０ｍＬのジクロロメタンを加え、６６．２μＬのトリエチルアミンを更に加え、１５ｍｉｎ撹拌し、固体を溶解させ、１０．７μＬの無水酢酸を更に加え、１ｈ反応する。ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、ＴＬＣ分取プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により実施例３３の目標化合物を得、白色固体２８ｍｇであり、収率は５９．４９％である。ＬＣ−ＭＳ： ２４８．７ ［Ｍ／２＋１］＋， ｔＲ ＝１．５０９ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．５， １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ − １．６６ （ｍ， １０Ｈ）．
実施例３４：Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド
５０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）の中間体４０７に５０ｍＬのジクロロメタンを加え、６６．２μＬのトリエチルアミンを更に加え、１５ｍｉｎ撹拌し、固体を溶解させ、１２．８μＬのメチルスルホニルクロリドを更に加え、３ｈ反応する。１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、５ｍＬのジクロロメタン、及び１０ｍＬの飽和食塩水を加え、分液し、水相を４０ｍＬジクロロメタンにより２回に分けて抽出し、有機相を併合し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、吸引乾燥し、実施例３４の目標化合物を得、類白色固体４６ｍｇであり、収率は９１．１％である。この化合物をジクロロメタンとメタノールとの混合液に溶解させ、塩化水素のメタノール溶液によりｐＨ＝２まで調節し、溶媒を蒸発乾燥し、相応の塩酸塩を得る。ＬＣ−ＭＳ： ２６６．７ ［Ｍ／２＋１］＋， ｔＲ ＝１．５１０ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ） δ ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ − ８．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｑ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ − １．６９ （ｍ， ６Ｈ）。
（十三）ルート十三
中間体４５１：（１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
０℃下で、１０ｍＬのメタノールに１．２７ｍＬ（１７．５ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを滴下し、３０ｍｉｎ攪拌し、１ｇ（７ｍｍｏｌ）の化合物４５０を加え、室温まで加熱し、２日撹拌し、反応は完全に反応することではなく、還流するまで加熱し、８ｈ反応し、反応は終了する。反応液を蒸発させ、ジクロロメタン及びメタノールと共に蒸発させ、蒸発乾燥して固体を１．２５ｇ得、粗製品収率は１００％である。ＬＣ−ＭＳ： １５８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ０．４８５ ｍｉｎ。
中間体４５２：（１ｓ，４ｓ）−４−（（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
中間体４５１（１．２５ｇ，７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の中間体３及び１．９４ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）トリエチルアミンを加え、室温で２４ｈ攪拌し、蒸発乾燥し、粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）を行い、黄色固体を１．３ｇ得、収率は９１．０％である。ＬＣ−ＭＳ： ４０９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．４８１ ｍｉｎ。
中間体４５３：（１ｓ，４ｓ）−４−（（６−ブロモ−３−アミノキノリン−４−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
中間体４５２（１．３ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、３．５９ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）水和物を分割して添加し、室温で２．５ｈ攪拌する。反応液を１５０ｍＬのジクロロメタン及び１５０ｍＬ飽和炭酸水素ナトリウムに緩やかに投入し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、等量の飽和食塩水により洗浄し、有機相を乾燥し、蒸発乾燥し、赤褐色固体を１．３ｇ得、粗製品の収率は１００％である。
中間体４５４：（１ｓ，４ｓ）−４−（８−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
中間体４５３（１．３ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、１．３ｍＬ（９．５４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、氷浴により冷却する下で、１０ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン０．４７ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を滴下し、滴下が終了した後、０℃に保持し、２ｈ反応する。２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を投入してクエンチさせ、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）を行い、黄色固体を０．８５１ｇ得、収率は６６．２０％である。ＬＣ−ＭＳ： ４０５ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．９２１ ｍｉｎ。
中間体４５５：（１ｓ，４ｓ）−４−（８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
中間体４５４（０．８５１ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．０６８ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、１０％の水酸化ナトリウム溶液１０ｍＬ、０．８９ｍｌ（６．３ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、室温で１晩攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得、粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：３０）を行い、黄色固体を０．５１３ｇ得、収率は５８．４３％である。ＬＣ−ＭＳ： ４１９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．１０２ ｍｉｎ。
中間体４５６：（１ｓ，４ｓ）−４−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
中間体４５５（０．５１３ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、窒素雰囲気下、０．５２５ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の中間体９Ａ、１．６ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、０．５ｍＬの水、０．０９８ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃まで加熱し、５ｈ反応し、室温まで冷却する。ジオキサンを蒸発させ、４０ｍＬの水及び４０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）を行い、０．４２ｇの固体を得、収率は６８．７３％である。ＬＣ−ＭＳ： ２４９ ［Ｍ／２＋１］＋， ｔＲ ＝ １．７３９ ｍｉｎ。
実施例３５：（１ｓ，４ｓ）−４−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸
中間体４５６（０．１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、１０％の水酸化ナトリウム溶液２ｍＬを加え、室温で２日攪拌し、１００ｍＬのジクロロメタン及び１００ｍＬの水を加え、分液し、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸により水相のｐＨが５になるまで調節し、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）を行い、実施例３５の目標化合物を得、０．０５４ｇの固体であり、収率は５６．２５％である。ＬＣ−ＭＳ： ２４２ ［Ｍ／２＋１］＋， ｔＲ ＝ １．５３９ ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２９ − ７．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ − ２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ２Ｈ）。
（十四）ルート十四
中間体５３ｂ：３−（８−ブロモ−３−重水素化メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
０．６ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の中間体１０８を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．０４４ｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミド及び１０％の水酸化ナトリウム水溶液３０ｍＬを加え、１０分間攪拌し、０．７８ｇ（４ｍｍｏｌ）の重水素化ヨードメタンを加え、４時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、相分離するまで静置し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得、粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１，Ｖ:Ｖ）を行い、製品を０．５ｇ得、白色固体であり、収率は８０．５％である。ＬＣ−ＭＳ： ４６４，４６６ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．４１１ ｍｉｎ。
中間体５４ｂ：３−（３−重水素化メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
窒素雰囲気下、０．５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の中間体５３ｂ及び０．４６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の中間体９Ａを４０ｍＬのジオキサンに溶解させ、１．８ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１５ｍＬ、０．０９ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃で５時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ジオキサンの大部分をロータリエバポレーターで蒸発させ、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１，Ｖ：Ｖ）を行い、製品を０．３ｇ得、白色固体であり、収率は５０．３％である。ＬＣ−ＭＳ： ５４３ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．９３１ ｍｉｎ。
中間体５５ｂ：３−重水素化メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
氷水浴下で、０．３ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の中間体５４ｂを２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、反応液に塩化水素ガスを導入し、３０分間継続する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、濾過し、固体をジクロロメタンにより洗浄し、減圧で吸引乾燥し、製品を０．３ｇ得、黄褐色の固体であり、粗製品の収率は１００％である。
実施例３６：３−重水素化メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
０．３ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の中間体５５ｂを４０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．２７８ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、０．０９５ｍｇ（０．８２５ｍｍｏｌ）のメチルスルホニルクロリドを更に加え、室温で１晩撹拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、２０分間攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、濾過し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１，Ｖ:Ｖ）を行い、実施例３６の目標化合物を０．２ｇ得、淡黄白色の固体であり、収率は６９．９％である。ＬＣ−ＭＳ： ５２１ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．６５８ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ − ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｑ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
（十五）ルート十五
中間体１２０１：５−（（（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ−メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
５ｇ（３８．８ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−アミノピリジン及び７．２ｇ（３８．８ｍｍｏｌ）の５−（メトキシメチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，６−ジオンを１００ｍＬのイソプロパノールに懸濁させ、還流するまで２時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、製品を１０．５ｇ得、淡黄白色の固体であり、収率は９５．８％である。ＬＣ−ＭＳ： ２８３ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．７７５ ｍｉｎ。
中間体１２０２：６−クロロ−１，５−ナフチリジン−４−アルコール
５００ｍＬのビフェニル−ビフェニルエーテル混合溶媒を２２０℃まで加熱し、溶媒に１０．５ｇ（３７．１ｍｍｏｌ）の中間体１２０１を分割して加入して、その後、２２０℃で５分間攪拌する。反応終了後、室温まで冷却し、反応液に１Ｌの石油エーテルを加え、大量の固体が析出し、濾過して沈殿を収集し、石油エーテルにより洗浄し、減圧で乾燥した後、製品を４．９ｇ得、カーキ色固体であり、収率は７３．１％である。ＬＣ−ＭＳ： １８１ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ０．５８３ ｍｉｎ。
中間体１２０３：６−クロロ−３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−アルコール
氷水浴下で、４．９ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）の中間体１２０２及び５．５ｇ（５４．２ｍｍｏｌ）の硝酸カリウムを４０ｍＬの濃硫酸に緩やかに加え、１００℃で１時間反応する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、室温まで冷却し、反応液を緩やかに氷水に投入し、大量の固体が析出し、濾過して沈殿を収集し、減圧で乾燥した後、製品を４．２ｇ得、黄色固体であり、収率は６３．６％である。ＬＣ−ＭＳ： ２２６ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．４２８ ｍｉｎ。
中間体１２０４：２，８−ジクロロ−７−ニトロ−１，５−ナフチリジン
４．２ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）の中間体１２０３を１５ｍＬのＤＭＦに懸濁させ、１０ｍＬのＤＭＦに溶解されたオキシ塩化リン３．５ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）を加え、３分間に経て滴下が終了し、その後、室温で２０時間攪拌する。反応液を氷水に投入し、吸引濾過し、乾燥して土色固体を３．８ｇ得、収率は９０．５％である。ＬＣ−ＭＳ： ２４４ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．０６６ ｍｉｎ。
中間体１２０５：３−（（６−クロロ−３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
０．９ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の中間体１２０４及び１．１ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の化合物１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンを６０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．７５ｇ（７．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で１晩攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１，Ｖ／Ｖ）を行い、製品を１．３ｇ得、黄色粉末であり、収率は８６．６％である。ＬＣ−ＭＳ： ４０８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．６０３ ｍｉｎ。
中間体１２０６：３−（（３−アミノ−６−クロロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
氷水浴下で、１．３ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の中間体１２０５を１５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させる。３０分間内に、３．６ｇ（１６ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を分割して添加し、室温で２時間攪拌し、ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ｐＨが８−９になるまで反応液に１０％の水酸化ナトリウム水溶液を滴下し濾過し、濾液をジクロロメタンにより抽出し、濾過ケーキをジクロロメタンにより洗浄し、有機相と併合し、水で洗浄し、塩水により洗浄し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、製品を２．５ｇ得、赤褐色油状物であり、収率は＞１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ３７８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．７５８ ｍｉｎ。
中間体１２０７：３−（８−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
氷水浴下で、２．５ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の中間体１２０６を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１．１ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、１０分間攪拌する。１０ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン０.５ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を滴下し、０℃で４時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応液に滴下してクエンチさせ、１０分間攪拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ジクロロメタン／メタノール＝４０／１，Ｖ／Ｖ）を行い、製品を０．４ｇ得、茶色固体であり、収率は３１.８％である。ＬＣ−ＭＳ： ４０４ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．２５２ ｍｉｎ。
中間体１２０８：３−（８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
０．４ｇ（１ｍｍｏｌ）の中間体１２０７を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．０３２ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミド及び１０％の水酸化ナトリウム水溶液３０ｍＬを加え、１０分間攪拌し、０．４ｇ（３ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、４時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、相分離するまで静置し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、製品を０．５ｇ得、黄色固体であり、粗製品収率は１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ４１８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．４２５ ｍｉｎ。
中間体１２０９：３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
窒素雰囲気下、０．５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の中間体１２０８及び０．５ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の中間体９Ａを３０ｍＬのジオキサンに溶解させ、１．９ｇ（６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬ、０．１ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃で２０時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ジオキサンの大部分をロータリエバポレーターで蒸発させ、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１，Ｖ：Ｖ）を行い、製品を０．６ｇ得、カーキ色固体であり、収率は９２．６％である。ＬＣ−ＭＳ： ５４１ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．０９５ ｍｉｎ。
中間体１２１０：３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（３Ｈ）−オン
氷水浴下で、０．２ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）の中間体１２０９を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、反応液に塩化水素ガスを導入し、３０分間継続する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、濾過し、固体をジクロロメタンにより洗浄し、減圧で吸引乾燥し、製品を０．２ｇ得、カーキ色固体である粗製品であり、粗製品収率は１００％である。
実施例３７：３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（３Ｈ）−オン
０．２ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の中間体１２１０を２５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．１８７ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．０６４ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のメチルスルホニルクロリドを加え、室温で１晩撹拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、２５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、２０分間攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１，Ｖ：Ｖ）を行い、実施例３７の目標化合物を０．０９ｇ得、黄色固体であり、収率は４７．１％である。ＬＣ−ＭＳ： ５１９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．７２６ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
（十六）ルート十六
中間体４２１：（Ｓ）−３−（（６−クロロ−３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
０．８ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）の化合物１２０４及び０．７３３ｇ（３．９４ｍｍｏｌ）の化合物５ｂを１５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、１０ｍｉｎ攪拌した後、０．９２ｍＬのトリエチルアミンを加え、室温で１晩攪拌する。７５ｍＬの水を滴下し、固体を析出し、濾過し、濾過ケーキを２０ｍＬの水によりリンスし、濾過ケーキを真空乾燥し、赤色固体を１．０６７ｇ得、収率は８２．６％である。ＬＣ−ＭＳ： ３９３．９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．５４１ ｍｉｎ。
中間体４２２：（Ｓ）−３−（（３−アミノ−６−クロロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
１．０５ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）の中間体４２１を２０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、氷水浴で３．０１ｇ（１３．３５ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を分割して添加し、１晩攪拌する。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム１０ｍＬ、１０％の水酸化ナトリウム８ｍＬをｐＨが８−９になるまで調節し、濾過してスズ塩を除去し、１００ｍＬのジクロロメタンにより５回に分けて濾過ケーキを３６５ｎｍの蛍光が消失するまで洗浄し、静置分液し、６０ｍＬのジクロロメタンにより３回に分けて水相を抽出し、有機相を併合し、更に等体積の水及び飽和食塩水によりそれぞれ２回逆洗し、有機相を乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、吸引乾燥し、茶色結晶体を０．８２４ｇ得、収率は８４．８２％である。ＬＣ−ＭＳ： ３６３．９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．７９１ ｍｉｎ。
中間体４２３：（Ｓ）−３−（８−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
氷水浴下で、０．８２ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の中間体４２２を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で撹拌しながら０．９４ｍＬのトリエチルアミン（６．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、更に１０ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン０.３３５ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を滴下し、氷浴で撹拌し、１晩反応する。３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてクエンチさせ、分液し、９０ｍＬジクロロメタンにより３回に分けて水相を抽出し、有機相を併合し、乾燥し、有機相に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：３０，Ｖ／Ｖ）を行い、茶色固体を０．６２８ｇ得、収率は７１.６％である。ＬＣ−ＭＳ： ３８９．９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．０７２ ｍｉｎ。
中間体４２４：(Ｓ）−３−（８−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
０．６２ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）の中間体４２３を２５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．０５３ｇ（０．１５９ｍｍｏｌ）のＴＢＡＢを加え、１０％のＮａＯＨ２５ｍＬを更に加え、１０ｍｉｎ攪拌し、０．３１ｍＬ（４．９５ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、室温で攪拌し、１晩反応する。反応液を静置し、分液し、水相を２５ｍＬ×４のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで濃縮し、真空で吸引乾燥し、茶色固体である粗製品を０．６９６ｇ得、収率は１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ４０３．９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．３２０ ｍｉｎ。
中間体４２５：（Ｓ）−３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
０．２ｇ（０．４９５ｍｍｏｌ）の中間体４２４、０．２２ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の９Ａ、０．８３６ｇ（２．５６５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを１５ｍＬのジオキサンに懸濁させ、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液３ｍＬを加え、窒素雰囲気下、０．０４２ｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、再び窒素雰囲気下、１１０℃まで昇温し、１晩（１５ｈ）反応する。反応終了後、ロータリエバポレーターで濃縮し、２５ｍＬの水を加え、攪拌し、２０ｍＬのジクロロメタンを加え、攪拌し、静置分液し、水相を２０ｍＬ×４のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：３０）を行い、黄色固体を０．２５２ｇ得、収率：９６．６８％である。ＬＣ−ＭＳ： ５２６．９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．１０３ ｍｉｎ。
中間体４２６：（Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（３Ｈ）−オン
０．２５ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の中間体４２５を８ｍＬのＤＣＭに溶解させ、氷水浴でＨＣｌガスを導入し、攪拌し１ｈ反応し、固体を析出し、濾過し、少量のＤＣＭにより洗浄し、真空で吸引乾燥し、茶色固体を０．１３１ｇ得、収率は６５．３１％である。ＬＣ−ＭＳ： ４２６．９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．４４５ ｍｉｎ。
実施例３８：（Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（３Ｈ）−オン
１３０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の中間体４２６に２５ｍＬのジクロロメタンを加え、１．５１ｍＬのトリエチルアミンを加え、１０ｍｉｎ攪拌し、固体が完全に溶解することではなく、０．０８ｍＬのメチルベンゼンスルホニルクロリドを更に加え、１晩反応する。２５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを加え、分液し、水相を３５ｍＬ×３のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ＴＬＣ分取プレートにより、淡黄色固体を５７ｍｇ得、収率は３７．６５％である。ＬＣ−ＭＳ： ５０４．９［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝１．６９５ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ − ８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ − ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ − ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ − ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）。
（十七）ルート十七：
中間体４２８：（Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソ−８−（６−フェニルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
１５６ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の化合物８８８、２５３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、１９７ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを１０ｍＬのジオキサンに溶解させ、窒素雰囲気下、４４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、窒素雰囲気下、１００℃まで昇温し、２ｈ反応する。冷却し、０．２ｇ（０．４９５ｍｍｏｌ）の中間体４２４、０．８０６ｇ（２．４７５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、１０ｍＬのジオキサンを加え、２Ｍの炭酸ナトリウムを３ｍＬ更に加え、窒素雰囲気下、０．０４１ｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、１１０℃まで昇温し、１晩反応する。反応終了後、ロータリエバポレーターで濃縮し、２５ｍＬの水を加え、攪拌し、２０ｍＬのジクロロメタンを更に加え、攪拌し、静置分液し、水相を２０ｍＬ×４のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：４０）を行い、黄色固体を０．２８６ｇ得、収率：１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ５２２．９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．７８９ ｍｉｎ。
中間体４２９：（Ｓ）−３−メチル−８−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（３Ｈ）−オン
０．２８ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）の中間体４２８を８ｍＬのＤＣＭに溶解させ、氷水浴でＨＣｌガスを導入し、攪拌し１ｈ反応し、固体を析出する。完全に反応し、真空で吸引乾燥し、茶色固体である粗製品を０．３４２ｇ得、収率は１００％である。
実施例３９：（Ｓ）−３−メチル−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−８−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（３Ｈ）−オン
２２６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の中間体４２９に１０ｍＬのジクロロメタンを加え、０.４ｍＬのトリエチルアミンを更に加え、１０ｍｉｎ攪拌し、溶解させ、０．０６ｍＬのメチルベンゼンスルホニルクロリドを更に加え、１晩反応する。１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを加え、分液し、水相を２０ｍＬ×３のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ＴＬＣ分取プレートにより、淡黄色固体を４３ｍｇ得、収率は１６．０３％である。ＬＣ−ＭＳ： ５００．８［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝２．１３５ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ − ８．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ − ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６０ − ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ − ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ − ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）。
（十八）ルート十八
実施例４０：２−メチル−２−（４−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）フェニル）プロピオンアミド
１００ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）の中間体５０１を１ｍＬの水に懸濁させ、１ｍＬの濃硫酸を滴下し、完全に溶解させ、１００℃まで加熱し、２ｈ攪拌し、室温まで冷却し、緩やかに６０ｍＬの冷たい飽和ＮａＨＣＯ３に滴下し、３×５０ｍＬのジクロロメタンとメタノールとの混合溶液（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により抽出し、有機相を併合し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発乾燥し、得られた固体に約１５ｍＬのジクロロメタンとメタノールとの混合溶液（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）を加え、十分に攪拌し、吸引濾過し、白色固体を約７０ｍｇ得、シリカゲル分取プレート（展開溶媒として、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製して、白色粉末を２４ｍｇ得る。ＬＣ−ＭＳ： ５１８．２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝１．６０１ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ − ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．８， ８．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ７．２９ − ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例４１：２−メチル−２−（４−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）フェニル）プロピオン酸
１００ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）の中間体５０１を１ｍＬの水に懸濁させ、１ｍＬの濃硫酸を滴下し、完全に溶解させ、１５０℃で加熱し、５ｈ攪拌し、室温まで冷却し、緩やかに３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に滴下し、塩酸によりｐＨが４−５になるまで調節し、４×３０ｍＬのジクロロメタンとメタノールとの混合溶液（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により抽出し、有機相を併合し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発乾燥し、得られた固体をシリカゲル分取プレート（展開溶媒として、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製して、白色粉末を２０ｍｇ得る。ＬＣ−ＭＳ： ５１９．２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝１．７２８ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ − ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ − ７．５１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）．
（十九）ルート十九
中間体４３２：３−（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノシクロペンタノール
１．６９ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の化合物３及び１．２２６ｇ（８．９ｍｍｏｌ）の３−アミノシクロペンタノール塩酸塩（シス−トランス異性体の混合物）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、３．３ｍＬ（２３．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で２．５ｈ攪拌し、固体が析出する。濾過し、少量のジクロロメタンにより洗浄し、吸引乾燥し、黄色固体を２．１５４ｇ得、収率は１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ３５１．８， ３５３．８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．８２２ ｍｉｎ。
中間体４３３：３−（６−ブロモ−３−アミノキノリン−４−イル）アミノシクロペンタノール
１ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の中間体４３２を２０ｍＬのエタノールに溶解させ、氷水浴で３．２ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を分割して添加し、１晩攪拌する。ＴＬＣにより反応終了を表示し、１０％の水酸化ナトリウム１１ｍＬをｐＨが８−９になるまで調節し、大量の固体が析出し、濾過し、１８０ｍＬの酢酸エチルにより８回に分けて濾過ケーキを濾液の蛍光が消失するまで洗浄し、５０ｍＬの水を補充し、静置分液し、１００ｍＬの酢酸エチルにより２回に分けて水相を抽出し、有機相を併合し、有機相を乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、吸引乾燥し、茶色結晶を０．６８１ｇ得、収率は７４．４４％である。ＬＣ−ＭＳ： ３２１．９， ３２３．９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．３８５ ｍｉｎ ＆ １．４７８ ｍｉｎ （シス−トランス異性体混合物）。
中間体４３４：８−ブロモ−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
０．６７５ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）の中間体４３３を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で撹拌しながら０．８７ｍＬ（６．２７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下し、１０ｍｉｎ攪拌した後、更に１０ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン０.３１１ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を滴下し、氷浴で撹拌し、４ｈ反応する。３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてクエンチさせ、１０ｍＬのメタノールを固体が溶解するまで補充し、分液し、１６０ｍＬジクロロメタンにより４回に分けて水相を抽出し、有機相を併合し、乾燥し、有機相に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：３０）を行い、茶色固体を０．４５５ｇ得、収率は６２．５２％である。ＬＣ−ＭＳ： ３４７．８， ３４９．８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．３８５ ｍｉｎ ＆ １．５０９ ｍｉｎ （シス−トランス異性体混合物）。
中間体４３５：８−ブロモ−３−メチル−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
０．４５ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の中間体４３４を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．０４２ｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）のＴＢＡＢを加え、１０％のＮａＯＨ２０ｍＬを更に加え、１０ｍｉｎ攪拌し、０．２４ｍＬ（３．８７ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、室温で攪拌し、１晩反応する。反応液を静置し、分液し、水相をジクロロメタン４×２０ｍｌにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで濃縮し、真空で吸引乾燥し、茶色固体である粗製品を０．４４２ｇ得、収率は９４．５９％である。ＬＣ−ＭＳ： ３６１．８， ３６３．８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．５７２ ｍｉｎ（シス−トランス異性体混合物）。
実施例４２：１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
０．４４ｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の中間体４３５、０．５１９ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）の化合物９Ａ、１．９７１ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを３０ｍＬのジオキサンに懸濁させ、２Ｍの炭酸ナトリウム６ｍＬを加え、窒素雰囲気下、０．０９９ｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、再び窒素雰囲気下、１１０℃まで昇温し、５ｈ反応する。反応終了後、ロータリエバポレーターで濃縮し、３０ｍＬの水を加え、攪拌し、３０ｍＬのジクロロメタンを加え、攪拌し、静置分液し、水相を４×３０ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：４０）を行い、固体ａ１８３ｍｇ、固体ｂ８６ｍｇを得、合計収率：５０．４６％である。ＬＣ−ＭＳ： ４４１ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝１．４７８ ｍｉｎ ＆ １．４１６ ｍｉｎ（シス−トランス異性体混合物）。
（二十）ルート二十
中間体４４１：５−ブロモ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン
４．１１ｇ（１４．４８ｍｍｏｌ）の化合物４４０及び１．２ｇ（１７．３８ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリアゾールを１０ｍＬのＮＭＰに溶解させ、４ｇ（２９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加入し、Ｔ＝１００℃で１晩攪拌する。反応を室温まで冷却し、５０ｍＬの氷水を加え、固体が析出する。濾過し、少量の氷水により洗浄し、吸引乾燥し、白色固体である粗製品を３．２５７ｇ得、粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、純品を１．７ｇ得る。ＬＣ−ＭＳ： ２２５，２２７ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．８５１ ｍｉｎ。
中間体４４２：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン
１５１ｍｇ（０．６７１ｍｍｏｌ）の中間体４４１、２５６ｍｇ（１．００７ｍｍｏｌ）のビス(ピナコラト)ジボロン、１９８ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを１０ｍＬの１，４−ジオキサンに懸濁させ、窒素雰囲気下、４４ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、Ｔ＝１００℃で攪拌し、２ｈ反応する。反応液を直接に次の反応に用いられる。
中間体４４４：（Ｓ）−３−（３−メチル−８−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピロリジン−１−アミノカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．２ｇ（０．４４７ｍｍｏｌ）の中間体４３ｂ、０．１８３ｇ（０．６７１ｍｍｏｌ）の４４２、及び０．７２８ｇ（２．２３５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを１０ｍＬのジオキサンに懸濁させ、２Ｍの炭酸ナトリウム３ｍＬを更に加え、窒素雰囲気下、０．０３７ｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、再び窒素雰囲気下、１１０℃まで昇温して５ｈ反応する。反応終了後、ロータリエバポレーターで濃縮し、３０ｍＬの水を加え、攪拌し、３０ｍＬのジクロロメタンを更に加え、攪拌し、静置分液し、水相を３０ｍＬ×３のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：４０）を行い、茶色固体を１６１ｍｇ得、収率は７０．２７％である。ＬＣ−ＭＳ： ５１２．９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝１．９１４ ｍｉｎ。
中間体４４５：（Ｓ）−８−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１５８ｍｇ（０．３０８ｍｍｏｌ）の中間体４４４を５ｍＬのＤＣＭに溶解させ、氷水浴で乾燥のＨＣｌガスを導入し、攪拌し、１ｈ反応する。真空で吸引乾燥し、灰色固体を１２７ｍｇ得、収率は１００％である。
実施例４３：（Ｓ）−８−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１２７ｍｇ（０．３０８ｍｍｏｌ）の中間体４４５に１０ｍＬのジクロロメタンを加え、０．７ｍＬのトリエチルアミンを加え、１０ｍｉｎ攪拌し、溶解させ、０．０４６ｍＬのメチルベンゼンスルホニルクロリドを更に加え、１晩反応する。１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを加え、分液し、水相を２０ｍＬ×３のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ＴＬＣ分取プレートにより精製して、淡黄色固体を２５ｍｇ得、収率は１６．５５％である。ＬＣ−ＭＳ： ４９０．８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝１．５７０ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ − ５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ − ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ − ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３８ （ｍ， １Ｈ）。
中間体７１２：２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ピリジン
中間体７１１（１５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、窒素雰囲気下、２５３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のビス(ピナコラト)ジボロン、１９６ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム、４０ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、９５℃まで加熱し、２ｈ反応する。反応液を直接に次の反応に用いられる。
中間体７１３：（Ｓ）−３−（８−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−カルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
中間体４３ｂ（２００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサンに懸濁させ、窒素雰囲気下、粗製品（０．６７ｍｍｏｌ）である中間体７１２、５８６ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２ｍｏｌ／Ｌの炭酸ナトリウム溶液４ｍＬ、３６ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、１１０℃まで加熱し、５ｈ反応し、室温まで冷却する。ジオキサンを蒸発させ、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得、粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）を行い、固体を２００ｍｇ得、収率は８６．９６％である。ＬＣ−ＭＳ： ５１１．９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝２．２２８ ｍｉｎ。
中間体７１４：（Ｓ）−８−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（ピロール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
中間体７１３（２００ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０−１０℃まで冷却し、反応系に塩化水素ガスを導入し、２ｈ反応し、濾過し、得られた粗製品を直接に次の反応に用いられる。
実施例４４：（Ｓ）−８−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
中間体７１４（粗製品）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、６７ｍｇ（０．５８５ｍｍｏｌ）のメチルスルホニルクロリド、１５８ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で１晩撹拌する。３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、３０ｍｉｎ攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）を行い、実施例４４の目標化合物を５３ｍｇ得、収率は２７．７５％である。ＬＣ−ＭＳ： ４８９．９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝１．８０１ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ − ８．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ − ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ − ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．０３ − ５．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ − ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ − ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）。
中間体６０２：１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
化合物６０１（０．６ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、窒素雰囲気下、１．１２５ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、１．０８６ｇ（１１．０７ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム、０．３ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、９５℃まで加熱し、５ｈ反応し、室温まで冷却する。５０ｍＬの水を加え、３０ｍｉｎ攪拌し、濾過し、０．３５ｇの固体を得、収率は４５．３９％である。
中間体６０３：５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン
中間体６０２（０．１ｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、窒素雰囲気下、０．１１３ｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−ヨードピリジン、０．３９ｇ（１.１９７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、１ｍＬの水、０．０５７ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルジフェニル、０．０３７ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを加え、１１０℃まで加熱し、５ｈ反応し、室温まで冷却する。ジオキサンを蒸発させ、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得、粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、酢酸エチル：石油エーテル＝５：１）を行い、固体を０．０５ｇ得、収率は４３．４８％である。ＬＣ−ＭＳ： ２３９，２４１ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝３．３５１ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体６０４：２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ピリジン
化合物６０３（７５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、窒素雰囲気下、１１８ｍｇ（０．４６５ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、９１ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム、２４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、９５℃まで加熱し、２．５ｈ反応し、室温まで冷却し、反応液を直接に次の反応に用いられる。
中間体６０５：（Ｓ）−３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−カルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
中間体４３ｂ（１１５ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、窒素雰囲気下、粗製品（０.３１ｍｍｏｌ）である中間体６０４、３３６ｍｇ（１．０３２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２ｍｏｌ／Ｌの炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ、２１ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃まで加熱し、５ｈ反応し、室温まで冷却する。ジオキサンを蒸発させ、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得、粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）を行い、固体を１１６ｍｇ得、収率は８５．２９％である。ＬＣ−ＭＳ： ５２６．９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝１．８５１ ｍｉｎ。
中間体６０６：（Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
中間体６０５（５３４ｍｇ，１．０１４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０−１０℃まで冷却し、反応系に塩化水素ガスを導入し、２ｈ反応し、濾過し、４５４ｍｇの固体を得、収率は１００％であり、次の反応に直接に用いられる。
実施例４５：（Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
中間体６０６（粗製品）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１７４ｍｇ（１．５２１ｍｍｏｌ）のメチルスルホニルクロリド、４１０ｍｇ（４．０５６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で３ｈ撹拌する。５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、３０ｍｉｎ攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：３０）を行い、実施例４５の目標化合物を１８３ｍｇ得、収率は３５．６７％である。ＬＣ−ＭＳ： ５０５．２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝１．５１０ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ − ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ − ５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ − ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ − ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ − ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ − ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）。
中間体４４８：５−ブロモ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン
０．６９５ｇ（１７．３８ｍｍｏｌ）のＮａＨを２０ｍＬのＤＭＦに加え、１．２ｇ（１７．３８ｍｍｏｌ）の１，２，３−トリアゾールを分割して添加し、室温で１ｈ攪拌し、４．１１ｇ（１４．４８ｍｍｏｌ）の化合物４４７を加え、撹拌し溶解させ、Ｔ＝１２０℃まで昇温し、１晩攪拌する。反応を室温まで冷却し、５０ｍＬの氷水を加え、固体が析出する。濾過し、少量の氷水により洗浄し、吸引乾燥し、白色固体である粗製品を３．０ｇ得、２ｇの粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、純品を１６７ｍｇ得る。ＬＣ−ＭＳ： ２２５，２２７ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．７２８ ｍｉｎ。
中間体４４９：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン
１６０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の中間体４４８、２６９ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン及び２０９ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを１０ｍＬの１，４−ジオキサンに懸濁させ、窒素雰囲気下、４６ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、Ｔ＝１００℃で２ｈ攪拌し反応する。反応液を直接に次の反応に用いられる。
中間体４５１ａ：（Ｓ）−３−（３−メチル−８−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピロリジン−１−アミノカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．１５ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の中間体４３ｂ、０．１９３ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の中間体４４９、０．５５４ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを１０ｍＬのジオキサンに懸濁させ、２Ｍの炭酸ナトリウム２ｍＬを更に加え、窒素雰囲気下、０．０２８ｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、再び窒素雰囲気下、１１０℃で昇温し、５ｈ反応する。反応終了後、ロータリエバポレーターで濃縮し、２５ｍＬの水を加え、攪拌し、２５ｍＬのジクロロメタンを更に加え、攪拌し、静置分液し、水相を２５ｍＬ×３のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ＴＬＣ分取プレート（展開液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１５）により精製して、茶色固体を０．１５ｇ得、収率は８６．０７％である。ＬＣ−ＭＳ： ５１２．９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．００７ ｍｉｎ。
中間体４５２ａ：（Ｓ）−８−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の中間体４５１ａを５ｍＬのＤＣＭに溶解させ、氷水浴でＨＣｌガスを導入し、攪拌し、１ｈ反応する。真空で吸引乾燥し、灰色固体を１２０ｍｇ得、収率は１００％である。
実施例４６：（Ｓ）−８−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１２０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の中間体４５２ａに８ｍＬのジクロロメタンを加え、０．６ｍＬのトリエチルアミンを更に加え、１０ｍｉｎ攪拌し、溶解させ、０．０３４ｍＬのメチルベンゼンスルホニルクロリドを更に加え、２ｈ反応する。１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを加え、分液し、水相を２０ｍＬ×３のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ＴＬＣ分取プレート（展開液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により精製して、類白色粉末を３２ｍｇ得、収率は２２．４９％である。ＬＣ−ＭＳ： ４９０．９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．６０３ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ − ８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３０ − ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０８ − ５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ − ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ − ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ −２．３７ （ｍ， １Ｈ）。
中間体７０２：１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
化合物７０１（０．２ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、窒素雰囲気下、０．３７８ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、０．３６５ｇ（３．７２ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム、０．１１ｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）の１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、９５℃まで加熱し、５ｈ反応し、室温まで冷却する。１５ｍＬの水を加え、１ｈ攪拌し、濾過し、０．１１４ｇの固体を得、収率は４４．１９％である。
中間体７０３：５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン
中間体７０２（０．１１４ｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、窒素雰囲気下、０．１３０ｇ（０．４５７ｍｍｏｌ）の化合物１０５、０．４４７ｇ（１．３７１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、１ｍＬの水、０．０２７ｇ（０.０２３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムを加え、１１０℃まで加熱し、５ｈ反応し、室温まで冷却する。ジオキサンを蒸発させ、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得、粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、酢酸エチル：石油エーテル＝３：１）を行い、固体を０．０２２ｇ得、収率は２０．１８％である。ＬＣ−ＭＳ： ２３８，２４０ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝１．８６６ ｍｉｎ。
中間体７０４：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ピリジン
中間体７０３（８８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、窒素雰囲気下、１４１ｍｇ（０．４６５ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、１０９ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム、３０ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、９５℃まで加熱し、２．５ｈ反応し、室温まで冷却し、反応液を直接に次の反応に用いられる。
中間体７０５：（Ｓ）−３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−カルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
中間体４３ｂ（１１０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、窒素雰囲気下、粗製品（０.３７ｍｍｏｌ）である中間体７０４、３２２ｍｇ（０．９８８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２ｍＬの水、２１ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、１１０℃まで加熱し、５ｈ反応し、室温まで冷却し、ジオキサンを蒸発させ、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得、粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）を行い、固体を９７ｍｇ得、収率は７４．６２％である。ＬＣ−ＭＳ： ５２６．２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝１．９２３ ｍｉｎ。
中間体７０６：（Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
中間体７０５（９７ｍｇ，０.１８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０−１０℃まで冷却し、反応系に塩化水素ガスを導入し、２ｈ反応し、濾過し、得られた粗製品を直接に次の反応に用いられる。
実施例４７：（Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
中間体７０６（粗製品）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３１ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のメチルスルホニルクロリド、７３ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で１晩撹拌する。２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、３０ｍｉｎ攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）を行い、実施例４７の目標化合物を２３ｍｇ得、収率は２５．３８％である。ＬＣ−ＭＳ： ５０４．２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．５３９ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．００ − ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ − ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ − ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ）。
中間体４７１：５−ブロモ−Ｎ’−メチルピリジンイミンヒドラジド
０．７８８ｇ（５．４６ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジン硫酸塩に２０ｍＬのエタノールを加え、１．４２ｇ（１０．９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを分割して添加し、３０ｍｉｎ攪拌し、１ｇ（５．４６ｍｍｏｌ）の化合物４７０を更に加え、昇温し還流し、１晩攪拌する。２０ｍＬの水を加えてクエンチさせ、ｐＨ＝２〜３、２０ｍＬ×３のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、濾過し、ロータリエバポレーターで濃縮し、真空で吸引乾燥し、０．２７９ｇの黄色固体を得、収率は２２．３１％である。ＬＣ−ＭＳ： ２２９，２３１ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ０．６０４ ｍｉｎ。
中間体４７２：５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
氷水浴で、０．５ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）の中間体４７１を５ｍＬ（１３０．８ｍｍｏｌ）のギ酸に加え、室温まで自然に昇温し、油浴で昇温し、２ｈ還流する。１０ｍＬの飽和炭酸ナトリウムを加えてクエンチさせ、２０ｍＬ×３のＤＣＭにより有機相を抽出し、有機相を併合し、適量の無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、真空で吸引乾燥し、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：３０）を行い、茶色固体を１０１ｍｇ得、収率は１９．３８％である。ＬＣ−ＭＳ： ２３９，２４１ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．６０１ ｍｉｎ。
中間体４７３：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
１００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の中間体４７２、１６０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、及び１２４ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、窒素雰囲気下、３８ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、Ｔ＝１００℃で撹拌し、２ｈ反応する。反応液を直接に次の反応に用いられる。
中間体４７５：（Ｓ）−３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピロリジン−１−アミノカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．１２５ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の中間体４３ｂ、０．１２０ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の中間体４７３、０．４５６ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを５ｍＬのジオキサンに溶解させ、２Ｍの炭酸ナトリウム１ｍＬを更に加え、窒素雰囲気下、０．０２３ｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、再び窒素雰囲気下、Ｔ＝１１０℃で５ｈ反応する。反応終了後、ロータリエバポレーターで濃縮し、２０ｍＬの水を加え、撹拌し、２０ｍＬのジクロロメタンを更に加え、撹拌し、静置分液し、水相を２０ｍＬ×３のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ＴＬＣ分取プレート（展開液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により精製して、茶色固体を０．０５６ｇ得、収率は３７．９８％である。ＬＣ−ＭＳ： ５２７ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝１．７２６ ｍｉｎ。
中間体４７６：（Ｓ）−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
５６ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）の中間体４７５を４ｍＬのＤＣＭに溶解させ、氷水浴でＨＣｌガスを導入し、攪拌し、１ｈ反応する。真空で吸引乾燥し、灰色固体を４５ｍｇ得、収率は１００％である。
実施例４８：（Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
４５ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）中間体４７６に５ｍＬのジクロロメタンを加え、０．０７４ｍＬのトリエチルアミンを更に加え、１０ｍｉｎ攪拌し、溶解させ、０．０１３ｍＬのメチルスルホニルクロリドを更に加え、１晩撹拌する。６ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液し、水相を６ｍＬ×４のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ＴＬＣ分取プレート（展開液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１５）により精製して、類白色粉末を３９ｍｇ得、収率は７２．９２％である。ＬＣ−ＭＳ： ５０５ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．４７８ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ − ５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ − ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ − ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３８ （ｍ， １Ｈ）。
（二十一）ルート二十一
中間体１５０２：（Ｒ）−３−（（６−クロロ−３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
３ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の中間体１２０４及び２．９ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）の化合物（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンを２０ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、３．７ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で３ｈ攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、１００ｍＬの水を加え、３０分間攪拌した後、濾過し、洗浄し、乾燥し、製品を４．３ｇ得、黄色固体であり、収率は８６％である。ＴＬＣにより、ルート十五におけるラセミ化合物と一致することを確認する。
中間体１５０３：（Ｒ）−３−（（３−アミノ−６−クロロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ基）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
氷水浴で、４．３ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の中間体１５０２を５０ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させる。３０分間内、１１．９ｇ（５２．７ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を分割して添加し、室温で３時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、反応液に１０％の水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが８−９になるまで滴下し、濾過し、濾液をジクロロメタンにより抽出し、濾過ケーキをジクロロメタンにより洗浄し、有機相を併合し、水により洗浄し、塩水により洗浄し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、製品を４．４ｇ得、赤褐色固体であり、収率は１００％である。ＴＬＣにより、ルート十五におけるラセミ化合物と一致することを確認する。
中間体１５０４：（Ｒ）−３−（８−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
氷水浴下で、４．４ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の中間体１５０３を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、４．２ｇ（４２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、１０分間攪拌する。３０ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン１．５６ｇ（５．２５ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を滴下し、０℃で４時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、反応液に１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クエンチさせ、１０分間攪拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ジクロロメタン／メタノール＝４０：１，Ｖ／Ｖ）を行い、製品を２．６ｇ得、カーキ色固体であり、収率は６１．９％である。ＴＬＣにより、ルート十五におけるラセミ化合物と一致することを確認する。
中間体１５０５：（Ｒ）−３−（８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
２．６ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の中間体１５０４を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．２ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミド及び１０％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、１０分間攪拌し、２．７ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、室温で１晩攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、静置分液し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、製品を３．３ｇ得、カーキ色固体であり、収率は１００％である。ＴＬＣは、ルート十五におけるラセミ化合物と一致することを確認する。
中間体１５０６：（Ｒ）−３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
窒素雰囲気下、１．８ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の中間体１５０５及び１．８ｇ（６．４５ｍｍｏｌ）の中間体９Ａを５０ｍＬのジオキサンに溶解させ、７．０ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬ、０．３５ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃で２０時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ジオキサンの大部分をロータリエバポレーターで蒸発させ、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０：１，Ｖ：Ｖ）を行い、製品を１．６ｇ得、カーキ色固体であり、収率は６９．６％である。ＴＬＣにより、ルート十五におけるラセミ化合物と一致することを確認する。
中間体１５０７：（Ｒ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（３Ｈ）−オン
氷水浴下で、１．６ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の中間体１５０６を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、反応液に塩化水素ガスを導入し、３０分間継続する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、濾過し、固体をジクロロメタンにより洗浄し、減圧で吸引乾燥し、製品を１．５ｇ得、カーキ色固体であり、収率は１００％である。ＴＬＣにより、ルート十五におけるラセミ化合物と一致することを確認する。
実施例４９：（Ｒ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（３Ｈ）−オン
１．５ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の中間体１５０７を６０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１．５ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、０．５ｇ（４．４ｍｍｏｌ）のメチルスルホニルクロリドを更に加え、室温で１晩撹拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、２０分間攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｖ:Ｖ）を行い、製品を１．０ｇ得、淡黄白色の固体であり、収率は６６．７％である。ＴＬＣにより、ルート十五におけるラセミ化合物と一致することを確認する。ＬＣ−ＭＳ： ５１９．２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．７２８ ｍｉｎ。
（二十二）ルート二十二
中間体６１５：（Ｓ）−３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−カルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
中間体４２４（１６５ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、窒素雰囲気下、粗製品（０.４９ｍｍｏｌ）である中間体６０４、４２４ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２ｍｏｌ／Ｌの炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ、３３ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、１１０℃まで加熱し、５ｈ反応し、室温まで冷却し、ジオキサンを蒸発させ、２０ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得、粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）を行い、固体を１２４ｍｇ得、収率は５７．７％である。ＬＣ−ＭＳ： ５２８．３ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝２．００９ ｍｉｎ。
中間体６１６：（Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（３Ｈ）−オン
中間体６１５（１２４ｍｇ，０.２３５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０−１０℃まで冷却し、反応系に塩化水素ガスを導入し、２ｈ反応し、濾過し、粗製品を得、直接に次の反応に用いられる。
実施例５０：（Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（３Ｈ）−オン
中間体６１６（粗製品）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、４０ｍｇ（０．３５３ｍｍｏｌ）のメチルスルホニルクロリド、９５ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で３ｈ撹拌する。３０ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、３０ｍｉｎ攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得、粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）を行い、３２ｍｇを得、収率は２６．８９％である。ＬＣ−ＭＳ： ５０６．２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．６６４ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ − ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ − ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０６ − ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ − １．９１ （ｍ， ３Ｈ）。
以下の化合物は、ルート四により得られる。
中間体６０４：２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ピリジン
７６ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の中間体６０３、１２２ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のビス(ピナコラト)ジボロン、及び９４ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを６ｍＬの１，４−ジオキサンに懸濁させ、窒素雰囲気下、２６ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、Ｔ＝９５℃で撹拌し、３ｈ反応する。反応液を直接に次の反応に用いられる。
実施例５１：１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）の中間体２０８、９２ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）の６０４、３４７ｍｇ（１．０６４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを６ｍＬの１，４−ジオキサンに懸濁させ、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液２ｍＬを更に加え、窒素雰囲気下、２２ｍｇ（０．０２６６ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、再び窒素雰囲気下、１１０℃まで昇温し、５ｈ反応する。ロータリエバポレーターで濃縮し、２０ｍＬの水を加え、攪拌し、２０ｍＬのジクロロメタンを更に加え、攪拌し、静置分液し、水相を２０ｍＬ×３のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ＴＬＣシリカゲル分取プレート（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により精製して、淡黄色固体を１４ｍｇ得、収率は１１．６％である。ＬＣ−ＭＳ： ４５６ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝１．５２３ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ） δ ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ − ８．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ −４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ − ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．６１ （ｍ， ６Ｈ）。
以下の化合物は、ルート十により得られる。
実施例５２：（Ｒ）−１−（１−エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
中間体５５ａ（７５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３３ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のエチルスルホニルクロリド、６９ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で１．５ｈ攪拌する。１５ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、３０ｍｉｎ攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得、粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）を行い、実施例５２の目標化合物を２０ｍｇ得、収率は２２．０９％である。ＬＣ−ＭＳ： ５３２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝３．３８４ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．４， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１２ − ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ − ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ − ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ − ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ − ２．６８ （ｍ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ − １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５３：（Ｒ）−１−（１−シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
中間体５５ａ（７５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）シクロプロピルスルホニルクロリド、６９ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で１．５ｈ攪拌する。１５ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、３０ｍｉｎ攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得、粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）を行い、目標化合物を２７ｍｇ得、収率は２９．１６％である。ＬＣ−ＭＳ： ５４４ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝３．４５９ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２７ − ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ − ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ − ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ − ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ − ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ − １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ − ０．８５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例５４：（Ｒ）−３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド
１００ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）の中間体５５ａに１０ｍＬのジオキサンを加え、１３６μＬのトリエチルアミンを更に加え、１５ｍｉｎ攪拌し、５６ｍｇのスルホンアミドを更に加え、Ｔ＝１００℃で還流し、１晩反応する。ロータリエバポレーターで溶媒を除去し、２０ｍＬの水を加え、クエンチさせ、２０ｍＬのジクロロメタンを更に加え、攪拌し、静置分液し、水相を３×２０ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、シリカゲル分取プレート（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により精製して、固体を１２ｍｇ得、収率は１１．８７％である。ＬＣ−ＭＳ： ５１９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ３．２２６ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ − ８．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３８ − ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ − ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ − ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ − ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．７８ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例５５：（Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−ホルムアミド
５０ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）の中間体５５ａに５ｍＬのジオキサンを加え、２８μＬのトリエチルアミンを更に加え、３０ｍｉｎ攪拌し、９μＬイソシアン酸エチルを更に加え、Ｔ＝１１０℃で還流し、１ｈ反応する。ロータリエバポレーターで溶媒を除去し、１０ｍＬの水を加え、クエンチさせ、１０ｍＬのジクロロメタンを更に加え、攪拌し、静置分液し、水相を３×１０ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、シリカゲル分取プレート（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により精製して、固体を２１ｍｇ得、収率は４１．９７％である。ＬＣ−ＭＳ： ５１１ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ３．２２８ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ − ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ − ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ − ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ − １．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５６：（Ｒ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１００ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）の中間体５５ａに１０ｍＬのジクロロメタンを加え、１３６μＬのトリエチルアミンを加え、１０ｍｉｎ攪拌し、４０μＬトリフルオロメタンスルホン酸無水物を更に加え、反応系は赤になり、室温で撹拌し、２ｈ反応する。１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クエンチさせ、攪拌し、静置分液し、水相を３×１０ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、シリカゲル分取プレート（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により精製して、赤色固体を５０ｍｇ得、収率は４４．８６％である。ＬＣ−ＭＳ： ５７２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ３．８８４ ｍｉｎ。
（二十三）ルート二十三
中間体４５８：（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、２ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の化合物４００を４０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、−７８℃まで冷却し、１０ｍＬのメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ）を滴下し、滴下した後、室温まで自然に昇温し、１晩攪拌する。２００ｍＬのアンモニウムクロライド飽和水溶液によりクエンチさせ、分液し、水相を等体積のジクロロメタンにより３回抽出し、有機相を併合し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥し、黄色油状物を０．６ｇ得る。ＬＣ−ＭＳ： １７４ ［Ｍ＋１−５６］＋， ｔＲ ＝ １．７５９ ｍｉｎ。
中間体４５９：４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール
０．６ｇの中間体４５８を７０ｍＬのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０％）に溶解させ、室温で７ｈ攪拌し、反応液を蒸発乾燥し、３×２０ｍＬのジクロロメタンと共に乾燥し、黄褐色の固体を０．５ｇ得る。
中間体４６０：４−（（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサノール
０．５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の中間体４５９及び０．８６ｇ（８．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを２０ｍＬのジクロロメタンに加え、１０ｍｉｎ攪拌した後、０．５ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の中間体３を加え、室温で１晩攪拌し、反応液を蒸発させた後、シリカゲルカラムにより精製して、２つの製品のプロットを受け取り、黄色固体（シス−トランス異性体混合物）を１７０ｍｇ得る。ＬＣ−ＭＳ： ３８０，３８２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．０３６＆２．１０７ ｍｉｎ。
中間体４６１：４−（（３−アミノ−６−ブロモ−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサノール
１７０ｍｇ（０．４４７ｍｍｏｌ）の中間体４０６を３０ｍＬのＥｔＯＨに溶解させ、５０５ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）水和物を分割して添加し、室温で１晩攪拌しする。ロータリエバポレーターで濃縮し、合わせて２０ｍＬの１０％の水酸化ナトリウム溶液及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液をｐＨ＝８〜９になるように濃縮物を調節し、２０ｍＬのＤＣＭを加え、攪拌し、静置し、相分離し、水相を更に３０ｍＬ×３のＤＣＭにより抽出し、有機相を併合し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発乾燥し、茶色結晶（シス−トランス異性体混合物）を１５６ｍｇ得、収率は１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ３５０，３５２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．３５３＆１．４７８ ｍｉｎ。
中間体４６２：８−ブロモ−１−（４−メチル−４−ヒドロキシ基シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１５６ｍｇ（０．４４７ｍｍｏｌ）の中間体４６１を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で攪拌しながら０．２ｍＬ（１．３４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、１０ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン６７ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を滴下し、氷水浴で４ｈ攪拌する。反応液に２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを滴下し、攪拌し、静置し、分液し、水相を更に２０ｍＬ×４のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：３０）を行い、茶色固体を２９ｍｇ得（シス−トランス異性体混合物）、収率は１７．２４％である。ＬＣ−ＭＳ： ３７６，３７８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝１．５３１＆ １．６２９ｍｉｎ。
中間体４６３：８−ブロモ−３−メチル−１−（４−メチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
２９ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ）の中間体４６２を２ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３ｍｇ（０．００７７ｍｍｏｌ）のＴＢＡＢを加え、１０％のＮａＯＨ２ｍＬを更に加え、１０ｍｉｎ攪拌し、１４μＬ（０.２３１ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、室温で撹拌し、１晩反応する。静置し、分液し、水相を３ｍＬ×６のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し乾燥し、濾過し、ロータリエバポレーターで濃縮し、真空で吸引乾燥し、黄色固体を３０ｍｇ得（シス−トランス異性体混合物）、収率は１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ３９０，３９２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．６６４＆１．７５７ ｍｉｎ。
実施例５７：１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
３０ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ）の中間体４６３、３３ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）の中間体９Ａ、１２６ｍｇ（０．３８５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを５ｍＬのジオキサンに懸濁させ、２Ｍの炭酸ナトリウム溶液１ｍＬを更に加え、窒素雰囲気下、７ｍｇ（０．００７７ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、再び窒素雰囲気下、１１０℃まで昇温し、５ｈ反応する。２ｍＬの水を加え、攪拌し、３ｍＬのジクロロメタンを更に加え、攪拌し、静置分液し、水相を３ｍＬ×６のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、シリカゲルＴＬＣ分取プレート（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１５）により精製して、赤茶色固体を１８ｍｇ得（シス−トランス異性体混合物）、収率は４９．８９％である。ＬＣ−ＭＳ： ４６９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．５０８＆１．５３９ ｍｉｎ。
（二十四）ルート二十四
中間体５０５：（Ｒ）−３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−カルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０.１２５ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の中間体５３ａ、０．０９３ｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）の中間体６０４、０．３５２ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを５ｍＬのジオキサンに懸濁させ、２Ｍの炭酸ナトリウム２ｍＬを更に加え、窒素雰囲気下、０.０２２ｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、再び窒素雰囲気下、Ｔ＝１１０℃まで昇温し、５ｈ反応する。ロータリエバポレーターで溶媒を除去し、２０ｍＬの水、２０ｍＬのジクロロメタンを加え、攪拌し、静置分液し、水相を２０ｍＬ×３のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、シリカゲル分取プレート（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により精製して、淡黄色固体を０．０３６ｇ得、収率は２４．６６％である。ＬＣ−ＭＳ： ５４１．２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．９９８ ｍｉｎ。
中間体５０６：（Ｒ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
０.０３６ｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）の中間体５０５を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷水浴でＨＣｌガスを導入し続け、攪拌し、２ｈ反応する。吸引乾燥し、固体を０．０３ｇ得、収率は１００％である。
実施例５８：（Ｒ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
３０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）の中間体５０６を１０ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、４６μＬのトリエチルアミンを加え、１５ｍｉｎ撹拌し、固体を溶解させ、８μＬのメチルスルホニルクロリドを加え、室温で撹拌し、１晩反応する。１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クエンチさせ、攪拌し、静置分液し、水相を３×１０ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、シリカゲル分取プレート（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により精製して、淡黄色固体を２６ｍｇ得、収率：７５．２８％である。ＬＣ−ＭＳ： ５１９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．４６５ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ） δ ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ − ８．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ − ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ − ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ − ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ − ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ − １．７１ （ｍ， １Ｈ）。
（二十五）ルート二十五
中間体１７０１：４−（（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
１．３ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の化合物３及び１ｇ（５ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−４−アミノ−ピペリジンを１０ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、０．９ｇ（９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で３時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、６０ｍＬの水を加え、２０分間攪拌した後、濾過し、濾過ケーキを水により洗浄し、製品を１．１ｇ得、黄色粉末であり、収率は５５．１％である。ＬＣ−ＭＳ： ４５１，４５３ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．６７１ ｍｉｎ。
中間体１７０２：４−（（３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
氷水浴下で、１．１ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の中間体１７０１を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させる。３０分間内に、２．７ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を分割して添加し、室温で２時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、反応液に１０％の水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが８−９になるまで滴下し、濾過し、濾液をジクロロメタンにより抽出し、濾過ケーキをジクロロメタンにより洗浄し、有機相を併合し、水により洗浄し、塩水により洗浄し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、製品を１．１ｇ得、茶黄色固体であり、収率は１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ４２１，４２３ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．９８１ ｍｉｎ。
中間体１７０３：４−（８−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
氷水浴下で、１．１ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の中間体１７０２を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．９７ｇ（９．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、１０分間攪拌する。１０ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン０．４ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を滴下し、０℃で４時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、反応液に２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、クエンチさせ、１０分間攪拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１，Ｖ／Ｖ）を行い、製品を０．６ｇ得、黄白色固体であり、収率は５５．８％である。ＬＣ−ＭＳ： ４４７，４４９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．１９９ ｍｉｎ。
中間体１７０４：４−（８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
０．６ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の中間体１７０３を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．０４４ｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミド及び１０％水酸化ナトリウム水溶液３０ｍＬを加え、１０分間攪拌し、０．５７ｇ（４ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、４時間攪拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、静置分液し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、製品を０．６ｇ得、黄色固体であり、収率は１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ４６１，４６３ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．３６４ ｍｉｎ。
中間体１７０５：４−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
窒素雰囲気下、０．１ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の中間体１７０４及び０．０９２ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の中間体９Ａを１０ｍＬのジオキサンに溶解させ、０．３５８ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、０.０２５ｇ（０.０２２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムを加え、１１０℃で５時間加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、大部分のジオキサンを蒸発させ、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得、粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、Ｖ：Ｖ）を行い、固体を０．０２ｇ得、白色固体であり、収率は１６．８％である。ＬＣ−ＭＳ： ４８４ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝３．９９５ ｍｉｎ。
中間体１７０６：３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
氷水浴下で、０．０２ｇ（０.０３７ｍｍｏｌ）の中間体１７０５を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、反応液に塩化水素ガスを導入し、３０分間継続する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、濾過し、固体をジクロロメタンにより洗浄し、減圧で吸引乾燥し、製品を０.０２ｇ得、黄褐色の固体であり、粗製品収率は１００％である。
実施例５９：３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
０.０２ｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）の中間体１７０６を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０.０１８ｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、０.００６ｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）のメチルスルホニルクロリドを更に加え、室温で１晩撹拌し、ＴＬＣにより検測し、反応終了後、１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、２０分間攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｖ:Ｖ）を行い、製品を０．０１ｇ得、白色個体であり、収率は５２．３％である。ＬＣ−ＭＳ： ５１８ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ３．２４５ ｍｉｎ。
（二十六）ルート二十六
中間体１８０１：４−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
窒素雰囲気下、０.２５ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の中間体１７０４及び０．１８６ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の中間体６０４を５ｍＬのジオキサンに溶解させ、０．５２７ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液３ｍＬを加え、０.０４４ｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムを加え、１１０℃で５ｈ加熱する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、ロータリエバポレーターで大部分のジオキサンを除去し、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、Ｖ:Ｖ）を行い、製品を０．１６ｇ得、カーキ色固体であり、収率は５４．９％である。ＬＣ−ＭＳ： ５４１．３ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．９６４ ｍｉｎ。
中間体１８０２：３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
氷水浴下で、０．１６ｇ（０.２９ｍｍｏｌ）の中間体１８０１を８ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、反応液に塩化水素ガスを導入し、３０分間継続する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、濾過し、固体をジクロロメタンにより洗浄し、減圧で吸引乾燥し、製品を０.１２ｇ得、黄褐色の固体であり、粗製品の収率は７４．５％である。
実施例６０：３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
０.０６ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の中間体１８０２を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０.０６ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、０.０２ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のメチルスルホニルクロリドを更に加え、室温で１晩撹拌する。ＴＬＣにより検測し、反応終了後、１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、２０分間攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｖ:Ｖ）を行い、製品を０．０２ｇ得、白色個体であり、収率は３１．７％である。ＬＣ−ＭＳ： ５１９．２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．６４８ ｍｉｎ。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ − ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ − ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
（二十七）ルート二十七
中間体４９１：３−（（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ基）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
０．３１６ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の化合物３及び０．３ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｅｎｄｏ配置）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．３１ｍＬ（２.２０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で５ｈ撹拌し、固体が析出する。濾過し、少量のジクロロメタンにより洗浄し、吸引乾燥し、濾液に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜ＥＡ）を行い、合わせて黄色固体を０．４１９ｇ得、収率は７９．８０％である。ＬＣ−ＭＳ： ４７７，４７９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．８２０ ｍｉｎ。
中間体４９２：３−（（６−ブロモ−３−アミノキノリン−４−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０.４１９ｇ（０.８７８ｍｍｏｌ）の中間体４９１を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、０.９９ｇ（４．３９ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）水和物を分割して添加し、室温で２ｈ攪拌する。１０％の水酸化ナトリウム溶液をｐＨが８−９になるまで調節し、クエンチさせ、１００ｍＬの水、１００ｍＬのジクロロメタンを加え、撹拌し、静置し、相分離し、水相を３×８０ｍＬのジクロロメタンにより更に抽出し、有機相を併合し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発乾燥し、茶色固体である粗製品を０.３９２ｇ得、収率は１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ４４７，４４９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．１０３ ｍｉｎ。
中間体４９３：３−（８−ブロモ−２−カルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル

０.３９２ｇ（０.８７８ｍｍｏｌ）の中間体４９２を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で攪拌しながら、０．３７ｍＬ（２.６３４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、７ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン０．１３１ｇ（０.４３９ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を滴下し、氷水浴で５．５ｈ攪拌する。反応液に２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、クエンチさせ、攪拌し、静置し、分液し、水相をジクロロメタン３×２０ｍＬにより更に抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）を行い、茶色固体を０．１２９ｇ得、収率は３１．０４％である。ＬＣ−ＭＳ： ４７３，４７５ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．３８２ ｍｉｎ。
中間体４９４：３−（８−ブロモ−２−カルボニル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
０．１２９ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の中間体４９３を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．００９ｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）のＴＢＡＢを更に加え、１０％ＮａＯＨ５ｍＬを更に加え、１０ｍｉｎ攪拌し、０．０５１ｍＬ（０．８２ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、室温で１晩（２０ｈ）反応する。反応液を静置し、分液し、水相を３×５ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで濃縮し、吸引乾燥し、赤茶色固体を０．１３１ｇ得、収率は１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ４８７，４８９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．６３２ ｍｉｎ。
中間体４９５：３−（８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０. １３１ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の中間体４９４、０．０９３ｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）の中間体６０４、０．３５２ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを８ｍＬのジオキサンに懸濁させ、２Ｍの炭酸ナトリウム２ｍＬを更に加え、窒素雰囲気下、０．０３８ｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、再び窒素雰囲気下、Ｔ＝１１０℃まで昇温し、５ｈ反応する。２０ｍＬの水を加え、撹拌し、２０ｍＬのジクロロメタンを更に加え、撹拌し、静置分液し、水相を２０ｍＬ×３のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、シリカゲル分取プレート（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１:１０）により精製して、茶色固体を０．０３２ｇ得、収率は２２.８８％である。ＬＣ−ＭＳ： ２５６ ［（Ｍ−５６）／ ２＋１］＋， ｔＲ ＝２．０４８ ｍｉｎ。
中間体４９６：１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
０．０３２ｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）の中間体４９５を３ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷水浴でＨＣｌガスを導入し続け、攪拌し１ｈ反応する。吸引乾燥し、固体を０．０２６ｇ得、収率は１００％である。
実施例６１：３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−（メタンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
２６ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）の中間体４９６に５ｍＬのジクロロメタンを加え、７８μＬのトリエチルアミンを更に加え、１５ｍｉｎ攪拌し、固体を溶解させ、１４μＬのメチルスルホニルクロリドを更に加え、１晩反応する。６ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、クエンチさせ、攪拌し、静置分液し、水相を３×６ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、シリカゲル分取プレート（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により精製して、類白色固体を３０ｍｇ得、収率は１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ５４５ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．７２８ ｍｉｎ。
（二十八）ルート二十八
中間体５０９：３−（８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−カルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン −８−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
０．０５０ｇ（０．１０３ｍｍｏｌ）の中間体４９４、０．０４４ｇ（０．１５５ｍｍｏｌ）の９Ａ、０．１６８ｇ（０．５１５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを６ｍＬのジオキサンに懸濁させ、２Ｍの炭酸ナトリウム１ｍＬを更に加え、窒素雰囲気下、０．００９ｇ（０．０１０３ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、再び窒素雰囲気下、Ｔ＝１１０℃まで昇温し、５ｈ反応する。ロータリエバポレーターで溶媒を除去し、１０ｍＬの水、１０ｍＬのジクロロメタンを加え、撹拌し、静置分液し、水相を１０ｍＬ×３のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、シリカゲル分取プレート（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１:１０）により精製して、固体を０．０１９ｇ得、収率は３２．６１％である。ＬＣ−ＭＳ： ５６５．９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．８５３ ｍｉｎ。
中間体５１０：１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
０．０１９ｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）の中間体５０９を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷水浴でＨＣｌガスを導入し続け、攪拌し２ｈ反応する。吸引乾燥し、固体を０．０１５ｇ得、収率は１００％である。
実施例６２：３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−（メタンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
１６ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）の中間体５１０に５ｍＬのジクロロメタンを加え、２４μＬのトリエチルアミンを更に加え、１０ｍｉｎ攪拌し、固体を溶解させ、５滴のメチルスルホニルクロリドを更に加え、室温で攪拌し３ｈ反応する。５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クエンチさせ、攪拌し、静置分液し、水相を３×５ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、シリカゲル分取プレート（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により精製して、類白色固体を１８ｍｇ得、収率は１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ５４４ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ３．３５３ ｍｉｎ。
（二十九）ルート二十九
中間体７０１ａ：２−（（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）エチルアミノカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体７００ａ（０．８３６ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１．０６ｇ（１０．４４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）の中間体３を加え、室温で３ｈ攪拌し、濾過し吸引乾燥し、黄色固体を１．００７ｇ得、収率は７０．３７％である。
中間体７０２ａ：２−（（３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イル）アミノ）エチルアミノカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体７０１ａ（５８０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、１．５９１ｇ（７．０５ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）水和物を分割して添加し、室温で３ｈ攪拌する。反応液を５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び５０ｍＬのジクロロメタンに緩やかに投入し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、等量の飽和食塩水により洗浄し、有機相を乾燥し、蒸発乾燥し、赤褐色液体を１．６２７ｇ得。ＬＣ−ＭＳ： ３８１，３８３ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ３．３６６ ｍｉｎ。
中間体７０３ａ：２−（８−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルアミノカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体７０２ａ（１．６２７ｇ，ｃｒｕｄｅ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．５７ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、氷浴で５ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン０．２０９ｇ（０．７０５ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を滴下し、滴下した後、０℃で保持しながら３ｈ反応する。２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、粗製品を得、粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）を行い、黄色固体を０．１４ｇ得、収率は２４．３９％である。ＬＣ−ＭＳ： ４０７，４０９ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ４．１６３ ｍｉｎ。
中間体７０４ａ：２−（８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルアミノカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体７０３ａ（０．１４ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．０１１ｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、１０％水酸化ナトリウム溶液５ｍＬ、０．１４５ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、室温で１晩攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、蒸発乾燥し、黄色固体を０．１７ｇ得る。
中間体７０５ａ：２−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルアミノカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体７０４ａ（０．１７ｇ，ｃｒｕｄｅ）を５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、窒素雰囲気下、０．１４５ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の中間体９Ａ、０．３３２ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、２ｍｏｌ／Ｌの炭酸ナトリウム溶液１ｍＬ、０．０２８ｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、１１０℃まで加熱し、５ｈ反応し、室温まで冷却する。ジオキサンを蒸発させ、１０ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗製品を得、粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１:３０）を行い、固体を０．０７ｇ得、収率は４１．１８％である。ＬＣ−ＭＳ： ５００．２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ２．２０５ ｍｉｎ。
中間体７０６ａ：１−（２−アミノエチル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
中間体７０５ａ（０．０７ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１４．４％の塩酸のメタノール溶液を１ｍＬ加え、室温で１晩攪拌し、濾過し、５１ｍｇの固体を得、収率は９１．０７％である。
実施例６３：Ｎ−（２−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド
中間体７０６ａ（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のメチルスルホニルクロリド、４０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で３ｈ攪拌する。１０ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、３０ｍｉｎ攪拌し、分液し、水相をジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗製品を得、粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１:１０）を行い、目標化合物を２０ｍｇ得、収率は４１．８８％である。ＬＣ−ＭＳ： ４７８．２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．５６５ ｍｉｎ。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ − ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ - ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）。
（三十）ルート三十
中間体５１３：３−（（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．２７９ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の化合物３及び０．２１７ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１５ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、０．２７ｍＬ（１．９４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で１晩攪拌する。３０ｍＬの水を加え、撹拌し、静置し、相分離し、水相を更に３×２０ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、吸引乾燥し、茶色固体を０．３７４ｇ得、収率は９１．０９％である。ＬＣ−ＭＳ： ４２３，４２５ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ７．００８ ｍｉｎ。
中間体５１４：３−（（６−ブロモ−３−アミノキノリン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．３７０ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の中間体５１３を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、０．９８６ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）水和物を分割して添加し、室温で１晩攪拌する。１０％の水酸化ナトリウム溶液をｐＨが８−９になるまで調節し、クエンチさせ、８０ｍＬの水、２０ｍＬのジクロロメタンを加え、撹拌し、静置し、相分離し、水相を３×２０ｍＬのジクロロメタンにより更に抽出し、有機相を併合し、８０ｍＬの飽和食塩水により逆洗し、有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、吸引乾燥し、粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、酢酸エチル：石油エーテル＝３:１）を行い、油状物を０．１０６ｇ得、収率は３０．９８％である。ＬＣ−ＭＳ： ３９３，３９５ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ３．５７１ ｍｉｎ。
中間体５１５：３−（８−ブロモ−２−カルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．１０６ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の中間体５１４を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で攪拌しながら０．１１３ｍＬ（０．８１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下し、５ｍＬのジクロロメタンにトリホスゲン０．０４０ｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）を溶解させてなる溶液を滴下し、氷水浴で２．５ｈ攪拌する。反応液に１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを滴下し、クエンチさせ、攪拌し、静置し、分液し、水相を３×１０ｍＬのジクロロメタンにより更に抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、粗製品を得る。粗製品に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）を行い、茶色固体を０．０４６ｇ得、収率は４０．６４％である。ＬＣ−ＭＳ： ４１９，４２１ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ４．４７７ ｍｉｎ。
中間体５１６：３−（８−ブロモ−３−メチル−２−カルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．０４４ｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）の中間体５１５を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．００４ｇ（０．０１０５ｍｍｏｌ）のＴＢＡＢを更に加え、１０％ＮａＯＨ５ｍＬを更に加え、１０ｍｉｎ攪拌し、０．０２０ｍＬ（０．３１５ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、室温で撹拌し、３ｈ反応する。反応液を静置し、分液し、水相を３×５ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、ロータリエバポレーターで溶媒を蒸発させ、吸引乾燥し、黄色固体を０．０４５ｇ得、収率は１００％である。ＬＣ−ＭＳ： ４３３，４３５ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ３．３５３ ｍｉｎ。
中間体５１７：３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−カルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．０４５ｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）の中間体５１６、０．０４５ｇ（０．１５８ｍｍｏｌ）の９Ａ、０．１７１ｇ（０．５２５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを６ｍＬのジオキサンに懸濁させ、２Ｍの炭酸ナトリウム１２ｍＬを更に加え、窒素雰囲気下、０．００９ｇ（０．０１０５ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、再び窒素雰囲気下、Ｔ＝１１０℃まで加熱し、５ｈ反応する。ロータリエバポレーターで溶媒を除去し、１０ｍＬの水、１０ｍＬのジクロロメタンを加え、撹拌し、静置分液し、水相を１０ｍＬ×２のジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、シリカゲル分取プレート（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１:１０）により精製して、茶色固体を０．０４３ｇ得、収率は８０．０５％である。ＬＣ−ＭＳ： ５１２ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ ３．７５７ ｍｉｎ。
中間体５１８：１−（アゼチジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
０．０４３ｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）の中間体５１７を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷水浴でＨＣｌガスを導入し続け、攪拌し２ｈ反応する。吸引乾燥し、固体を０．０３５ｇ得、収率は１００％である。
実施例６４：３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
３５ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）の中間体５１８に５ｍＬのジクロロメタンを加え、５９μＬのトリエチルアミンを更に加え、１５ｍｉｎ攪拌し、固体を溶解させ、１０μＬのメチルスルホニルクロリドを更に加え、１晩攪拌する。１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クエンチさせ、攪拌し、静置分液し、水相を３×１０ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機相を併合し、乾燥し、粗製品をシリカゲル分取プレート（メタノール：ジクロロメタン＝１:１０）により精製して、淡黄色固体粉末を１６ｍｇ得、収率は３８．９１％である。ＬＣ−ＭＳ： ４９０ ［Ｍ＋１］＋， ｔＲ ＝ １．９２５ ｍｉｎ。
生物活性実験
以下、本発明の化合物に対し生物活性検測を行なう。
１．ｍＴＯＲキナーゼ活性試験
化合物によりｍＴＯＲキナーゼの活性に対する抑制は、インビトロ酵素活性試験により測定される。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎが提供する検測試薬キットはｍＴＯＲキナーゼの活性に対する抑制を検測することに用いられる。その試験原理は、ｍＴＯＲキナーゼ、フルオレセインに標識される基質、及びＡＴＰを混合し、反応が開始した後、ＥＤＴＡ及びテルビウムに標識される第１抗体を加える。ｍＴＯＲキナーゼの化学反応過程において、抗体は、リン酸化し、且つフルオレセインに標識される基質を認識した後、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）効果を高める。ＴＲ−ＦＲＥＴ効果は、受容体であるフルオレセイン信号と供与体であるテルビウム信号との比率により計算する。トレーサーに結合する抗体の量は、反応後のリン酸化の基質の量に比例し、この方式により、キナーゼの活性を検測することができる。この試験において、ｍＴＯＲキナーゼの基質は、緑色蛍光蛋白に接続される４Ｅ結合蛋白１（ＧＦＰ−４ＥＢＰ１）である。
１．１材料及び機器
４−ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ、Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃ ＳＨ３３７５）、エチレングリコール−ビス−（２−アミノエチルエーテル）四酢酸（ＥＧＴＡ、Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃ Ｅ３８８９）、塩化マンガン（ＭｎＣｌ２、Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃ Ｍ１７８７）、トゥイーン−２０（Ｔｗｅｅｎ−２０、Ａｍｒｅｓｃｏ）、１，４−ジチオトレイトール（ＤＴＴ，Ｍｅｒｃｋ、ＣＢ２３３１５５）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、ｓｉｇｍａ、Ａ７６９９）、哺乳類ラパマイシン標的蛋白（ｍＴＯＲ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃ ＰＶ４７５３）、抗４６位のスレオニンのリン酸化の４Ｅ結合蛋白１の抗体（Ａｎｔｉ−４Ｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ａｔ Ｔｈｒ４６−ａｎｔｉｂｏｄｙ）（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標） Ｔｂ−ａｎｔｉ−ｐ４Ｅ−ＢＰ１ （ｐＴｈｒ４６） Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃ ＰＶ４７５７）、緑色蛍光蛋白に接続される４Ｅ結合蛋白１（ＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃ ＰＶ４７５９）、ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈液（ＴＲ−ＦＲＥＴ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃ ＰＶ３５７４）、Ｐｒｏｘｉプレート、黒色（ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ、Ｂｌａｃｋ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、検測プレート）、３８４ウェルプレート（３８４−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅｓ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、希釈プレート）、Ｎｕｎｃ ＰＰプレート（Ｎｕｎｃ ＰＰ ｐｌａｔｅ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、希釈プレート）、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ−２１０４プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）。
１．２ 溶液及び試薬の準備
１．２．１ １Ｘ検測用緩衝貯蔵液
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５， １ｍＭ ＥＧＴＡ，０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０， １０ｍＭ ＭｎＣｌ２，ｍＭ ＤＴＴ。
１．２．２ 基質作動溶液
４ ｍＬ ２．５×基質（１０００つの反応）： ３．８ｍＬ １×検測液，１９１μＬ ＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１（２０．９６μＭ貯蔵液），１０μＬ ＡＴＰ（１０ｍＭ）。最終濃度：０．４μＭ ＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１；１０Ｍ ＡＴＰ。
１．２．３ ｍＴＯＲ作動溶液
４ｍＬ ２．５×ｍＴＯＲ（１０００つの反応）：４ｍＬ。
１．２．４ １×検測液
７．５μＬ ｍＴＯＲ（０．４ｍｇ／ｍＬ 貯蔵液），最終濃度は０．３μｇ／ｍＬである。
１．２．５検測作動液
１０ｍＬ ２×検測緩衝液（１０００つの反応）： ９．６ｍＬ ＴＲ−ＦＲＥＴ 希釈液，１１．５μＬ Ｔｂ−ａｎｔｉ−ｐ４Ｅ−ＢＰ１抗体（ｓｔｏｃｋ ３．４９μＭ），４００μＬ ＥＤＴＡ（貯蔵液５００ｍＭ），最終濃度：２ｎＭ Ｔｂ−ａｎｔｉ−ｐ４Ｅ−ＢＰ１抗体，１０ｍＭ ＥＤＴＡ。
１．３ 試験工程
１．３．１ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）により希釈された濃度が１００μＭである本発明に係る化合物５０μＬを３８孔の希釈プレートに加える。
１．３．２ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて１：３の比率で化合物を希釈する（１０つの希釈倍率及び１つの零濃度）。
１．３．３ ２．５μＬの希釈された化合物（表１中の化合物）を、対応の孔（４７．５μＬの検測液／各孔を含有する）に投入し、数秒振る。
１．３．４ ４μＬのｍＴＯＲ作動液を３８４孔の黒色Ｐｒｏｘｉプレートに加える。
１．３．５ ２μＬの希釈された化合物を検測プレートに加える（各濃度は３つの孔を有する）。
１．３．６ 室温で１５分間インキュベートする。
１．３．７ ４μＬの基質作動溶液を加える。
１．３．８ 最終ｍＴＯＲ反応濃度：０.３μｇ／ｍＬ ｍＴＯＲ，０．４μＭ ＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１，１０μＭ アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）である。１％ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて化合物を以下の濃度に希釈する：１μＭ、０．３３μＭ、０．１１μＭ、０．０３７μＭ、０．０１２３μＭ、０．００４１１μＭ、０．００１３７μＭ、０．０００４５７μＭ、０．０００１５２μＭ、０．００００５１μＭ、０μＭ。
１．３．９ 室温で３０分間インキュベートする。
１．３．１０ １０μＬの検測液を加え、最終作動濃度：Ｔｂ−ａｎｔｉ−ｐ４Ｅ−ＢＰ１ 抗体 ２ｎＭ， ＥＤＴＡ １０ｍＭ。
１．３．１１ 室温で３０分間インキュベートする。
１．３．１２ ＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーによりＴＲ−ＦＲＥＴの読み取り値を検測する。励起光は３４０ｎｍであり、発光１は４９５ｎｍであり、発光２は５２０ｎｍである。比率＝５２０ｎｍ／４９５ｎｍはＴＲ−ＦＲＥＴ値である。
１．３．１３ データー分析及び５０％抑制率の計算（ＩＣ５０）
非線形回帰式により５０％抑制率を計算する。
Ｙ＝底部＋（頂部−底部）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））、Ｘは化合物の濃度（１０を底にした対数）であり、ＹはＴＲ−ＦＲＥＴ値（５２０ｎｍが４９５ｎｍに対する比率）であり、頂部及び底部は同一のピーク値をＹとし（Ｐｌａｔｅａｕｓ ｉｎ ｓａｍｅ ｕｎｉｔｓ ａｓ Ｙ）、５０％抑制率（ｌｏｇＩＣ５０）は同一の対数値をＸとする（ｓａｍｅ ｌｏｇ ｕｎｉｔｓ ａｓ Ｘ）。表１はｍＴＯＲ酵素の抑制活性を示す。
２．ＣＴＧ細胞生存活性試験
ＡＴＰは生細胞代謝活動において必然に発生するものであり、その含有量と生細胞数量とは、直線関係がある。ＣＴＧ化学発光細胞活力検測実験は、この原理を基づき、培養細胞における生存細胞数を検測する通用方法である。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）試薬を加えた後、細胞分解を誘導し、且つウェルプレートにおけるＡＴＰ数量と比例関係が成立する化学発光信号を生成することができ、これによって、化学発光の読み取り値によりウェルプレートにおける細胞増殖の活力を評価する。
２．１ 実験材料及び機器
２．１．１ 実験材料
試験対象化合物、細胞基礎培地、ＲＰＭＩ Ｍｅｄｉｕｍ １６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃１１８７５−０９３），ウシ胎児血清（ＦＢＳ）：Ｈｙｃｌｏｎｅ ＦＥＴＡＬ ＢＯＶＩＮＥ ＳＥＲＵＭ ＤＥＦＩＮＥＤ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃ＳＨ３００７０．０３），抗生物質：Ｐｅｎｉｃｉｌｉｎ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃１５１４０−１２２）、リン酸塩緩衝液（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｅｌｌｇｒｏ、Ｃａｔ＃Ｒ２１−０４０−ＣＶ）、細胞消化液：０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃２５２００−０５６）、ＣＴＧ検測試薬キット：Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃Ｇ７５７１、９６孔のブラック平底プレート：ＮＵＮＣ、Ｃａｔ＃１６５３０５、Ｔ２５培養瓶：ＮＵＮＣ、Ｃａｔ＃１５６３６７、Ｔ７５培養瓶：ＮＵＮＣ、Ｃａｔ＃１５６４３９。
２．２ 実験機器
二酸化炭素インキュベーターはＳＡＮＹＯ−ＭＣＯ−２０ＡＩＣであり、生物安全キャビネットはＢＳＣ−１３６０−ＬＩＩＡ２であり、卓上高速冷却遠心機はＳｏｒｖａｌｌＳＴ １６Ｒであり、マイクロウェルプレート快速発振器はＱＢ−９００１であり、Ｍ３プレートリーダーはＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ３であり、顕微鏡はＯＬＹＭＰＵＳ−ＣＫＸ４１／ＣＫＸ３１である。
２．３ 溶液及び試薬の準備
細胞成長培地の調製はＲＰＭＩ Ｍｅｄｉｕｍ １６４０＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質であり、その他、トリプシン消化溶液、リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）、ＤＭＳＯ，ＣＴＧ検測試薬キットを準備する。
２．４ 実験工程
２．４．１ 細胞蘇生
液体窒素容器からクライオチューブを取り出し、直接に３７℃の水浴に浸入し、それを早速に融解するために適宜揺動し、３７℃水浴からクライオチューブを取り出し、生物安全キャビネットに移動し、蓋を開け、吸引チューブにより細胞懸濁液を吸出し、遠心管に加え、１０倍以上の培養液を滴下し、均一に混合し、１０００ｒｐｍ、５ｍｉｎ遠心し、上澄み液を廃棄し、細胞成長培地を加え、細胞を再度懸濁させ、全部の細胞懸濁液をＴ２５培養瓶に接種し、３７℃でインキュベーターに静置培養し、翌日培養液を１回交換し、培養し続ける。
２．４．２ 細胞継代
細胞が対数成長期に成長し、コンフルエンスが８０％−９０％になる際に、細胞を取り出し、生物安全キャビネットに入り、旧培養液を廃棄し、ＰＢＳで細胞を１−２回リンスし、０．２５％のＴｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ細胞消化液を適量取り、培養瓶に加え、３７℃で二酸化炭素インキュベーターに２−５ｍｉｎ放置し、１０％のＦＢＳを含む細胞成長培地を適量加え、消化を停止し、軽くパットして、遠心管に転移し、１０００ｒｐｍ、５ｍｉｎ遠心し、細胞を細胞懸濁液にした後、継代及び実験に用いられる。
２．４．３ 細胞播種
２．４．３．１ 細胞懸濁液の製造は、以下のとおりである。
細胞が対数成長期に成長し、コンフルエンスが８０％−９０％になる際に、細胞を取り出し、生物安全キャビネットに入り、旧培養液を廃棄し、ＰＢＳで細胞を１−２回リンスし、０．２５％のＴｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ細胞消化液を適量取り、培養瓶に加え、３７度で二酸化炭素インキュベーターに２−５ｍｉｎ放置し、１０％のＦＢＳを含む細胞成長培地を適量加え、消化を停止し、軽くパットして、遠心管に転移し、１０００ｒｐｍ、５ｍｉｎ遠心し、計数し、細胞懸濁液の濃度を適合の濃度に調節する（細胞活力が９０％より大きくする）。
２．４．３．２ 調節された最終濃度の細胞懸濁液を９６ウェルプレートに加え、各孔が１００ｕＬである。
２．４．３．３ ３７℃で、５％のＣＯ２インキュベーターに２４ｈ培養する。
２．４．４ 薬物処理
２．４．４．１ 試験化合物貯留液の調製
試験化合物粉末をＤＭＳＯに溶解させ、濃度が１０ｍＭである。
２．４．４．２ 試験化合物段階希釈液の調製
先ず、１ｕＬの試験化合物貯留液を、１０％のＦＢＳを含む細胞成長培地４９９ｕＬに加え、この時、試験化合物の最高濃度が２０ｕＭであり、ＤＭＳＯ濃度が０．２％であり、更に０．２％のＤＭＳＯを含む細胞成長培地を用いて、２０ｕＭの試験化合物を３倍で９つの濃度希釈し、合わせて１０つの濃度グラジエントである。
２．４．４．３ 試験化合物の添加
調製された段階試験化合物希釈液を細胞培養板に加え、各孔は１００ｕＬであり、この時、試験化合物の最高濃度が１０ｕＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度が０．１％であり、各濃度グラジエントは２つの孔を用い、ブランクコントロール孔（０．１％のＤＭＳＯを含む細胞成長培地だけを加え、細胞を加えない）及び陰性コントロール孔（細胞及び０．１％のＤＭＳＯを含む細胞成長培地）を設置する。
２．４．４．４ 試験化合物を加えた後、３７℃で５％のＣＯ２インキュベータに１つの増倍時間作用する。
２．４．５ 検測及びデーター分析
２．４．５．１ 検測
細胞培養板を取り出し、各孔から１００ｕＬの培養液を取り出し廃棄し、調製されたＣＴＧ基質を培養板に加え、各孔が５０ｕＬである。加えた後、直ぐにマイクロウェルプレート快速発振器に２ｍｉｎ発振し、その後、遮光条件下１０ｍｉｎ静置し、発光信号をバランスし、Ｍ３プレートリーダーで読み取る。
２．４．５．２ データー分析
ＧｒａｐｈＰａｄ作図ソフトによりデーター統計分析を行う。
３．ＰＩ３Ｋ−ａｌｐｈａ酵素活性試験
ＰＩ３Ｋ ａｌｐｈａ−ＡＤＰ Ｇｌｏ Ａｓｓａｙを採用する。ＰＩ３Ｋ酵素活性測定において、Ｐｒｏｍｅｇａに提供された検測試薬キット（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｖ９１０１）は、化合物がＰＩ３Ｋ酵素活性に対する抑制作用の検測に用いられる。全体の酵素学的反応において、生成したアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）は定量される。得られた数値は、ＰＩ３Ｋの活性の計算に用いられることができる（表１）。
３．１ 検測試薬
ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＩＫ３Ｒ１はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製（カタログ番号：ＰＶ４７８８）であり、キナーゼ希釈液ＩＩＩを用いて活性キナーゼを希釈し、１：４の比率（５Ｘ希釈）で、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）と混合し、最終ＢＳＡの濃度は５０ｎｇ／ｍｌであり、キナーゼ検測液Ｉの成分は、２５ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２、１２．５ｍＭ β−グリセロリン酸塩、２５ｍＭ 塩化マグネシウム、５ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＥＤＴＡである。使用前に、０．２５ｍＭのＤＴＴをキナーゼ検測液Ｉに加える。２５０μＭのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）検測液は、０．５５ｍｇのＡＴＰを４ｍｌのキナーゼ検測液Ｉに加え、各管２００μｌに分注し、−２０℃で貯蔵する。基質は、ホスファチジルイノシトール（４，５）ビスリン酸［Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ （４，５）ｂｉｓ−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ］であり、この基質をキナーゼ検測液Ｉにより１２５μＭまで希釈する。最終濃度は：１０μＭ ＰＩＰ２， １０μＭ ＡＴＰ， １％のＤＭＳＯ， ０．０００５−１０μＭ 化合物である。
ａ）試験工程
３．２．１ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈された濃度が１００μＭである化合物５０μＬを３８４孔の希釈プレートに加える。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）により１：３の比率で化合物を希釈する（１０つの希釈倍率および１つの零濃度）。
３．２．２ ５μＬの希釈された化合物を対応の３８４孔の黒色Ｐｒｏｘｉプレート（４７．５μＬの検測液／各孔を含有する）に転入し、数秒振る。
３．２．３ ２μＬの２．５ｘＰＩ３Ｋ作動液を３８４孔の黒色Ｐｒｏｘｉプレートに加える。
３．２．４ ２μＬの希釈された化合物を検測プレートに加える（各濃度は３つの孔を有する）。
３．２．５ 室温で２時間インキュベートする。
３．２．６ ５μＬのＡＤＰ Ｇｌｏ試薬を加える。
３．２．７ 室温で４０分間インキュベートする。
３．２．８ １０μＬのキナーゼ検測試薬を加える。
３．２．９ 室温で４０分間インキュベートする。
３．２．１０ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにより検測する。
３．３ データー分析及び５０％抑制率の計算（ＩＣ５０）
Ｐｒｉｓｍ５ソフトでＩＣ５０を計算し、その結果は、本発明に係る化合物がｍＴＯＲプロテアーゼの活性に対して抑制作用を有することを表明する。化合物のｍＴＯＲプロテアーゼの活性抑制範囲は、０．５−数百ナノモルであり、表１に示す。測定されたＰＩ３Ｋ酵素活性の抑制を表２に示す。測定された腫瘍細胞系の抑制データーを表１に示す。これらのデーターは、本発明に係る化合物が、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋプロテアーゼの活性を抑制し、及び抗腫瘍活性を有することを表明する。

４． 薬物動態学的特性
４．１ 動物試験
ネズミに試験対象化合物を経口投与し、それがネズミ血漿における生物利用度及び薬物動態学的特性を測定する。
４．２ 試験方法
投与経路：胃内投与（ＰＯ）、投与用量は１０ｍｇ／ｋｇであり、投与最終濃度は１ｍｇ／ｍＬであり、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇである。
４．３ 全血試料収集
動物から採血し、毎回約３００μＬである。投与前に、１回採血し、投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間採血する。収集した血液試料を、４℃、２０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心し、得られた血漿をポリエチレン微量遠心管に転移し、その後、−８０℃の冷蔵庫に放置する。
４．４ 生物試料分析方法
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ 生物試料分析方法。
４．５ 試験結果
化合物が動物体内の最高濃度、半減期及び６時間の化合物の血液における濃度及びＡＵＣを測定する（表３）。
５．溶解度試験

Claims (7)

  1. 式Ｉで示す化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは同位体標識物質：


    [ここで、
    環Ａは、ピラゾール、フェニル、及びトリアゾールから選択され、
    環Ｂは、ピラゾール及びピリジルから選択され、
    環Ｃは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アゼチジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルから選択され、
    Ｒ１は、
    フェニル基によって置換されているＣ１−３のアルキル基、
    及び、
    Ｒ６ＣＯ−、Ｒ６ＳＯ２−、又はＲ ６ ＳＯ−（ここで、Ｒ６は、−ＮＨ２ 及び−ＮＨＲ ７ から選択され、Ｒ ７ は、メチル、エチル、トリアゾール、及びシクロプロピルから選択される）
    から選択され、
    Ｒ２はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルから選択され、
    Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルから選択され、
    Ｒ４は環Ａに結合している少なくとも１つの基であり、各Ｒ４はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルから独立に選択され、
    ＸはＣＨである]。
  2. Ｒ １ は、フェニル基によって置換されているＣ １−３ のアルキル基から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ及びメチルから選択され、
    Ｒ３は、Ｈ及びメチルから選択され、
    Ｒ４は、Ｈ及びメチルから選択されること、
    を特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは同位体標識物質。
  3. 以下の化合物群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは同位体標識物質：
    １−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    １−（１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    ３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    １−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    １−（１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    ３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    １−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    １−（１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    ３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    １−（１−エチルピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    １−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    １−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    １−（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    ３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ｐ−トルエンスルホニルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    ３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピロリジン−１−スルホンアミド、
    ３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    １−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    １−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    １−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロへキシル）−３−メチル−８−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    １−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    １−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    １−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    （Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    （Ｓ）−１−（１−（エチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    （Ｓ）−３−メチル−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−８−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    １−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド、
    Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド、
    （１ｓ，４ｓ）−４−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸、
    ３−重水素化メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    ２−メチル−２−（４−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）フェニル）プロピオンアミド、
    ２−メチル−２−（４−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）フェニル）プロピオン酸、
    １−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    （Ｓ）−８−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    （Ｓ）−８−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    （Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    （Ｓ）−８−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    （Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    （Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    １−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−１−（１−エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−１−（１−シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−ホルムアミド、
    （Ｒ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    １−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    ３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    ３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    ３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−（メタンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    ３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−（メタンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
    Ｎ−（２−（３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド、及び
    ３−メチル−８−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン。
  4. 請求項１〜請求項３の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは同位体標識物質と、
    その薬学的に許容される担体と、
    を含む医薬組成物。
  5. ｍＴＯＲ及びＰＩ３Ｋキナーゼの１種又は２種を抑制する薬物の製造における、請求項１〜請求項３の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは同位体標識物質の使用。
  6. 癌、代謝性疾患及び心血管疾患からなる群より選択される少なくとも１種の疾患を治療又は予防する薬物の製造における、請求項１〜請求項３の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは同位体標識物質の使用。
  7. 前記代謝性疾患は糖尿病若しくは肥満症である、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは同位体標識物質の使用。
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