CN114621213B - 含噻唑类化合物及其中间体与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有式(I)所示的含噻唑类化合物或者其药学上可接受的盐，所述化合物适合用作酪氨酸激酶尤其是ITK抑制剂，因此适于治疗ITK介导的炎性疾病或癌症或自身免疫疾病。

Description

含噻唑类化合物及其中间体与应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种含噻唑类化合物及其在抑制酪氨酸激酶中的应用。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶的Tec家族主要包括Tec(tyrosine kinase expressed inhepatocellular carcinoma，在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶),BTK(Bruton’s tyrosinekinase，布鲁顿式酪氨酸激酶),BMX(bone marrow expressed kinase,X染色体上的骨髓激酶或ETK),RLK(resting lymphocyte kinase,静息淋巴细胞激酶，也称TXK)及ITK(白介素-2诱导的T细胞激酶)，可通过是否存在pleckstrin同源区，脯氨酸富含Tec同源区以及从N-末端定位于C-末端的Src同源SH3、SH2和SH1激酶区等对Tec家族进行区分。Tec家族激酶参与淋巴细胞和髓性细胞的发育。其中，ITK主要表达于T-淋巴细胞(EMT)，肥大细胞和天然杀伤细胞。在T细胞中通过刺激T细胞受体(TCR)，在肥大细胞中通过活化高亲和性IgE受体而活化，对T细胞发育分化、下游信号传导以及包括IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和IL-17在内的促炎性细胞因子的产生起重要作用。
研究表明对ITK活性进行调节可治疗炎症病状、过敏性疾病、自身免疫疾病及癌症(例如T细胞淋巴瘤等)。亦有丰富的临床或者临床前证据表明ITK抑制可用于治疗诸如过敏性哮喘、异位性皮炎、过敏性皮炎和牛皮癣等疾病。
专利CN110099684A公开了一系列带有取代苯环的噻唑类衍生物，它们对ITK活性具有调节活性，然而该衍生物对ITK酶活性的抑制作用还不够。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类对酪氨酸激酶具有更高抑制活性的新型含噻唑类化合物。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
具有式(I)所示结构的含噻唑类化合物或者其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，C1-6卤代烷基或-SCH3；
R2选自氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，C1-6卤代烷基或-SCH3；
R3选自氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，C1-6卤代烷基或-SCH3；
R4选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，C1-6卤代烷基或-SCH3；
R5选自氢，卤素，被第一取代基取代或未取代的下列基团：C1-8烷基，C3-6环烷基，其中第一取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
X为F、Cl或Br；
L1选自-O-，-S-，-SCH2-，-CH2-，CH(CH3)-，-NH-，-N(CH3)-的基团；
L2选自氢或C1-6烷基；
L3选自被第二取代基取代或未取代的下列基团：C1-6亚烷基，5元亚杂环烷基，6元亚杂环烷基或C6-9螺环亚杂环烷基，其中第二取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
或者L2、L3结合并和它们均相连的氮原子一起形成被第三取代基取代的或未被取代的杂环结构，该杂环结构是6元单杂环、7元单杂环、8元单杂环或C5-9桥环，其中该杂环结构除含有与L2、L3相连的氮外，还含有另一个N，所述第三取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
E为能与半胱氨酸发生共价反应的吸电子基团。
根据本发明的一个优选方面：所述含噻唑类化合物的结构如下式(I-a)所示：
其中，
n为1,2或3；
s为0-6之间的整数；
R6选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2、R3、R4、R5、X、L1、L2、E的定义同前文。
根据本发明的另一优选方面：所述含噻唑类化合物的结构如下式(I-b)所示：
其中，R7选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
n、s、R2、R3、R4、R5、X、L1、L2、E的定义同前文。
根据本发明的一个具体方面，上述的X为F，L1为-S-。
在一些实施方式中，R5为甲基、乙基、环丙基或环丁基。
在一些实施方式中，L2为甲基或乙基。
在根据本发明的一些优选实施方式中，L3为亚甲基、-CH2CH2-、
在根据本发明的一些实施方式中，所述第三取代基为F、甲基或乙基。
在根据本发明的一些优选实施方式中，所述杂环结构选自如下基团：
在根据本发明的一些优选实施方式中，E为其中R8、R9、R10、R11独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在根据本发明的一些优选实施方式中，R2为氢，R3为甲氧基。
在其中一些实施例中，所述化合物选自：
本发明涵盖以上化合物中的任一种的单独的E或Z同分异构体和/或以上化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
本发明同时提供抑制患者体内或生物样本中酪氨酸激酶的方法，其包含对所述患者投与有效抑制量的本发明化合物或使所述生物样本与有效抑制量的本发明化合物接触。
另一方面，本发明提供治疗任何涉及酪氨酸激酶活性的病症方法，其包含对有需要的个体与治疗有效量的本发明化合物。
本发明还提供了上述化合物的应用。具体技术方案如下：
上述含噻唑类化合物或者其药学上可接受的盐在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用。
进一步地，所述酪氨酸激酶为白介素-2诱导的T细胞激酶。
上述含噻唑类化合物或者其药学上可接受的盐在制备防治炎性疾病或癌症或自身免疫疾病的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述炎性疾病为关节炎或类风湿性关节炎。
在其中一些实施例中，所述癌症为实体肿瘤或血液肿瘤。
在其中一些实施例中，所述血液肿瘤为淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。
本发明还涉及一种药物组合物，其包括一种或多种本发明所述的含噻唑类化合物或者其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种制备含噻唑类化合物或者其药学上可接受的盐的中间体，该中间体具有下式(II-a)或者式(II-b)所示的结构：
其中：
G为氨基保护基；
n、s、R6、R7、R2、R3、R4、R5、X、L1、L2、E的定义同前文。
进一步地，G为叔丁氧羰基(Boc)。
典型的中间体(II-a)或中间体(II-b)例如是下述实施例中被合成的化合物或由他们可以直接联想到的化合物。
本发明还提供了一种含喹唑啉类化合物或者其药学上可接受的盐的制备方法，其包括使前述所述的具有通式(II-a)或者通式(II-b)的中间体与化合物丙烯酰氯发生反应生成化合物(I-a)或者(I-b)的步骤。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比存在如下优势：
本发明的含噻唑类化合物或者其药学上可接受的盐，对酪氨酸酶尤其是ITK具有更高的抑制活性，该类化合物通过对T细胞发育、分化、信号传导以及对促炎性细胞因子(如IL-2等)的产生，能够成为治疗炎症病状、过敏性疾病、自身免疫疾病及癌症的有效药物，有较大的应用价值。
具体实施方式
定义
本发明所述化合物中，当任何变量(例如R1、R2等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环***的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。在一广泛方面，容许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和无支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族碳和杂原子取代基。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。
本文所用“烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如“C1-6烷基”中“C1-6”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、5或6个碳原子的基团。
如本文所用的术语"杂原子"意思是除碳和氢以外任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、磷和硫。
本文所用“杂烷基”指包含1至3个杂原子的直链或支链的脂肪烃链，而杂烷基链中可用的各碳和杂原子可各自任选相互独立地被取代，且杂原子相互独立地选自O、N、P、PO、PO2、S、SO和SO2(例如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二乙基氨基丙基、2-二异丙基氨基乙基、双-2-甲氧基乙基氨基、[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-甲基、3-[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基)。
本文所指“卤代烃基”指其中一或多个氢原子被卤素原子取代的烃基。卤代烃基包括饱和烷基和不饱和烯基以及炔基，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-CI＝CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3及-CHFCH2CF3。
烯基和炔基包括含直链、支链或环状的烯烃和炔烃。
本文所用“环烃基”指具有特定碳原子数目的单或多环脂肪烃基，其中该环体系可为饱和的环，也可为不饱和的、非芳香环或螺环化合物，可任选包含双键，如，例如环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、降冰片基、降冰片烯基、茚满基、金刚烷基、螺庚烷基及螺[4.2]庚烷基。本文所述“环烷基”则指具有特定碳原子数目的单或多环脂肪烷基。环烷基烷基包括非环状的烷基，其中与碳原子结合的氢原子被环烷基取代。
本文所用“杂环”或“杂环基”是指饱和的或者不饱和的、非芳香的单环、二环或者桥连多环或者螺环化合物，包括3-12个碳原子，还带有选自O、N、P和S的杂原子代替一或者多个碳原子。“杂环基”进一步的实施例包括但不限于：咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹噁啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基、1,4-二噁烷基、吡咯烷基、二氢咪唑基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻吩基、二氢***基、二氢氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基，吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫吗啉基、硫吗啉基-S-氧化物、硫吗啉基-S，S-二氧化物、四氢吡喃基、四氢噻吩基、高硫吗啉基-S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S，S-二氧化物、高硫吗啉1-S-氧化物、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷、3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷、3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷、3，9-二氮杂-二环[4.2.1]壬烷和2，6-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷，及其N-氧化物。杂环取代基的连接可通过碳原子或通过杂原子实现。杂环烷基烷基指非环状的烷基，其中与碳原子结合的氢原子被杂环烷基取代。
本文所用“杂芳基”指单或多环的环，包含代替一个或者多个碳原子的一个或者或多个杂原子，所述的杂原子相同或者不同，并且为如例如N、O、S和P。实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基以及三嗪基。二环杂芳基的实例为吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基和苯并三嗪基、中氮茚基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、1，5-二氮杂萘基、二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、苯并嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基基、香豆素基、异香豆素基、苯并二氢吡喃酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异二氢吲哚酮基、苯并二氧杂环己烷、苯并噁唑啉酮基、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、二氢吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、2，3-二氮杂萘基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、中氮茚基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、***基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、苯并噻喃基基-S-氧化物和苯并噻喃基基-S，S-二氧化物。杂芳基烷基包括非环状的烷基，其中结合至碳原子的氢原子被杂芳基代替。
本文所用“卤素”意指包括氯、氟、溴和碘。
除非另有定义，烷基、环烷基、芳基和杂环基取代基可为未被取代的或取代的。例如，(C1-6)烷基可被一个、两个或三个选自OH、卤素、烷氧基、二烷基氨基或杂环基例如吗啉基、哌啶基等取代基取代。
术语"经取代"指的是在主链的一个或多个碳上具有取代基取代氢的部分。应了解，"取代"或"经……取代"包括隐含条件，即所述取代是根据经取代原子和取代基的允许价数，且取代产生稳定化合物，例如不自发进行诸如由重排、环化、消除等引起的转变。如本文所用，预期术语"经取代"包括有机化合物所有允许的取代基。在广义方面，允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。允许的取代基可以是一个或多个且对于适当的有机化合物而言可相同或不同。对于本发明的目的而言，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或满足杂原子价数的本文所述有机化合物的任何允许的取代基。取代基可包括例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、C6-16芳烃基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应了解，若适当，烃链上经取代的部分本身可以经取代。
本文包括式I化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐。本文所用“游离形式”指非盐形式。本文包括在内的药学上可接受盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式I化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如氢氧化钠稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。
本文包括可通过常规化学方法将含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性的本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等制备的盐，也包括得自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪,哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
显然的，一个分子中任何取代基或特定位置的变量的定义是独立于分子中其他位置的。很容易理解，本领域普通技术人员可以通过现有技术手段及本发明中所述的方法，选择本发明中的化合物的取代基或取代形式，以提供化学上稳定且容易合成的化合物。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
本发明包括式I所示化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，立体异构体的混合物及分离出的特定的立体异构体也包括在本发明中。制备此类化合物的合成过程中，或使用本领域普通技术人员公知的外消旋化或差向异构化方法的过程中，制得的产品可以是立体异构体的混合物。
当式I所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
另一方面，本发明所述化合物包括使用各种同位素标记的本发明所定义的化合物，例如其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C的化合物。
当式I所示化合物及其药学上可接受的盐为溶剂化物或多晶型的形式时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药理学上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂都可以采用。
术语“吸电子基团”根据它的平常普通化学含义使用，指的是一个通过邻近化学反应中心吸引负电荷改性作用于该化学反应中心的静电力的化学取代基。因此，吸电子基团吸引电子离开反应中心。结果是该反应中心部分地比该吸电子基团不存在的情况下更积极。在一些实施例中该化学反应中心是形成碳-碳双键(烯烃)的两个碳中的一个。
如本文所用“共价半胱氨酸修饰部分”是指能够与半胱氨酸氨基酸(例如ITK蛋白的半胱氨酸Cys442)中的硫氢基官能团反应以形成共价键的取代基。
如本文所用“ITK抑制剂”是指本文所述化合物相较于对照使ITK激酶的活性降低。
本文所用的术语“由酪氨酸酶介导的疾病”或“由酪氨酸酶介导的病状”意指已知酪氨酸酶在其中起作用的任何疾病或其他有害病状，也意指那些通过由酪氨酸酶抑制剂治疗而得到缓解的疾病或病状，也意指已知酪氨酸酶在其中起作用的任何疾病或其他有害病状或疾病。
本发明化合物适合用作酪氨酸酶抑制剂，在不希望受任何特定理论束缚的情况下，所述化合物尤其适用于治疗其中在疾病、病状或病症中牵涉酪氨酸酶活化作用的疾病、病状或病症或减轻其严重性。当在特定疾病、病状或病症中牵涉酪氨酸酶活化作用时，所述疾病、病状或病症也可被称为“由酪氨酸酶介导的疾病”或病症。
所述疾病或病状包括(但不限于)：炎性疾病或癌症或自身免疫疾病。
如本文所用“炎性疾病”是指特征在于异常炎症的疾病。炎性疾病的实施例包括但不限于自体免疫疾病、关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年特发性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、重症肌无力、青少年发作型糖尿病、1型糖尿病、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本氏脑炎(Hashimoto’s encephalitis)、桥本氏甲状腺炎、僵直性脊椎炎、牛皮癣、休格连氏综合征(Sjogren’s syndrome)、血管炎、肾小球性肾炎、自体免疫甲状腺炎、贝塞特氏病(Behcet’s disease)、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、渍疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、类肉瘤病、鳞癣、格雷福斯眼病(Gravesophthalmopathy)、炎症性肠病、阿狄森氏病(Addison’s disease)、白癜风、哮喘、过敏性哮喘、寻常痤疮、乳糜泻、慢性***炎、炎症性肠病、骨盆炎性疾病、再灌注损伤、缺血再灌注损伤、中风、类肉瘤病、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、硬皮病和异位性皮炎。
如本文所用“癌症”是指见于哺乳动物中的所有类型的癌症、赘瘤或恶性肿瘤。如本文所用“淋巴瘤”是指造血组织和淋巴组织(例如血液、骨髓、淋巴或淋巴组织)的赘瘤。淋巴瘤的非限制性实例包括B急性淋巴母细胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(例如伯基特氏淋巴瘤、小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)，或霍奇金氏淋巴瘤。
如本文所用，术语“自身免疫疾病”是指其中免疫***较健康人群具有异常免疫应答的疾病。自身免疫疾病的实施例包括但不限于急性播散性脑脊髓炎、急性坏死性出血性脑白质炎、阿狄森氏病、无γ球蛋白血症、斑形脱发、淀粉样变性、僵直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征、自体免疫血管性水肿、自体免疫再生障碍性贫血、自体免疫自主神经异常、自体免疫肝炎、自体免疫高脂质血症、自体免疫免疫缺乏、自体免疫内耳病、自体免疫心肌炎、自体免疫***、自体免疫胰腺炎、自体免疫视网膜病变、自体免疫血小板减少性紫癜、自体免疫甲状腺疾病、自体免疫荨麻疹、轴突或神经元神经病变、巴洛病、贝塞特氏病、心肌病变、卡斯尔曼病、查加斯病、慢性疲劳综合征、慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病变、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、车格-施特劳斯综合征、瘢痕性类天疱疮/良性粘膜性类天疱疮、柯根氏综合征、冷凝集素病、先天性心脏阻滞、柯萨奇心肌炎、CREST病、原发性混合冷球蛋白血症、脱髓鞘神经病变、疱疹样皮炎、皮肤肌炎、视神经脊髓炎、盘状狼疮、德雷斯勒氏综合征、子宫内膜异位、嗜酸粒细胞性食管炎、嗜酸粒细胞性筋膜炎、结节性红斑、实验性过敏性脑脊髓炎、埃文斯综合征、纤维肌痛、纤维性肺泡炎、巨细胞动脉炎、巨细胞心肌炎、肾小球性肾炎、古德帕斯彻氏综合征、肉芽肿病伴多血管炎、格雷福斯病、格林-巴利综合征、溶血性贫血、亨诺克-合恩来因紫癜、妊娠疱疹、低γ球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病变、IgG4相关的硬化性疾病、免疫调控性脂蛋白疾病、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、青少年肌炎、川崎综合征、兰伯特-伊顿综合征、白细胞破裂性血管炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、木质性结膜炎、线性IgA疾病、莱姆病、慢性关尼尔氏病、显微性多血管炎、混合***疾病、慕伦氏渍疡、慕夏-哈伯曼病、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、嗜睡病、嗜中性白细胞减少症、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、副赘生性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿、帕里龙伯格综合征、帕森尼奇-特纳综合征、扁平部睫状体炎、天疱疮、外周神经病变、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、多发性结节性动脉炎、I、II和III型自体免疫多腺性综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征、孕酮皮炎、原发性胆汁性硬化、原发性硬化性胆管炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮病、纯红细胞再生障碍、雷诺氏现象、反应性关节炎、反射交感性营养不良、莱特尔氏综合征、复发性多软骨炎、多动腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、类肉瘤病、施密特综合征、巩膜炎、硬皮病、***和睾丸自体免疫性、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎、苏萨克氏综合征、交感性眼炎、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、托洛萨-亨特综合征、横贯性脊髓炎、未分化***疾病、葡萄膜炎、血管炎、水疱大疱性皮肤病、白癜风或韦格纳氏肉芽肿病。
本发明的化合物可用于预防、短期或者长期治疗上述疾病。
除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下合成方案制备本发明化合物。
结合下述的合成方案，能够对本发明中所述的化合物以及合成方法进行更好的理解。所述的合成方案描述了可以用于制备本发明中所述的化合物的方法，所述的方法仅仅是为说明目的的说明性方案描述，并不构成对本发明所具有的范围的限制。
以下结合实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。
以下所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对下述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以下所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
以下实施例中采用如下通用合成方法制备相应的化合物：
实施例1：合成中间体a，其结构为
反应式如下：
在0℃下，向3-氟-5-甲基苯酚(I-1，5.0g，39.6mmol)和碳酸铯(15.5g，47.6mmol)在DMF(100mL)的悬浮液中加入碘甲烷(8.4g，59.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用2％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到前述中间体a(3.7g，收率67％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.28(s,3H),3.74(s,3H),6.58-6.61(m,3H)。
实施例2：合成中间体b，其结构为
反应式如下：
在-78℃下，向中间体a(2.2g，14.3mmol)的THF(30mL)溶液中加入二异丙基氨基锂(11mL，21.4mmol，2M)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后在-78℃下将DMF(2.1g，28.5mmol)加入到混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将混合物在0℃用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用100％二氯甲烷洗脱)，得到中间体b(1.2g，收率45％)，为白色固体。LC_MS:(ES+):m/z 168.9[M+H]+.tR＝2.587min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.37(s,3H),3.90(s,3H),6.74(d,J＝12.0Hz,1H),6.90(s,1H),10.25(s,1H)。
实施例3：合成中间体c，其结构为
反应式如下：
在0℃下，向中间体b(2.8g，16.6mmol)和2-甲基丁-2-烯(19.9g，283mmol)的THF(50mL)溶液中加入磷酸二氢钠(14.3g，91.6mmol)水溶液(25mL)。然后在0℃下将亚氯酸钠水溶液(25mL)加入到混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体c(2.7g，收率88％)，为无色油状物。LC_MS:(ES+):m/z 184.8[M+H]+.tR＝2.270min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.32(s,3H),3.79(s,3H),6.69(d,J＝10.0Hz,1H),6.77(s,1H),13.16(s,1H)。
实施例4：合成中间体d，其结构为
反应式如下：
向中间体c(3.57g，19.4mmol)和三氟乙酸(663mg，5.8mmol)的乙腈溶液(50mL)中加入N-碘代丁二酰亚胺(4.36g，19.4mmol)。将反应混合物在80℃搅拌4小时。浓缩混合物，残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到中间体d(4.0g，收率66％)，为灰白色固体。LC_MS:(ES+):m/z 310.7[M+H]+.tR＝2.605min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.44(s,3H),3.81(s,3H),7.04(s,1H),13.42(s,1H)。
实施例5：合成中间体e，其结构为
反应式如下：
向中间体d(4.0g，12.9mmol)，硫(827mg，25.8mmol)和碘化亚铜(248mg，1.3mmol)在DMF(50mL)的悬浮液中加入碳酸钾(3.57g，25.8mmol)。将混合物在90℃下搅拌3小时。然后在0℃下将硼氢化钠(1.46g，38.7mmol)加入到混合物中。将反应混合物在40℃下搅拌4小时。将混合物在0℃下用5％盐酸溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体e(3.2g，收率>100％)，为棕色油状物。LC_MS:(ES+):m/z216.8[M+H]+.tR＝2.400min。
实施例6：合成中间体f，其结构为
反应式如下：
在0℃下，向中间体e(4.0g，18.5mmol)和5-溴噻唑-2-胺氢溴酸盐(4.8g，18.5mmol)在甲醇(40mL)溶液中添加甲醇钠(3.0g，55.5mmol)的甲醇溶液(10mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。用盐酸的甲醇溶液(4M)将混合物的pH调节至2，并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到中间体f(1.8g，收率31％)，为棕色固体。LC_MS:(ES+):m/z 315.2[M+H]+.tR＝1.913min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.57(s,3H),3.84(s,3H),7.01(s,1H),7.49(s,1H)。
实施例7：合成中间体g-1：4-(3-(((2-氨基噻唑-5-基)硫基)-2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将中间体f(980mg，3.12mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(610mg，3.27mmol)，N，N-二异丙基乙胺(803mg，6.22mmol)和多肽缩合试剂2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(1.2g，3.72mmol)在DMF溶液(8mL)搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗残余物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/3～20/1)，得到棕色固体4-(3-(((2-氨基噻唑-5-基)硫基)-2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，33％)。LC_MS:(ES+):m/z 483.5[M+H]+.tR＝2.617min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.40(s,9H),2.56(s,3H),3.10-3.12(m,2H),3.23-3.26(m,2H),3.36-3.42(m,2H),3.54-3.64(m,2H),3.80(s,3H),6.95(s,1H),7.11(s,1H),7.24(s,2H)。
实施例8：合成中间体II-b-1：4-(3-((2-(环丙烷甲酰胺基)噻唑-5-基)硫代)-2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将中间体g-1(250mg，0.52mmol)，N，N-二异丙基乙胺(134mg，1.04mmol)混合在二氯甲烷溶液(5mL)中并滴加环丙烷碳酰氯(60mg，0.57mmol)，搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗残余物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体4-(3-((2-(环丙烷甲酰胺基)噻唑-5-基)硫代)-2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg，77％)。LC_MS:(ES+):m/z 551.1[M+H]+.tR＝3.020min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.87-0.90(m,4H),1.40(s,9H),2.58(s,3H),3.08-3.11(m,2H),3.22-3.24(m,2H),3.36-3.41(m,2H),3.58-3.60(m,2H),3.81(s,3H),6.98(s,1H),7.58(s,1H),12.52(s,1H)。
实施例9：合成化合物1
在室温下，将中间体II-b-1(220mg，0.40mmol)和三氟乙酸(0.5mL)在二氯甲烷溶液(6mL)中混合并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到粗产品，依次加入四氢呋喃(6mL)，饱和碳酸钾溶液(1.4mL)及丙烯酰氯(44mg，0.48mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(30ml)萃取，并用盐水(30mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到白色固体化合物1(62mg，31％)。LC_MS:(ES+):m/z 505.4[M+H]+.tR＝2.538min；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.87-0.91(m,4H),1.89-1.92(m,1H),2.58(s,3H),3.10-3.21(m,2H),3.39-3.46(m,2H),3.54-3.63(m,4H),3.81(s,3H),5.70(d,J＝10.0Hz,1H),6.13(d,J＝16.0Hz,1H),6.73-6.81(m,1H),6.99(s,1H),7.59(s,1H),12.53(s,1H)。
实施例10：合成中间体g-2：(R)-4-(3-(((2-氨基噻唑-5-基)硫基)-2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将中间体f(120mg，0.38mmol)，(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(92mg，0.46mmol)，N，N-二异丙基乙胺(100mg，0.76mmol)和多肽缩合试剂2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(220mg，0.57mmol)在DMF溶液(3mL)搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗残余物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到棕色固体(R)-4-(3-(((2-氨基噻唑-5-基)硫基)-2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160mg，84％)。LC_MS:(ES+):m/z497.4[M+H]+.tR＝2.703min.
实施例11：合成中间体II-b-2：(R)4-(3-((2-(环丙烷甲酰胺基)噻唑-5-基)硫代)-2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)哌嗪-2-甲基-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将中间体g-2(160mg，0.32mmol)，N，N-二异丙基乙胺(83mg，0.64mmol)混合在二氯甲烷溶液(5mL)中并滴加环丙烷碳酰氯(40mg，0.38mmol)，搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗残余物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到棕色固体(R)-4-(3-((2-(环丙烷甲酰胺基)噻唑-5-基)硫基)-2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg，71％)。LC_MS:(ES+):m/z 565.1[M+H]+.tR＝3.076min.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.98-1.03(m,3H),1.14-1.18(m,2H),1.21-1.24(m,2H),1.44-1.47(m,9H),2.61(s,3H),2.84-2.88(m,1H),2.96-3.02(m,2H),3.05-3.13(m,1H),3.20-3.32(m,1H),3.72-3.77,3.87-3.94(m,1H),3.77-3.83(m,3H),4.09-4.19,4.33-4.40(m,1H),4.47-4.53,4.58-4.64(m,1H),6.61(d,J＝12.8Hz,1H),7.46(d,J＝5.6Hz,1H),11.15(s,1H).
实施例12：合成化合物2
在室温下，将中间体II-b-2(120mg，0.21mmol)和三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷溶液(3mL)中混合并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到粗产品，依次加入四氢呋喃(3mL)，饱和碳酸钾溶液(2mL)及丙烯酰氯(30mg，0.34mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(30ml)萃取，并用盐水(30mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到白色固体化合物2(60mg，67％)。LC_MS:(ES+):m/z 519.4[M+H]+.tR＝2.578min.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.96-1.10(m,4H),1.11-1.16(m,2H),1.24-1.32(m,3H),1.65-1.71(m,1H),2.55-2.64(m,3H),2.87-3.06(m,2H),3.12-3.40(m,2H),3.78-3.83(m,3H),4.55-4.68(m,1H),5.69-5.72(m,1H),6.25-6.32(m,1H),6.45-6.58(m,1H),6.58-6.63(m,1H),7.40-7.44(m,1H),11.89(br,1H)。
实施例13：合成中间体g-3：4-(3-(((2-氨基噻唑-5-基)硫基)-2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-1,4-二氮杂-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将中间体f(400mg，1.27mmol)，1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯(268mg，1.34mmol)，N，N-二异丙基乙胺(329mg，2.54mmol)和多肽缩合试剂2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(508mg，1.34mmol)在DMF溶液(4mL)搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗残余物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/3～50/1)，得到棕色固体4-(3-(((2-氨基噻唑-5-基)硫基)-2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-1,4-二氮杂-1-甲酸叔丁酯(440mg，70％)。LC_MS:(ES+):m/z497.5[M+H]+.tR＝2.615min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.35-1.42(s,11H),2.56(s,3H),3.16-3.24(m,4H),3.38-3.60(m,4H),3.79(d,J＝4.4Hz,3H),3.94(d,J＝4.0Hz,1H),7.09-7.10(m,1H),7.24(s,2H).
实施例14：合成中间体II-b-3：4-(3-((2-(环丙烷甲酰胺基)噻唑-5-基)硫代)-2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-1,4-二氮杂-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将中间体g-3(120mg，0.24mmol)，N，N-二异丙基乙胺(62mg，0.48mmol)混合在二氯甲烷溶液(3mL)中并滴加环丙烷碳酰氯(28mg，0.27mmol)，搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗残余物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到黄色油状4-(3-((2-(环丙烷甲酰胺基)噻唑-5-基)硫代)-2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-1,4-二氮杂-1-甲酸叔丁酯(108mg，79％)。LC_MS:(ES+):m/z 565.2[M+H]+.tR＝3.013min.
实施例15：合成化合物3
在室温下，将中间体II-b-3(140mg，0.24mmol)和三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷溶液(6mL)中混合并搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到粗产品，依次加入四氢呋喃(3mL)，饱和碳酸钾溶液(2mL)及丙烯酰氯(15mg，0.15mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(30mL)萃取，并用盐水(30mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到白色固体化合物3(22.6mg，23％)。LC_MS:(ES+):m/z 519.1[M+H]+.tR＝2.522min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.86-0.90(m,4H),1.38-1.49(m,1H),1.75-1.81(m,1H),1.90-1.94(m,1H),2.57(s,3H),3.16-3.23(m,2H),3.44-3.66(m,6H),3.76-3.78(m,3H),5.55-5.72(m,1H),6.09-6.19(m,1H),6.53-6.77(m,1H),6.95-6.97(m,1H),7.58-7.59(m,1H)。
实施例16：合成中间体g-4：4-(3-(((2-氨基噻唑-5-基)硫基)-2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将中间体f(60mg，0.19mmol)，3,3-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.23mmol)，N，N-二异丙基乙胺(50mg，0.23mmol)和多肽缩合试剂2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(110mg，0.28mmol)在DMF溶液(3mL)搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗残余物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到棕色固体4-(3-(((2-氨基噻唑-5-基)硫基)-2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45mg，50％)。LC_MS:(ES+):m/z 512.1[M+H]+.tR＝2.818min.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.48(s,9H),1.58(s,3H),1.61(s,3H),2.57(s,3H),3.35-3.48(m,6H),3.81(s,3H),5.07(br,2H),6.58(s,1H),7.17(s,1H).
实施例17：合成中间体II-b-4：4-(3-((2-(环丙烷甲酰胺基)噻唑-5-基)硫代)-2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将中间体g-4(45mg，0.09mmol)，N，N-二异丙基乙胺(22mg，0.17mmol)混合在二氯甲烷溶液(3mL)中并滴加环丙烷碳酰氯(12mg，0.1mmol)，搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗残余物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到棕色固体4-(3-((2-(环丙烷甲酰胺基)噻唑-5-基)硫代)-2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30mg，60％)。LC_MS:(ES+):m/z 579.6[M+H]+.tR＝3.198min.
实施例18：合成化合物4
在室温下，将中间体II-b-4(30mg，0.05mmol)和三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷溶液(3mL)中混合并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到粗产品，依次加入四氢呋喃(3mL)，饱和碳酸钾溶液(2mL)及丙烯酰氯(12mg，0.12mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(30mL)萃取，并用盐水(30mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到白色固体化合物4(7mg)。LC_MS:(ES+):m/z 533.9[M+H]+.tR＝2.673min.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.80-1.45(m,5H),1.53-1.63(m,6H),2.60(d,J＝6.8Hz,3H),3.40-3.70(m,6H),3.81(s,3H),5.70-5.80(m,1H),6.32-6.58(m,3H),7.45(d,J＝6.4Hz,1H),11.71(br,1H)。
实施例19：合成中间体g-5：(R)-3-(3-(((2-氨基噻唑-5-基)硫基)-2-氟-6-甲氧基-N，4-二甲基苯甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温下，将中间体f(200mg，0.64mmol)，(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(166mg，0.83mmol)，N，N-二异丙基乙胺(181mg，1.4mmol)和多肽缩合试剂2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(387mg，1.02mmol)在DMF溶液(4mL)搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗残余物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到棕色固体(R)-3-(3-(((2-氨基噻唑-5-基)硫基)-2-氟-6-甲氧基-N，4-二甲基苯甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(138mg，44％)。LC_MS:(ES+):m/z 497.5[M+H]+.tR＝2.622min.
实施例20：合成中间体II-b-5：(R)-3-((2-(环丙烷甲酰胺基)噻唑-5-基)硫基)-2-氟-6-甲氧基-N，4-二甲基-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
在室温下，将中间体g-5(138mg，0.28mmol)，N，N-二异丙基乙胺(72mg，0.55mmol)混合在二氯甲烷溶液(5mL)中并滴加环丙烷碳酰氯(35mg，0.33mmol)，搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗残余物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到棕色固体(R)-3-((2-(环丙烷甲酰胺基)噻唑-5-基)硫基)-2-氟-6-甲氧基-N，4-二甲基-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(94mg，59％)。LC_MS:(ES+):m/z 565.4[M+H]+.tR＝3.006min.
实施例21：合成化合物5
在室温下，将中间体II-b-5(94mg，0.17mmol)和三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷溶液(3mL)中混合并搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到粗产品，依次加入四氢呋喃(3mL)，饱和碳酸钾溶液(2mL)及丙烯酰氯(26.5mg，0.29mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(30mL)萃取，并用盐水(30mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到白色固体化合物5(9mg)。LC_MS:(ES+):m/z 519.4[M+H]+.tR＝2.496min.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.80-1.02(m,2H),1.11-1.25(m,2H),1.53-1.63(m,1H),2.06-2.35(m,2H),2.59-2.62(m,3H),2.74-3.04(m,3H)3.40-3.70(m,4H),3.81-3.84(m,3H),4.06-4.21(m,1H),5.30-5.38(m,1H),5.70-5.80(m,1H),6.32-6.58(m,2H),6.62-6.64(m,1H),7.45(d,J＝4.8Hz,1H),11.71(br,1H)。
实施例22：生物活性测试
ITK酶活性抑制实验
使用Reaction Biology Corporation对ITK的抑制活性进行测定。将激酶与底物，100μM ATP和从1μM开始的抑制剂化合物的3倍系列稀释液一起孵育。DMSO用作对照。遵循制造商的建议，使用ADP-GloTM激酶测定***(Promega，麦迪逊，威斯康星州)对激酶活性进行定量。使用下述级别：对于IC50而言，E≥501nM，D 100～500nM，C 36～99nM，B 10～35nM，A≤10nM,具体结果见表1。
表1：ITK酶活性抑制结果
化合物编号 ITK
1 A
2 A
3 B
4 B
5 B
对照例 E
对照例的结构式为:
可见，本发明的化合物对ITK酶的抑制活性显著优于对照例化合物。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (3)

1.选自如下所示结构的含噻唑类化合物或者其药学上可接受的盐：
2.一种药物组合物， 其特征在于： 包括一种或多种如权利要求1所述的含噻唑类化合物或者其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的含噻唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者权利要求2所述的药物组合物在制备酪氨酸激酶抑制剂的应用；所述酪氨酸激酶为白介素-2诱导的T细胞激酶。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1980909A (zh) * 2004-02-06 2007-06-13 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 作为激酶抑制剂的2－氨基噻唑－5－芳香族甲酰胺的制备方法
CN110099684A (zh) * 2016-11-03 2019-08-06 科尔沃斯制药股份有限公司 用于调节白介素-2诱导性t细胞激酶的化合物和方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040023979A1 (en) * 2002-07-15 2004-02-05 Zhao Matthew M. Process for making substituted thiazolyl-amino pyridines

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1980909A (zh) * 2004-02-06 2007-06-13 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 作为激酶抑制剂的2－氨基噻唑－5－芳香族甲酰胺的制备方法
CN110099684A (zh) * 2016-11-03 2019-08-06 科尔沃斯制药股份有限公司 用于调节白介素-2诱导性t细胞激酶的化合物和方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
氨基噻唑(噁唑)类化合物的合成及抗K562细胞活性研究;蔡志萍等;《中国现代应用药学》;第35卷(第9期);第1275-1279页 *

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