JP6282644B2 - ラセカドトリル液体組成物 - Google Patents

Description

本発明は液体組成物に関する。より具体的には、本発明は、ラセカドトリルを含有する液体組成物及び当該組成物の製造方法に関する。

下痢は、水様便の頻度の増大を特徴とする腸疾患である。下痢は、細菌又はウイルス誘発性の下痢等、様々な原因から生じ得る。アレルギー、又は脂肪分若しくは香辛料の多い食品のような食品の摂取によって引き起こされる食物不耐性が下痢を生じる場合もある。食中毒も下痢につながる場合がある。場合によっては、下痢は他の状態及び疾患の一症状である可能性がある。

下痢は、腸又はその他の身体機能障害の症候である。様々な処方箋及び非処方箋調剤製品を、緩和のために服用することができる。しかしながら、これらの製品の多くは、いくらかの副作用を伴う緩和をもたらす。

ラセカドトリルも、下痢の治療に使用される。ラセカドトリルは、（ｉ）腸内腔への水及び電解質の過分泌、（ｉｉ）急性下痢の発生率及び持続時間並びに（ｉｉｉ）下痢関連の症状を低減する。

現在、ラセカドトリルは固体経口剤形で入手可能である。

本発明は、ラセカドトリルとシクロデキストリンとを含む液体組成物に関する。

一実施形態では、本発明の組成物は、約０．０１重量％〜約２４．０重量％のラセカドトリルと、約１重量％〜約９５重量％のシクロデキストリンとを含み、この各重量％は１００ｍＬの組成物を基準とする。

本発明は、下痢を経験する対象者の治療方法であって、ラセカドトリルとシクロデキストリンとを含む組成物を対象者に経口投与する工程を含む、方法も包含する。

本明細書で使用するとき、「安定」は、ラセカドトリルの化学分解又は実質的な変色が実質的にない液体組成物を指す。一実施形態では、ラセカドトリルの全化学分解生成物は、４０℃で３カ月間保管したときに、ラセカドトリルの全重量％を基準にして０．２重量パーセント（重量％）未満、例えば、０．１重量％未満である。別の実施形態では、ラセカドトリルの全化学分解生成物は、４０℃で６カ月間保管したときに、ラセカドトリルの全重量％を基準にして０．２重量パーセント（重量％）未満、例えば、０．１重量％未満である。

分解生成物のパーセントは、ＨＰＬＣクロマトグラムでラセカドトリルのピークのピーク面積に対する分解生成物のピークのピーク面積の％を計算することによって決定される。一実施形態では、ラセカドトリルの全化学分解生成物は、４０℃で３カ月間保管したときに、ラセカドトリルの全％を基準にして、ラセカドトリルの５％未満、例えば、０．２％未満である。

本発明は、ラセカドトリルとシクロデキストリンとを含む液体組成物である。

下痢の症状低減におけるラセカドトリルの有効性は、様々な研究で実証されている。ラセカドトリルが他の療法よりも優れる利点の１つは、比較試験で、ラセカドトリルは処置後の便秘のような副作用が少ないことが明らかにされている点である。

本発明において、ラセカドトリルは安定な液体組成物に包含される。

ラセカドトリルは低水溶性の化合物であり、そのため液体組成物に処方することが困難である。しかしながら、経口液体組成物は、医薬品を小児集団に投与するための最も好ましい剤形である。

一実施形態では、ラセカドトリルのＲＳラセミ体が使用される。別の実施形態では、ラセカドトリルのＲ体が使用される。

ラセカドトリルは、液体組成物中に、液体組成物１００ｍＬ当たり約０．０１グラム〜約０．５グラムの量で包含される。好ましくは、ラセカドトリルは、液体組成物１００ｍＬ当たり約０．０５グラム〜約０．４グラム、より好ましくは、約０．１グラム〜約０．３グラムである。一実施形態では、ラセカドトリルは、液体組成物１００ｍＬ当たり約０．２５グラムである。

一実施形態では、液体組成物の粘度は、ブルックフィールド粘度計を用いて測定したときに、室温（２５℃）で約１〜約５００センチポアズである。

液体組成物のｐＨは約１〜約６である。好ましくは、ｐＨは約３〜約５である。より好ましくは、ｐＨは約４．５である。

一実施形態では、ｐＨを前記値又は所望の範囲内に維持するために緩衝系を包含してもよい。緩衝剤は、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩、又はこれらの混合物であってもよい。好ましくは、酢酸塩緩衝剤が使用される。

一実施形態では、ラセカドトリルは液体組成物中に溶解される。

シクロデキストリンは、多種多様な製品に使用される化合物で、その例としては医薬品、食品、消費者製品及び化学製品が挙げられる。シクロデキストリンは、デンプンから酵素反応によって合成される。

好適なシクロデキストリンとしては、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、又はこれらの混合物が挙げられる。

一実施形態では、シクロデキストリンはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの供給源の１つは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＩＳＰ）から入手可能なＣＡＶＡＳＯＬ Ｗ７である。

別の実施形態では、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体であり、ＣａｐｔｉｓｏｌからＣＡＰＴＩＳＯＬの商標名で販売されている。

シクロデキストリンは、組成物中に、その液体組成物１００ｍＬ当たり約１グラム〜約７０グラムの量で包含される。好ましくは、シクロデキストリンは、液体組成物１００ｍＬ当たり約５グラム〜約６０グラム、より好ましくは、約５グラム〜約５０グラムである。

一実施形態では、シクロデキストリンは、液体組成物１００ｍＬ当たり約４０グラム〜約６０グラムである。

別の実施形態では、シクロデキストリンは、液体組成物１００ｍＬ当たり約１５グラム〜約３０グラムである。

液体組成物は水も有する。水は、他の成分が全て添加された後に、不足分を埋める溶媒である。水は、組成物を所望の体積量にするために添加されることから、包含される水の量は変動する。

任意追加的に、本発明の液体組成物には種々の成分が包含されてもよい。

例えば、プロピレングリコールが液体組成物に包含されてもよい。プロピレングリコールは、例えば、食品及び医薬品の保湿剤、並びに食品着色剤及び香味剤の溶媒として等、多数の使用法がある。プロピレングリコールは、無色、ほぼ無臭、透明で、かすかな甘味のある粘稠液体で、吸湿性であり、水、アセトン、及びクロロホルムと混和する。

食品又は医薬製品への使用に好適ないかなる着色剤も本発明の組成物に使用してもよい。典型的な着色剤としては、例えば、アゾ染料、キノフタロン（quinopthalone）染料、トリフェニルメタン染料、キサンテン染料、インジゴイド染料、鉄酸化物、鉄水酸化物、二酸化チタン、天然染料、及びこれらの混合物が挙げられる。より詳細には、好適な着色剤には、パテントブルーＶ、アシッドブリリアントグリーンＢＳ、レッド２Ｇ、アゾルビン、ポンソー４Ｒ、アマランス、Ｄ＆Ｃレッド３３、Ｄ＆Ｃレッド２２、Ｄ＆Ｃレッド２６、Ｄ＆Ｃレッド２８、Ｄ＆Ｃイエロー１０、ＦＤ＆Ｃイエロー５、ＦＤ＆Ｃイエロー６、ＦＤ＆Ｃレッド３、ＦＤ＆Ｃレッド４０、ＦＤ＆Ｃブルー１、ＦＤ＆Ｃブルー２、ＦＤ＆Ｃグリーン３、ブリリアントブラックＢＮ、カーボンブラック、酸化鉄ブラック、酸化鉄レッド、酸化鉄イエロー、二酸化チタン、リボフラビン、カロチン、アントシアニン（antyhocyanines）、ウコン、コチニール抽出物、クロロフィリン（clorophyllin）、カンタキサンチン、カラメル、ベタニン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

同様に、香味剤が本発明の液体組成物に包含されてもよい。組成物に添加される香味剤の量は、所望の味覚特性に依存するであろう。

組成物は、他の成分又は構成成分、例えば、芳香剤；ソルビトール、高果糖コーンシロップ、糖のような甘味料、並びにスクラロース、アスパルテーム及びサッカリン等のような強力甘味料；キサンタンガムのような粘度調整剤；安息香酸ナトリウムＮＦのような防腐剤、クエン酸及び／又は塩化ナトリウムのような緩衝剤；ポリソルベート８０及び／若しくはラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤又はこれらの混合物を含有してもよい。

一実施形態では、本発明の液体組成物は、約０．１重量％〜約０．３重量％のラセカドトリルと、約４０重量％〜約６５重量％のシクロデキストリンとを包含し、この各重量％は１００ｍＬの組成物を基準とする。

別の実施形態では、本発明の液体組成物は、約０．１重量％〜約０．３重量％のラセカドトリルと、約１０重量％〜約４０重量％のシクロデキストリンとを包含し、この各重量％は１００ｍＬの組成物を基準とする。

本発明の組成物中のラセカドトリルの溶解度は約１．５〜約４．０ｍｇ／ｍＬである。

本発明の液体組成物は、所望の組成物が得られる限り、当業者に既知のいかなる方法で作製されてもよい。

好適な方法としては、例えば、各成分を混合釜内で組み合わせる方法が挙げられ、その際成分は、連続的に添加されてもよく、又は意図する結果が達成される限り、いかなる方法で添加されてもよい。更に、混合作用は、各成分を組成物に組み込むのに十分であるべきである。

一実施形態では、本発明の液体は、第２の有効成分を含む。第２の有効成分は、例えば、懸濁状態で存在してもよく、又は液体組成物中に可溶化されてもよい。一実施形態では、第２の有効成分は消化性健康有効成分であり、例えば、下剤、制酸薬、プロトンポンプ阻害剤、抗ガス剤、制吐薬、Ｈ２遮断剤、第２の下痢止め剤等であってもよい。一実施形態では、第２の有効成分は、マイクロカプセル化される。

好適な抗ガス剤としては、限定するものではないが、シメチコンが挙げられる。

好適な追加の下痢止め剤としては、限定するものではないが、ロペラミドが挙げられる。

本発明の液体組成物は、いかなる好適な送達システムで送達されてもよい。例えば、一実施形態では、液体組成物は経口的に送達される。別の実施形態では、組成物は、液体経口剤形である。更に別の実施形態では、軟質シェル固体剤形が液体組成物の送達に使用される。更にまた別の実施形態では、硬質シェル固体剤形が液体組成物の送達に使用される。更にまた別の実施形態では、錠剤剤形が液体組成物の送達に使用される。

本発明は、下痢を経験する対象者の治療方法であって、ラセカドトリルとシクロデキストリンとを含む組成物を対象者に経口投与する工程を含む、方法も包含する。

以下の実施例は、本発明の組成物及び方法を更に例示するために提供される。本発明は記載された実施例に限定されないことが理解されるべきである。

（実施例１）
ラセカドトリル経口液体製剤
経口ラセカドトリル液のための組成物を表１に示す。表１の材料を使用し、以下の混合工程を用いた：
工程１：精製水とヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンとを、好適な容器内で、実験室用ミキサーで混合することによって溶液を生成した。

工程２：ラセカドトリルを工程１の溶液に添加し、実験室用振とう器内で少なくとも１２時間混合し、透明な溶液を生成した。

工程３：クエン酸、ソルビトール溶液、高果糖コーンシロップ、及び塩化ナトリウムを混合して溶液を生成し、溶解するまで実験室用ミキサーを用いて混合した。

工程４：好適な容器内で香味剤をポリエチレングリコール４００内に混合することによって、別の混合物を調製した。続いて、この混合物を、工程３で得られた溶液と混合し、精製水で全量まで希釈した。

１：ＩＳＰからＣＡＶＡＳＯＬ Ｗ７として市販されている

実施例２：濃縮ラセカドトリル水性組成物
ラセカドトリルの水性酢酸塩緩衝液の製剤を３種類調製し、ラセカドトリルの水性クエン酸塩緩衝液の製剤を３種類調製した。これらの製剤は、ラセカドトリルのβ−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））中混合物を使用して調製したものであり、それを表２に示す。

表２の材料を使用して、以下の混合工程を実施して、溶液を生成した。

工程１：好適なガラス瓶に、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を、それぞれ６０％、７０％及び７８％のｐＨ ４．５酢酸塩緩衝溶液として、秤量、混合及び調製した（処方１、３及び５）。更に、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を、それぞれ６０％、６９％及び８０％のｐＨ ４．５クエン酸塩緩衝溶液として、秤量、混合及び調製した（処方２、４及び６）。

工程２：氷酢酸（１７．４Ｍ）又はクエン酸（３Ｍ）のいずれかを用いて、各瓶のｐＨをｐＨ ４．５に調節した。

工程３：ラセカドトリルを工程２の各瓶にゆっくりと添加し、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した後、各瓶を実験室用振とう器内に置き、溶液が形成されるまで２４時間混合した。

水溶液中でのラセカドトリルの安定性
比較の目的で、ラセカドトリルの安定性を室温及び４０℃で試験した。

これらの結果は、室温及び４０℃の条件において、ラセカドトリルは１２時間後に不安定であることを示す。更に、１週間の時点で、ラセカドトリルは１％未満存在する。

緩衝液中でのラセカドトリルの安定性
比較の目的で、ｐＨ ４．５酢酸塩緩衝液及びｐＨ ４．５クエン酸塩緩衝液中で可溶化したときのラセカドトリルの安定性を分析した（表４）。

データは、４０℃及び４週間で、安定性は多少損なわれるものの、水中よりも緩衝液中の方が安定であることを示す。データは、ラセカドトリルは水中よりも緩衝液中の方が安定であることも実証する。

β−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン（β−ＨＰＣＤ）中でのラセカドトリルの安定性
β−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン中のラセカドトリルの製剤を評価した（表５）。

データは、安定性は緩衝剤のみの場合に近いが、β−ＨＰＣＤを使用するとより高い安定性が達成されることを示す。

β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体^１溶液中でのラセカドトリルの安定性
上記実施例２で調製した試料の安定性を、β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））溶液を用いて分析した。データを表６に示す。

処方
１−ｐＨ ４．５酢酸塩緩衝液中、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）６０％ｗ／ｗ
２−ｐＨ ４．５クエン酸塩緩衝液中、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）６０％ｗ／ｗ
３−ｐＨ ４．５酢酸塩緩衝液中、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）７０％ｗ／ｗ
４−ｐＨ ４．５クエン酸塩緩衝液中、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）６９％ｗ／ｗ
５−ｐＨ ４．５酢酸塩緩衝液中、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）７８％ｗ／ｗ
６−ｐＨ ４．５クエン酸塩緩衝液中、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）８０％ｗ／ｗ

試験方法
試料調製：
１．１ｍＬのラセカドトリル溶液を、ピペットで１００ｍＬメスフラスコ（Ｖ．Ｆ．）に入れる。
２．溶液調製に使用した緩衝液と同じ緩衝液で、全量まで希釈する。
３．必要であれば、試料溶液を更に希釈して約０．１ｍｇ／ｍＬとする。

試料分析
標準（０．１ｍｇ／ｍＬのラセカドトリルのアセトニトリル溶液）及び試料を、下記条件と類似の条件下で、好適なＨＰＬＣシステムに注入する。パラメータは、クロマトグラフィーを最適化するために変更されてもよい。

注入した外部標準を用いて、ラセカドトリルの濃度を決定する。分解生成物の割合は、ラセカドトリルのピークを基準としたピーク面積の％によって決定される。

移動相Ａ：リン酸緩衝液、ｐＨ ２．５（緩衝液調製：１ｇのリン酸二水素カリウムを水に溶解し、リン酸でｐＨ ２．５に調節し、水で１０００ｍＬに希釈する）
移動相Ｂ：１００％アセトニトリル

β−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン（β−ＨＰＣＤ）中でのラセカドトリルの安定性

以上、本発明をその具体的な実施形態を参照しながら説明したが、本明細書中に開示される新規な着想から逸脱することなく多くの変更、改変、及び変形を行うことが可能であることは明らかである。したがって、こうした変更、改変、及び変形はすべて、付属の特許請求の範囲の趣旨及び広義の範囲に包含されるものとする。本明細書で引用するすべての特許出願、特許、及び他の刊行物は、それらの全容を援用するものである。

〔実施の態様〕
（１） ラセカドトリルとシクロデキストリンとを含む液体組成物。
（２） 前記ラセカドトリルがＲＳラセミ体又はＲ体である、実施態様１に記載の組成物。
（３） 前記ラセカドトリルが、前記液体組成物１００ｍＬ当たり約０．１０グラム〜約０．３０グラムの量で存在する、実施態様１に記載の組成物。
（４） 前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、又はこれらの混合物である、実施態様１に記載の組成物。
（５） 前記シクロデキストリンが、前記液体組成物１００ｍＬ当たり約４０重量％〜約６５重量％の量で存在する、実施態様１に記載の組成物。

（６） 緩衝剤、防腐剤、甘味料、粘度調整剤、着色料、芳香剤、香味剤、及びこれらの混合物からなる群から選択される任意成分を更に含む、実施態様１に記載の組成物。
（７） 前記緩衝剤がクエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩、又はこれらの混合物である、実施態様６に記載の組成物。
（８） 前記甘味料が、ソルビトール、高果糖コーンシロップ、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、スクロース、又はこれらの混合物である、実施態様６に記載の組成物。
（９） 前記防腐剤が、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、プロピルパラベン、メチルパラベン、ブチルパラベン、又はこれらの混合物である、実施態様６に記載の組成物。
（１０） 前記シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体である、実施態様１に記載の組成物。

（１１） 実施態様１に記載の組成物を含む剤形であって、液体経口剤形、軟質シェル固体剤形、硬質シェル固体剤形又は錠剤剤形である、剤形。
（１２） 消化性健康有効成分である第２の有効成分を更に含む、実施態様１に記載の組成物。
（１３） 前記組成物が経口的に送達される、実施態様１に記載の組成物。
（１４） 前記組成物が液体経口剤形である、実施態様１に記載の組成物。
（１５） ラセカドトリルを含む液体組成物であって、２５℃で約３〜約５のｐＨを有する、液体組成物。

（１６） 実施態様１５に記載の組成物を含む剤形であって、液体経口剤形、軟質シェル固体剤形、硬質シェル固体剤形又は錠剤剤形である、剤形。
（１７） 消化性健康有効成分である第２の有効成分を更に含む、実施態様１５に記載の組成物。
（１８） 液体組成物であって、
約０．１重量％〜約０．３重量％のラセカドトリルと、
約６重量％〜約８重量％のシクロデキストリンと、
約１６重量％〜約１９重量％のソルビトールと、
約４５重量％〜約５５重量％の高果糖コーンシロップと、
約０．１重量％〜約０．４重量％の塩化ナトリウムと、
約０．１重量％〜約０．８重量％のポリエチレングリコールと、
約１５重量％〜約３０重量％の水と、
約０重量％〜約０．５重量％の香味剤と、を含み、
各重量％は１００ｍＬの前記組成物を基準とする、液体組成物。
（１９） 前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、又はこれらの混合物である、実施態様１８に記載の組成物。
（２０） 下痢を経験する対象者の治療方法であって、ラセカドトリルとシクロデキストリンとを含む組成物を前記対象者に経口投与する工程を含む、方法。

Claims (11)

1. ラセカドトリルとβ−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体とを含む液体組成物において、
   前記ラセカドトリルが、前記液体組成物１００ｍＬ当たり０．１０グラム〜０．３０グラムの量で存在し、
   前記β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体は、前記液体組成物１００ｍＬ当たり５グラム〜５０グラムの量で存在し、
   前記組成物は、さらに、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩、およびこれらの混合物からなる群から選択された緩衝剤を含む、液体組成物。
2. 前記ラセカドトリルがＲＳラセミ体又はＲ体である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記組成物が、ソルビトール、高果糖コーンシロップ、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、スクロース、およびこれらの混合物からなる群から選択された甘味料を含む、請求項１に記載の組成物。
4. 前記組成物が、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、プロピルパラベン、メチルパラベン、ブチルパラベン、およびこれらの混合物からなる群から選択された防腐剤を含む、請求項１に記載の組成物。
5. 請求項１に記載の組成物を含む剤形であって、液体経口剤形、請求項１に記載の組成物を内部に収納する軟質シェル固体剤形、請求項１に記載の組成物を内部に収納する硬質シェル固体剤形又は請求項１に記載の組成物を内部に収納する錠剤剤形である、剤形。
6. 消化性健康有効成分である第２の有効成分を更に含む、請求項１に記載の組成物。
7. 前記組成物が経口的に送達される、請求項１に記載の組成物。
8. 前記組成物が、２５℃で３〜５のｐＨを有する、請求項１に記載の液体組成物。
9. 請求項８に記載の組成物を含む剤形であって、液体経口剤形、前記組成物を内部に収納する軟質シェル固体剤形、前記組成物を内部に収納する硬質シェル固体剤形又は前記組成物を内部に収納する錠剤剤形である、剤形。
10. 消化性健康有効成分である第２の有効成分を更に含む、請求項８に記載の組成物。
11. 液体組成物であって、
    ０．１重量％〜０．３重量％のラセカドトリルと、
    ６重量％〜８重量％のβ−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体と、
    １６重量％〜１９重量％のソルビトールと、
    ４５重量％〜５５重量％の高果糖コーンシロップと、
    ０．１重量％〜０．４重量％の塩化ナトリウムと、
    ０．１重量％〜０．８重量％のポリエチレングリコールと、
    １５重量％〜３０重量％の水と、
    ０重量％〜０．５重量％の香味剤と、を含み、
    各重量％は１００ｍＬの前記組成物を基準とする、液体組成物。