JP4393192B2 - リバビリンシロップ処方物 - Google Patents

Description

本発明は、液体の薬学的処方物の分野に関し、より詳細には、味および安定性が改善されたリバビリン含有シロップ処方物に関する。

リバビリンは、Ｃ型肝炎ならびに種々の他の疾患状態の処置において有用であることが公知である。リバビリン（１β−Ｄリボフラノシル−１Ｈ−１，２，４トリアゾール３−カルボキサミド、カプセル形態のＲｅｂｅｔｏｌ（登録商標）または吸入可能形態のＶｉｒａｚｏｌｅ（登録商標）（それぞれ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ ＪｅｒｓｅｙおよびＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手可能）としても公知）は、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘの第１１版において化合物番号８１９９に記載されている。米国特許第４，２１１，７７１号もまた参照のこと。

錠剤またはカプセル剤を嚥下することが困難である特定の患者集団が存在する。このような集団の一般的一例は小児である。特定の医薬を投与することの困難性を解決するための１つの解決策は、その医薬を液体処方物（例えば、液剤形態、乳剤形態、懸濁剤形態または抽出物形態）で提供することである。これらの液体処方物は有利である。なぜなら、これらは、投与が容易であり、代表的には、その処方物をその患者に対してより口当たり良くする感覚刺激特性を有するからである。

シロップ処方物は通常、薬理学的薬剤の送達のために用いられる。伝統的シロップ剤は、純水中の糖（一般にスクロース）の濃縮溶液（例えば、ＮＦ ＸＶＩＩ Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９０の１９９０頁の公式論文に示された手順に従って、８５０グラムのスクロースおよび１０００ｍＬにするに充分な水を用いて調製されたＳｙｒｕｐ，ＮＦ）である。当該分野で良く理解されているように、シロップ剤は、通常、溶解または懸濁している薬理学的に活性な物質の存在によって引き起こされる不快な味をマスクする目的のために、（例えば、果実香料またはミント香料を用いて）頻繁に風味付けされる。好ましい味は、その処方物を小児が摂取することが意図される場合、特に重要である。

シロップ剤における代表的に高い糖含量に起因して、シロップ剤は、微生物外寄生されやすい。シロップ剤は頻繁に、病原性のカビ、酵母、細菌などの増殖がない安全な保存を確実にするために、抗微生物成分を含まなければならない；食品および他の摂取可能物質における使用に適していると考えられる代表的抗微生物剤は、安息香酸ナトリウムである。

あらゆる液体処方物についての主な懸念は、短期間および経時的の両方での、活性成分の安定性である。一般に、薬物物質は、固体投薬量形態でよりも、水性媒体中での安定性に劣る。従って、特に処方物が水を含む場合、これらの処方物を適切に安定化および保存することが重要である。成分間の相互作用を含み得るこれらの製品においては、化学反応が起こり得る。別の潜在的反応は、ｐＨを変更し得る容器−製品相互作用であり、従って、活性成分がｐＨ感受性である場合、沈澱物または分解産物の形態で不安定性がもたらされ得る。リバビリンは、ｐＨ感受性であるこのような活性成分の１つであり、液体処方物中にある場合、加水分解によって容易に分解する。

リバビリンを活性成分として含む、先行技術のシロップ処方物が、ＩＣＮによって販売されている。しかし、これらの処方物は、本発明のシロップ剤と比較して、長期安定性に関して特定の欠点を有する。リバビリンは、これらの処方物において加水分解によって容易に分解する。さらに、加水分解を促進する溶液のｐＨは、次いで、リバビリン加水分解の量を増加させることによって、リバビリン分解に直接的に影響を与える。さらに、処方物中の還元剤の形成（すなわち、糖スクロースは加水分解して還元糖であるフルクトースおよびグルコースになり得る）の増加が存在する場合、リバビリン安定性が損なわれる。これらの糖は次いで、リバビリンの加水分解を増加させ得る。

従って、改善された経時安定性を有し、かつ患者による摂取に関して安全である、リバビリンの保存安定性液体処方物を提供することが所望される。

（発明の要旨）
本発明は、リバビリン、緩衝化系、少なくとも１つの薬学的に受容可能な甘味剤、および少なくとも１つの薬学的に受容可能な増粘剤を含む液体処方物を提供し、ここで、この液体処方物のｐＨは、約４．８〜約５．３の範囲にある。

本発明はまた、リバビリン、緩衝化系、少なくとも１つの薬学的に受容可能な甘味剤、および少なくとも１つの薬学的に受容可能な増粘剤を含む薬学的に受容可能なシロップ処方物を提供し、ここで、この薬学的に受容可能なシロップ処方物のｐＨは、約４．８〜約５．３の範囲にある。

本発明はまた、リバビリン、緩衝化系、少なくとも１つの薬学的に受容可能な甘味剤、および少なくとも１つの薬学的に受容可能な増粘剤を含む薬学的に受容可能なシロップ処方物を提供し、ここで、この緩衝化系は、クエン酸ナトリウム二水和物およびクエン酸無水物を含み、この薬学的に受容可能なシロップ処方物のｐＨは、約４．８〜約５．３の範囲にある。

（発明の詳細な説明）
本明細書中で用いられる場合、用語濃度は、他に示されない限り、シロップ１リットルあたりのグラムでの成分の量を意味する。

上記で示したように、本発明の活性成分は、リバビリンであり、リバビリンは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから入手可能である。リバビリンは、約１０ｇ／Ｌ〜約６０ｇ／Ｌ、より好ましくは約３０ｇ／Ｌ〜約５０ｇ／Ｌ、最も好ましくは約４０ｇ／Ｌの濃度で本発明の処方物中に存在し得る。

当業者によって理解されるように、本発明の液体処方物は、患者に対するその処方物の口当たりを良くする、高い糖含量を有する、水に基づくシロップ処方物であり得る。代表的には、大部分のシロップ剤についてのように、この処方物は、スクロースと組み合わせた純水を含む。しかし、他の糖または甘味料（例えば、デキストロース、ソルビトールおよびグリセリンなど）もまた、味をマスクする目的または粘度の目的かのいずれかの目的のために用いられ得る。薬学的に受容可能な非糖生成物質（例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース）は、粘度を増大させるために、ならびに人工甘味料は、処置の必要な糖尿病患者における使用のために、本発明の処方物に添加され得る。

スクロースが存在する場合、スクロースの濃度は、約２００ｇ／Ｌ〜約５００ｇ／Ｌ、好ましくは約２５０ｇ／Ｌ〜約３５０ｇ／Ｌ、最も好ましくは約３００ｇ／Ｌである。しかし、スクロースについての潜在的問題は、虫歯の即座の形成である。従って、糖の代用物もまた使用され得る。糖が用いられる場合、これは、微生物の増殖を予防するために、処方前に照射され得る。ソルビトールが存在する場合、ソルビトールの濃度は、約５０ｇ／Ｌ〜約３００ｇ／Ｌ、好ましくは約１００ｇ／Ｌ〜約２００ｇ／Ｌ、最も好ましくは約１００ｇ／Ｌ〜約１４０ｇ／Ｌであり得る。グリセロール無水物ＵＳＰが存在する場合、グリセロール無水物の濃度は、約５０ｇ／Ｌ〜約３００ｇ／Ｌ、好ましくは約１００ｇ／Ｌ〜約２００ｇ／Ｌ、最も好ましくは約１５０ｇ／Ｌであり得る。

本発明において有用な適切な緩衝液系としては、単なる例示として、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、および酢酸、ならびに酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、および酢酸塩が挙げられる。好ましい緩衝化系としては、クエン酸緩衝液系およびリン酸緩衝液系が挙げられる。クエン酸緩衝液系は好ましくは、Ｈａａｒｍａｎ ＆ Ｒｅｉｍｅｒから入手可能な、クエン酸ナトリウム二水和物ＵＳＰを、クエン酸無水物ＵＳＰと組み合わせて含む。好ましくは、約５．１ｇ／Ｌ〜約５．４ｇ／Ｌのクエン酸ナトリウム二水和物、最も好ましくは５．２７ｇ／Ｌのクエン酸ナトリウム二水和物、および約２．０５ｇ／Ｌ〜約２．２５ｇ／Ｌのクエン酸無水物、好ましくは約２．１５ｇ／Ｌのクエン酸無水物が存在する。

本発明のシロップは、水に基づく処方物であるが、処方物の非水性比率を増大させ、従って、加水分解に対するリバビリン感受性を減少させることが好ましい。なぜなら、処方物の非水性部分の減少はこの処方物の非極性の特徴を増大させると考えられるからである。従って、本発明の１つの局面では、約０ｇ／Ｌ〜約２００ｇ／Ｌ（または好ましくは約１００ｇ／Ｌ）のプロピレングリコールが存在し得る。

水性糖培地は、微生物の増殖に効率的な栄養培地である。それゆえ、特定の処方物では、抗微生物性保存剤を用いることが望ましい。シロップ剤を微生物増殖から保護するために必要とされる、薬学的に受容可能な保存剤の量は、増殖について利用可能な水の比率、（もともと無菌でかつ抗微生物活性を有する多くの芳香油（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ｏｉｌ）のような）いくつかの処方物質の性質および固有の保存剤活性、ならびに保存剤自体の能力にともなって変動する。通常有効な濃度でシロップ剤の保存において一般に用いられる保存剤の中でもとりわけ、安息香酸（０．１％〜０．２％）、安息香酸ナトリウム（０．１％〜０．２％）、ならびにメチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベンの種々の組み合わせ（合計約０．１％）である。最も好ましいのは、約１ｇ／Ｌの濃度の安息香酸ナトリウムである。

大部分のシロップ剤は、合成香料または天然に存在する物質（例えば、揮発油（例えば、オレンジ油）、バニリンなど）を用いて風味付けされて、そのシロップ剤を好ましい味にする。シロップ剤は水性調製物であるので、これらの香料は、充分な水溶性を保有しなければならない。甘味付けした医薬品、食品、キャンディー、飲料において通常用いられる代表的香料もまた、本発明において有用である；これらの物質は、香り（例えば、ブドウ、サクランボ、カンキツ、モモ、イチゴ、風船ガム、ペパーミントなど）を付与し得、本発明の範囲内にある。好ましい香料は、Ｖｉｒｇｉｎｉａ Ｄａｒｅから入手可能な、Ｂｕｂｂｌｅｇｕｍ Ｎａｔ．ａｎｄ Ａｒｔ．＃１５８６４である。

このシロップ剤のアピールを増強するために、用いられる香料に関連した、薬学的に受容可能な着色剤（すなわち、ミントについては緑色、チョコレートについては褐色など）が一般に用いられる。用いられる着色剤は、一般に、水溶性であり、他のシロップ成分と非反応性であり、かつｐＨ範囲および貯蔵寿命の間にそのシロップが遭遇するようである光強度下において色安定性である。適切な着色剤の選択は、充分に当該分野の技術範囲内であり、安全性の目的のためには添加されない。

本発明のシロップ処方物を、以下の実施例によってさらに例示する。

処方物を調製するために、３５％の最終バッチ容量の純水をチャージし、そして６０〜８０℃になるまで、そしてその温度で加熱した。糖、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸を添加し、そしてこれらが溶解するまで混合した。この溶液を２５℃〜３０℃まで冷却した。ソルビトールおよびグリセリンを添加し、続いて、プロピレングリコールおよび芳香剤を一緒に混合して含むプレミックスを添加した。最後に、リバビリンを添加して溶解した。このバッチを最終容量／重量にし、続いて、１．２ミクロンのフィルターに通した。その後、ｐＨおよび比重を測定した。

本発明のシロップ処方物の安定性を、ＩＣＮによって販売される、従来のリバビリン含有液体処方物と比較した。活性成分の濃度の低下および分解物の付随形成によって証明されるような、リバビリン含有シロップ処方物の分解を、保存安定性試験の間観察する。同定された最も頻度の高い分解産物は、リバビリンのカルボン酸産物である。これらの試験に基づいて、本発明のシロップ処方物は、２年を超える貯蔵寿命を有すると考えられる。

比較研究を実施した。この比較研究では、ＩＣＮ処方物の１つのサンプルおよび実施例１の本発明の処方物の１つのサンプルを、５０℃にて１ヶ月の期間にわたって加熱した。次いで、このサンプルをアッセイして、リバビリンおよびその主な分解産物であるリバビリントリアゾールカルボン酸の両方を測定した。以下の表に示すように、リバビリンカルボン酸処方物の速度は、本発明のシロップ処方物においてよりもＩＣＮ産物において、５倍より速かった。

この分析を、当業者に公知のＨＰＬＣ法によって行った。安定性データをまた、本発明の処方物について処方１８ヵ月後に行い、そして以下の表２に示すように、当業者に公知のようにＨＰＬＣ技術によって測定した。

定量限界（ＬＯＱ）を超えた結果のみを添付の表に含めた。各分解産物のＬＯＱは、０．０５％である。リバビリンの合成関連不純物、α−アノマーおよび５’−アセチルリバビリンは、分解産物ではなかった。そしてこれらは、薬物産物においてモニタリングされない。各分解産物の結果を、ＵＳＰに記載される概算の慣例（ｒｏｕｎｄｉｎｇ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）に従って有効数字１桁に概算した。データの表に示される有効数字よりも有効数字がさらに１桁多く、次いで小数点１桁に概算された個々の分解産物の合計から導かれた総分解産物についての結果。

リバビリンは、保存後１２ヶ月までの２５℃／６０％相対湿度（「ＲＨ」）でも３０℃／６０％ ＲＨでも、４０℃／７５％ ＲＨにて６ヶ月までのＩＣＨ加速条件でさえも、有意には分解しなかった。

中間条件および加速条件での本発明のシロップ剤におけるリバビリンの主な分解産物は、リボーストリアゾールカルボン酸（ＲＴＣＯＯＨ）である。この分解産物の形成は、４０℃／７５％ ＲＨにて約６ヶ月間保存したサンプルにおいて最も顕著であった。ＲＴＣＯＯＨレベルは、このＩＣＨ加速条件下で０．０８％から０．３％へと上昇した。総分解は、２５℃／６０％ ＲＨにて約１２ヶ月までにおける保存後、ＲＴＣＯＯＨに起因して、０．０８％から０．３％へと増加した。総分解レベルは、約４℃にて約１２ヶ月における保存後、変化しないままであった。ＲＴＣＯＯＨおよび総分解レベルは、３０℃／６０％ ＲＨにて約１２ヶ月にわたる保存後、約０．０８％から約０．１％〜０．２％の範囲まで上昇した。

このデータを、２５℃および６０％相対湿度にて約１８ヶ月でアッセイした。

合格限界を、以下にそれ自体示した：

表２に提示するデータは、本発明の実施例１に従って調製された処方物が、ＩＣＨ条件での長期保存後の分解産物の最小の増加によって証明されるような、経時的な改善された安定性プロファイルを示すことを実証する。

従って、本発明は、実施例を示しており、そして本発明は、どのような様式によっても、本明細書中に示したような実施例のみによって限定されない。

Claims (12)

1. 液体処方物であって、該液体処方物は、リバビリン、４．８〜５．３のｐＨを提供する緩衝化系であって、該緩衝化系の成分が、クエン酸ナトリウム二水和物およびクエン酸無水物を含む、緩衝化系、少なくとも１つの薬学的に受容可能な甘味剤、および少なくとも１つの薬学的に受容可能な増粘剤を含み、ここで、該液体処方物は、１２ヶ月まで２５℃／６０％相対湿度で貯蔵安定性である、液体処方物。
2. 処方物が、薬学的に受容可能なシロップ処方物である、請求項１に記載の液体処方物。
3. 前記クエン酸ナトリウム二水和物が５ｇ／Ｌの濃度にて存在し、前記クエン酸無水物が２ｇ／Ｌの濃度にて存在する、請求項１または２に記載の液体処方物。
4. 前記リバビリンが、２０ｇ／Ｌ〜６５ｇ／Ｌの濃度にて存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の液体処方物。
5. 前記リバビリンが、４０ｇ／Ｌの濃度にて存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の液体処方物。
6. 少なくとも２つの薬学的に受容可能な甘味剤が存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の液体処方物。
7. 前記存在する少なくとも２つの薬学的に受容可能な甘味剤が、顆粒化スクロースおよびソルビトール溶液である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の液体処方物。
8. 前記顆粒化されたスクロースが３００ｇ／Ｌの濃度にて存在し、前記ソルビトール溶液が１００ｇ／Ｌ〜１５０ｇ／Ｌの濃度にて存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の液体処方物。
9. 少なくとも１つのさらなる薬学的に受容可能な甘味剤をさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の液体処方物。
10. 前記少なくとも１つの薬学的に受容可能な増粘剤がプロピレングリコールＵＳＰであり、該プロピレングリコールＵＳＰが１００ｇ／Ｌの濃度にて存在する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の液体処方物。
11. 前記さらなる薬学的に受容可能な甘味剤が、グリセロール無水物である、請求項９に記載の液体処方物。
12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の液体処方物であって、該液体処方物は、以下の成分：
    （ａ）４０．０ｇ／Ｌの濃度のリバビリン；
    （ｂ）５．２７ｇ／Ｌのクエン酸ナトリウム二水和物；
    （ｃ）２．１５ｇ／Ｌのクエン酸無水物；
    （ｄ）１．０ｇ／Ｌの安息香酸ナトリウム；
    （ｅ）１５０．０ｇ／Ｌのグリセロール無水物；
    （ｆ）３００．０ｇ／Ｌの顆粒化スクロース；
    （ｇ）１４２．０ｇ／Ｌのソルビトール溶液；
    （ｈ）１００．０ｇ／Ｌのプロピレングリコール；
    （ｉ）１．０ｇ／Ｌの芳香剤；ならびに
    （ｊ）純水
    からなる、液体処方物。