JP6267685B2 - Aggregated particles - Google Patents
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Description
本発明の分野
以下の発明は、ナノ粒子状薬物粒子を含む集合粒子(aggregate particles)に関する。特に、本発明は、ウメクリジニウム臭化物のナノ粒子状薬物粒子、並びに場合によりビランテロールトリフェニル酢酸塩及び/又はフルチカゾンフロ酸エステルを含む集合粒子を対象とする。本発明の集合粒子は、ナノ粒子状賦形剤粒子及び１つ以上の結合剤を含んでもよい。本発明はまた、前記集合体粒子を含む吸入に適した粉末組成物、前記集合体粒子を製造する方法、及び喘息およびCOPDなどの呼吸器疾患の治療における前記粉末組成物の使用にも関する。
FIELD OF THE INVENTION The following invention relates to aggregate particles comprising nanoparticulate drug particles. In particular, the present invention is directed to umeclidinium bromide nanoparticulate drug particles and optionally aggregated particles comprising birantelol triphenylacetate and / or fluticasone furoate. The aggregate particles of the present invention may comprise nanoparticulate excipient particles and one or more binders. The present invention also relates to a powder composition suitable for inhalation comprising said aggregate particles, a method for producing said aggregate particles, and the use of said powder composition in the treatment of respiratory diseases such as asthma and COPD.
本発明の背景
DPI及び懸濁液をベースにしたMDI中で用いられる従来の粉末組成物は、典型的には、所望の空気力学的大きさまで粉砕された有効医薬用薬剤を含む。DPIにおいて、有効薬剤は、一般的には、乳糖などの粗い担体/希釈剤と混合される。その他の添加剤材料も、物理的又は化学的安定化剤、分散剤、味マスキング剤などとして作用するように存在させることができる。懸濁液をベースにしたMDIにおいて、有効薬剤は、低沸点の液状噴射剤中に懸濁される。噴射剤製剤は、また、製品性能を改善するその他の材料、例えば界面活性剤などを含むことができる。
Background of the invention
Conventional powder compositions used in MDI based on DPI and suspension typically contain an active pharmaceutical agent milled to the desired aerodynamic size. In DPI, the active agent is typically mixed with a coarse carrier / diluent such as lactose. Other additive materials can also be present to act as physical or chemical stabilizers, dispersants, taste masking agents, and the like. In suspension based MDI, the active agent is suspended in a low boiling liquid propellant. The propellant formulation can also include other materials that improve product performance, such as surfactants.
既存の吸入送達システムの性能、例えば、それらのシステム中で使用される組成物の性能を改善するための努力が継続されている。例えば、現行の粒子をベースにしたシステムを改善し、効果的にエアゾール化して均一な投与量を維持することができ、且つ担体材料から容易に離れることができ、結果として肺系中の標的部位へ送達するのに望ましい大きさの粒子を生成させることのできる粉末を提供するという要望は、近年、より良好な吸入用粒子を設計するための多くの努力につながっている。これらの努力の一つの目標は、化学的及び物理的により安定で、より良好な分散、エアゾール化、及び費用効率を有し、結果として吸入エアゾール化及び送達性能を最適にする粒子の製造である。 Efforts continue to improve the performance of existing inhalation delivery systems, such as the performance of compositions used in those systems. For example, current particle-based systems can be improved, effectively aerosolized to maintain a uniform dosage, and can be easily separated from the carrier material, resulting in target sites in the pulmonary system The desire to provide a powder that can produce particles of the desired size for delivery to the hospital has led to many efforts in recent years to design better inhalable particles. One goal of these efforts is the production of particles that are more chemically and physically stable, have better dispersion, aerosolization, and cost efficiency, and consequently optimize inhalation aerosolization and delivery performance. .
粉砕によるサイズ縮小に対する代替手段は噴霧乾燥であり、それは研究されて一部では成功している。噴霧乾燥は、所望の範囲の大きさを有する粒子を直接的に製造できる一段階の連続法である。この手段は、吸入送達のための薬物粉末の製造に応用可能である。例えば、US4,590,206, Broadhead, J., et al, “Spray Drying of Pharmaceuticals”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 18(11&12), 1169-1206 (1992), M. Sacchetti, M. Van Oort, Spray Drying and Supercritical Fluid Particle Generation Techniques, “Inhalation Aerosols: Physical and Biological Basis for Therapy”, Marcel Dekker, 1996、及びWO96/32149、WO97/41833、WO97/44013、WO98/31346、及びWO99/16419を参照。 An alternative to size reduction by grinding is spray drying, which has been studied and has been partially successful. Spray drying is a one-step continuous process that can directly produce particles having a desired range of sizes. This means is applicable to the manufacture of drug powder for inhalation delivery. For example, US 4,590,206, Broadhead, J., et al, “Spray Drying of Pharmaceuticals”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 18 (11 & 12), 1169-1206 (1992), M. Sacchetti, M. Van Oort, Spray Drying and Supercritical Fluid Particle Generation Techniques, “Inhalation Aerosols: Physical and Biological Basis for Therapy”, Marcel Dekker, 1996, and WO96 / 32149, WO97 / 41833, WO97 / 44013, WO98 / 31346, and WO99 / 16419.
粒子は、溶液又は懸濁液から作り出すことができる。例えば、WO96/09814には、エタノール中のブデソニドと乳糖との噴霧乾燥が記載されており、WO2001/49263、US6,001,336、US5,976,574（有機懸濁液からの疎水性薬物）、及びUS7,267,813（2種以上の薬学的に活性な化合物の組合せを含む結晶性の吸入可能な粒子）にも、噴霧乾燥された粒子が記載されている。 Particles can be created from solutions or suspensions. For example, WO 96/09814 describes spray drying of budesonide and lactose in ethanol, WO 2001/49263, US 6,001,336, US 5,976,574 (hydrophobic drugs from organic suspensions), and US 7, 267,813 (crystalline inhalable particles comprising a combination of two or more pharmaceutically active compounds) also describe spray-dried particles.
噴霧乾燥は、呼吸に適した大きさの粒子を作り出すのに適しているが、固体状態の特性（特に結晶化度）を制御するのは困難である。噴霧乾燥法は、溶液又は懸濁的が噴霧されているかどうかによって及びそのプロセスが起こる条件によって、非晶質の粒子を作り出す可能性がある。そのような非晶質の噴霧乾燥粒子は、物理的及び／又は化学的な安定性の問題を有する可能性があり、及び吸湿性となる傾向が増大する可能性があり、それらのすべては医薬用薬剤として望ましくない。その中に賦形剤を伴って又は伴わないで治療的に有効な材料を有する噴霧乾燥用溶液は、霧状にされた小滴内における急速な沈殿のため、非晶性材料をもたらす可能性がある。さらに、結晶性材料が作り出される場合もあるが、生じた結晶性生成物は、より熱力学的に安定な形態とは対照的に、速度論的に好ましい形態である可能性がある。したがって、望ましくない多形形態が生じる可能性がある。この分野におけるさらなる改善が望まれる。 Spray drying is suitable for producing respirable sized particles, but it is difficult to control solid state properties (particularly crystallinity). Spray drying methods can produce amorphous particles depending on whether the solution or suspension is being sprayed and depending on the conditions under which the process occurs. Such amorphous spray-dried particles may have physical and / or chemical stability problems and may increase the tendency to become hygroscopic, all of which are pharmaceutical Undesirable as a pharmaceutical agent. Spray drying solutions with therapeutically effective materials in them, with or without excipients, can result in amorphous materials due to rapid precipitation in atomized droplets There is. In addition, crystalline materials may be created, but the resulting crystalline product may be a kinetically preferred form as opposed to a more thermodynamically stable form. Thus, undesirable polymorphic forms can occur. Further improvements in this area are desired.
噴霧乾燥により再現性良く結晶性材料を得ることは、多数の材料が使用されている場合、さらに複雑になるが、一つの成分が望むように結晶化できるなら、同一粒子中のもう一つは、結晶化しなくてもよい。 Obtaining a crystalline material with reproducible reproducibility by spray drying is more complicated when multiple materials are used, but if one component can be crystallized as desired, the other in the same particle is It does not have to be crystallized.
近年、ナノ粒子薬物の送達が注目されている。ナノ粒子は、吸入療法における特定の利点、特に、それらの向上した溶出速度を与えることができ、これは、薬学的に活性な成分が、気道中で現れる環境において難溶であるか、又は急速な放出が望まれる場合に望ましい。ナノ粒子は、それらの極めて小さなサイズ及び大きな表面積のため、急速に溶解する傾向があり、そのため、それらの粒子は、より急速な溶解を支援するために、又は即放性薬剤のように急速な作用開始が要求される場合に、極めて疎水性の材料に採用されている。 In recent years, nanoparticle drug delivery has attracted attention. Nanoparticles can provide certain advantages in inhalation therapy, in particular their improved dissolution rate, which is either poorly soluble or rapidly soluble in environments where the pharmaceutically active ingredient appears in the respiratory tract. This is desirable when complete release is desired. Nanoparticles tend to dissolve rapidly due to their extremely small size and large surface area, so that they tend to support rapid dissolution or as rapidly as immediate release drugs. It is used for extremely hydrophobic materials when it is required to start action.
薬学的に活性な材料は、単独のナノ粒子として、又は送達媒体として機能するより大きな複合粒子中に組み込まれたナノ粒子成分として送達することができる。例えば、US2003/0166509には、呼吸に適したより大きなサイズの粒子を形成するためのナノ粒子の噴霧乾燥が記載されている。該ナノ粒子は、呼吸に適した大きさのより大きな粒子を構成する沈殿された賦形剤の骨格枠組み中に封じ込められる。これらの複合粒子は、裸のナノ粒子に比べてよりゆっくりと分解し、この分解が起こる際に封じ込められたナノ粒子中の材料を放出するので、呼吸に適した粒子は、肺中の標的部位への送達により薬物の「持続的な作用」を達成することと説明されている。一般に、ナノ粒子は、水性懸濁液から噴霧乾燥される。懸濁液の供給原料の均質性を確実にするため、これらの方法では、典型的には、液相中に界面活性剤を含ませる。界面活性剤の使用は、頻繁に使用されるが、臨床上、マイナスの副作用のリスクを増大させることがある。したがって、粒子を製造した後に界面活性剤を除去することが必要となることがあり、このことは、そのような除去が可能であっても、製造のコスト又は複雑性を増大させる。これにもかかわらず、非晶性の粒子において一般的に見出される不安定性及び吸湿性をも回避できる、本質的に結晶性となるようにナノ粒子が製造されることができる。 The pharmaceutically active material can be delivered as a single nanoparticle or as a nanoparticle component incorporated into a larger composite particle that functions as a delivery vehicle. For example, US2003 / 0166509 describes spray drying of nanoparticles to form larger sized particles suitable for respiration. The nanoparticles are encapsulated in a framework of precipitated excipients that constitute larger particles of a size suitable for respiration. These composite particles degrade more slowly than bare nanoparticles and release the encapsulated nanoparticle material as this degradation occurs, so that respirable particles are the target site in the lung To achieve a “sustained action” of the drug by delivery to the body. In general, the nanoparticles are spray dried from an aqueous suspension. In order to ensure the homogeneity of the suspension feed, these processes typically include a surfactant in the liquid phase. The use of surfactants is frequently used but may clinically increase the risk of negative side effects. Thus, it may be necessary to remove the surfactant after the particles have been manufactured, which increases the cost or complexity of manufacturing even if such removal is possible. Despite this, the nanoparticles can be made to be essentially crystalline, avoiding the instability and hygroscopicity commonly found in amorphous particles.
WO2012/051426は、集合ナノ粒子状医薬製剤、該製剤を製造する方法、及びその使用を開示している。 WO2012 / 051426 discloses an aggregate nanoparticulate pharmaceutical formulation, a method for producing the formulation, and its use.
本発明は噴霧乾燥技術を採用し、これにより、一つ以上の以下の利点を提供することができる改善された集合粒子の生成における制御及び効率化を可能とする：吸入用組成物の物理的及び／又は化学的な性質、特に結晶化度の制御の向上；製造及び／又は送達効率の向上；様々な薬学的に活性な材料及び賦形剤に対する単一の基盤技術の使用を可能とする、製造におけるより大きな適応性；薬物送達プロファイルの改善；より長期の保存可能期間；設計者（formulators）、医療従事者、及び／又は患者への増加した選択の提供。 The present invention employs spray drying technology, which allows for control and efficiency in the production of improved aggregate particles that can provide one or more of the following advantages: Physical of the composition for inhalation And / or improved control of chemical properties, particularly crystallinity; improved manufacturing and / or delivery efficiency; allows the use of a single platform technology for various pharmaceutically active materials and excipients Greater applicability in manufacturing; improved drug delivery profiles; longer shelf life; providing increased choice to formulators, healthcare professionals, and / or patients.
本発明の概要
以下の発明は、ナノ粒子状薬物粒子を含む集合粒子に関する。
SUMMARY OF THE INVENTION The following invention relates to aggregated particles comprising nanoparticulate drug particles.
第一の態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物のナノ粒子状薬物粒子を含む集合粒子を対象とする。 In a first aspect, the present invention is directed to agglomerated particles comprising umeclidinium bromide nanoparticulate drug particles.
本発明のさらなる態様において、集合粒子は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩のナノ粒子状薬物粒子をさらに含む。 In a further aspect of the invention, the aggregate particles further comprise nanoparticulate drug particles of birantelol triphenyl acetate.
本発明のさらなる態様において、集合粒子は、フルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子をさらに含む。 In a further aspect of the invention, the aggregated particles further comprise fluticasone furoate nanoparticulate drug particles.
本発明の集合粒子は、ナノ粒子状賦形剤粒子及び１つ以上の結合剤をさらに含んでもよい。 The aggregate particles of the present invention may further comprise nanoparticulate excipient particles and one or more binders.
本発明は、さらに、前記集合粒子を含む吸入に適した粉末組成物、前記集合粒子を製造する方法、及び喘息およびCOPDなどの呼吸器疾患の治療における前記粉末組成物の使用に関する。 The invention further relates to a powder composition suitable for inhalation comprising said aggregate particles, a method for producing said aggregate particles, and the use of said powder composition in the treatment of respiratory diseases such as asthma and COPD.
図の簡単な説明
発明の詳細な説明
本発明は、ウメクリジニウム臭化物及び場合によりナノ粒子状賦形剤粒子を含むナノ粒子状薬物粒子、及び場合により結合剤を含む集合粒子に関する。本発明は、さらに、前記集合粒子を含む吸入に適した粉末組成物、前記集合粒子を製造する方法、及び喘息およびCOPDなどの呼吸器疾患の治療における前記粉末組成物の使用に関する。
Detailed Description of the Invention The present invention relates to nanoparticulate drug particles comprising umeclidinium bromide and optionally nanoparticulate excipient particles and optionally aggregated particles comprising a binder. The invention further relates to a powder composition suitable for inhalation comprising said aggregate particles, a method for producing said aggregate particles, and the use of said powder composition in the treatment of respiratory diseases such as asthma and COPD.
本発明は、噴霧乾燥技術を採用する方法によって製造された集合粒子を開示する。本発明のさらなる態様であるこれらの方法は、吸入用組成物の物理的及び／又は化学的な性質、特に結晶化度の制御の向上、並びに製造及び送達効率の向上を提供することができる。 The present invention discloses aggregate particles produced by a method employing spray drying techniques. These methods, which are further aspects of the invention, can provide improved control of the physical and / or chemical properties of inhalation compositions, particularly crystallinity, and improved manufacturing and delivery efficiency.
本明細書で記載される方法は、薬物及び賦形剤粒子の予め選択された実質的に結晶性の形態がプロセスを通して実質的に維持されることを有利に可能とすることができる。このことは、成分が望まない結晶性の形態である吸入用粉末組成物を製造するリスクをなくし、安定性（保存可能期間）などの製品性能に影響を与えることができる。 The methods described herein can advantageously allow a preselected substantially crystalline form of drug and excipient particles to be substantially maintained throughout the process. This eliminates the risk of producing a powder composition for inhalation in which the ingredients are in an undesired crystalline form and can affect product performance such as stability (storability).
本発明の集合粒子及び該粒子を含む粉末組成物は、従来のシステムよりも改善された性能、例えば改善された物理的および化学的安定性を提供することができる。例えば、１つ以上の他の薬学的に活性な薬剤又は担体を有する集合粒子構造物へのビランテロールトリフェニル酢酸塩の組み込みにより、微粉化薬物粒子及び粗い担体を含む従来の組成物と比較した場合、このβ作動薬の化学的安定性プロファイルが有意に改善されることが示されている。それらは、従来の組成物に比べて、向上した微粒子投与量(%FPD)率などの改善された送達効率を有することができる。集合粒子が複数の薬物のナノ粒子を含む場合では、薬物間における%FPDの変動がより少なくなり得る。 Aggregated particles of the present invention and powder compositions comprising the particles can provide improved performance over conventional systems, such as improved physical and chemical stability. For example, incorporation of birantelol triphenylacetate into an aggregate particle structure having one or more other pharmaceutically active agents or carriers, as compared to conventional compositions comprising micronized drug particles and a coarse carrier Have been shown to significantly improve the chemical stability profile of this beta agonist. They can have improved delivery efficiencies such as improved microparticle dose (% FPD) rates compared to conventional compositions. In the case where the aggregated particles include multiple drug nanoparticles, the% FPD variation between drugs may be less.
本明細書で使用される場合、用語「名目の%FPD」は、5μm未満である名目投与量のパーセンテージを意味する。 As used herein, the term “nominal% FPD” means the percentage of a nominal dose that is less than 5 μm.
同じ集合粒子内の複数の治療的に有効な薬物の組み込みはまた、各活性物質が肺組織における同じ標的位置に堆積されることを確実にし、相乗効果をもたらすことができる。 Incorporation of multiple therapeutically effective drugs within the same aggregated particle can also ensure that each active agent is deposited at the same target location in lung tissue, resulting in a synergistic effect.
大きな表面積のナノ粒子から作られる集合粒子は、微粉化薬物粒子を含む従来の組成物と比較して、向上した溶解速度を有することができる。比較的高い水溶解度を有する賦形剤を組み込むことにより、集合粒子の溶解速度をさらに向上させることができる。これにより、微粉化薬物に比べて、吸入用薬物の薬物動態及び安全性プロファイルを改善することができる。 Aggregated particles made from large surface area nanoparticles can have an improved dissolution rate compared to conventional compositions comprising micronized drug particles. By incorporating an excipient having a relatively high water solubility, the dissolution rate of the aggregated particles can be further improved. This can improve the pharmacokinetics and safety profile of inhaled drugs compared to micronized drugs.
第一の態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物のナノ粒子状薬物粒子を含む集合粒子を対象とする。 In a first aspect, the present invention is directed to agglomerated particles comprising umeclidinium bromide nanoparticulate drug particles.
本明細書で使用される場合、用語「ナノ粒子状」は、他に規定がない限り、又はその言葉が使用される文脈から明らかでない限り、1ミクロン未満のサイズを有する粒子を意味する。 As used herein, the term “nanoparticulate” means a particle having a size of less than 1 micron, unless otherwise specified or apparent from the context in which the term is used.
本明細書で使用される場合、用語「薬物」は、疾患又は状態の治療又は予防において、治療又は予防効果を有する材料を意味する。 As used herein, the term “drug” means a material that has a therapeutic or prophylactic effect in the treatment or prevention of a disease or condition.
本発明のさらなる態様において、集合粒子は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩のナノ粒子状薬物粒子をさらに含む。 In a further aspect of the invention, the aggregate particles further comprise nanoparticulate drug particles of birantelol triphenyl acetate.
ウメクリジニウム対ビランテロールの比は、約10:1〜1:1であることができ、例えば、約10:1、5:1、2.5:1、及び1.25:1であることができる。本発明のさらなる態様において、ウメクリジニウム対ビランテロールの比は5:1である。 The ratio of umeclidinium to birantelol can be about 10: 1 to 1: 1, for example, about 10: 1, 5: 1, 2.5: 1, and 1.25: 1. In a further embodiment of the invention the ratio of umeclidinium to birantrol is 5: 1.
本発明のさらなる態様において、集合粒子は、フルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子をさらに含む。 In a further aspect of the invention, the aggregated particles further comprise fluticasone furoate nanoparticulate drug particles.
ウメクリジニウム対フルチカゾンフロ酸エステルの比は、約1:4〜2:1であることができ、例えば、約1:1.6、1:3、1.25:1、及び1.25:2であることができる。本発明のさらなる態様において、ウメクリジニウム対フルチカゾンフロ酸エステルの比は、1.25:1である。 The ratio of umeclidinium to fluticasone furoate can be about 1: 4 to 2: 1, such as about 1: 1.6, 1: 3, 1.25: 1, and 1.25: 2. In a further embodiment of the invention the ratio of umeclidinium to fluticasone furoate is 1.25: 1.
本明細書で使用される場合、用語「ウメクリジニウム臭化物」は、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドを意味する。 As used herein, the term “umeclidinium bromide” refers to 4- [hydroxy (diphenyl) methyl] -1- {2-[(phenylmethyl) oxy] ethyl} -1-azoniabicyclo [2.2.2] octane. Means bromide.
本明細書で使用される場合、用語「ウメクリジニウム」は、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンを意味する。 As used herein, the term “umeclidinium” refers to 4- [hydroxy (diphenyl) methyl] -1- {2-[(phenylmethyl) oxy] ethyl} -1-azoniabicyclo [2.2.2] octane. means.
本明細書で使用される場合、用語「フルチカゾンフロ酸エステル」は、6a,9a-ジフルオロ-17a-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11b-ヒドロキシ-16a-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17b-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステルを意味する。 As used herein, the term “fluticasone furoate” refers to 6a, 9a-difluoro-17a-[(2-furanylcarbonyl) oxy] -11b-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-andro It means sta-1,4-diene-17b-carbothioic acid S-fluoromethyl ester.
本明細書で使用される場合、用語「ビランテロールトリフェニル酢酸塩」は、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}-ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニル酢酸塩を意味する。 As used herein, the term “birantrol triphenyl acetate” refers to 4-{(1R) -2-[(6- {2-[(2,6-dichlorobenzyl) oxy] ethoxy}- Hexyl) amino] -1-hydroxyethyl} -2- (hydroxymethyl) phenol triphenylacetate.
本明細書で使用される場合、用語「ビランテロール」は、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}-ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールを意味する。 As used herein, the term “birantelol” is 4-{(1R) -2-[(6- {2-[(2,6-dichlorobenzyl) oxy] ethoxy} -hexyl) amino]- 1-hydroxyethyl} -2- (hydroxymethyl) phenol is meant.
一つの態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子を含む集合粒子を提供する。 In one embodiment, the present invention provides an aggregate particle comprising nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, birantelol triphenylacetate, and fluticasone furoate.
さらなる態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子を含み、ウメクリジニウム対ビランテロールの比が5:1であり、かつさらにウメクリジニウム対フルチカゾンフロ酸エステルの比が1.25:1である、集合粒子を提供する。 In a further aspect, the invention includes nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, birantelol triphenylacetate, and fluticasone furoate, the ratio of umeclidinium to birantelol is 5: 1, and further umecridinium to fluticasone furo Aggregate particles having an acid ester ratio of 1.25: 1 are provided.
また、本発明のさらなる態様において、ナノ粒子状薬物粒子は、予め選択された実質的に結晶性の形態を有する。 Also, in a further aspect of the invention, the nanoparticulate drug particles have a preselected substantially crystalline form.
本明細書で使用される場合、用語「予め選択された実質的に結晶性の形態」は、集合粒子を形成する前に、例えばXRPDで測定される、材料サンプルが所持する所望の結晶性の形態を意味する。 As used herein, the term “preselected substantially crystalline form” refers to the desired crystalline nature possessed by a material sample, as measured, for example, by XRPD, prior to forming aggregate particles. Means form.
本発明の集合粒子は、ナノ粒子状薬物粒子のみを含んでもよく、又は賦形剤のナノ粒子状粒子をさらに含んでもよい。１つ以上の賦形剤を集合粒子の製造方法に組み込んでもよい。適した賦形剤としては、これらに限定はされないが、ロイシン、イソロイシン、バリン及びグリシンなどのアミノ酸、乳糖、蔗糖、ブドウ糖及びトレハロースなどの糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸及びステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸塩、脂肪族エステル、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトール、エリトリトール、ラクチトール及びマリトールなどの糖アルコール、コレステロール、シクロデキストリン、EDTA、アスコルビン酸、ビタミンE誘導体、ジケトピペラジン、味マスキング剤、アスパルテーム、スクラロース、及びクエン酸が挙げられる。特に好ましい賦形剤としては、乳糖、ロイシン、マンニトール、及びステアリン酸マグネシウムの単独又は組み合わせが挙げられる。本発明のさらなる態様において、集合粒子は、ナノ粒子状賦形剤粒子、並びに乳糖又はロイシン及びステアリン酸マグネシウムを含む前記賦形剤粒子を含む。 The aggregate particles of the present invention may contain only nanoparticulate drug particles or may further contain excipient nanoparticulate particles. One or more excipients may be incorporated into the method for producing aggregate particles. Suitable excipients include, but are not limited to, amino acids such as leucine, isoleucine, valine and glycine, sugars such as lactose, sucrose, glucose and trehalose, magnesium stearate, sodium stearate, stearic acid and calcium stearate. Stearates, aliphatic esters, mannitol, sorbitol, inositol, xylitol, erythritol, lactitol and malitol and other sugar alcohols, cholesterol, cyclodextrin, EDTA, ascorbic acid, vitamin E derivatives, diketopiperazine, taste masking agents, Aspartame, sucralose, and citric acid. Particularly preferred excipients include lactose, leucine, mannitol, and magnesium stearate alone or in combination. In a further aspect of the invention, the aggregate particles comprise nanoparticulate excipient particles and said excipient particles comprising lactose or leucine and magnesium stearate.
一つの態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子、並びに１つ以上の賦形剤のナノ粒子状賦形剤粒子を含む集合粒子を提供する。 In one embodiment, the invention provides an aggregate particle comprising nanoparticulate drug particles of umecridinium bromide, birantelol triphenylacetate and fluticasone furoate, and one or more excipient nanoparticulate excipient particles I will provide a.
一つの態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子、並びにロイシン及び／又はステアリン酸マグネシウムのナノ粒子状賦形剤粒子を含む集合粒子を提供する。 In one embodiment, the present invention provides an aggregate particle comprising nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, birantelol triphenylacetate and fluticasone furoate, and nanoparticulate excipient particles of leucine and / or magnesium stearate I will provide a.
さらなる態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子、並びに１つ以上の賦形剤のナノ粒子状賦形剤粒子を含み、ウメクリジニウム対ビランテロールの比が5:1であり、かつさらにウメクリジニウム対フルチカゾンフロ酸エステルの比が1.25:1である、集合粒子を提供する。 In a further aspect, the present invention comprises umeclidinium bromide, birantelol triphenylacetate and fluticasone furoate nanoparticulate drug particles, and one or more excipient nanoparticulate excipient particles, Aggregated particles having a birantelol ratio of 5: 1 and a umecridinium to fluticasone furoate ratio of 1.25: 1 are provided.
さらなる態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子、並びにロイシン及び／又はステアリン酸マグネシウムのナノ粒子状賦形剤粒子を含み、ウメクリジニウム対ビランテロールの比が5:1であり、かつさらにウメクリジニウム対フルチカゾンフロ酸エステルの比が1.25:1である、集合粒子を提供する。 In a further aspect, the present invention comprises umeclidinium bromide, birantelol triphenylacetate and fluticasone furoate nanoparticulate drug particles, and leucine and / or magnesium stearate nanoparticulate excipient particles, Aggregated particles having a birantelol ratio of 5: 1 and a umecridinium to fluticasone furoate ratio of 1.25: 1 are provided.
驚くことに、本発明の集合粒子は、分散体の形成の前に、間に又は後に、非水液体分散体に添加してもよい均質化用界面活性剤の非存在下で製造することができる。均質化用界面活性剤を使用しないことは、この添加剤を抽出するさらなる工程の必要性を省くことにより、プロセスを簡略化する。抽出は困難であると判明する場合もあり、及び吸入送達用の粉末組成物中に残存するいくらかの界面活性剤が安全性の懸念や製品の安定性リスクを引き起こす場合がある。 Surprisingly, the aggregate particles of the present invention can be produced in the absence of a homogenizing surfactant that may be added to the non-aqueous liquid dispersion before, during or after formation of the dispersion. it can. Not using a homogenizing surfactant simplifies the process by eliminating the need for additional steps to extract this additive. Extraction may prove difficult, and some surfactant remaining in the powder composition for inhalation delivery may cause safety concerns and product stability risks.
本発明のさらなる態様において、集合粒子は、懸濁液均質化用界面活性剤を実質的に含まない。 In a further aspect of the invention, the aggregate particles are substantially free of suspension homogenizing surfactant.
本明細書で使用される場合、用語「均質化用界面活性剤」は、非水液体分散媒体に溶解し、液体と液体媒体中に分散される固体材料との間の界面張力を低減し、サイズを縮小する工程、例えばビーズでの粉砕中に使用される化合物を意味する。 As used herein, the term “homogenizing surfactant” dissolves in a non-aqueous liquid dispersion medium and reduces the interfacial tension between the liquid and the solid material dispersed in the liquid medium, It refers to the compound used during the process of reducing the size, for example during grinding with beads.
本発明の集合粒子は、ポリマー、デキストラン、置換デキストラン、脂質、及び／又は界面活性剤から選択される１つ以上の結合剤を含むことができる。ポリマー性結合剤としては、これらに限定されないが、PLGA、PLA、PEG、キトサン、PVP、PVA、ヒアルロン酸、DPPC、及びDSPCが挙げられる。 The aggregate particles of the present invention can include one or more binders selected from polymers, dextrans, substituted dextrans, lipids, and / or surfactants. Polymeric binders include, but are not limited to, PLGA, PLA, PEG, chitosan, PVP, PVA, hyaluronic acid, DPPC, and DSPC.
本明細書で使用される場合、用語「結合剤」は、個々の集合粒子の構造的一体性を維持するのを助け、非水液体分散媒体中に溶解する材料を意味する。 As used herein, the term “binder” means a material that helps maintain the structural integrity of individual aggregate particles and dissolves in a non-aqueous liquid dispersion medium.
結合剤は、また、集合粒子に特定の特性を付与する役割を有することができる。例えば、本発明の集合体は、安全と一般的に認められて（generally accepted as safe）（「GRAS」）承認されているDPPC又はレシチンなどの、肺にとって内因性である結合剤材料を採用することができる。それらは、肺にとって内因性であるので、これらの材料は異物であると認識されない可能性を有する。さらに、結合剤材料を注意して選択することによって、有効治療成分（群）の溶出速度を変えて、組成物の薬物動態学的及び薬力学的(PK/PD)特性に潜在的に影響を及ぼすことが可能であり得る。 The binder can also have a role of imparting specific properties to the aggregate particles. For example, the assembly of the present invention employs a binder material that is endogenous to the lung, such as DPPC or lecithin, which is generally accepted as safe (“GRAS”). be able to. Since they are endogenous to the lung, these materials may not be recognized as foreign. In addition, careful selection of binder materials can alter the dissolution rate of the active therapeutic ingredient (s), potentially affecting the pharmacokinetic and pharmacodynamic (PK / PD) properties of the composition. It may be possible to exert.
結合剤は、また、安定で化学的に均一な表面を明確にするのを助けることができる。したがって、結合剤は、表面の物理的特性及びそれに応じて複合粒子の物理的安定性に著しく影響を及ぼす場合があるので、エアゾール組成物を十分に予想できる性能及び粉末流動特性を備えさせて調製してもよい。 The binder can also help define a stable and chemically uniform surface. Therefore, the binder may significantly affect the physical properties of the surface and correspondingly the physical stability of the composite particles, so that the aerosol composition is prepared with well-predictable performance and powder flow properties. May be.
結合剤は、集合粒子中に組み込まれる場合、集合粒子の組成の0.1〜30%w/wを構成する。好ましくは、結合剤は、集合粒子の組成の20%w/w以下、例えば、15、10、5、2.5又は1%w/wである。 The binder, when incorporated in the aggregate particles, constitutes 0.1-30% w / w of the aggregate particle composition. Preferably, the binder is no more than 20% w / w of the composition of the aggregate particles, for example 15, 10, 5, 2.5 or 1% w / w.
結合剤は、また、集合粒子の形成に前に、非水液体中に溶解されたある量のナノ粒子状賦形剤及び／又はナノ粒子状薬物を含むこともできる。 The binder can also include an amount of nanoparticulate excipient and / or nanoparticulate drug dissolved in a non-aqueous liquid prior to the formation of aggregate particles.
本発明の集合粒子は、実質的に球状又は不規則状であってもよく、集合粒子の特定の形状は製品性能に影響を及ぼす可能がある。例えば、ナノ粒子状薬物及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子の実質的に球状の集合粒子は、乳糖などの粗い単体と混合され、乾燥粉末吸入器から送達されるときに、不規則形状の集合粒子よりも改善された分散特性を有する場合がある。 The aggregate particles of the present invention may be substantially spherical or irregular, and the particular shape of the aggregate particles can affect product performance. For example, a substantially spherical aggregated particle of nanoparticulate drug and nanoparticulate excipient particles, if present, is irregular when mixed with a coarse unit such as lactose and delivered from a dry powder inhaler It may have improved dispersion characteristics over shaped aggregate particles.
本発明のさらなる態様において、集合粒子は実質的に球状である。 In a further aspect of the invention, the aggregate particles are substantially spherical.
本発明のさらなる態様において、集合粒子は実質的に非球状又は不規則状である。 In a further aspect of the invention, the aggregate particles are substantially non-spherical or irregular.
本発明の集合粒子は、気道の所望の領域に沈着させるのに適した大きさに調製される。本明細書で開示される集合粒子は、典型的に、100μm未満の空気力学的質量中央径を有する。肺の細気管支領域への局所送達のための集合粒子は、典型的に、10ミクロン未満の空気力学的質量中央径を有し、例えば約3〜約10ミクロン（例えば約3〜約6ミクロン）であり、例えば約4〜約5ミクロンである。肺胞領域への送達のための集合粒子は、典型的に、約3ミクロン未満の空気力学的質量中央径を有する。例えば、肺胞送達のための組成物は、1〜3ミクロンの空気力学的質量中央径を有し、例えば、約1〜2ミクロンである。 The aggregate particles of the present invention are prepared to a size suitable for deposition in a desired area of the airway. Aggregated particles disclosed herein typically have an aerodynamic mass median diameter of less than 100 μm. Aggregated particles for local delivery to the bronchiole region of the lung typically have a median aerodynamic mass of less than 10 microns, such as from about 3 to about 10 microns (eg, from about 3 to about 6 microns) For example, about 4 to about 5 microns. Aggregated particles for delivery to the alveolar region typically have a median aerodynamic mass of less than about 3 microns. For example, a composition for alveolar delivery has an aerodynamic mass median diameter of 1-3 microns, for example, about 1-2 microns.
本明細書で使用される場合、用語「空気力学的質量中央径」は、例えばレーザー回折、例えばMalvern,Sympatecにより測定される、粒子集団の質量によるメディアン径を意味し、粒子の50%はこの直径より大きく、50%はこの直径より小さい。 As used herein, the term “aerodynamic mass median diameter” means the median diameter by the mass of a particle population, as measured by, for example, laser diffraction, eg Malvern, Sympatec, where 50% of the particles are Larger than the diameter, 50% is smaller than this diameter.
本明細書で使用される場合、用語「X10」は、集団の10%がこの大きさより小さくなる粒度分布の直径を指す。 As used herein, the term “X10” refers to the diameter of the particle size distribution in which 10% of the population is less than this size.
本明細書で使用される場合、用語「X50」は、粒子集団の半分がこの値より大きく、半分がこの値より小さくなる粒度分布の中央径を指す。 As used herein, the term “X50” refers to the median diameter of the particle size distribution where half of the particle population is greater than this value and half is less than this value.
本明細書で使用される場合、用語「X90」は、集団の90%がこの大きさより小さくなる粒度分布の直径を指す。 As used herein, the term “X90” refers to the diameter of the particle size distribution in which 90% of the population is smaller than this size.
本発明のさらなる態様において、集合粒子は、約1μm〜約6μmの空気力学的質量中央径を有する。 In a further embodiment of the invention, the aggregate particles have an aerodynamic mass median diameter of about 1 μm to about 6 μm.
本発明の集合粒子は、0.01%w/w〜100%w/wのナノ粒子状薬物粒子、例えば、10、20、30、40、50、60、70、80、90%w/wのナノ粒子状薬物粒子を含むことができる。 Aggregated particles of the present invention comprise 0.01% w / w to 100% w / w nanoparticulate drug particles, e.g. 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90% w / w nano particles. Particulate drug particles can be included.
本発明の集合粒子は、典型的に、定量噴霧式吸入器(MDI)又は乾燥粉末吸入器(DPI)などの吸入器を介した吸入により投与されるだろう。集合粒子はさらなる製剤化なしで送達されてもよく、又はそれらは送達用組成物を提供するために１つ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤と混合されてもよい。適した賦形剤としては、これらに限定されないが、ロイシン、イソロイシン、バリン及びグリシンなどのアミノ酸、乳糖、蔗糖、ブドウ糖及びトレハロースなどの糖、トリロイシンなどのポリアミノ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸ナトリウムなどのステアリン酸塩、糖脂肪酸エステル、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトール、エリトリトール、ラクチトール及びマリトールなどの糖アルコール、糖酸、コレステロール、シクロデキストリン、EDTA、ビタミンE及びトコフェロール（例えば、α-トコフェロール、γ-トコフェロール）及びトコトリエノールなどのビタミンE誘導体、ジケトピペラジン、アスパルテームなどの味マスキング剤、及び無機材料が挙げられる。好ましい賦形剤としては、これらに限定されないが、乳糖、ロイシン、ステアリン酸マグネシウム、及びそれらの組み合わせが挙げられる。 Aggregated particles of the present invention will typically be administered by inhalation via an inhaler, such as a metered dose inhaler (MDI) or a dry powder inhaler (DPI). Aggregated particles may be delivered without further formulation or they may be mixed with one or more pharmacologically acceptable excipients to provide a delivery composition. Suitable excipients include, but are not limited to, amino acids such as leucine, isoleucine, valine and glycine, sugars such as lactose, sucrose, glucose and trehalose, polyamino acids such as trileucine, magnesium stearate, calcium stearate and Stearates such as sodium stearate, sugar fatty acid esters, mannitol, sorbitol, inositol, xylitol, sugar alcohols such as erythritol, lactitol and malitol, sugar acids, cholesterol, cyclodextrin, EDTA, vitamin E and tocopherols (eg α- Tocopherol, γ-tocopherol) and vitamin E derivatives such as tocotrienol, taste masking agents such as diketopiperazine, aspartame, and inorganic materials. Preferred excipients include, but are not limited to, lactose, leucine, magnesium stearate, and combinations thereof.
粉末組成物を提供するために集合粒子と混合される、乳糖、例えばα-乳糖一水和物（a-lactose monohydrate）などの賦形剤は、製剤の約1%w/w〜約99%w/w、例えば約91%w/w〜約99%w/w（例えば92%w/w）を形成することができる。一般に、賦形剤、例えば乳糖の粒径は、本発明の集合粒子よりもかなり大きいだろう。担体が乳糖である場合、それは典型的に粉砕された乳糖として存在し、60-90μmのMMD（質量中央径）を有するだろう。 Excipients such as lactose, for example α-lactose monohydrate, mixed with the aggregated particles to provide a powdered composition are about 1% w / w to about 99% of the formulation w / w can be formed, for example about 91% w / w to about 99% w / w (eg 92% w / w). In general, the particle size of excipients such as lactose will be significantly larger than the aggregate particles of the present invention. If the carrier is lactose, it will typically be present as ground lactose and will have an MMD (mass median diameter) of 60-90 μm.
乳糖成分は、微細乳糖画分を含むことができる。「微細」乳糖画分は、7μm未満（例えば6μm未満）、例えば5μm未満の粒径を有する乳糖の画分として定義される。「微細」乳糖画分の粒径は4.5μm未満であってもよい。もし存在する場合は、微細乳糖画分は、総乳糖成分の2〜10%w/w（例えば3〜6%w/w）の「微細」乳糖、例えば4.5%w/wの「微細」乳糖を構成することができる。 The lactose component can include a fine lactose fraction. A “fine” lactose fraction is defined as a fraction of lactose having a particle size of less than 7 μm (eg less than 6 μm), eg less than 5 μm. The particle size of the “fine” lactose fraction may be less than 4.5 μm. If present, the fine lactose fraction is 2-10% w / w (eg 3-6% w / w) of “fine” lactose, eg 4.5% w / w “fine” lactose of the total lactose component Can be configured.
もし組成物中に存在する場合は、ステアリン酸マグネシウム(MgSt)は、一般に、組成物の総重量に基いて、約0.2〜2%w/w、例えば0.6〜2%w/w又は0.5〜1.75%w/w（例えば0.6%、0.75%、1%、1.25%又は1.5%w/w）の量で用いられる。ステアリン酸マグネシウムは、典型的に、1〜50μm、及びより具体的には1〜20μm（例えば1〜10μm）の範囲の粒径を有するだろう。ステアリン酸マグネシウムの商業的供給源としては、Peter Greven、Covidien/Mallinckodt、及びFACIが挙げられる。 If present in the composition, magnesium stearate (MgSt) is generally about 0.2-2% w / w, such as 0.6-2% w / w or 0.5-1.75, based on the total weight of the composition. Used in an amount of% w / w (eg 0.6%, 0.75%, 1%, 1.25% or 1.5% w / w). The magnesium stearate will typically have a particle size in the range of 1-50 μm, and more specifically 1-20 μm (eg, 1-10 μm). Commercial sources of magnesium stearate include Peter Greven, Covidien / Mallinckodt, and FACS.
本発明のさらなる態様において、集合粒子、及び１つ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤を含む粉末組成物が提供される。 In a further aspect of the present invention, a powder composition is provided comprising aggregated particles and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
本発明のさらなる態様において、乳糖及び／又はステアリン酸マグネシウムとブレンドされた集合粒子を含む粉末組成物が提供される。 In a further aspect of the invention, a powder composition is provided comprising aggregate particles blended with lactose and / or magnesium stearate.
一つの態様において、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子を含む集合粒子を含む粉末組成物が提供される。 In one embodiment, a powder composition is provided comprising aggregated particles comprising umeclidinium bromide, birantelol triphenyl acetate, and fluticasone furoate nanoparticulate drug particles.
さらなる態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子を含む集合粒子を含み、ウメクリジニウム対ビランテロールの比が5:1であり、かつさらにウメクリジニウム対フルチカゾンフロ酸エステルの比が1.25:1である粉末組成物を提供する。 In a further aspect, the present invention comprises aggregate particles comprising nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, birantelol triphenylacetate, and fluticasone furoate, wherein the ratio of umeclidinium to birantolol is 5: 1, and further A powder composition is provided wherein the ratio of umeclidinium to fluticasone furoate is 1.25: 1.
また、さらなる態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子、並びに１つ以上の賦形剤のナノ粒子状賦形剤粒子を含む集合粒子を含む粉末組成物を提供する。 In yet a further aspect, the present invention includes nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, birantelol triphenylacetate, and fluticasone furoate, and one or more excipient nanoparticulate excipient particles. A powder composition comprising aggregate particles is provided.
また、さらなる態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子、並びにロイシン及び／又はステアリン酸マグネシウムのナノ粒子状賦形剤粒子を含む集合粒子を含む粉末組成物を提供する。 In yet a further aspect, the invention includes nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, birantelol triphenylacetate, and fluticasone furoate, and nanoparticulate excipient particles of leucine and / or magnesium stearate. A powder composition comprising aggregate particles is provided.
また、さらなる態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子、並びに１つ以上の賦形剤のナノ粒子状賦形剤粒子を含み、ウメクリジニウム対ビランテロールの比が5:1であり、かつさらにウメクリジニウム対フルチカゾンフロ酸エステルの比が1.25:1である、粉末組成物を提供する。 In yet a further aspect, the present invention comprises nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, birantelol triphenyl acetate, and fluticasone furoate, and one or more excipient nanoparticulate excipient particles. A powder composition is provided wherein the ratio of umeclidinium to birantrol is 5: 1 and further the ratio of umeclidinium to fluticasone furoate is 1.25: 1.
また、さらなる態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子、並びにロイシン及び／又はステアリン酸マグネシウムのナノ粒子状賦形剤粒子を含み、ウメクリジニウム対ビランテロールの比が5:1であり、かつさらにウメクリジニウム対フルチカゾンフロ酸エステルの比が1.25:1である粉末組成物を提供する。 In yet a further aspect, the present invention includes nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, birantelol triphenyl acetate, and fluticasone furoate, and nanoparticulate excipient particles of leucine and / or magnesium stearate. A powder composition is provided wherein the ratio of umeclidinium to birantelol is 5: 1 and further the ratio of umeclidinium to fluticasone furoate is 1.25: 1.
乾燥粉末吸入器による投与のための集合粒子又は集合粒子を含む粉末組成物は、適当な吸入デバイスの内側に配置された医薬パック（複数可）上に設けられた複数の密閉用量容器中に組み込まれることができる。容器は、破裂可能、剥離可能、又は他には１つずつ開放可能であり得、乾燥粉末組成物の用量は、当該分野で知られているように、吸入デバイスのマウスピースでの吸入によって投与される。 Aggregated particles or powder compositions comprising aggregated particles for administration by a dry powder inhaler are incorporated into a plurality of closed dose containers provided on a pharmaceutical pack (s) placed inside a suitable inhalation device. Can be. The containers can be ruptureable, peelable, or otherwise openable one by one, and the dose of the dry powder composition is administered by inhalation with a mouthpiece of an inhalation device, as is known in the art. Is done.
医薬パックは、多数の様々な形態、例えば円盤形状又は細長いストリップ形状をとることができる。代表的な吸入デバイスは、GlaxoSmithKlineにより市販されているDISKHALER（商標）及びDISKUS（商標）デバイスである。DISKUS（商標）吸入デバイスは、例えば、GB2242134Aに記載されている。 The pharmaceutical pack can take a number of different forms, such as a disc shape or an elongated strip shape. Typical inhalation devices are DISKHALER ™ and DISKUS ™ devices marketed by GlaxoSmithKline. A DISKUS ™ inhalation device is described, for example, in GB2242134A.
集合粒子又はその粉末組成物は、バルク貯蔵器として吸入デバイス中に備えられることができ、そして該デバイスは、組成物の用量を貯蔵器から吸入経路へ計量する計量機構を備え、吸入経路では、その計量された用量はデバイスのマウスピースでの患者の吸入動作により吸入されることができる。このタイプの市販されているデバイスの例は、AstraZenecaのTURBUHALER（商標）、ScheringのTWISTHALER（商標）、及びInnovataのCLICKHALER（商標）である。 The aggregate particles or powder composition thereof can be provided in an inhalation device as a bulk reservoir, and the device comprises a metering mechanism for metering the dose of the composition from the reservoir to the inhalation route, The metered dose can be inhaled by the patient's inhalation action with the mouthpiece of the device. Examples of commercially available devices of this type are AstraZeneca's TURBUHALER ™, Schering's TWISTHALER ™, and Innovata's CLICKHALER ™.
また、集合粒子又はその粉末組成物は、典型的には要求に応じて患者によって、吸入デバイスに装填されるカプセル又はカートリッジ（カプセル／カートリッジごとに1用量）中に提供されることができる。デバイスは、患者がデバイスのマウスピースで吸入するときに用量が患者の肺内に取り込まれることができるように、カプセルを破裂させる、貫通する、又は他の開ける手段を有する。そのようなデバイスの市販されている例として、GlaxoSmithKlineのROTAHALER（商標）及びBoehringer IngelheimのHANDIHALER（商標）を挙げることができる。 Aggregated particles or powder compositions thereof can also be provided in capsules or cartridges (one dose per capsule / cartridge) typically loaded into an inhalation device by the patient on demand. The device has means to rupture, penetrate or otherwise open the capsule so that the dose can be taken into the patient's lungs when the patient inhales with the mouthpiece of the device. Commercially available examples of such devices include GlaxoSmithKline's ROTAHALER ™ and Boehringer Ingelheim's HANDIHALER ™.
受動的なデバイスからの送達に加えて、集合粒子又はその粉末組成物は、製剤用量を送達し分散させるために患者の吸気力に由来しないエネルギーを利用する、能動的なデバイスから送達することもできる。 In addition to delivery from passive devices, aggregate particles or powder compositions thereof can also be delivered from active devices that utilize energy not derived from the patient's inspiratory force to deliver and disperse the formulation dose. it can.
本発明の集合粒子及びその粉末組成物は、適した液化噴射剤を使用して、加圧パック、例えば定量噴霧式吸入器からエアゾールとして送達することもできる。典型的に、エアゾール組成物は、液化噴射剤、例えば、フルオロカーボン若しくは水素含有クロロフルオロカーボン又はこれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、とりわけ1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン又はこれらの混合物中に懸濁された本発明の集合粒子又はその粉末組成物を含むだろう。エアゾール組成物は、当該分野で周知のさらなる製剤用賦形剤、例えば、界面活性剤（例えば、オレイン酸、レシチン、又はオリゴ乳酸誘導体（例えばWO94/21229及びWO98/34596に記載されているような））、及び／又は共溶媒（例えば、エタノール）を任意選択で含んでもよい。加圧製剤は、一般に、バルブ（例えば、計量バルブ）で閉止され、マウスピースを備えるアクチュエーターに取り付けられたキャニスター（例えば、アルミニウム製キャニスター）中に保持されるだろう。 The aggregate particles and powder compositions of the present invention can also be delivered as an aerosol from a pressurized pack, such as a metered dose inhaler, using a suitable liquefied propellant. Typically, aerosol compositions are liquefied propellants such as fluorocarbons or hydrogen-containing chlorofluorocarbons or mixtures thereof, especially hydrofluoroalkanes, especially 1,1,1,2-tetrafluoroethane, 1,1,1, It will comprise the aggregate particles of the invention or a powder composition thereof suspended in 2,3,3,3-heptafluoro-n-propane or mixtures thereof. Aerosol compositions may be further formulated excipients well known in the art, such as surfactants (eg, oleic acid, lecithin, or oligolactic acid derivatives (eg, as described in WO94 / 21229 and WO98 / 34596). )), And / or a co-solvent (eg, ethanol) may optionally be included. Pressurized formulations will generally be held in a canister (eg, an aluminum canister) that is closed with a valve (eg, a metering valve) and attached to an actuator with a mouthpiece.
粉末組成物を調製するための担体との集合粒子のブレンド、及び／又は密閉用量容器、例えばブリスターへの集合粒子又はその粉末組成物の組み込みは、標準的に、十分に自動化されたプロセスの一部として実施される。そのような処理は、関与する機械的な力で集合粒子の破砕を引き起こし、微粒子投与量の減少に繋がる。驚くべきことに、集合粒子構造物中にナノ粒子状ステアリン酸マグネシウムを含有させることにより、これらの粒子の頑健性（robustness）が改善し、処理中の破砕のリスクが低減することが見出された。 Blending aggregate particles with a carrier to prepare a powder composition and / or incorporating the aggregate particles or its powder composition into a closed dose container, such as a blister, is typically one of a fully automated process. Implemented as part. Such treatment causes the aggregated particles to be crushed by the mechanical force involved, leading to a reduction in fine particle dosage. Surprisingly, it has been found that the inclusion of nanoparticulate magnesium stearate in the aggregate particle structure improves the robustness of these particles and reduces the risk of crushing during processing. It was.
集合粒子構造物中のステアリン酸マグネシウムの存在に伴う破砕リスクの減少は、走査電子顕微鏡（SEM）によって観測されることができる。処理前及び後の集合粒子又は粉末組成物のサンプルは比較されることができる。同様に、異なる量のステアリン酸マグネシウムを有するサンプルは比較されることでき、ステアリン酸マグネシウムの量が増加すると、処理後においてより球状の、より無傷の集合粒子につながることを示している。処理後においてより無傷の集合粒子は、より高い微粒子投与量を有し得る。 The reduction in fracture risk associated with the presence of magnesium stearate in the aggregate particle structure can be observed by scanning electron microscopy (SEM). Samples of aggregate particles or powder composition before and after treatment can be compared. Similarly, samples with different amounts of magnesium stearate can be compared, indicating that increasing the amount of magnesium stearate leads to more spherical, more intact aggregate particles after treatment. More intact aggregate particles after treatment may have a higher fine particle dosage.
理論により拘束されることを望まないが、集合粒子の破片はそれらのより大きな表面積及びと減少した質量のために担体粒子により強く付着するため、集合体の変形や破砕は、増加とは対照的に、微粒子投与量の減少をもたらすものと仮定される。より大きな機械的な連結も生じているかもしれない。そのような破片は、乾燥粉末吸入器(DPI)からのその後のエアゾール化において離れない。このことは、Next Generation Impactor(NGI)を使用して得られた堆積データによって裏付けられ、それは、パフォーマンスの低い組成物（すなわち処理後に集合粒子の破砕の兆候がある組成物）は、薬物ステージの堆積が担体乳糖の堆積と一致することを示している。 While not wishing to be bound by theory, aggregate deformation and fracture are in contrast to increase because aggregated particle fragments adhere more strongly to carrier particles due to their larger surface area and reduced mass. It is assumed that this results in a reduction in the microparticle dose. Larger mechanical connections may also occur. Such debris does not leave in subsequent aerosolization from the dry powder inhaler (DPI). This is supported by deposition data obtained using the Next Generation Impactor (NGI), which shows that poorly performing compositions (ie compositions with signs of aggregate particle fracture after processing) are It shows that the deposition is consistent with the deposition of carrier lactose.
さらなる態様において、本発明は、集合粒子の頑健性を改善するための、集合粒子におけるステアリン酸マグネシウムの使用であって、集合粒子は、１つ以上の薬学的に活性な成分のナノ粒子を含む、使用を提供する。 In a further aspect, the invention is the use of magnesium stearate in an aggregate particle to improve the robustness of the aggregate particle, wherein the aggregate particle comprises one or more pharmaceutically active ingredient nanoparticles. Provide use.
さらなる態様において、本発明は、集合粒子の頑健性を改善するための、乾燥粉末組成物におけるステアリン酸マグネシウムの使用であって、乾燥粉末組成物は、１つ以上の薬学的に活性な成分のナノ粒子を含む集合粒子を含む、使用を提供する。 In a further aspect, the present invention is the use of magnesium stearate in a dry powder composition to improve the robustness of the aggregated particle, wherein the dry powder composition comprises one or more pharmaceutically active ingredients. Uses comprising aggregated particles comprising nanoparticles are provided.
一つの態様において、ステアリン酸マグネシウムはナノ粒子状の形態で存在する。もし集合粒子中に存在する場合、ナノ粒子状ステアリン酸マグネシウム（MgSt）は、一般に、集合粒子の総重量に基いて、約1.0〜75%w/w、例えば、10、20、30、40、50、60又は70%w/w%以上の量で用いられる。一つの態様において、集合粒子は、ナノ粒子状ステアリン酸マグネシウムを約20.0〜40.0%w/wの量で含む。 In one embodiment, the magnesium stearate is present in nanoparticulate form. If present in the aggregate particles, the nanoparticulate magnesium stearate (MgSt) is generally about 1.0-75% w / w, eg, 10, 20, 30, 40, based on the total weight of the aggregate particles. Used in an amount of 50, 60 or 70% w / w% or more. In one embodiment, the aggregated particles comprise nanoparticulate magnesium stearate in an amount of about 20.0-40.0% w / w.
もう一つの他の態様において、本発明は、１つ以上の薬学的に活性な成分のナノ粒子状薬物粒子、及びナノ粒子状賦形剤粒子を含み、賦形剤がステアリン酸マグネシウムであり、かつさらに集合粒子が0.5MPa（メガパスカル）より大きい集合体強度を有する。 In another other aspect, the present invention comprises one or more pharmaceutically active ingredient nanoparticulate drug particles, and nanoparticulate excipient particles, wherein the excipient is magnesium stearate, In addition, the aggregate particles have an aggregate strength greater than 0.5 MPa (megapascals).
適した薬学的に活性な成分としては、例えば、これらに限定されないが、β作動薬、例えば、キシナホ酸サルメテロール、ビランテロール塩（例えばトリフェニル酢酸塩）、及びホルモテロール塩（例えばフマル酸塩）；抗コリン薬、例えば、ウメクリジニウム塩（例えば臭化物）、チオトロピウム塩（例えば、臭化物）、及びイプラトロピウム塩（例えば臭化物）；並びに、コルチコステロイド、例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾンフロ酸エステル、フロ酸モメタゾン、及びシクレソニドが挙げられる。薬学的に活性な成分の好ましい組み合わせとしては、a)ウメクリジニウム臭化物及びビランテロールトリフェニル酢酸塩、b)ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステル、並びにc)ウメクリジニウム臭化物及びフルチカゾンフロ酸エステル、が挙げられる。 Suitable pharmaceutically active ingredients include, but are not limited to, for example, beta agonists such as salmeterol xinafoate, birantelol salts (eg triphenyl acetate), and formoterol salts (eg fumarate); Choline drugs such as umeclidinium salts (eg bromide), tiotropium salts (eg bromide), and ipratropium salts (eg bromide); and corticosteroids such as fluticasone propionate, fluticasone furoate, mometasone furoate, and Ciclesonide. Preferred combinations of pharmaceutically active ingredients include a) umeclidinium bromide and birantelol triphenyl acetate, b) umeclidinium bromide, birantelol triphenyl acetate, and fluticasone furoate, and c) umeclidinium bromide and fluticasone furo. Acid ester.
さらなる態様において、本発明の集合粒子、及び１つ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤、例えば乳糖を含む粉末組成物が提供される。 In a further aspect, a powder composition is provided comprising the aggregated particles of the present invention and one or more pharmaceutically acceptable excipients such as lactose.
また、さらなる態様において、本発明の集合粒子又は粉末組成物を含む吸入器が提供され、吸入器は、乾燥粉末吸入器又は定量噴霧式吸入器である。 In yet a further aspect, an inhaler comprising an aggregate particle or powder composition of the present invention is provided, wherein the inhaler is a dry powder inhaler or a metered dose inhaler.
集合粒子の特定のサンプルの頑健性は、集合体強度として表すことができ、MPa単位で測定することができ、また、一軸圧縮試験法（Uniaxial Force Test method）を用いて評価することができる。この方法は、テクスチャーアナライザ（Texture Analyzer）を利用し、集合粒子のサンプルを圧縮し、集合粒子を変形させるのに必要な力を測定する。さらなる態様において、集合粒子のサンプルの集合体強度は、テクスチャーアナライザを使用した一軸圧縮試験法により測定され、該方法は、
a) 集合粒子の圧縮を避けて、試験ダイ（8mmの直径、17.0mmの深さ）に集合粒子を充填するステップと、その後、
b) 上部パンチを、ちょうど集合粒子の上面に触れる開始位置に配置するステップと、その後、
c) テストシーケンスを開始するステップと、ここで、上部パンチは、240MPaの応力に達するまで0.5mm/秒の一定速度で集合粒子を圧縮し、その後上部パンチは5mm/秒で引き上げられる、
を含む。
The robustness of a particular sample of aggregate particles can be expressed as aggregate strength, can be measured in MPa, and can be evaluated using the Uniaxial Force Test method. This method uses a Texture Analyzer to compress a sample of aggregate particles and measure the force required to deform the aggregate particles. In a further aspect, the aggregate strength of a sample of aggregate particles is measured by a uniaxial compression test method using a texture analyzer, the method comprising:
a) filling the test die (8 mm diameter, 17.0 mm depth) with aggregate particles, avoiding compaction of the aggregate particles, and then
b) placing the upper punch at the starting position just touching the top surface of the aggregated particles, and then
c) starting the test sequence, where the upper punch compresses the aggregate particles at a constant rate of 0.5 mm / sec until reaching a stress of 240 MPa, after which the upper punch is pulled up at 5 mm / sec,
including.
本発明のさらなる態様において、ウメクリジニウム臭化物のナノ粒子状薬物粒子を含む集合粒子を製造する方法が提供され、該方法は、
(a) 非水液体中にナノ粒子状薬物粒子及び場合によりナノ粒子状賦形剤粒子を含む分散体を形成することと、ここで、ナノ粒子状薬物粒子及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子は、前記非水液体において10mg/ml未満の溶解度を有し、かつナノ粒子状薬物粒子及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子は、予め選択された実質的に結晶性の形態を有し、その後、
(b) 場合により、１つ以上の結合剤をステップ(a)の分散体に加えることと、その後、
(c) 分散体を噴霧乾燥し、集合粒子を生成することと、ここで、ナノ粒子状薬物及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子は、それらの予め選択された実質的に結晶性の形態が維持されている、
を含む。
In a further aspect of the invention, there is provided a method of producing aggregate particles comprising nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, the method comprising:
(a) forming a dispersion comprising nanoparticulate drug particles and optionally nanoparticulate excipient particles in a non-aqueous liquid, wherein the nanoparticulate drug particles and, if present, nanoparticulate loading; The form particles have a solubility of less than 10 mg / ml in the non-aqueous liquid, and the nanoparticulate drug particles and, if present, the nanoparticulate excipient particles are preselected substantially crystalline. Has a form, then
(b) optionally adding one or more binders to the dispersion of step (a);
(c) spray-drying the dispersion to form aggregated particles, wherein the nanoparticulate drug and the nanoparticulate excipient particles, if present, are selected from their pre-selected substantially crystalline The form of is maintained,
including.
さらなる態様において、ステアリン酸マグネシウムのナノ粒子を含む本発明の集合粒子は、
(a) 非水液体中の１つ以上の薬学的に活性な成分のナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子の分散体を形成するステップと、ここで、賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、かつナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子は、前記非水液体において10mg/ml未満の溶解度を有し、その後、
(b) 分散体を噴霧乾燥し、0.5MPaより大きい集合体強度を有する集合粒子を生成するステップと、
を含む方法により製造することができる。
In a further aspect, the aggregate particles of the present invention comprising magnesium stearate nanoparticles comprise
(a) forming a dispersion of nanoparticulate drug particles and nanoparticulate excipient particles of one or more pharmaceutically active ingredients in a non-aqueous liquid, wherein the excipient is stearin Magnesium acid and nanoparticulate drug particles and nanoparticulate excipient particles have a solubility of less than 10 mg / ml in the non-aqueous liquid;
(b) spray-dispersing the dispersion to produce aggregate particles having an aggregate strength greater than 0.5 MPa;
It can manufacture by the method containing.
前記方法のステップ(a)における非水液体は、各薬物及び賦形剤が10mg/ml未満の溶解度を有する任意の非水液体であり得る。適した非水分散媒体としては、これらに限定されないが、アルコール、例えば、エタノール及びプロパノール、ケトン、例えば、アセトン及びメチルエチルケトン、エステル、例えば、酢酸エチル及び酢酸イソプロピル、アルカン（直鎖状又は環状）、例えば、イソオクタン、シクロヘキサン及びメチルシクロヘキサン、塩素化炭化水素、例えば、p11及びp12、フッ素化炭化水素、例えば、p134a及びp227、並びにエーテル、例えば、メチル-tert-ブチルエーテル（MTBE）及びシクロペンチル-メチル-エーテル（CPME）が挙げられる。薬物及び賦形剤の所望の環境を達成するために、上で列挙した部類の媒体の混合物を含め、種々の分散媒体の混合物は本発明の範囲内である。特に好ましい非水液体は、イソオクタン、シクロヘキサン、酢酸イソプロピル、及びそれらの混合物からなる群から選択されるものである。 The non-aqueous liquid in step (a) of the method can be any non-aqueous liquid in which each drug and excipient has a solubility of less than 10 mg / ml. Suitable non-aqueous dispersion media include, but are not limited to, alcohols such as ethanol and propanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate, alkanes (linear or cyclic), For example, isooctane, cyclohexane and methylcyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as p11 and p12, fluorinated hydrocarbons such as p134a and p227, and ethers such as methyl-tert-butyl ether (MTBE) and cyclopentyl-methyl-ether (CPME). Mixtures of various dispersion media are within the scope of the present invention to achieve the desired environment of drugs and excipients, including mixtures of the categories listed above. Particularly preferred non-aqueous liquids are those selected from the group consisting of isooctane, cyclohexane, isopropyl acetate, and mixtures thereof.
本明細書で使用される場合、用語「非水液体」は、水以外の液体である物質（例えば、有機液体）を意味する。 As used herein, the term “non-aqueous liquid” means a substance (eg, an organic liquid) that is a liquid other than water.
薬物及び／又は賦形剤粒子が小さい溶解度を有するステップ(a)において非水液体を選択することにより、さらなる利点、例えば、結晶化度及び集合粒子の球形度の改善を提供することができる。少量の薬物及び／又は賦形剤粒子が分散体中に溶解している場合に、分散体中の残存する溶解していない結晶性の薬物及び賦形剤粒子は、噴霧乾燥ステップ中に種結晶として作用し、溶解した薬物及び／又は賦形剤材料の所望の結晶性の形態への変換を促進することができる。 Selecting a non-aqueous liquid in step (a) where the drug and / or excipient particles have low solubility can provide further advantages, such as improved crystallinity and aggregate particle sphericity. If a small amount of drug and / or excipient particles are dissolved in the dispersion, the remaining undissolved crystalline drug and excipient particles in the dispersion are seeded during the spray drying step. And can facilitate the conversion of the dissolved drug and / or excipient material to the desired crystalline form.
本発明の一つの態様において、薬物及び存在する場合は賦形剤粒子のナノ粒子は、ビーズ式粉砕機、例えばCosmo Drais 2で製造される。粉砕される薬物及び存在する場合は賦形剤粒子は、非水液体中に懸濁される。適した非水液体並びにそのような媒体における薬物及び賦形剤材料の溶解度は、上で説明されている。
In one embodiment of the present invention, the nanoparticles of drug and excipient particles, if present, are produced on a bead mill, such as
ビーズ式粉砕機は、適切な大きさの容器中で、所定の材質及び大きさのビーズとともに準備される。本発明の一つの態様において、粉砕機中で使用されるビーズは、ナイロン又はイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズである。任意の適切な大きさのビーズ、例えば、0.3mm又は0.4mmのビーズを、粉砕チャンバー中で採用することができる。懸濁液は、ペリスタポンプを使用して粉砕チャンバーを通して再循環される。適切な大きさの篩い網、例えば0.15mmサイズの篩い網をビーズを収容するためにビーズ式粉砕機中で採用することができる。粉砕速度は、適切な結果に向けて、例えば、最大速度の80%で運転するように選択される。したがって、懸濁液は、薬物の粒径が所望の大きさまで減少するまで粉砕され、再循環される。ビーズ式粉砕機の運転条件は、薬物及び場合により賦形剤の適切な大きさのナノ粒子を達成するために選択することができる。 The bead type pulverizer is prepared together with beads of a predetermined material and size in an appropriately sized container. In one embodiment of the invention, the beads used in the grinder are nylon or yttrium stabilized zirconium oxide beads. Any suitable sized bead, such as a 0.3 mm or 0.4 mm bead, can be employed in the grinding chamber. The suspension is recirculated through the grinding chamber using a peristaltic pump. Appropriately sized sieve screens, such as 0.15 mm size sieve screens, can be employed in the bead grinder to accommodate the beads. The grinding speed is selected to operate at 80% of maximum speed, for example, for proper results. Thus, the suspension is ground and recycled until the drug particle size is reduced to the desired size. The operating conditions of the bead mill can be selected to achieve appropriately sized nanoparticles of drug and optionally excipients.
本発明の一つの態様において、集合粒子を製造する方法は、前記ナノ粒子状薬物粒子、及び場合によりナノ粒子状賦形剤粒子を形成するステップをさらに含み、前記形成するステップは、前記薬物及び存在する場合は前記賦形剤のより大きな粒子を非水液体中においてビーズで粉砕し、ナノ粒子状薬物粒子及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子を生成することを含む。 In one aspect of the invention, the method of producing aggregate particles further comprises forming the nanoparticulate drug particles, and optionally nanoparticulate excipient particles, wherein the forming step comprises the drug and Crushing larger particles of the excipient, if present, with beads in a non-aqueous liquid to produce nanoparticulate drug particles and, if present, nanoparticulate excipient particles.
本発明のさらなる態様において、薬物及び賦形剤の粒子は、別々に粉砕される。もし複数の薬物が粉砕される場合、各薬物は別々に粉砕されてもよく、又はすべての薬物が一緒に粉砕されてもよい。そして、粉砕された薬物及び賦形剤粒子の分散体は、噴霧乾燥より前に混合されることができる。 In a further aspect of the invention, the drug and excipient particles are ground separately. If multiple drugs are milled, each drug may be milled separately or all drugs may be milled together. The ground drug and excipient particle dispersion can then be mixed prior to spray drying.
また、本発明のさらなる態様において、１つ以上の薬物及び賦形剤の粒子は一緒に同時に粉砕される。この「共粉砕」法は、ナノ粒子状薬物及びナノ粒子状賦形剤の徹底的な混合を有利に提供する。 Also, in a further aspect of the invention, the one or more drug and excipient particles are simultaneously ground together. This “co-grinding” method advantageously provides thorough mixing of the nanoparticulate drug and nanoparticulate excipient.
本発明の非水液体分散体中におけるナノ粒子状薬物及び賦形剤材料の有効平均粒径は、典型的に、1000nm未満、例えば、約500nm、400nm、300nm、250nm、100nm又は50nm未満である。本発明のさらなる態様において、非水分散体中におけるナノ粒子状薬物粒子の50%以上及び／又はナノ粒子状賦形剤粒子の50％以上は、噴霧乾燥の前に1000nm未満の平均粒径を有する。本発明のさらなる態様において、ナノ粒子状薬物粒子は、約400nm未満の有効平均粒径を有する。本発明のさらなる態様において、ナノ粒子状賦形剤粒子は、約400nm未満の有効平均粒径を有する。 The effective average particle size of the nanoparticulate drug and excipient material in the non-aqueous liquid dispersion of the invention is typically less than 1000 nm, such as less than about 500 nm, 400 nm, 300 nm, 250 nm, 100 nm or 50 nm. . In a further aspect of the invention, 50% or more of the nanoparticulate drug particles and / or 50% or more of the nanoparticulate excipient particles in the non-aqueous dispersion have an average particle size of less than 1000 nm prior to spray drying. Have. In a further embodiment of the invention, the nanoparticulate drug particles have an effective average particle size of less than about 400 nm. In a further embodiment of the invention, the nanoparticulate excipient particles have an effective average particle size of less than about 400 nm.
本明細書で使用される場合、用語「約1000nm未満の有効平均粒径」とは、薬物粒子の少なくとも50%が、光散乱技術により測定した場合に、約1000nm未満の重量平均粒径を有することを意味する。 As used herein, the term “effective average particle size of less than about 1000 nm” means that at least 50% of the drug particles have a weight average particle size of less than about 1000 nm as measured by light scattering techniques. Means that.
処理の最終段階は、分散体を噴霧乾燥することによる集合粒子の製造を含む。適切な噴霧乾燥機としては、Niro Mobile Minor及びPSD-1噴霧乾燥機が挙げられる。並流及び混合流の乾燥構成を採用することができる。したがって、そのような目的のため、操作可能なWatson Marlow 505ペリスタポンプを備えたNiroの製薬用噴霧乾燥器（Pharmaceutical Spray Drier）、PSD-1型を採用することができる。噴霧乾燥機には、適切な噴霧ノズル、例えば120個のキャップ又は回転ノズルを備える二流体噴霧装置（Spraying Systems two-fluid）SU-4 60/100を取り付けることができる。 The final stage of processing involves the production of aggregate particles by spray drying the dispersion. Suitable spray dryers include Niro Mobile Minor and PSD-1 spray dryer. Cocurrent and mixed flow drying configurations can be employed. Therefore, for such purposes, Niro's Pharmaceutical Spray Drier, PSD-1 type, with an operable Watson Marlow 505 peristaltic pump can be employed. The spray dryer can be fitted with a suitable spray nozzle, for example a Spraying Systems two-fluid SU-4 60/100 with 120 caps or rotating nozzles.
噴霧ノズルに関し、二流体ノズルは、噴霧用気体として窒素を採用することができる。この目的に適した流入温度は、80〜180℃の間でもある。非水原料の物理化学的特性及び原料の供給速度に応じて、その他の流入温度を使用することもできる。 With regard to the spray nozzle, the two-fluid nozzle can employ nitrogen as a spray gas. A suitable inlet temperature for this purpose is also between 80 and 180 ° C. Other inflow temperatures may be used depending on the physicochemical properties of the non-aqueous feed and the feed rate of the feed.
懸濁液原料は、所望の供給速度で、及び所望の通りに設定された流入温度で供給することができる。供給速度の例は、30〜120mL/分である。回転ノズルは、35000rpmまでで操作することができる。 The suspension feed can be fed at the desired feed rate and at the inflow temperature set as desired. An example of the feed rate is 30 to 120 mL / min. The rotating nozzle can be operated up to 35000 rpm.
窒素は、また、噴霧用気体及び乾燥用気体の両方として使用するができる。 Nitrogen can also be used as both a spraying gas and a drying gas.
集合粒子は、乾燥機の出口でサイクロン又はバッグフィルターを使用して捕集することができ、個々の粒子の大きさは、走査型電子顕微鏡（SEM）によって測定することができる。 Aggregated particles can be collected using a cyclone or bag filter at the outlet of the dryer, and the size of individual particles can be measured by scanning electron microscopy (SEM).
本発明の集合粒子又は粉末組成物は、治療、例えば、喘息およびCOPDなどの呼吸器疾患の治療における用途を有することができる。 The aggregate particle or powder composition of the present invention may have use in therapy, for example in the treatment of respiratory diseases such as asthma and COPD.
さらなる態様において、本発明は、喘息又はCOPDの治療に用いるための集合粒子を提供する。 In a further aspect, the present invention provides aggregate particles for use in the treatment of asthma or COPD.
さらなる態様において、本発明は、喘息又はCOPDの治療に用いるための、集合粒子及び１つ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤を含む粉末組成物を提供する。 In a further aspect, the present invention provides a powder composition comprising aggregate particles and one or more pharmacologically acceptable excipients for use in the treatment of asthma or COPD.
さらなる態様において、本発明は、治療的に有効な量の集合粒子又はその粉末組成物を治療を必要とするヒト対象に投与することを含む、喘息又はCOPDなどの呼吸器疾患を治療する方法を提供する。 In a further aspect, the present invention provides a method of treating a respiratory disease, such as asthma or COPD, comprising administering a therapeutically effective amount of aggregate particles or a powder composition thereof to a human subject in need of treatment. provide.
さらなる態様において、本発明は、喘息又はCOPDなどの呼吸器疾患の治療のための医薬の製造のための集合粒子の使用を提供する。 In a further aspect, the present invention provides the use of aggregate particles for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases such as asthma or COPD.
本明細書で使用される場合、用語「治療」は、疾患の予防、疾患の改善又は安定化、疾患の症状の軽減又は排除、疾患の進行の遅延又は排除、及び以前に罹患しているヒト対象における疾患の再発の防止又は遅延を指す。 As used herein, the term “treatment” refers to prevention of disease, amelioration or stabilization of disease, reduction or elimination of disease symptoms, delay or elimination of disease progression, and previously suffering humans Refers to prevention or delay of recurrence of disease in a subject.
以下の実施例は、本発明を例示するために提供される。しかし、本発明はこれらの実施例中で説明される特定の条件又は細部に限定されるものではないことを理解されるべきである。 The following examples are provided to illustrate the present invention. However, it should be understood that the invention is not limited to the specific conditions or details described in these examples.
化合物A（API-Aとも称す）は、ウメクリジニウム臭化物であり、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドとも称され、国際公開第2005/104745号(US2007/0185155A1)の実施例84に従って製造することができ、該文献は参照により本願明細書に組み込まれる。 Compound A (also referred to as API-A) is umeclidinium bromide, 4- [hydroxy (diphenyl) methyl] -1- {2-[(phenylmethyl) oxy] ethyl} -1-azoniabicyclo [2.2.2] octane Also referred to as bromide, can be prepared according to Example 84 of WO 2005/104745 (US2007 / 0185155A1), which is incorporated herein by reference.
化合物B（API-Bとも称す）は、フルチカゾンフロ酸エステルであり、6a,9a-ジフルオロ-17a-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11b-ヒドロキシ-16a-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17b-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステルとも称され、国際公開第02/12265号(US2003/045512A1)の実施例1に従って製造することができ、該文献は参照により本願明細書に組み込まれる。 Compound B (also referred to as API-B) is fluticasone furoate, 6a, 9a-difluoro-17a-[(2-furanylcarbonyl) oxy] -11b-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-andro Sta-1,4-diene-17b-carbothioic acid, also called S-fluoromethyl ester, can be prepared according to Example 1 of WO 02/12265 (US2003 / 045512A1), which is hereby incorporated by reference Incorporated in the description.
化合物C（API-Cとも称す）は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩であり、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}-ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニル酢酸塩とも称され、国際公開第03/024439(US2005/075394A)の実施例78(i)に従って製造することができ、該文献は参照により本願明細書に組み込まれる。 Compound C (also referred to as API-C) is birantelol triphenylacetate, 4-{(1R) -2-[(6- {2-[(2,6-dichlorobenzyl) oxy] ethoxy}- Hexyl) amino] -1-hydroxyethyl} -2- (hydroxymethyl) phenol triphenyl acetate and can be prepared according to Example 78 (i) of WO 03/024439 (US2005 / 075394A) Which is incorporated herein by reference.
サンプルの調製
表1に挙げる集合粒子は、サンプル5を除いて、非水ビーズ式粉砕法、それに続く噴霧乾燥を用いて製造した。
Sample Preparation Aggregated particles listed in Table 1 were produced using a non-aqueous bead milling method followed by spray drying, except for
Netzsch MiniCer粉砕機又はDrais Cosmo 2粉砕機を使用した。粉砕機は、表2に挙げるパラメーターを使用して設定した。薬物及び賦形剤を適切な容器中に秤量した。その容器に非水液体媒体を加え、内容物を、目で見てすべての粉末が濡れるまで振盪した。その懸濁液を、液体ビヒクルをすでに再循環させていた粉砕機の貯槽中に注ぎ入れた。懸濁液を所望の時間粉砕し、次いで捕集した。すべての実施例において、薬物及び賦形剤材料は、粉砕機中で一緒に共粉砕した。懸濁液は、噴霧乾燥を実施するまで、密閉容器中に周囲条件で保存した。表4に調製した懸濁液を示す。
A Netzsch MiniCer grinder or a
噴霧乾燥は、Buchi B-290乾燥機又はNiro PSD-1乾燥機のどちらかを使用して実施した。表3に、使用した乾燥機のパラメーターを示す。噴霧乾燥は、このような集合粒子を作り上げるのに有利に適している。集合体の大きさは、薬物及び賦形剤とは独立して、噴霧乾燥条件によって調節することができる。噴霧乾燥に伴う適応性及び制御は、所望の空気力学的特性を備えた粒子の製造を可能にし、そのため、医薬を高い効率で送達することを可能にする。粉末はサイクロンの下の容器中に捕集した。 Spray drying was performed using either a Buchi B-290 dryer or a Niro PSD-1 dryer. Table 3 shows the parameters of the dryer used. Spray drying is advantageously suitable for making such aggregate particles. Aggregate size can be adjusted by spray drying conditions, independent of drug and excipients. The adaptability and control associated with spray drying allows for the production of particles with the desired aerodynamic properties, thus allowing the drug to be delivered with high efficiency. The powder was collected in a container under the cyclone.
化合物A、B及びCの塩と塩基の間の換算係数は、それぞれ、1.194、1、及び1.592である。 The conversion factors between the salts and bases of compounds A, B and C are 1.194, 1, and 1.592, respectively.
サンプルの分析
表1に記載される粉末サンプルの結晶化度及び結晶性の形態は、X線粉末回折(XRPD)により測定した。
Sample analysis The crystallinity and crystalline morphology of the powder samples listed in Table 1 were measured by X-ray powder diffraction (XRPD).
粉末サンプルの粒度分布（PSD）は、Sympatec粒径測定装置（Particle Size Instrument）を使用する乾式レーザー回折法により測定した。 The particle size distribution (PSD) of the powder sample was measured by dry laser diffraction using a Sympatec particle size instrument.
集合粒子の頑健性は、Stable Micro Systemsのテクスチャーアナライザを利用して開発した一軸圧縮試験法を用いて測定した。この方法は、多孔質粒子のマクロ構造の崩壊を測定し、固有の機械的特性は測定しない。表5に、その試験法の構成要素及び設定を示す。テクスチャーアナライザは、ある範囲の片面ロードセル（single sided load cells）を受け入れることができる高感度の力／変位機器である。該装置は、プローブの距離、速度及びプロファイルの関数として試験サンプルの張力又は圧縮を測定するために、種々のプローブが力変換器に取り付けられることができるように設計されている。圧縮試験用の装置は、テクスチャーアナライザ（Stable Micro Systems）の製造業者から入手可能な付属品と組み合わせたManesty Fのタブレットツーリング（パンチ及びダイ）から構成される。ロードセルの変形及び他の構成要素に関連する誤差の補正は、歪補正、又はフレーム剛性校正（frame stiffness calibration）で自動的に実施した。パンチ面とダイの穴は、各分析の前に、アセトン中のステアリン酸マグネシウムの懸濁液で潤滑にされた。溶媒は試験前に蒸発させた。 Aggregate particle robustness was measured using a uniaxial compression test developed using a texture analyzer from Stable Micro Systems. This method measures the collapse of the macrostructure of the porous particles and does not measure the intrinsic mechanical properties. Table 5 shows the components and settings of the test method. A texture analyzer is a sensitive force / displacement instrument that can accept a range of single sided load cells. The device is designed so that various probes can be attached to the force transducer to measure the tension or compression of the test sample as a function of probe distance, velocity and profile. The apparatus for compression testing consists of Manesty F tablet tooling (punch and die) combined with accessories available from the manufacturer of the texture analyzer (Stable Micro Systems). Corrections for load cell deformation and other component related errors were made automatically with strain correction or frame stiffness calibration. The punch face and die hole were lubricated with a suspension of magnesium stearate in acetone prior to each analysis. The solvent was evaporated before testing.
バッチ試験前に、下部パンチ面に関して上部パンチの位置を計測する(taring)ことにより、その上部パンチの位置を校正した。すなわち、パンチの面接触を0距離とした。続いて、ダイの表面位置を0点を基準にして測定した。これにより、ダイの正確な充填深さの測定が得られた。方法手順は以下に概説される：
a. 試験サンプルを、サンプルを高密度化又は圧縮することなく、正確にダイの表面のレベルまでダイに充填した。これは、粉末がわずかにダイ表面を満足するまで、粉末を転がしてダイ内に注ぎ、そして余剰分を平らなブレードで除去することにより達成した。
Prior to the batch test, the position of the upper punch was calibrated by taring the position of the upper punch with respect to the lower punch surface. That is, the punch surface contact was 0 distance. Subsequently, the surface position of the die was measured with reference to 0 point. This provided an accurate filling depth measurement of the die. The method procedure is outlined below:
a. The test sample was filled into the die exactly to the level of the die surface without densifying or compressing the sample. This was accomplished by rolling the powder and pouring it into the die until the powder slightly satisfied the die surface and removing excess with a flat blade.
b. 上部パンチを、試験開始位置、予め校正されたダイの表面位置の高さに移動した。そのため、上部パンチは、ゆるく充填した試験サンプルの表面にちょうど触れていた。 b. The upper punch was moved to the test start position, the height of the pre-calibrated die surface position. Therefore, the upper punch just touched the surface of the loosely filled test sample.
c. テストシーケンスを開始した。上部パンチは、240MPaの応力に達するまで0.5mm/秒の一定速度でサンプルを圧縮した。次に、上部パンチは5mm/秒で引き上げられた。試験中、距離（mm）に対する応力（MPa）を、典型的な毎秒50点で記録した。 c. Test sequence started. The upper punch compressed the sample at a constant rate of 0.5 mm / sec until reaching a stress of 240 MPa. Next, the upper punch was pulled up at 5 mm / sec. During the test, the stress (MPa) against distance (mm) was recorded at a typical 50 points per second.
d. 試験後、圧縮したサンプルを、固い圧縮物として取り出し、秤量した。 d. After the test, the compressed sample was taken out as a hard compact and weighed.
集合粒子の強度は、式： The strength of the aggregated particle is given by
［式中、Voは、ベッドの圧縮された体積（0.02MPaで適用された圧力における体積）であり、Vは、適用された応力Pにおける連続体積であり、a及びbは、定数である。定数1/b（圧力の単位を有する）は、個々の粉末粒子の降伏応力に関する。］を適用することにより決定した。 [Where Vo is the compressed volume of the bed (volume at pressure applied at 0.02 MPa), V is the continuous volume at applied stress P, and a and b are constants. The constant 1 / b (with units of pressure) relates to the yield stress of individual powder particles. ] Was applied.
PとともにP/Cをプロットすることにより、1/aが傾きとなり、1/abが切片となるので、定数a及びbを導き出すことができる。1/b×0.7は、圧力の単位（MPa）の平均集合体強度と相関することが見出された。これらの計算の適用を表6〜9に示す。 By plotting P / C together with P, 1 / a becomes the slope and 1 / ab becomes the intercept, so constants a and b can be derived. 1 / b × 0.7 was found to correlate with the average aggregate strength in units of pressure (MPa). The application of these calculations is shown in Tables 6-9.
表1に記載の選択した粉末の空気力学的性能は、カスケードインパクションによって測定した。集合粒子からなる粉末をTurbula Type T2Fブレンダーを用いて担体乳糖とブレンドした。ブレンド物は、ブリスターストリップに充填し、Diskus装置中に組み込んだ。用量は、60L/分で動作するNext Generation Impactor中に、又は60L/分で動作するFast Screening Impactor中に送達した（両方ともMSP社(Shoreview, MN, USA)から市販されている）。空気力学的性能の結果を、名目投与量のパーセント微粒子投与量(%FPD)として表11に示す。 The aerodynamic performance of selected powders listed in Table 1 was measured by cascade impaction. The powder consisting of aggregated particles was blended with carrier lactose using a Turbula Type T2F blender. The blend was filled into blister strips and incorporated into a Diskus apparatus. Doses were delivered in Next Generation Impactor operating at 60 L / min or in Fast Screening Impactor operating at 60 L / min (both commercially available from MSP (Shoreview, MN, USA)). The aerodynamic performance results are shown in Table 11 as percent fine particle dose (% FPD) of the nominal dose.
材料
L-ロイシンは、Sigma Aldrichから入手し、懸濁液の製造に使用する前に乳鉢及び乳棒を用いて粗く磨り潰した。乳糖一水和物は、Freisland Foods Domo Ltd.から入手した。イソオクタン、シクロヘキサン、及び酢酸イソプロピルは、Sigma Aldrichから入手した。ステアリン酸マグネシウムのグレードは、LIGA、MF-2-V プレミアムであった。
material
L-leucine was obtained from Sigma Aldrich and coarsely ground using a mortar and pestle before being used to make the suspension. Lactose monohydrate was obtained from Freisland Foods Domo Ltd. Isooctane, cyclohexane, and isopropyl acetate were obtained from Sigma Aldrich. The grade of magnesium stearate was LIGA, MF-2-V premium.
図1及び2は、それぞれ、投入API及び投入賦形剤のXRPDパターンを示す。 Figures 1 and 2 show the XRPD pattern of input API and input excipient, respectively.
実施例1
この実施例の目的は、二つの異なる原薬及び賦形剤からなる三成分の集合粒子を製造する技術を実証することであった。サンプル1は、化合物A、化合物B及びロイシンから構成された（表1及び4）。
Example 1
The purpose of this example was to demonstrate a technique for producing ternary aggregate particles consisting of two different drug substances and excipients.
図3は、サンプル1の噴霧乾燥された粒子の典型的なSEM顕微鏡写真を示す。粒子は、一般的に、形状が不規則状であった。
FIG. 3 shows a typical SEM micrograph of the spray dried particles of
図4は、噴霧乾燥後のサンプル1のXRPDパターンを示す。この製造法は、投入粉末の予め選択された結晶化度を維持し、実質的に結晶性の生成物を製造する。表10にPSDの結果を示す。結果は、これらの粒子が呼吸に適したサイズ範囲内であることを示唆した。
FIG. 4 shows the XRPD pattern of
実施例2
この実施例の目的は、三つの異なるナノ粒子状薬物からなる三成分の呼吸性粒子を製造する技術を実証することであった。サンプル2〜5は、異なるビヒクル中でAPIをビーズで粉砕し、その後噴霧乾燥することにより製造した。50%w/wの化合物A、40%w/wの化合物B及び10%w/wの化合物CのAPI含有量を、噴霧乾燥粉末において目標とした。
Example 2
The purpose of this example was to demonstrate a technique for producing ternary respiratory particles consisting of three different nanoparticulate drugs. Samples 2-5 were prepared by grinding API with beads in different vehicles, followed by spray drying. The API content of 50% w / w Compound A, 40% w / w Compound B and 10% w / w Compound C was targeted in the spray-dried powder.
図5は、サンプル2、3及び4の典型的なSEM顕微鏡写真を示す。噴霧乾燥された粒子は形状が球状から不規則状であった。サンプル2、3及び4は、集合粒子の形状がビヒクル中のAPIの溶解度によってどのように影響され得るかを実証している。シクロヘキサン中、並びに酢酸イソプロピル(IPAc)：シクロヘキサンの25:75及び50:50の混合物中における、室温(22℃)でのAPIの溶解度の測定により、シクロヘキサン系から50:50のIPAc：シクロヘキサン系に変えた場合、溶液中のAPIの総パーセントが0.1％から約0.8％まで増加したことが示された。噴霧乾燥の間、低いレベルの溶解したAPIが析出し、集合粒子の構造的な統合性(integrity)を改善するための結合剤として作用した。構造的な統合性の改善は、集合粒子の球形度の増加によって示された（図5のサンプル4を参照）。粒子の頑健性/球形度の改善により、製造プロセスにおける制御を改善でき、またより一貫性のある製品性能を作り出すことができる。
FIG. 5 shows typical SEM micrographs of
図6は、噴霧乾燥後のサンプル2、3及び4のXRPDパターンを示す。この製造法は、投入粉末の予め選択された結晶化度を維持し、実質的に結晶性の製品を製造する。XRPDパターンはまた、適切なビヒクルを選択することによって粉末の結晶化度をどのように調整し得るかを実証している。
FIG. 6 shows the XRPD pattern of
表10に、サンプル3及び4のPSD結果を示す。噴霧乾燥後、三成分の粒子は、呼吸に適したサイズの範囲内であった。サンプル5は、より大きな表面張力を有する水性ビヒクルを用いて製造したため、このサンプルのサイズ分布は、有機ビヒクルを用いて製造されたサンプルよりも比較的大きかった。
Table 10 shows the PSD results for
選択した集合粒子の空気力学的性能を測定した。サンプル3及び4は、乳糖担体中の集合粒子の約2%w/wブレンド物を製造するために用いた。ブレンド物は、Turbulaブレンダーを用いて製造した。表11に、HPLC分析によって測定されたブレンド物における含有量を記載する。従来のブレンド物（サンプル11）を、比較の目的のために、微粉化API及び同様の強さでの高剪断ブレンダーを用いて製造した。ブレンド物は、ブリスターストリップ中に充填され、Diskus装置から毎分60リットルで動作するNext Generation Impactor中に送達した。表11に、測定した微粒子投与量(%FPD)を示す。
The aerodynamic performance of the selected aggregate particles was measured.
従来のブレンド物中のAPI群は、ブレンド内に別々の粒子として存在する薬物のために、%微粒子投与量におけるより大きな変動を示した。対照的に、サンプル3及び4中のAPI群は、API群が集合粒子中に拘束されている結果として、ほぼ同一の微粒子投与量を示した。製品開発の観点から、この方法は、性能の予測可能性を高め、集合粒子中の薬物が毎回同じ％微粒子投与量を有することを可能にする。これにより、気道の同じ領域への共沈着が可能となるので、治療上の利点、例えば、有効性／相乗効果の向上を提供することができる。対照的に、別個にブレンドされた微粉化APIの性能は、各薬物の粒度分布及びまたブレンド物のすべての成分と各薬剤の相互作用の両方に依存し、これは同一性能を目標とすることを非常に難しくする。
The APIs in the conventional blend showed a greater variation in% microparticle dosage due to the drug being present as separate particles within the blend. In contrast, the API groups in
実施例3
この実施例の目的は、３つのナノ粒子状薬物及びナノ粒子状賦形剤からなる四成分の呼吸性粒子を製造する技術を実証することであった。
Example 3
The purpose of this example was to demonstrate a technique for producing quaternary respiratory particles consisting of three nanoparticulate drugs and nanoparticulate excipients.
サンプル6及び7では、薬物及び賦形剤がイソオクタン中で一緒にビーズで粉砕された共粉砕法を用いた。サンプル6では粉末乾燥された集合粒子中に92.5%w/wのロイシンを組み込み、一方で、サンプル7では10%w/wのMgStを組み込んだ。両方の場合において、化合物A：化合物B：化合物Cの比は、集合粒子内において5:4:1に維持し、賦形剤の含有量を変化させた。
図7は、噴霧乾燥された粒子の典型的なSEM顕微鏡写真を示す。噴霧乾燥された粒子は、形状が球状から不規則状であった。PSD結果（表10）は、噴霧乾燥された粒子が呼吸に適したサイズ範囲内であったことを示唆していた。これらの結果は、API含有量及びAPI群間の比率を制御しながら、どのように賦形剤がある濃度範囲にわたって集合粒子中に容易に取り込まれ得るかを実証している。 FIG. 7 shows a typical SEM micrograph of spray dried particles. The spray-dried particles were spherical in shape and irregular. PSD results (Table 10) suggested that the spray-dried particles were within the respirable size range. These results demonstrate how excipients can be easily incorporated into aggregated particles over a range of concentrations while controlling the API content and ratio between API groups.
サンプル6及び7のXRPDパターンを図8中に示す。サンプル7の結晶化度は、非水ビヒクルを最適化することでさらに向上させることができた。
The XRPD patterns of
実施例4
この実施例の目的は、３つのナノ粒子状薬物及び２つのナノ粒子状賦形剤からなる五成分の呼吸性粒子を製造する技術を実証することであった。サンプル8、9及び10では、薬物及び賦形剤を一緒にビーズで粉砕する共粉砕法を用いた。サンプル8及び9はイソオクタン中で粉砕され、一方で、サンプル10は、ビヒクルとして、25:75の酢酸イソプロピル：シクロヘキサン混合物を用いて製造した。
Example 4
The purpose of this example was to demonstrate a technique for producing five-component respiratory particles consisting of three nanoparticulate drugs and two nanoparticulate excipients.
図9は、噴霧乾燥された粒子の典型的なSEM顕微鏡写真を示す。噴霧乾燥された粒子は、形状が球状から不規則状であった。PSD結果（表10）は、噴霧乾燥された粒子が呼吸に適したサイズ範囲内であったことを示唆していた。これらの結果は、どのように複数の賦形剤が集合粒子中に容易に取り込まれ得るかを実証している。 FIG. 9 shows a typical SEM micrograph of spray-dried particles. The spray-dried particles were spherical in shape and irregular. PSD results (Table 10) suggested that the spray-dried particles were within the respirable size range. These results demonstrate how multiple excipients can be easily incorporated into aggregate particles.
サンプル8、9及び10のXRPDパターンを図10に示す。
The XRPD patterns of
実施例5
この実施例の目的は、この製造法により提供される化学的安定性の利点を説明することである。そのままの集合粒子として及び乳糖ブレンド物（表11で説明される）としてのサンプル5及びサンプル7の化学的安定性を、バルク粉末の一定分量を安定性保存に置くことによって評価した。ブレンド物は、約2%w/wの乳糖中集合粒子の濃度でTurbulaブレンダーを用いて製造した。一定分量は、25℃/60%RHで保護せずに、あるいは30℃/65%RH及び40℃/75%RHでシリカ乾燥剤で覆って、保存した。総不純物は、集合体について初期に及び最大3箇月間の選択した時点で測定した。比較のため、従来のブレンド物を、微粉化API及びTurbulaブレンダーを用いて製造した。ブレンド物は、2%w/wのAPI-A、1.7%w/wのAPI-B、及び0.4%w/wのAPI-Cを乳糖中に含み、並行して試験した。図11は、化学的安定性の結果を示す。空気力学的性能試験は、この従来のブレンド物では行わなかった。微粉化APIブレンド物は、オーバーラップ保護にもかかわらず、総不純物の増加を示した。不純物は、30℃/65%RHでの3箇月後において約0.5%面積/面積から約4.4%面積/面積に増加した。これは、主に、API-Cと乳糖との間の化学的相互作用によるものであった。サンプル5及びサンプル7を含むグループは、同じ3箇月の保存期間にわたって不純物の有意な増加を示さなかった。API-Cを集合粒子に製剤化することにより、従来の微粉化API手法と比較して、改善された化学的安定性が提供された。
Example 5
The purpose of this example is to illustrate the chemical stability benefits provided by this manufacturing method. The chemical stability of
実施例6
この実施例の目的は、この製造法により提供される安定性の利点を説明することであった。サンプル10の物理的及び化学的安定性を評価した。サンプル10は、乳糖担体中の集合粒子の4%w/wブレンド物（2%w/wの合計API）を製造するために用いた。ブレンド物は、Turbulaブレンダーを用いて製造した。表11に、HPLC分析により測定したブレンド物の含有量を示す。ブレンド物は、半自動充填装置を使用して、ブリスターストリップに充填し、安定に置いた。ブリスターストリップは、最大6箇月間、30℃/65%RHのチャンバー中に、保護せずにあるいはシリカ乾燥剤で覆って配置した。製剤は、毎分60リットルで動作するFast Screening Impactor中にDiskus装置を使用して用量を送達することにより、選択した時点で物理的安定性について評価した。図12に、物理的安定性の結果を示す。製剤の性能の有意な変化は、保護された又は保護されていないストリップのどちらにおいても観察されなかった。
Example 6
The purpose of this example was to illustrate the stability benefits provided by this manufacturing method.
ブリスターストリップは、選択した時点での総不純物を検査することにより、化学的安定性について試験された。図13に、化学的安定性の結果を示す。総不純物の有意な増加は、保護された又は暴露されたストリップのどちらでも観察されなかった。実施例5と同様に、乳糖担体との微粉化API-Cの製剤化に典型的に伴う不純物の増加は、この集合体ナノ粒子手法を使用した場合には見られなかった。 Blister strips were tested for chemical stability by examining total impurities at selected time points. FIG. 13 shows the chemical stability results. No significant increase in total impurities was observed in either the protected or exposed strips. As in Example 5, the increase in impurities typically associated with the formulation of micronized API-C with a lactose carrier was not seen when using this aggregate nanoparticle approach.
実施例7
この実施例の目的は、集合粒子の頑健性及び性能におけるMgStの効果を説明することであった。化合物A、及び異なる濃度のMgSt及びロイシンからなる三成分の集合体を製造した（表12及び13を参照）。図14に、噴霧乾燥された粒子の典型的なSEM顕微鏡写真を示す。噴霧乾燥された粒子は、形状が球状から不規則状であった。表14のPSD結果は、噴霧乾燥された粒子が呼吸に適したサイズ範囲内であったことを示唆していた。XRPDパターンは図15中に示され、実質的に結晶性であることが見出された。
Example 7
The purpose of this example was to explain the effect of MgSt on the robustness and performance of aggregate particles. Three-component assemblies consisting of Compound A and different concentrations of MgSt and leucine were prepared (see Tables 12 and 13). FIG. 14 shows a typical SEM micrograph of the spray-dried particles. The spray-dried particles were spherical in shape and irregular. The PSD results in Table 14 suggested that the spray-dried particles were within the respirable size range. The XRPD pattern is shown in FIG. 15 and was found to be substantially crystalline.
サンプル12、13及び14は、上で説明した一軸圧縮試験法を用いて集合体強度について評価した。このデータは、集合粒子の頑健性の目安を提供する。表15に見られるように、驚くことに、集合粒子の強度がMgSt濃度の増加及びロイシン濃度の減少に伴って増加することがわかった。
空気力学的性能は、2%w/wの集合体（1%w/w API-A濃度）で集合粒子を乳糖担体とブレンドし、半自動充填装置を使用してブレンド物をブリスターストリップに充填することで評価した。用量は、Diskus装置から60リットル毎分で動作するFast Screening Impactor中に送達した。微粒子投与量は、MgSt濃度の増加及び集合粒子の強度の増加（表15）とともに増加することが観察された。理論によって拘束されることを望まないが、観察された呼吸用量の改善は、集合粒子の頑健性の増加に部分的に起因し、ブレンド及び充填ステップ中に破砕する傾向が少なくなるものと仮定される。さらに、ステアリン酸マグネシウムを含むことにより、担体（例えば乳糖）表面への集合粒子の付着を低減することができる。図16に、ブリスターストリップに充填した後におけるブレンド粉末のSEMを示す。MgSt濃度及び集合体強度の増加に応じて、より多くの球状の構造物がSEM中に観察される。 For aerodynamic performance, aggregate particles are blended with lactose carrier at 2% w / w aggregate (1% w / w API-A concentration) and the blend is filled into blister strips using a semi-automatic filling device It was evaluated. The dose was delivered from the Diskus device into a Fast Screening Impactor operating at 60 liters per minute. It was observed that the microparticle dose increased with increasing MgSt concentration and increasing aggregate particle strength (Table 15). While not wishing to be bound by theory, it is hypothesized that the observed improvement in respiratory dose is due in part to the increased robustness of the aggregated particles and is less prone to crushing during the blending and filling steps. The Furthermore, by including magnesium stearate, adhesion of aggregated particles to the surface of a carrier (for example, lactose) can be reduced. FIG. 16 shows the SEM of the blended powder after filling the blister strip. As the MgSt concentration and aggregate strength increase, more spherical structures are observed in the SEM.
［実施形態１］[Embodiment 1]
ウメクリジニウム臭化物のナノ粒子状薬物粒子を含む集合粒子。 Aggregated particles containing nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide.
［実施形態２］[Embodiment 2]
ビランテロールトリフェニル酢酸塩のナノ粒子状薬物粒子をさらに含む、実施形態1に記載の集合粒子。 2. The aggregate particle of
［実施形態３］[Embodiment 3]
ウメクリジニウム対ビランテロールの比が、5:1である、実施形態2に記載の集合粒子。 The aggregate particle of
［実施形態４］[Embodiment 4]
フルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子をさらに含む、実施形態1〜3のいずれかに記載の集合粒子。 4. The aggregate particle according to any one of
［実施形態５］[Embodiment 5]
ウメクリジニウム対フルチカゾンフロ酸エステルの比が、1.25:1である、実施形態4に記載の集合粒子。
［実施形態６］[Embodiment 6]
ナノ粒子状薬物粒子が、予め選択された実質的に結晶性の形態を有する、実施形態1〜5のいずれかに記載の集合粒子。
［実施形態７］[Embodiment 7]
集合粒子が、１つ以上の賦形剤のナノ粒子状賦形剤粒子をさらに含む、実施形態1〜6のいずれかに記載の集合粒子。 The aggregate particle of any of embodiments 1-6, wherein the aggregate particle further comprises one or more excipient nanoparticulate excipient particles.
［実施形態８］[Embodiment 8]
ナノ粒子状賦形剤粒子が、乳糖、ロイシン及びステアリン酸マグネシウムの１つ以上を含む、実施形態7に記載の集合粒子。 Embodiment 8. The aggregated particle of embodiment 7, wherein the nanoparticulate excipient particles comprise one or more of lactose, leucine and magnesium stearate.
［実施形態９］[Embodiment 9]
ナノ粒子状賦形剤粒子が、乳糖を含む、実施形態8に記載の集合粒子。
［実施形態１０］[Embodiment 10]
ナノ粒子状賦形剤粒子が、ステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態8又は実施形態9に記載の集合粒子。 The aggregated particle of embodiment 8 or
［実施形態１１］[Embodiment 11]
ナノ粒子状賦形剤粒子が、ロイシンを含む、実施形態8〜10のいずれかに記載の集合粒子。 The aggregate particle according to any of embodiments 8 to 10, wherein the nanoparticulate excipient particles comprise leucine.
［実施形態１２］[Embodiment 12]
ナノ粒子状賦形剤粒子が、予め選択された実質的に結晶性の形態を有する、実施形態7〜11のいずれかに記載の集合粒子。 12. Aggregated particle according to any of embodiments 7-11, wherein the nanoparticulate excipient particles have a preselected substantially crystalline form.
［実施形態１３］[Embodiment 13]
前記集合粒子が、懸濁液均質化用界面活性剤を実質的に含まない、実施形態1〜12のいずれかに記載の集合粒子。 The aggregate particle according to any one of
［実施形態１４］[Embodiment 14]
集合粒子が、１つ以上の結合剤をさらに含む、実施形態1〜13のいずれかに記載の集合粒子。 The aggregate particle according to any of embodiments 1-13, wherein the aggregate particle further comprises one or more binders.
［実施形態１５］[Embodiment 15]
前記結合剤が、ある量の薬物を含む、実施形態14に記載の集合粒子。
［実施形態１６］[Embodiment 16]
前記結合剤が、ある量の賦形剤を含む、実施形態14又は15に記載の集合粒子。 16. Aggregated particle according to
［実施形態１７］[Embodiment 17]
集合粒子が実質的に球状である、実施形態1〜16のいずれかに記載の集合粒子。 The aggregate particle according to any of
［実施形態１８］[Embodiment 18]
集合粒子が、実質的に非球状又は不規則状である、実施形態1〜16のいずれかに記載の集合粒子。 The aggregate particle according to any one of
［実施形態１９］[Embodiment 19]
集合粒子が、約100μm未満の空気力学的質量中央径を有する、実施形態1〜18のいずれかに記載の集合粒子。 The aggregate particle of any of embodiments 1-18, wherein the aggregate particle has an aerodynamic mass median diameter of less than about 100 μm.
［実施形態２０］[Embodiment 20]
集合粒子が、約1μm〜約6μmの空気力学的質量中央径を有する、実施形態1〜19のいずれかに記載の集合粒子。 The aggregate particle of any of embodiments 1-19, wherein the aggregate particle has an aerodynamic mass median diameter of about 1 μm to about 6 μm.
［実施形態２１］[Embodiment 21]
ナノ粒子状薬物粒子が、約1000nm未満の有効平均粒径を有する、実施形態1〜20のいずれかに記載の集合粒子。 Embodiment 21. The aggregate particle of any of embodiments 1-20, wherein the nanoparticulate drug particles have an effective average particle size of less than about 1000 nm.
［実施形態２２］[Embodiment 22]
ナノ粒子状薬物粒子が、約400nm未満の有効平均粒径を有する、実施形態21に記載の集合粒子。 Embodiment 22. The aggregated particle of embodiment 21, wherein the nanoparticulate drug particles have an effective average particle size of less than about 400 nm.
［実施形態２３］[Embodiment 23]
集合粒子が、約0.01%w/w〜約100%w/wの量でナノ粒子状薬物粒子を含む、実施形態1〜22のいずれかに記載の集合粒子。 Embodiment 23. The aggregate particle according to any of embodiments 1-22, wherein the aggregate particle comprises nanoparticulate drug particles in an amount of about 0.01% w / w to about 100% w / w.
［実施形態２４］[Embodiment 24]
実施形態1〜23のいずれか1項に記載の集合粒子、及び１つ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤を含む粉末組成物。 A powder composition comprising aggregated particles according to any one of
［実施形態２５］[Embodiment 25]
薬理学的に許容可能な賦形剤が、乳糖を含む、実施形態24に記載の粉末組成物。
［実施形態２６］[Embodiment 26]
薬理学的に許容可能な賦形剤が、乳糖及びステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態24又は25に記載の粉末組成物。
［実施形態２７］[Embodiment 27]
実施形態1〜23のいずれかに記載の集合粒子、又は実施形態24〜26のいずれかに記載の粉末組成物を含む吸入器であって、吸入器が乾燥粉末吸入器又は定量噴霧式吸入器である吸入器。 An inhaler comprising aggregated particles according to any of
［実施形態２８］[Embodiment 28]
実施形態1〜23のいずれかに記載の集合粒子を製造する方法であって、 A method for producing aggregated particles according to any one of
該方法が、 The method is
(a) 非水液体中にナノ粒子状薬物粒子及び場合によりナノ粒子状賦形剤粒子を含む分散体を形成することと、ここで、ナノ粒子状薬物粒子及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子は、前記非水液体において10mg/ml未満の溶解度を有し、かつナノ粒子状薬物粒子及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子は、予め選択された実質的に結晶性の形態を有し、その後、 (a) forming a dispersion comprising nanoparticulate drug particles and optionally nanoparticulate excipient particles in a non-aqueous liquid, wherein the nanoparticulate drug particles and, if present, nanoparticulate loading; The form particles have a solubility of less than 10 mg / ml in the non-aqueous liquid, and the nanoparticulate drug particles and, if present, the nanoparticulate excipient particles are preselected substantially crystalline. Has a form, then
(b) 場合により、１つ以上の結合剤をステップ(a)の分散体に加えることと、その後、 (c) 分散体を噴霧乾燥し、集合粒子を生成することと、ここで、ナノ粒子状薬物及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子は、それらの予め選択された実質的に結晶性の形態が維持されている、 (b) optionally adding one or more binders to the dispersion of step (a), then (c) spray-drying the dispersion to produce aggregate particles, wherein nanoparticles The drug-like drugs and, if present, the nanoparticulate excipient particles maintain their preselected substantially crystalline form,
を含む、方法。Including a method.
［実施形態２９］[Embodiment 29]
前記ナノ粒子状薬物粒子及び場合によりナノ粒子状賦形剤粒子を形成するステップをさらに含み、前記形成するステップは、前記薬物及び存在する場合は前記賦形剤のより大きな粒子を非水液体中においてビーズで粉砕し、ナノ粒子状薬物粒子及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子を生成することを含む、実施形態28に記載の方法。 Forming said nanoparticulate drug particles and optionally nanoparticulate excipient particles, said forming step comprising said drug and larger particles of said excipient, if present, in a non-aqueous liquid. 29. The method of
［実施形態３０］[Embodiment 30]
薬物及び存在する場合は賦形剤粒子が、非水液体中で一緒に同時に粉砕される、実施形態29に記載の方法。 30. The method of
［実施形態３１］[Embodiment 31]
薬物及び存在する場合は賦形剤粒子が、非水液体中で別々に粉砕され、噴霧乾燥の前に組み合わされ／混合される、実施形態29に記載の方法。 The method of
［実施形態３２］[Third Embodiment]
非水分散体中におけるナノ粒子状薬物粒子の50%以上及び／又はナノ粒子状賦形剤粒子の50％以上が、噴霧乾燥の前に1000nm未満の平均粒径を有する、実施形態28〜31のいずれかに記載の方法。 Embodiments 28-31 wherein 50% or more of the nanoparticulate drug particles and / or 50% or more of the nanoparticulate excipient particles in the non-aqueous dispersion have an average particle size of less than 1000 nm prior to spray drying. The method in any one of.
［実施形態３３］[Embodiment 33]
ナノ粒子状薬物粒子が、約400nm未満の有効平均粒径を有する、実施形態32に記載の方法。 The method of embodiment 32, wherein the nanoparticulate drug particles have an effective average particle size of less than about 400 nm.
［実施形態３４］[Embodiment 34]
非水液体が、イソオクタン、シクロヘキサン、酢酸イソプロピル、及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態28〜33のいずれかに記載の方法。 The method of any of embodiments 28-33, wherein the non-aqueous liquid is selected from the group consisting of isooctane, cyclohexane, isopropyl acetate, and mixtures thereof.
［実施形態３５］[Embodiment 35]
方法が、懸濁液均質化用界面活性剤を実質的に含まない、実施形態28〜34のいずれかに記載の方法。 35. The method of any of embodiments 28-34, wherein the method is substantially free of suspension homogenizing surfactant.
［実施形態３６］[Embodiment 36]
治療に用いるための、実施形態1〜23のいずれかで規定される集合粒子。 Aggregated particles as defined in any of embodiments 1-23 for use in therapy.
［実施形態３７］[Embodiment 37]
喘息又はCOPDなどの呼吸器疾患の治療に用いるための、実施形態1〜23のいずれかで規定される集合粒子。 An aggregated particle as defined in any of embodiments 1-23 for use in the treatment of respiratory diseases such as asthma or COPD.
［実施形態３８］[Thirty-eighth embodiment]
治療に用いるための、実施形態24〜26のいずれかで規定される粉末組成物。 A powder composition as defined in any of embodiments 24-26, for use in therapy.
［実施形態３９］[Embodiment 39]
喘息又はCOPDなどの呼吸器疾患の治療に用いるための、実施形態24〜26のいずれかで規定される粉末組成物。 The powder composition as defined in any of embodiments 24-26, for use in the treatment of respiratory diseases such as asthma or COPD.
［実施形態４０］[Embodiment 40]
治療的に有効な量の、実施形態1〜23のいずれかで規定される集合粒子を、治療を必要とするヒト対象に投与することを含む、喘息又はCOPDなどの呼吸器疾患を治療する方法。 A method of treating a respiratory disease, such as asthma or COPD, comprising administering a therapeutically effective amount of aggregate particles as defined in any of
［実施形態４１］[Embodiment 41]
治療的に有効な量の、実施形態24〜26のいずれかで規定される粉末組成物を、治療を必要とするヒト対象に投与することを含む、喘息又はCOPDなどの呼吸器疾患を治療する方法。 Treating a respiratory disorder, such as asthma or COPD, comprising administering a therapeutically effective amount of a powder composition as defined in any of embodiments 24-26 to a human subject in need of treatment. Method.
［実施形態４２］[Embodiment 42]
喘息又はCOPDなどの呼吸器疾患の治療のための医薬の製造のための、実施形態1〜23のいずれかで規定される集合粒子の使用。 Use of aggregate particles as defined in any of
［実施形態４３］[Embodiment 43]
１つ以上の薬学的に活性な成分のナノ粒子状薬物粒子、及びナノ粒子状賦形剤粒子を含む集合粒子であって、賦形剤がステアリン酸マグネシウムであり、かつさらに集合粒子が0.5MPaより大きい集合体強度を有する、集合粒子。 Aggregated particles comprising one or more pharmaceutically active ingredient nanoparticulate drug particles and nanoparticulate excipient particles wherein the excipient is magnesium stearate and the aggregate particles are further 0.5 MPa. Aggregated particles having greater aggregate strength.
［実施形態４４］[Embodiment 44]
１つ以上の薬学的に活性な成分が、β作動薬、抗コリン薬、及びコルチコステロイドからなる群から選択される、実施形態43に記載の集合粒子。 45. The aggregate particle of
［実施形態４５］[Embodiment 45]
ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルの１つ以上を含む、実施形態43又は44に記載の集合粒子。 45. The aggregate particle of
［実施形態４６］[Embodiment 46]
ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルを含む、実施形態45に記載の集合粒子。 46. The aggregate particle of
［実施形態４７］[Embodiment 47]
集合粒子が、約1.0〜75.0%w/wの量でステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態45又は46に記載の集合粒子。 47. The aggregate particle of
［実施形態４８］[Embodiment 48]
集合粒子が、約20.0〜40.0%w/wの量でステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態47に記載の集合粒子。 48. The aggregate particle of embodiment 47, wherein the aggregate particle comprises magnesium stearate in an amount of about 20.0-40.0% w / w.
［実施形態４９］[Embodiment 49]
集合粒子が、約100μm未満の空気力学的質量中央径を有する、実施形態43〜48のいずれかに記載の集合粒子。 49. The aggregate particle according to any of embodiments 43-48, wherein the aggregate particle has an aerodynamic mass median diameter of less than about 100 μm.
［実施形態５０］[Embodiment 50]
集合粒子が、約1μm〜約6μmの空気力学的質量中央径を有する、実施形態49に記載の集合粒子。 50. The aggregate particle of
［実施形態５１］[Embodiment 51]
ナノ粒子状薬物及び賦形剤粒子が、約1000nm未満の有効平均粒径を有する、実施形態43〜50のいずれかに記載の集合粒子。 The aggregate particle of any of embodiments 43-50, wherein the nanoparticulate drug and excipient particles have an effective average particle size of less than about 1000 nm.
［実施形態５２］[Embodiment 52]
ナノ粒子状薬物及び賦形剤粒子が、約400nm未満の有効平均粒径を有する、実施形態51に記載の集合粒子。 52. The aggregate particle of embodiment 51, wherein the nanoparticulate drug and excipient particles have an effective average particle size of less than about 400 nm.
［実施形態５３］[Embodiment 53]
集合体強度が、テクスチャーアナライザを使用した一軸圧縮試験法により測定され、該方法が、 Aggregate strength is measured by a uniaxial compression test method using a texture analyzer, the method comprising:
a) 集合粒子の圧縮を避けて、試験ダイ（8mmの直径、17.0mmの深さ）に集合粒子を充填するステップと、その後、 a) filling the test die (8 mm diameter, 17.0 mm depth) with aggregate particles, avoiding compaction of the aggregate particles, and then
b) 上部パンチを、ちょうど集合粒子の上面に触れる開始位置に配置するステップと、その後、 b) placing the upper punch at the starting position just touching the top surface of the aggregated particles, and then
c) テストシーケンスを開始するステップと、ここで、上部パンチは、240MPaの応力に達するまで0.5mm/秒の一定速度で集合粒子を圧縮し、その後上部パンチは5mm/秒で引き上げられる、 c) starting the test sequence, where the upper punch compresses the aggregate particles at a constant rate of 0.5 mm / sec until reaching a stress of 240 MPa, after which the upper punch is pulled up at 5 mm / sec,
を含む、実施形態43〜52のいずれかに記載の集合粒子。The aggregate particle according to any of
［実施形態５４］[Embodiment 54]
実施形態43〜53のいずれかに記載の集合粒子、及び１つ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤を含む粉末組成物。 54. A powder composition comprising aggregated particles according to any of embodiments 43-53, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
［実施形態５５］[Embodiment 55]
薬理学的に許容可能な賦形剤が、乳糖を含む、実施形態54に記載の粉末組成物。 56. The powder composition of embodiment 54, wherein the pharmacologically acceptable excipient comprises lactose.
［実施形態５６］[Embodiment 56]
実施形態43〜53のいずれかに記載の集合粒子、又は実施形態54又は55に記載の粉末組成物を含む吸入器であって、吸入器が乾燥粉末吸入器又は定量噴霧式吸入器である吸入器。 An inhaler comprising aggregated particles according to any of
［実施形態５７］[Embodiment 57]
実施形態43〜53のいずれかに記載の集合粒子を製造する方法であって、 A method for producing aggregate particles according to any of
該方法が、 The method is
(a) 非水液体中の１つ以上の薬学的に活性な成分のナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子の分散体を形成することと、ここで、賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、かつナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子は、前記非水液体において10mg/ml未満の溶解度を有し、その後、 (a) forming a dispersion of nanoparticulate drug particles and nanoparticulate excipient particles of one or more pharmaceutically active ingredients in a non-aqueous liquid, wherein the excipient is stearin Magnesium acid and nanoparticulate drug particles and nanoparticulate excipient particles have a solubility of less than 10 mg / ml in the non-aqueous liquid;
(b) 分散体を噴霧乾燥し、0.5MPaより大きい集合体強度を有する集合粒子を生成することと、 (b) spray-dispersing the dispersion to produce aggregate particles having an aggregate strength greater than 0.5 MPa;
を含む、方法。Including a method.
［実施形態５８］[Embodiment 58]
集合粒子の頑健性を改善するための、実施形態43〜53のいずれかに記載の集合粒子におけるステアリン酸マグネシウムの使用。 Use of magnesium stearate in aggregate particles according to any of embodiments 43-53 to improve the robustness of the aggregate particles.
Claims (15)
集合粒子が、約100μm未満の空気力学的質量中央径を有し、かつさらにナノ粒子状薬物粒子が、約1000nm未満の有効平均粒径を有する、集合粒子。 An aggregate particle comprising nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, birantelol triphenyl acetate, and fluticasone furoate,
Set the particles have a mass median aerodynamic diameter of less than about 100 [mu] m, and more nanoparticulate drug particles have an effective average particle size of less than about 1000 nm, aggregate particles.
該方法が、
(a) 非水液体中にナノ粒子状薬物粒子及び場合によりナノ粒子状賦形剤粒子を含む分散体を形成することと、ここで、ナノ粒子状薬物粒子及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子は、前記非水液体において10mg/ml未満の溶解度を有し、かつナノ粒子状薬物粒子及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子は、予め選択された実質的に結晶性の形態を有し、その後、
(b) 場合により、１つ以上の結合剤をステップ(a)の分散体に加えることと、その後、 (c) 分散体を噴霧乾燥し、集合粒子を生成することと、ここで、ナノ粒子状薬物及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子は、それらの予め選択された実質的に結晶性の形態が維持されている、
を含む、方法。 A method for producing aggregate particles according to any one of claims 1 to 7,
The method is
(a) forming a dispersion comprising nanoparticulate drug particles and optionally nanoparticulate excipient particles in a non-aqueous liquid, wherein the nanoparticulate drug particles and, if present, nanoparticulate loading; The form particles have a solubility of less than 10 mg / ml in the non-aqueous liquid, and the nanoparticulate drug particles and, if present, the nanoparticulate excipient particles are preselected substantially crystalline. Has a form, then
(b) optionally adding one or more binders to the dispersion of step (a), then (c) spray-drying the dispersion to produce aggregate particles, wherein nanoparticles The drug-like drugs and, if present, the nanoparticulate excipient particles maintain their preselected substantially crystalline form,
Including a method.
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|---|---|---|---|---|
| GB201205632D0 (en) * | 2012-03-30 | 2012-05-16 | Vectura Ltd | Method and apparatus |
| CN103933049A (en) * | 2014-04-02 | 2014-07-23 | 上海新亚药业有限公司 | Vilanterol trifluoromethanesulfonate-containing pharmaceutical preparation |
| CA2952760A1 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition comprising a beta-2-agonist and anticholinergic agent |
| CN105534925B (en) * | 2016-01-07 | 2018-11-09 | 中山大学 | The particle and its preparation method and application of nano surface grade coarse structure |
| TR201712424A2 (en) * | 2017-08-21 | 2019-03-21 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | DRY POWDER INHALATION COMPOSITIONS |
| US20210161804A1 (en) * | 2018-06-07 | 2021-06-03 | Kindeva Drug Delivery L.P. | Fluticasone and vilanterol formulation and inhaler |
| WO2019236649A1 (en) * | 2018-06-07 | 2019-12-12 | 3M Innovative Properties Company | Fluticasone and vilanterol formulation and inhaler |
| US20210393598A1 (en) * | 2018-11-12 | 2021-12-23 | Kindeva Drug Delivery L.P. | Umeclidinium and vilanterol formulation and inhaler |
| CN111840256A (en) * | 2019-04-29 | 2020-10-30 | 上海谷森医药有限公司 | Atomized inhalant and preparation method thereof |
| EP3996672A1 (en) * | 2019-07-12 | 2022-05-18 | Kindeva Drug Delivery L.P. | Aerosol formulation, canister and inhaler containing the formulation, and method of use |
| WO2021009573A1 (en) * | 2019-07-12 | 2021-01-21 | Kindeva Drug Delivery L.P. | Aerosol formulation, canister and inhaler containing the formulation, and method of use |
| US11304897B2 (en) * | 2020-06-09 | 2022-04-19 | Anovent Pharmaceutical (U.S.), Llc | Pharmaceutical formulation containing umeclidinium bromide and vilanterol trifenatate |
| WO2023247952A1 (en) * | 2022-06-21 | 2023-12-28 | Hovione Scientia Limited | Crystalline pharmaceutical composition for inhalation comprising sugar and lipid composite particles and process for manufacture |
Family Cites Families (113)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57171918A (en) | 1981-04-17 | 1982-10-22 | Eisai Co Ltd | Theophyllin gradually releasing composition |
| EP0072046B1 (en) | 1981-07-24 | 1986-01-15 | FISONS plc | Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them |
| GB9004781D0 (en) | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
| US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| DE69413955T2 (en) | 1993-03-17 | 1999-04-01 | Minnesota Mining & Mfg | AEROSOL COMPOSITION CONTAINING A DERIVATIVE DERIVATIVE FROM ESTER, AMID OR MERCAPTOESTER |
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| MX9702357A (en) | 1994-09-29 | 1997-06-28 | Andaris Ltd | Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles. |
| US5611344A (en) | 1996-03-05 | 1997-03-18 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
| US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| AU5719798A (en) | 1996-12-31 | 1998-07-31 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Processes for spray drying aqueous suspensions of hydrophobic drugs with hydrophilic excipients and compositions prepared by such processes |
| PT954282E (en) | 1997-01-16 | 2005-06-30 | Massachusetts Inst Technology | PREPARATION OF PARTICLES FOR INHALATION |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| US6045829A (en) | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
| WO1998035666A1 (en) | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Nanosystems Llc | Formulations of nanoparticle naproxen tablets |
| US20020039594A1 (en) | 1997-05-13 | 2002-04-04 | Evan C. Unger | Solid porous matrices and methods of making and using the same |
| JPH1179985A (en) | 1997-09-01 | 1999-03-23 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Powdery inhalant for treating asthma |
| ATE239447T1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-15 | Inhale Therapeutic Syst | STABILIZED PREPARATIONS USABLE IN NEBULIZERS |
| US20070160675A1 (en) | 1998-11-02 | 2007-07-12 | Elan Corporation, Plc | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin |
| US7521068B2 (en) * | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
| EP1862164A3 (en) | 1998-11-13 | 2012-12-26 | Jagotec AG | Dry powder for inhalation |
| DK1158958T3 (en) | 1999-03-05 | 2007-10-08 | Chiesi Farma Spa | Improved powder formulation for inhalation |
| IT1309592B1 (en) | 1999-03-05 | 2002-01-24 | Chiesi Farma Spa | VEHICLE PARTICLES MODIFIED FOR USE IN THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS IN THE FORM OF POLYMERS FOR INHALATION AND |
| FI20002217A (en) | 1999-12-30 | 2001-07-01 | Orion Yhtymae Oyj | inhalation particles |
| PE20011227A1 (en) | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR DRY POWDER INHALERS IN THE FORM OF HARD AGGLOMERATES |
| JP5698423B2 (en) * | 2000-06-27 | 2015-04-08 | ベクトゥラ・リミテッド | Process for the production of particles for use in pharmaceutical compositions |
| CZ303572B6 (en) | 2000-06-28 | 2012-12-12 | Smithkline Beecham P. L. C. | Finely divided preparation and process for preparing thereof |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| EP1305329B2 (en) | 2000-08-05 | 2015-03-18 | Glaxo Group Limited | 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-(2-furanylcarboxyl)oxy-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent |
| EP1309312A2 (en) | 2000-08-07 | 2003-05-14 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
| AU6294501A (en) | 2000-09-20 | 2002-04-02 | Rtp Pharma Inc | Spray drying process and compositions of fenofibrate |
| FI20002215A0 (en) | 2000-10-06 | 2000-10-06 | Orion Yhtymae Oyj | Combination Particles |
| AU2002222115B2 (en) | 2000-11-30 | 2006-09-28 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
| ATE382335T1 (en) | 2000-11-30 | 2008-01-15 | Vectura Ltd | METHOD FOR PREPARING MICROPARTICLES FOR USE IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR INHALATION |
| ES2689704T3 (en) | 2000-11-30 | 2018-11-15 | Vectura Limited | Particles for use in a pharmaceutical composition |
| GB0106403D0 (en) | 2001-03-15 | 2001-05-02 | Pharmaceutical Profiles | Labelling of dry powder formulations for inhalation |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| SI1425001T1 (en) | 2001-09-14 | 2009-04-30 | Glaxo Group Ltd Glaxo Welcome | Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases |
| WO2003024396A2 (en) | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Glaxo Group Limited | Dry powder medicament formulations |
| US6753017B2 (en) | 2001-11-07 | 2004-06-22 | Jrs Pharma Lp | Process for preparing dry extracts |
| EP1458361A4 (en) | 2001-11-20 | 2007-04-25 | Advanced Inhalation Res Inc | Compositions for sustained action product delivery |
| WO2003048666A1 (en) | 2001-11-29 | 2003-06-12 | Penwest Pharmaceutical Company | Process for co-spray drying liquid herbal extracts with dry silicified mcc |
| JP4142318B2 (en) * | 2002-03-20 | 2008-09-03 | 株式会社ホソカワ粉体技術研究所 | Method for producing drug-containing composite particles |
| US20050191357A1 (en) | 2002-03-20 | 2005-09-01 | Yoshiaki Kawashima | Method of manufacturing chemical-containing composite particles |
| DE10214031A1 (en) | 2002-03-27 | 2004-02-19 | Pharmatech Gmbh | Process for the production and application of micro- and nanoparticles by micronization |
| DE10218110A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Process for the preparation of crystals of pharmaceutical excipients, crystals available thereafter and their use in pharmaceutical formulations |
| SE527191C2 (en) | 2003-06-19 | 2006-01-17 | Microdrug Ag | Inhaler device and combined doses of tiotropium and fluticasone |
| EP1643973A1 (en) | 2003-07-11 | 2006-04-12 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations comprising magnesium stearate |
| PE20050327A1 (en) | 2003-07-17 | 2005-06-08 | Glaxo Group Ltd | DERIVATIVES OF 8-AZONIABICICLO [3.2.1] OCTANE AS ANTAGONISTS OF MUSCARINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS |
| DE10338402A1 (en) | 2003-08-18 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Spray-dried, amorphous BIBN 4096, process for its preparation and its use as inhalant |
| NZ556424A (en) | 2003-10-14 | 2008-12-24 | Glaxo Group Ltd | Muscarinic Acetylcholine receptor antagonists |
| GB0324918D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Composition |
| GB0326632D0 (en) | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Jagotec Ag | Dry powder formulations |
| JO3102B1 (en) | 2004-03-17 | 2017-09-20 | Chiesi Framaceutici S P A | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers comprising a low- dosage strength active ingredient |
| UY28871A1 (en) | 2004-04-27 | 2005-11-30 | Glaxo Group Ltd | ANTAGONISTS OF THE MUSCARINIC ACETILCOLINE RECEIVER |
| GB0409703D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-02 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| ES2257152B1 (en) | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | COMBINATIONS THAT INCLUDE ANTIMUSCARINIC AGENTS AND BETA-ADRENERGIC AGONISTS. |
| CA2568571C (en) | 2004-05-31 | 2012-12-18 | Almirall Prodesfarma S.A. | Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids |
| CA2585859C (en) * | 2004-10-29 | 2012-03-06 | President And Fellows Of Harvard College | Particles for treatment of pulmonary infection |
| GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
| PE20061162A1 (en) | 2004-12-06 | 2006-10-14 | Smithkline Beecham Corp | COMPOUNDS OLEFINIC DERIVATIVES OF 8-AZONIABICICLO [3.2.1] OCTANES |
| PE20060826A1 (en) | 2004-12-06 | 2006-10-08 | Smithkline Beecham Corp | OLEOPHINIC DERIVATIVE OF 8-AZONIABICICLO [3.2.1] OCTANE AND THE PHARMACEUTICAL COMBINATION THAT INCLUDES IT |
| EP1858528A2 (en) | 2005-02-10 | 2007-11-28 | Glaxo Group Limited | Process for crystallizing lactose particles for use in pharmaceutical formulations |
| EP1853234A2 (en) * | 2005-02-15 | 2007-11-14 | Elan Pharma International Limited | Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine |
| DE102005028696A1 (en) | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Pulmotec Gmbh | Use of auxiliary material comprising calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, cromoglycic acid and/or di-sodium-cromoglycate, active substance and carrier material, for adjusting abrasion firmness of hardened preparation |
| WO2007106111A2 (en) | 2005-07-01 | 2007-09-20 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising nilvadipine |
| WO2007008851A2 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Jens Korsgaard | Fluid vaporizer |
| GB0515584D0 (en) | 2005-07-28 | 2005-09-07 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
| WO2007019229A1 (en) | 2005-08-05 | 2007-02-15 | 3M Innovative Properties Company | Compositions exhibiting improved flowability |
| GB0525254D0 (en) | 2005-12-12 | 2006-01-18 | Jagotec Ag | Powder compositions for inhalation |
| AR058289A1 (en) | 2005-12-12 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | COLLECTOR TO BE USED IN MEDICINAL DISPENSER |
| WO2010009146A1 (en) | 2008-07-15 | 2010-01-21 | University Of Kansas | Nanoclusters for delivery of poorly water soluble drug nanoparticles |
| CA2633380A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-07-05 | University Of Kansas | Nanoclusters for delivery of therapeutics |
| AU2007208998A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-02 | The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | A method of producing porous microparticles |
| EP2497484A3 (en) * | 2006-02-22 | 2012-11-07 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| US20090061006A1 (en) | 2006-03-31 | 2009-03-05 | Carola Leuschner | Layered Nanoparticles for Sustained Release of Small Molecules |
| JP5071956B2 (en) | 2006-06-27 | 2012-11-14 | ホソカワミクロン株式会社 | Granules and granulation method of drug-encapsulated nanoparticles |
| BRPI0714173A2 (en) | 2006-07-12 | 2012-12-25 | Elan Pharma Int Ltd | stable nanoparticulate composition, methods for preparing the composition, for preventing and / or treating disease conditions, symptoms, syndromes and conditions of the central nervous system, for improving or maintaining bioavailability of modafinil, and for treating neurologically based disorder, pharmaceutical composition, and dosage form |
| GB0615108D0 (en) | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| JP2010500373A (en) | 2006-08-09 | 2010-01-07 | グラクソ グループ リミテッド | Method for producing lactose |
| JP2010500356A (en) | 2006-08-09 | 2010-01-07 | グラクソ グループ リミテッド | Method for producing lactose |
| GB0621957D0 (en) | 2006-11-03 | 2006-12-13 | Vectura Group Plc | Inhaler devices and bespoke pharmaceutical compositions |
| DE102006053375A1 (en) * | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for mixing powders |
| GB0622818D0 (en) | 2006-11-15 | 2006-12-27 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| AU2007325628A1 (en) | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Marinus Pharmaceuticals | Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof |
| EP1935436A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-06-25 | Dublin City University | Nanoparticle clusters and methods for forming same |
| EP1944018A1 (en) | 2007-01-10 | 2008-07-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation |
| GB0709811D0 (en) | 2007-05-22 | 2007-07-04 | Vectura Group Plc | Pharmaceutical compositions |
| MX2010002781A (en) | 2007-09-12 | 2010-04-01 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of therapeutic agents. |
| EP2050437A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-22 | Laboratoires SMB | Improved pharmaceutical dry powder compositions for inhalation. |
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