DE102005028696A1 - Use of auxiliary material comprising calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, cromoglycic acid and/or di-sodium-cromoglycate, active substance and carrier material, for adjusting abrasion firmness of hardened preparation - Google Patents

Use of auxiliary material comprising calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, cromoglycic acid and/or di-sodium-cromoglycate, active substance and carrier material, for adjusting abrasion firmness of hardened preparation Download PDF

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Abstract

Use of an auxiliary material comprising calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, cromoglycic acid and/or di-sodium-cromoglycate, at least one active substance and optionally a carrier material containing hardened preparation, for adjusting an abrasion firmness of the hardened preparation. Independent claims are included for: (1) the preparation of the nasal inhalation aerosol, comprising providing the auxiliary material, hardening the auxiliary material with a pressing pressure of 50-500 MPa, hardening the hardened mixture with the erosion agents, and dispersing in air to form aerosols; and (2) the hardened preparation, obtained by providing the auxiliary materials, active substance and optionally a carrier material and hardening the mixture.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Hilfsstoffs in einem wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff und ggf. ein Trägermaterial enthaltenden, verfestigten Präparat, insbesondere einem zu einem pulmonal und/oder nasal inhalierbaren Aerosol verarbeitbaren Präparat, zur Einstellung der Abrasionsfestigkeit des Präparats.The The present invention relates to the use of an adjuvant in at least one pharmaceutical active substance and optionally one support material containing solidified preparation, in particular a pulmonary and / or nasal inhalable Aerosol processable preparation, for adjusting the abrasion resistance of the preparation.

Bei der Inhalationstherapie handelt es sich um eine bewährte Methode, Wirkstoffe in der Lunge zu deponieren oder dem Blut zuzuführen. Insbesondere weist diese Methode den Vorteil auf, dass beim Einsatz von gegen Lungenerkrankungen gerichteten Wirkstoffen der Applikationsort auch der Wirkort ist und daher systemische Nebenwirkungen weitgehend vermieden werden können, wohingegen bspw. in Tablettenform oral applizierte Medikamente in den gesamten Organismus gelangen und dort Nebenwirkungen entfalten können. Abgesehen von gegen Lungenerkrankungen gerichteten Wirkstoffen können über Inhalation auch systemisch wirkende Medikamente, wie bspw. Heparin, Kalcitonin, Gerinnungsfaktoren, Impfstoffe und Interleukine, dauerhaft und schmerzfrei verabreicht werden.at inhalation therapy is a proven method To deposit active ingredients in the lungs or to supply them to the blood. Especially this method has the advantage that when using against Pulmonary diseases also targeted the site of application the site of action is and therefore systemic side effects largely can be avoided whereas, for example, in tablet form orally administered drugs in enter the entire organism and unfold side effects there can. Apart from drugs directed against lung diseases, inhalation may be required also systemic drugs, such as heparin, calcitonin, Coagulation factors, vaccines and interleukins, permanent and painless be administered.

Eine wesentliche Voraussetzung für die Wirksamkeit der inhalativen Therapie bei der Darreichung fester Wirkstoffpräparate ist allerdings, dass die inhalierten Partikel das Zielgewebe im Respirationstrakt erreichen, also lungengängig sind. Hierzu müssen die inhalierten Partikel insbesondere eine geeignete Teilchengröße von bspw. zwischen 0,5 und 10 μm aufwei sen, da zu große Partikel nur die oberen Atemwege erreichen oder gar nicht in die Lunge eindringen und zu kleine Partikel zwar die kleinsten Atemwege erreichen, aber größtenteils wieder ausgeatmet werden. Des weiteren ist sicherzustellen, dass eine definierte Dosis an Wirkstoff das Zielgewebe erreicht, um eine Über- oder Unterdosierung zu vermeiden. Weitere wichtige Faktoren für die Wirksamkeit der Inhalationstherapie sind die Partikelgeschwindigkeit der eingeatmeten Teilchen und die Atemtechnik.A essential condition for the effectiveness of inhaled therapy in the administration of solid drug preparations However, the inhaled particles are the target tissue in the body Achieve respiratory tract, so are respirable. For this, the inhaled particles, in particular a suitable particle size of eg. between 0.5 and 10 μm aufwei sen, because too big Particles only reach the upper respiratory tract or not at all Lungs and small particles penetrate the smallest respiratory tract reach, but mostly be exhaled again. Furthermore, make sure that a defined dose of active agent reaches the target tissue to produce an over or To avoid underdosing. Other important factors for the effectiveness Inhalation therapy is the particle velocity of the inhaled Particles and the breathing technique.

Um die vorgenannten Voraussetzungen zumindest annähernd zu erfüllen, werden üblicherweise Trockenpulverinhalatoren eingesetzt, welche einen Vorratsbehälter für wirkstoffhaltiges Trockenpulver und einen Dosiermechanismus aufweisen, mit dem das Trockenpulver dosisweise von dem Vorratsbehälter in einen Inhalationskanal geführt wird, wo es durch den vom Patienten generierten Luftstrom in ein Aerosol überführt und abgesaugt wird. Ein wesentlicher Nachteil dieser Trockenpulverinhalatoren ist jedoch, dass beispielsweise durch Feuchtigkeitseintritt hervorgerufene Dichteunterschiede in der Trockenpulverschüttung zwangsläufig zu einer ungenauen Dosierung des Pulvers führen.Around to meet at least approximately the above conditions, are usually Trockenpulverinhalatoren used, which contains a reservoir for active ingredient Have dry powder and a metering mechanism with which the Dose dry from the reservoir into an inhalation channel guided is where it enters through the patient generated airflow Aerosol transferred and sucked off becomes. A major disadvantage of these dry powder inhalers is, however, that caused for example by moisture Density differences in the dry powder spillage inevitably to a inaccurate metering of the powder lead.

Um die Dosiergenauigkeit zu erhöhen, wurden bereits Inhalatoren vorgeschlagen, in denen das Wirkstoffpräparat nicht als loses Pulver, sondern in Form eines Presskörpers vorgesehen ist, von dem vor jedem Inhalationsvorgang eine definierte Menge Pulver mittels eines Abtragemittels, bspw. in Form einer rotierenden Stirnfräse, abgerieben wird, bevor das so erzeugte Pulver durch den von dem Patienten durch Ansaugen generierten, turbulenten Luftstrom in ein Aerosol überführt und aus dem Inhalator abgesaugt wird. Eine befriedigende Dosiergenauigkeit wird mit diesen Vorrichtungen jedoch nur erzielt, wenn die Festigkeit des verpressten Wirkstoffpräparats, welches üblicherweise aus einem Trägermaterial und darauf angeordnetem pharmazeutischen Wirkstoff besteht, innerhalb eines gewissen Bereichs liegt, da bei einer zu hohen Festigkeit keine ausreichende Abrasion von dem Presskörper erreicht wird und der Presskörper bei einer zu geringen Festigkeit zu zerbrechlich ist, um mit einem Abtragemittel reproduzierbar zerspant zu werden.Around to increase the dosing accuracy, inhalers have been proposed in which the drug preparation is not is provided as a loose powder but in the form of a compact of which before each inhalation process a defined amount of powder means a Abtragemittels, for example. In the form of a rotating end mill, abraded before the powder thus produced passes through that of the patient Intake generated, turbulent air flow into an aerosol transferred and is sucked out of the inhaler. A satisfactory dosing accuracy is achieved with these devices, however, only if the strength the compressed drug preparation, which usually from a carrier material and disposed thereon pharmaceutical agent, within a certain range, because at too high a strength sufficient abrasion is not achieved by the compact and the compacts too low a strength is too fragile to with a Abrasive to be reproducibly machined.

Die Festigkeit bzw. Abrasionsfestigkeit des Presskörpers wird im Wesentlichen durch den bei der Erzeugung des Presskörpers eingesetzten Pressdruck und durch die chemische Natur des eingesetzten Trägermaterials, das üblicherweise etwa 80 bis 95 Gew.-% des Wirkstoffpräparats ausmacht, bestimmt, wohingegen die chemische Natur des eingesetzten pharmazeutischen Wirkstoffs regelmäßig einen geringeren Einfluss auf die mechanischen Eigenschaften des Presskörpers hat. Bestimmte Wirkstoffe, insbesondere salzartige Arzneimittel, wie Amilorid-Hydrochlorid-Dihydrat oder dergl., erhöhen jedoch die Festigkeit der bei einem vorgegebenen Druck und mit einem vorgegebenen Trägermaterial hergestellten Presskörper derart, dass diese mit herkömmlichen Abtragemitteln nicht mehr ausreichend zerspant werden können. Um dennoch eine gewünschte Zerpanbarkeit bzw. Abrasionsfestigkeit zu erreichen, muss daher der bei der Erzeugung des Presskörpers eingesetzte Druck abgesenkt werden, was allerdings zu einem zerbrechlichen und mit herkömmlichen Abtragemitteln nicht mehr reproduzierbar zerspanbaren Presskörper führt. Es wäre daher wünschenswert, die mechanische Festigkeit bzw. Abrasionsfestigkeit eines mit einem vorgegebenen Pressdruck hergestellten Wirkstoffpräparats durch den Zusatz eines Hilfsstoffes beeinflussen zu können.The Strength or abrasion resistance of the compact essentially becomes by the pressing pressure used in the production of the compact and by the chemical nature of the carrier material used, that usually about 80 to 95% by weight of the active substance preparation, determined whereas the chemical nature of the pharmaceutical used Drug regularly one has less influence on the mechanical properties of the compact. Certain active substances, in particular salt-like medicaments, such as Amiloride hydrochloride dihydrate or the like, however, increase the strength of the at a given pressure and with a given substrate produced compacts such that these with conventional Abtragemitteln can not be sufficiently machined. Around nevertheless a desired To achieve machinability or abrasion resistance, therefore, must used in the production of the compact Pressure is lowered, which, however, becomes a fragile and with conventional Abtragemitteln no longer reproducible machinable compact leads. It would be therefore desirable, the mechanical strength or abrasion resistance of one with a Prescribed pressing pressure prepared drug preparation by to be able to influence the addition of an adjuvant.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die Abrasionsfestigkeit eines einen pharmazeutischen Wirkstoff enthaltenden, bei einem vorgegebenen Pressdruck verfestigten Präparats einzustellen.Of the The present invention is therefore based on the object, the abrasion resistance of a pharmaceutical agent containing at a given Compressive solidified preparation adjust.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung eines aus der aus Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cromoglycinsäure, Di-Natrium-Cromoglycat und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählten Hilfsstoffs in einem wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff und ggf. ein Trägermaterial enthaltenden, verfestigten Präparat zur Einstellung der Abrasionsfestigkeit des Präparats.These Task is solved by the use of a calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, cromolyn sodium, Disodium cromoglycate and any combinations thereof of selected excipients in at least one pharmaceutical active substance and optionally a carrier material containing solidified preparation for adjusting the abrasion resistance of the preparation.

Überraschenderweise konnte im Rahmen der vorliegenden Erfindung gefunden werden, dass der Zusatz von Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cromoglycinsäure und/oder Di-Natrium-Cromoglycat in wirkstoffhaltigen und mit einem vorgegebenen Pressdruck verfestigten Präparaten die Abrasionsfestigkeit der Präparate verringert bzw. deren Zerspanbarkeit erhöht. Dies gilt insbesondere auch bei verfestigten Präparaten, die salzartige Wirkstoffe, wie Amilorid-Hydrochlorid-Dihydrat oder dergl., enthalten. Zudem wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung herausgefunden, dass bereits Hilfsstoffmengen von weniger als 1 Gew.-%, bezogen auf das Präparat, einen signifikanten Einfluss auf die Abrasionsfestigkeit des Präparats ausüben, und, dass der Grad an Einfluss auf die Abrasionsfestigkeit des Präparats mit der Menge des Zusatzes einer oder mehrerer der vorgenannten Hilfsstoffe korreliert. Mithin kann die Zerspanbarkeit eines bei einem vorgegebenen Pressdruck hergestellten Präparats durch den entsprechenden Zusatz an Hilfsstoff auf einen beliebigen Wert eingestellt werden. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäß einzusetzenden Hilfsstoffe ist deren toxikologische Unbedenklichkeit in den zur Einstellung der gewünschten Abrasionsfestigkeit notwendigen Mengen. Ferner hat sich gezeigt, dass der Zusatz der vorgenannten Verbindungen keinerlei Einfluss auf die bei der Abrasion des verfestigten Präparats ausgebrachte Feinpartikelfraktion hat, mithin der auf die Gesamtmenge an abgeriebenem Präparat bezogene Anteil der Feinpartikel mit einer Teilchengröße von beispielsweise weniger als 5 μm nach der Abrasion eines einen oder mehrere der vorgenannten Hilfsstoffe enthaltenden verfestigten Präparats mit dem entsprechenden Feinpartikelanteil einer hilfsstofffreien Formulierung identisch ist. Dies war für den Fachmann insbesondere deshalb überraschend, weil in der EP 1 131 059 B1 berichtet wird, dass der Zusatz von Magnesiumstearat zu wirkstoffhaltigem Trockenpulver, also unverfestigten Präparaten, die Feinpartikelfraktion signifikant beeinflusst.Surprisingly, it has been found in the context of the present invention that the addition of calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, cromoglycic acid and / or di-sodium cromoglycate in active substance-containing preparations solidified with a predetermined compacting pressure reduces the abrasion resistance of the preparations or increases their machinability. This is especially true in solidified preparations containing salt-like agents such as amiloride hydrochloride dihydrate or the like. Moreover, in the context of the present invention, it has already been found that quantities of adjuvants of less than 1% by weight, based on the preparation, have a significant influence on the abrasion resistance of the preparation, and that the degree of influence on the abrasion resistance of the preparation is in line with the Amount of the addition of one or more of the aforementioned excipients correlated. Consequently, the machinability of a preparation produced at a predetermined compacting pressure can be set to any desired value by the corresponding addition of adjuvant. Another advantage of the auxiliaries to be used according to the invention is their toxicological safety in the quantities necessary for setting the desired abrasion resistance. Furthermore, it has been found that the addition of the abovementioned compounds has no influence on the fine particle fraction applied during the abrasion of the solidified preparation, that is to say the proportion of fine particles with a particle size of, for example, less than 5 μm, after abrasion of one of the total amount of abraded preparation one or more solidified preparation containing the aforementioned auxiliaries is identical to the corresponding fine particle fraction of a non-adjuvant formulation. This was surprising for the expert in particular because in the EP 1 131 059 B1 It is reported that the addition of magnesium stearate to active ingredient-containing dry powder, ie unconsolidated preparations, significantly influences the fine particle fraction.

Die Menge an einzusetzendem Hilfsstoff hängt von dem Ausmaß ab, um das die Abrasionsfestigkeit des Präparats verglichen mit einem hilfsstofffreien Präparat abgesenkt werden soll sowie von der chemischen Natur des ggf. eingesetzten Trägermaterials, des pharmazeutischen Wirkstoffes sowie des eingesetzten Hilfsstoffs. Vorzugsweise wird der aus der aus Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cromoglycinsäure, Di-Natrium-Cromoglycat und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählte Hilfsstoff in einer auf das Präparat bezogenen Menge von 0,0001 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,01 bis 2 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 0,05 bis 1 Gew.-% eingesetzt.The Amount of adjuvant to be used depends on the extent to the abrasion resistance of the preparation compared to a non-excipient preparation is to be lowered as well as the chemical nature of the possibly used Support material of the active pharmaceutical ingredient and the auxiliary used. Preferably, the calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, cromolyn sodium, Disodium cromoglycate and any combinations of excipients selected therefrom in one on the preparation amount of 0.0001 to 20 wt .-%, particularly preferably 0.01 used to 2 wt .-% and most preferably 0.05 to 1 wt .-%.

Grundsätzlich gilt, dass bei einem vorgegebenen Verfestigungsgrad des Präparats der Zusatz von Stearinsäure, Cromoglycinsäure und/oder Di-Natrium-Cromoglycat einen größeren Einfluss auf die Abrasionsfestigkeit des Präparats aufweist als der Zusatz der gleichen Menge an Calciumstearat und/oder Magnesiumstearat. Aus diesem Grund ist die Verwendung eines aus der aus Stearinsäure, Cromoglycinsäure, Di-Natrium-Cromoglycat und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählten Hilfsstoffs in einem wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff und ggf. ein Trägermaterial enthaltenden, verfestigten Präparat zur Einstellung der Abrasionsfestigkeit des Präparats bevorzugt, wobei der aus der vorgenannten Gruppe ausgewählte Hilfsstoff besonders bevorzugt in einer Menge, bezogen auf das Präparat, von 0,05 bis 0,25 Gew.-% eingesetzt wird.Basically, that at a given degree of solidification of the preparation of the Addition of stearic acid, cromolyn sodium and / or di-sodium cromoglycate have a greater influence on the abrasion resistance of the preparation has as the addition of the same amount of calcium stearate and / or Magnesium stearate. Because of this, the use of one is out made of stearic acid, cromolyn sodium, Disodium cromoglycate and any combinations thereof of selected excipients in at least one pharmaceutical active substance and optionally one support material containing solidified preparation for adjusting the abrasion resistance of the preparation, wherein the from the group mentioned above, especially preferred in a quantity related to the product, from 0.05 to 0.25 wt .-% is used.

In Weiterbildung des Erfindungsgedankens wird vorgeschlagen, den Hilfsstoff mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als 10 μm einzusetzen. Dies ermöglicht eine besonders homogene Vermischung des Hilfsstoffs mit dem Trägermaterial und dem pharmazeutischen Wirkstoff.In Further development of the inventive concept is proposed, the excipient with an average particle size of less than 10 microns. this makes possible a particularly homogeneous mixing of the excipient with the carrier material and the pharmaceutical agent.

Als Trägermaterial für das Präparat eignen sich alle dem Fachmann zu diesem Zweck bekannten Verbindungen, wobei insbesondere mit einem aus der aus Monosacchariden, Disacchariden, Zuckeralkoholen, Polymilchsäure, Cyclodextrin und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählten Trägermaterial gute Ergebnisse erhalten werden. Durch das Trägermaterial wird eine geeignete Fließfähigkeit der Pulvermischung eingestellt, um nach dem Vermischen eine homogene Mischung zu erhalten. Des weiteren dient das Trägermaterial zur Verdünnung des pharmazeutischen Wirkstoffes.When support material for the preparation suitable are all compounds known to the person skilled in the art for this purpose, in particular with a monomer consisting of monosaccharides, disaccharides, Sugar alcohols, polylactic acid, Cyclodextrin and any combinations thereof chosen support material good results are obtained. By the carrier material is a suitable flowability the powder mixture is adjusted to a homogeneous after mixing To get a mixture. Furthermore, the carrier material serves to dilute the pharmaceutical agent.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird als Trägermaterial eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe, welche aus Glucose, Lactose, Lactose-Monohydrat, Trehalose, Mannit, Xylose, Arabinose, Dextran und beliebigen Kombinationen hiervon besteht, eingesetzt.According to one another preferred embodiment The present invention is a compound as a carrier material selected from the group consisting of glucose, lactose, lactose monohydrate, Trehalose, mannitol, xylose, arabinose, dextran and any combinations thereof, used.

Vorzugsweise beträgt die Menge des Trägermaterials, bezogen auf das Präparat, 50 bis 99 Gew.-%, besonders bevorzugt 75 bis 95 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 80 bis 90 Gew.-%, μm eine ausreichende Fließfähigkeit der Pulvermischung zu erreichen.Preferably is the amount of carrier material, based on the preparation, 50 to 99 wt .-%, particularly preferably 75 to 95 wt .-% and completely particularly preferably 80 to 90 wt .-%, microns sufficient fluidity to reach the powder mixture.

Erfindungsgemäß kann der aus der aus Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cromoglycinsäure, Di-Natrium-Cromoglycat und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählte Hilfsstoff in dem verfestigten Präparat in Kombination mit allen dem Fachmann bekannten inhalierfähigen pharmazeutischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Gute Ergebnisse werden beispielsweise erhalten, wenn der wenigstens eine pharmazeutische Wirkstoff ein Betamimetikum, Anticholinergikum, Corticosteroid, Leukorienantagonist, Phosphodiesterase-Inhibitor, PAF-Inhibitor, Kaliumkanalöffner, Schmerzmittel, Potenzmittel, Peptid oder Protein ist.According to the invention of from calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, cromoglycic acid, di-sodium cromoglycate and any combinations of excipients selected therefrom in the solidified preparation in combination with all inhalable pharmaceuticals known to those skilled in the art Active ingredients are used. Good results, for example obtained when the at least one pharmaceutical agent Betamimetic, anticholinergic, corticosteroid, leucoryan antagonist, Phosphodiesterase inhibitor, PAF inhibitor, potassium, Painkiller, sexual enhancer, peptide or protein is.

Da als Salz vorliegende pharmazeutische Wirkstoffe nach den Erkenntnissen der vorliegenden Erfindung einen besonders hohen abrasionsfestigkeitserhöhenden Einfluss auf bei einem vorgegebenen Pressdruck verfestigte Präparate aufweisen, eignen sich die erfindungsgemäß einzusetzenden Hilfsstoffe insbesondere zur Einstellung der Abrasionsfestigkeit eines einen pharmazeutische Wirkstoff in Form eines Salzes enthaltenden verfestigten Präparats. Beispiele für geeignete salzartige pharmazeutische Wirkstoffe sind Halogenide, Hydrochloride, Nitrate, Carbonate, Sulfate, Phosphate, Carboxylate und Sulfonate, wobei insbesondere mit Hydrochloriden, wie Amilorid-Hydrochlorid-Dihydrat, besonders gute Ergebnisse erhalten werden.There As a salt present pharmaceutical active ingredients according to the findings The present invention has a particularly high abrasionsfestigkeitserhöhem influence have preparations solidified at a predetermined pressure, are suitable for use according to the invention Auxiliaries, in particular for adjusting the abrasion resistance one containing a pharmaceutical agent in the form of a salt solidified preparation. examples for suitable salt-like active pharmaceutical ingredients are halides, Hydrochlorides, nitrates, carbonates, sulfates, phosphates, carboxylates and sulfonates, in particular with hydrochlorides, such as amiloride hydrochloride dihydrate, particularly good results are obtained.

Vorzugsweise wird der pharmazeutische Wirkstoff in einer auf das Präparat bezogenen Menge von 0,01 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 25 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 5 bis 10 Gew.-% eingesetzt.Preferably the pharmaceutical active ingredient is related to the preparation Amount of 0.01 to 50% by weight, more preferably 1 to 25% by weight and most preferably used 5 to 10 wt .-%.

Erfindungsgemäß ist die Verwendung der vorgenannten Hilfsstoffe, jeweils einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander, zur Einstellung der Abrasionsfestigkeit in verfestigten Präparaten bezüglich des Verfesti gungsgrades und des Einsatzzwecks des Präparats nicht limitiert. Insbesondere mit Präparaten, welche derart formuliert sind, um mittels einer Abtragemittel aufweisenden Vorrichtung zu einem pulmonal und/oder nasal inhalierbaren Aerosol verarbeitbar zu sein, werden besonders gute Ergebnisse erhalten, da durch den Zusatz des Hilfsstoffes die Abrasionsfestigkeit des Präparats bei vorgegebenem Pressdruck auch bei Einsatz von die Abrasionsfestigkeit stark erhöhenden pharmazeutischen Wirkstoffen auf einen gewünschten Wert eingestellt werden kann, ohne die Feinpartikelfraktion zu verändern.According to the invention Use of the aforementioned auxiliaries, in each case individually or in any combination with each other, for adjusting the abrasion resistance in solidified preparations in terms of the Verfesti grade and the purpose of the preparation not limited. Especially with preparations, which are so formulated to have by means of a Abtragemittel Device for a pulmonary and / or nasally inhalable aerosol being processable, particularly good results are obtained because by the addition of the excipient, the abrasion resistance of the preparation at a given pressure even when using the abrasion resistance strongly increasing pharmaceutical active ingredients can be adjusted to a desired value can, without changing the fine particle fraction.

Vorzugsweise ist das Präparat mit einem Pressdruck von 50 bis 500 MPa und besonders bevorzugt 100 bis 150 MPa verfestigt. Derartig verfestigte Präparate weisen einerseits eine ausreichend hohe mechanische Festigkeit auf, um in einer Abtragemittel aufweisenden Inhalationsvorrichtung verwendet werden zu können, ohne beim Einsetzen in die Vorrichtung durch mechanische Beanspruchung, wie Stoß oder Druck, zu zerbrechen, und, ohne dass beim Betrieb der Vorrichtung durch das Abtragemittel anstelle der bestimmungsgemäßen Zerspanung Gefügekörner aus der Oberfläche des verfestigten Präparats herausgerissen werden, was zwangsläufig zu Dosierfehlern führen würde. Andererseits weisen die Präparate durch den Zusatz des erfindungsgemäß einzusetzenden Hilfsstoffes eine anwendungsgerechte Abrasionsfestigkeit auf.Preferably is the preparation with a compression pressure of 50 to 500 MPa and more preferably 100 solidified to 150 MPa. Such solidified preparations have one hand sufficiently high mechanical strength to in a Abrasive having inhalation device can be used without when inserted into the device by mechanical stress, like push or Pressure to break, and without affecting the operation of the device through the abrasive instead of the intended cutting Structure grains out the surface solidified preparation be torn out, which would inevitably lead to Dosierfehlern. on the other hand Show the preparations by the addition of the adjuvant to be used according to the invention an application-specific abrasion resistance.

In Weiterbildung des Erfindungsgedankens wird vorgeschlagen, das Präparat als Hohlzylinder mit einem zumindest im Wesentlichen kreisringförmigen Querschnitt auszubilden. Dies führt in einer entsprechenden, an die Präparatform angepassten Inhalationsvorrichtung dazu, dass die durch das Abtragemittel abgeriebenen Partikel sofort nach deren Erzeugung zusammen mit der Inhalationsluft durch den inneren Hohlraum des Präparats herausgesogen werden, so dass Totzonen, in denen sich abge riebene Partikel absetzen könnten, vermieden werden. Ferner erlaubt diese Präparatform eine besonders gleichmäßige Abrasion von Partikeln von dem Präparat durch ein als Stirnfräse ausgebildetes Abtragemittel. An die entsprechende Präparatform angepasste Inhalationsvorrichtungen sind dem Fachmann bspw. aus der EP 0 642 366 A1 bekannt, welche hiermit als Referenz eingeführt und als Teil der Offenbarung gilt.In a further development of the concept of the invention, it is proposed to form the preparation as a hollow cylinder with an at least substantially annular cross-section. In a corresponding inhalation device adapted to the preparation form, this leads to the fact that the particles abraded by the ablation agent are sucked out immediately after their production together with the inhalation air through the inner cavity of the preparation, so that dead zones in which rubbed off particles could settle, be avoided. Furthermore, this form of preparation allows a particularly uniform abrasion of particles from the specimen by means of an erosion device designed as an end mill. To the appropriate preparation form adapted inhalation devices are those skilled in the art, for example. From the EP 0 642 366 A1 which is hereby incorporated by reference and considered part of the disclosure.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines insbesondere zur pulmonalen und/oder nasalen Inhalation geeigneten Aerosols umfassend die Schritte:

  • a) Bereitstellen einer Mischung enthaltend wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff, einen aus der aus Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cromoglycinsäure, Di-Natrium-Cromoglycat und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählten Hilfsstoff sowie ggf. wenigstens ein Trägermaterial,
  • b) Verfestigen der Mischung mit einem Pressdruck zwischen 50 und 500 MPa,
  • c) Abtragen einer vorgegebenen Menge an Partikeln von dem verfestigten Präparat mit einem Abtragemittel sowie
  • d) Dispergieren der abgetragenen Partikel in Luft unter Ausbildung eines Aerosols.
A further subject of the present invention is a process for the preparation of an aerosol suitable in particular for pulmonary and / or nasal inhalation, comprising the steps:
  • a) providing a mixture containing at least one pharmaceutical agent, one of the calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, cromoglycic acid, di-sodium cromoglycate and be any combinations of existing excipient selected therefrom and optionally at least one carrier material,
  • b) solidifying the mixture with a pressure of between 50 and 500 MPa,
  • c) removing a predetermined amount of particles from the solidified preparation with a Abtragemittel and
  • d) dispersing the removed particles in air to form an aerosol.

Vorzugsweise wird die Mischung in Schritt b) zu einer Ringtablette in Form eines Hohlzylinders mit einem im Wesentlichen kreisringförmigen Querschnitt verfestigt und werden in Schritt c) Partikel von einer Stirnfläche des verfestigten Präparats mittels einer Stirnfräse abgetragen.Preferably the mixture is in step b) to a ring tablet in the form of a Hollow cylinder with a substantially circular cross-section solidified and in step c) particles from one end face of the solidified preparation by means of a face milling machine ablated.

In Weiterbildung des Erfindungsgedankens wird vorgeschlagen, in Schritt b) den Pressdruck auf die Mischung radial von außen auf einen im Zentrum der Mischung positionierten Kern aufzubringen. Auf diese Weise werden Presskörper in Form von Ringtabletten erhalten, welche sowohl in radialer als auch axialer Richtung einen minimalen Dichtegradienten von weniger als 0,1 % aufweisen, weswegen mit einer axial auf die Stirnfläche dieser Presskörper einwirkenden Stirnfräse, bspw. in der EP 0 642 366 A1 offenbarten Inhalationsvorrichtung, reproduzierbar gleichbleibende Partikelmengen abgerieben werden können.In a further development of the concept of the invention, it is proposed to apply in step b) the pressing pressure on the mixture radially from the outside to a core positioned in the center of the mixture. In this way, compacts are obtained in the form of ring tablets, which have both in the radial and axial direction a minimum density gradient of less than 0.1%, which is why with an axially acting on the face of this compact end mill, eg. In the EP 0 642 366 A1 disclosed inhalation device, reproducible constant amounts of particles can be abraded.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein verfestigtes Präparat erhältlich durch ein Verfahren umfassend die Schritte:

  • a) Bereitstellen einer Mischung enthaltend wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff, einen aus der aus Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cromoglycinsäure, Di-Natrium-Cromoglycat und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählten Hilfsstoff sowie ggf. wenigstens ein Trägermaterial sowie
  • b) Verfestigen der Mischung mit einem Pressdruck zwischen 50 und 500 MPa.
Furthermore, the present invention relates to a solidified preparation obtainable by a process comprising the steps:
  • a) providing a mixture containing at least one pharmaceutically active substance, an excipient selected from the group consisting of calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, cromoglycic acid, di-sodium cromoglycate and any combinations thereof and optionally at least one carrier material and
  • b) solidifying the mixture with a compression pressure between 50 and 500 MPa.

Vorzugsweise wird in Schritt b) ein Pressdruck zwischen 100 und 150 MPa angewandt.Preferably In step b) a pressing pressure between 100 and 150 MPa is used.

Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das verfestigtes Präparat in Schritt b) zu einer Ringtablette in Form eines Hohlzylinders mit einem im Wesentlichen kreisringförmigen Querschnitt verfestigt.According to one another particular embodiment the present invention, the solidified preparation in Step b) to a ring tablet in the form of a hollow cylinder with a substantially annular Solidified cross-section.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von den Erfindungsgedanken demonstrierenden, diesen jedoch nicht einschränkenden Beispielen erläutert.in the The invention will be described below with reference to the inventive idea, but not restrictive Examples explained.

Beispiele 1 bis 5 (erfindungsgemäß)Examples 1 to 5 (according to the invention)

Jeweils 10 Gew.-% Amilorid-Hydrochlorid-Dihydrat als pharmazeutischer Wirkstoff, 89 bzw. 89,8 Gew.-% Lactose als Trägermaterial sowie die in der Tabelle 1 wiedergegebenen Mengen an erfindungsgemäß zu verwendendem Hilfsstoff wurden mit einem Taumelmischer homogen vermischt. Dabei wurde der Anteil an Wirkstoff so gewählt, dass gerade noch fließfähige Trockenpulverformulierungen erhalten wurden. Anschließend wurden die Mischungen gemäß dem in der WO 96/11795 offenbarten Verfahren zu einem hohlzylinderförmigen Presskörper mit einem kreisringförmigen Querschnitt verfestigt. Hierzu wurden die einzelnen Mischungen mittels Öldruck über eine flexible Druckmembran und eine flexible, konzentrisch um einen zylinderförmigen Stahlkern angeordnete Pressmatrize mit dem in der Tabelle 1 für jedes Beispiel wiedergegebenen Pressdruck gegen den Stahlkern gepresst, wodurch Ringtabletten mit einem Außendurchmesser von etwa 16 mm, einem Innendurchmesser von etwa 10 mm und einer Höhe von etwa 8 mm erhalten wurden.Each 10% by weight of amiloride hydrochloride dihydrate as a pharmaceutically active substance, 89 or 89.8 wt .-% lactose as a carrier material and in the Table 1 reproduced amounts to be used according to the invention Excipient were mixed homogeneously with a tumble mixer. there the proportion of active ingredient was chosen so that just flowable dry powder formulations were obtained. Subsequently were the mixtures according to the in of WO 96/11795 disclosed method to a hollow cylindrical compact with a circular Solidified cross-section. For this purpose, the individual mixtures were oil pressure over a flexible pressure membrane and a flexible, concentric around a cylindrical steel core arranged press die with that in Table 1 for each Example expressed pressing pressure pressed against the steel core, whereby ring tablets having an outer diameter of about 16 mm, an inner diameter of about 10 mm and a height of about 8 mm were obtained.

Zur Bestimmung der Abrasionsfestigkeit der erhaltenen Ringtabletten wurden die einzelnen Presskörper in den Tablettenvorrat der in der EP 0 642 366 A1 offenbarten Inhalationsvorrichtung eingesetzt, von einer Stirn fläche der Tabletten mittels einer für eine vorgegebene Zeit, die in allen Beispielen gleich lang war, rotierenden Stirnfräse Partikel abgetragen, die so erzeugten Partikel in Luft zu einem Aerosol dispergiert, das Aerosol aus der Inhalationsvorrichtung ausgebracht und die Partikelmenge in dem Aerosol bestimmt. Hierbei wurde die Laufzeit der Stirnfräse auf einen Wert eingestellt, bei dem für eine Referenzsubstanz ein einen Partikelanteil von 500 μg aufweisendes Aerosol erhalten wurde. Zudem wurde in allen Beispielen die Feinpartikelfraktion, d. h. der auf die Gesamtmenge an abgeriebenen Präparat bezogene Anteil von Feinpartikeln mit einer Teilchengröße von weniger als 5 μm, bestimmt.To determine the abrasion resistance of the received ring tablets, the individual compacts were in the tablet supply of the in the EP 0 642 366 A1 disclosed inhalation device used, from a front surface of the tablets by means of a for a given time, which was the same length in all examples, rotating end mill particles removed, the particles thus produced dispersed in air to form an aerosol, the aerosol discharged from the inhaler and the amount of particles determined in the aerosol. Here, the duration of the end mill was set to a value at which for a reference substance, a particle containing 500 micrograms of aerosol was obtained. In addition, in all examples, the fine particle fraction, ie the proportion of fine particles having a particle size of less than 5 μm, based on the total amount of abraded preparation, was determined.

Die für die einzelnen Beispiele erhaltenen emittierten Partikelmengen und Feinpartikelfraktionen sind in der Tabelle 1 zusammengefasst.The for the individual examples of emitted amounts of particulate matter and fine particle fractions obtained are summarized in Table 1.

Vergleichsbeispiele 1 bis 3 (nicht erfindungsgemäß)Comparative Examples 1 to 3 (not according to the invention)

Hilfsstofffreie Mischungen mit den in der Tabelle 2 wiedergegebenen Mengen an Amilorid-Hydrochlorid-Dihydrat und Lactose wurden gleichermaßen wie in den Beispielen 1 bis 5 zu Ringtabletten verfestigt und in der in der EP 0 642 366 A1 offenbarten Inhalationsvorrichtung zu Aerosolen verarbeitet, wobei die in der Tabelle 2 zusammengefassten emittierten Partikelmengen und Feinpartikelfraktionen erhalten wurden.Auxiliary-free mixtures having the amounts of amiloride hydrochloride dihydrate and lactose shown in Table 2 were solidified into ring tablets as in Examples 1 to 5 and prepared in the manner described in U.S. Pat EP 0 642 366 A1 Inhalation device disclosed processed into aerosols, wherein the summarized in Table 2 emitted amounts of particles and fine particle fractions were obtained.

Wie aus den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 ersichtlich, führt sowohl eine Erhöhung des Pressdrucks bei der Herstellung der Ringtabletten als auch eine Erhöhung der Menge an Amilorid-Hydrochlorid-Dihydrat in den Präparaten zu einer signifikanten Zunahme der Abrasionsfestigkeit der Presskörper indiziert durch eine Abnahme der emitierten Partikelmengen nach Abrasion unter standardisierten Bedingungen. Wie insbesondere ein Vergleich der in den Beispielen 2 und 5 mit den in Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Werten für die emitierten Partikelmengen nach Abrasion zeigt, kann die Abrasionsfestigkeit der Präparate – verglichen mit bei gleichem Pressdruck hergestellten hilfsstofffreien Presskörpern ansonsten gleicher Zusammensetzung – durch den Zusatz geringer Mengen an Stearinsäure bzw. Di-Natrium-Cromoglycat signifikant abgesenkt werden. Der gleiche Effekt wird durch den Zusatz von Magnesiumstearat erhalten (vgl. Beispiel 1), wobei der auf die eingesetzte Menge Hilfsstoff bezogene Einfluss von Magnesiumstearat etwas geringer als der von Stearinsäure und Di-Natrium-Cromoglycat ist.As can be seen from the Comparative Examples 1 to 3, leads both an increase the pressing pressure in the production of the ring tablets as well as a increase the amount of amiloride hydrochloride dihydrate in the preparations indicated a significant increase in the abrasion resistance of the compacts by a decrease in the emitted amounts of particles after abrasion standardized conditions. How in particular a comparison of in Examples 2 and 5 with those obtained in Comparative Example 1 Values for shows the emitted amounts of particles after abrasion, the abrasion resistance of the preparations - compared with auxiliary substance-free compacts produced at the same pressing pressure otherwise same composition - by the addition of small amounts of stearic acid or di-sodium cromoglycate be lowered significantly. The same effect is achieved by the Addition of magnesium stearate obtained (see Example 1), wherein the Influence of magnesium stearate on the amount of adjuvant used slightly lower than that of stearic acid and di-sodium cromoglycate is.

Zudem zeigen die Beispiele, dass durch den Zusatz der Hilfsstoffe die Feinpartikelfraktion gegenüber hilfsstofffreien Formulierungen nicht beeinflusst wird.moreover the examples show that by the addition of the excipients Fine particle fraction versus non-excipient Formulations is not affected.

Figure 00140001
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Figure 00150001
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Claims (19)

Verwendung eines aus der aus Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cromoglycinsäure, Di-Natrium-Cromoglycat und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählten Hilfsstoffs in einem wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff und ggf. ein Trägermaterial enthaltenden, verfestigten Präparat zur Einstellung der Abrasionsfestigkeit des Präparats.Using one of calcium stearate, Magnesium stearate, stearic acid, Cromoglycic acid, di-sodium cromoglycate and any combinations thereof of selected excipients in one at least one pharmaceutical agent and optionally a carrier material containing solidified preparation for adjusting the abrasion resistance of the preparation. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Hilfsstoff in einer auf das Präparat bezogenen Menge von 0,0001 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 2 Gew.-% und besonders bevorzugt 0,05 bis 1 Gew.-% eingesetzt wird.Use according to claim 1, characterized that the excipient in an amount of 0.0001 to 20 wt .-%, preferably 0.01 to 2 wt .-% and particularly preferably 0.05 to 1 wt .-% is used. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Hilfsstoff Stearinsäure, Cromoglycinsäure und/oder Di-Natrium-Cromoglycat in einer Menge, bezogen auf das Präparat, von 0,05 bis 0,25 Gew.-% eingesetzt wird.Use according to claim 1 or 2, characterized that as an excipient stearic acid, cromolyn sodium and / or di-sodium cromoglycate in an amount based on the Preparation, from 0.05 to 0.25 wt .-% is used. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Hilfsstoff mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als 10 μm eingesetzt wird.Use according to one of the preceding claims, characterized characterized in that an adjuvant with an average Particle size of less than 10 μm is used. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Trägermaterial eine aus der aus Monosacchariden, Disacchariden, Zuckeralkoholen, Polymilchsäure, Cyclodextrin und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählte Verbindung und bevorzugt eine aus der aus Glucose, Lactose, Lactose-Monohydrat, Trehalose, Mannit, Xylose, Arabinose, Dextran und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählte Verbindung eingesetzt wird.Use according to one of the preceding claims, characterized characterized in that as a carrier material one of the monosaccharides, disaccharides, sugar alcohols, polylactic acid, Cyclodextrin and any combinations thereof selected Compound and preferably one selected from the group consisting of glucose, lactose, lactose monohydrate, Trehalose, mannitol, xylose, arabinose, dextran and any combinations used herein existing group selected compound becomes. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial, bezogen auf das Präparat, in einer Menge von 50 bis 99 Gew.-%, bevorzugt 75 bis 95 Gew.-% und besonders bevorzugt 80 bis 90 Gew.-% eingesetzt wird.Use according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the carrier material, based on the preparation, in an amount of 50 to 99% by weight, preferably 75 to 95% by weight and more preferably 80 to 90 wt .-% is used. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine pharmazeutische Wirkstoff ein Betamimetikum, Anticholinergikum, Corticosteroid, Leukorienantagonist, Phosphodiesterase-Inhibitor, PAF-Inhibitor, Kaliumkanalöffner, Schmerzmittel, Potenzmittel, Peptid oder Protein ist.Use according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the at least one pharmaceutical agent a betamimetic, anticholinergic, corticosteroid, leucoryan antagonist, Phosphodiesterase inhibitor, PAF inhibitor, potassium channel opener, analgesics, Potency, peptide or protein is. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine pharmazeutische Wirkstoff ein Salz ist.Use according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the at least one pharmaceutical agent a salt is. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine pharmazeutische Wirkstoff ein Halogenid, Nitrat, Carbonat, Sulfat, Phosphat, Carboxylat oder Sulfonat, bevorzugt ein Hydrochlorid und besonders bevorzugt Amilorid-Hydrochlorid-Dihydrat ist.Use according to claim 8, characterized that the at least one pharmaceutical active ingredient is a halide, Nitrate, carbonate, sulfate, phosphate, carboxylate or sulfonate a hydrochloride, and more preferably amiloride hydrochloride dihydrate is. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in einer auf das Präparat bezogenen Menge von 0,01 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 25 Gew.-% und besonders bevorzugt 5 bis 10 Gew.-% eingesetzt wird.Use according to one of the preceding claims, characterized in that the active pharmaceutical ingredient is in one the drug relative amount of 0.01 to 50 wt .-%, preferably 1 to 25 wt .-% and more preferably 5 to 10 wt .-% is used. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat derart formuliert ist, dass es mittels einer Abtragemittel aufweisenden Vorrichtung zu einem pulmonal und/oder nasal inhalierbaren Aerosol verarbeitbar ist.Use according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the preparation is such is formulated to have it by means of a Abtragemittel Device for a pulmonary and / or nasally inhalable aerosol is processable. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat mit einem Pressdruck von 50 bis 500 MPa und bevorzugt 100 bis 150 MPa verfestigt ist.Use according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the preparation with a pressing pressure of 50 to 500 MPa and preferably 100 to 150 MPa is solidified. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat als Hohlzylinder mit einem zumindest im Wesentlichen kreisringförmigen Querschnitt ausgebildet ist.Use according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the preparation as Hollow cylinder with an at least substantially annular cross-section is trained. Verfahren zur Herstellung eines insbesondere zur pulmonalen und/oder nasalen Inhalation geeigneten Aerosols umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Mischung enthaltend wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff, einen aus der aus Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cromoglycinsäure, Di-Natrium-Cromoglycat und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählten Hilfsstoff sowie ggf. wenigstens ein Trägermaterial, b) Verfestigen der Mischung mit einem Pressdruck zwischen 50 und 500 MPa, c) Abtragen einer vorgegebenen Menge an Partikeln von dem verfestigten Präparat mit einem Abtragemittel sowie d) Dispergieren der abgetragenen Partikel in Luft unter Ausbildung eines Aerosols.Process for the preparation of a particular for pulmonary and / or nasal inhalation of suitable aerosols the steps: a) providing a mixture containing at least a pharmaceutical agent, one of calcium stearate, Magnesium stearate, stearic acid, cromolyn sodium, Di-sodium cromoglycate and any combinations thereof Group selected Excipient and optionally at least one carrier material, b) solidify the mixture with a pressure between 50 and 500 MPa, c) Removing a predetermined amount of particles from the solidified preparation with a removal agent as well d) dispersing the removed Particles in air to form an aerosol. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung in Schritt b) zu einer Ringtablette in Form eines Hohlzylinders mit einem im Wesentlichen kreisringförmigen Querschnitt verfestigt wird und in Schritt c) Partikel von einer Stirnfläche des verfestigten Präparats mittels einer Stirnfräse abgetragen werden.A method according to claim 14, characterized in that the mixture is solidified in step b) to a ring tablet in the form of a hollow cylinder having a substantially annular cross-section and in step c) particles are removed from an end face of the solidified preparation by means of an end mill. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) der Pressdruck auf die Mischung radial von außen auf einen im Zentrum der Mischung positionierten Kern aufgebracht wird.Method according to claim 15, characterized in that that in step b) the pressing pressure on the mixture radially from the outside a core positioned in the center of the mixture is applied. Verfestigtes Präparat erhältlich durch ein Verfahren umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Mischung enthaltend wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff, einen aus der aus Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cromoglycinsäure, Di-Natrium-Cromoglycat und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählten Hilfsstoff sowie ggf. wenigstens ein Trägermaterial sowie b) Verfestigen der Mischung mit einem Pressdruck zwischen 50 und 500 MPa.Solidified preparation available by a method comprising the steps: a) Provide a mixture containing at least one pharmaceutical agent, one of calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, cromoglycic acid, di-sodium cromoglycate and any combinations of excipients selected from any group thereof and optionally at least one carrier material and b) Solidifying the mixture with a pressure between 50 and 500 MPa. Verfestigtes Präparat nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) ein Pressdruck zwischen 100 und 150 MPa angewandt wird.Solidified preparation according to claim 17, characterized in that in step b) a Compressing pressure between 100 and 150 MPa is applied. Verfestigtes Präparat nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat in Schritt b) zu einer Ringtablette in Form eines Hohlzylinders mit einem im Wesentlichen kreisringförmigen Querschnitt verfestigt wird.Solidified preparation according to claim 17 or 18, characterized in that the preparation in Step b) to a ring tablet in the form of a hollow cylinder with a substantially annular Cross section is solidified.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9763965B2 (en) 2012-04-13 2017-09-19 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3309516C2 (en) * 1982-03-26 1988-03-24 Forest Laboratories Inc., New York, N.Y., Us
WO1994014490A1 (en) * 1992-12-23 1994-07-07 Bernhard Hugemann Compacted drug body for use in the mechanical generation of inhalable active-substance particles
EP0407028B1 (en) * 1989-05-31 1994-09-14 FISONS plc Medicament inhalation device and formulation
WO1998020858A1 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab COMPACT MEMBER COMPRISING A PLURALITY OF POROUS CELLULOSE MATRICES, (PCMs), METHOD OF MANUFACTURING AND USE THEREOF
DE69423990T2 (en) * 1993-02-10 2000-08-17 Takeda Chemical Industries Ltd Tablets with improved wear resistance and process for their manufacture

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3309516C2 (en) * 1982-03-26 1988-03-24 Forest Laboratories Inc., New York, N.Y., Us
EP0407028B1 (en) * 1989-05-31 1994-09-14 FISONS plc Medicament inhalation device and formulation
WO1994014490A1 (en) * 1992-12-23 1994-07-07 Bernhard Hugemann Compacted drug body for use in the mechanical generation of inhalable active-substance particles
DE69423990T2 (en) * 1993-02-10 2000-08-17 Takeda Chemical Industries Ltd Tablets with improved wear resistance and process for their manufacture
WO1998020858A1 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab COMPACT MEMBER COMPRISING A PLURALITY OF POROUS CELLULOSE MATRICES, (PCMs), METHOD OF MANUFACTURING AND USE THEREOF

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Gercia-Marquez MA,et.al.: The effect of two lubicants (Magnesium stearate and prov) in the formation of tablets of four anti-ulcer Agents by means of direct compression. Pharm.Acta Helv.1992,67,2, S.50-56 *
Gercia-Marquez MA,et.al.: The effect of two lubicants (Magnesium stearate and prov) in the formation of tablets of four anti-ulcer Agents by means of direct compression. Pharm.Acta Helv.1992,67,2, S.50-56;
MUZIKOVA,J.: The firmness of Avical PH102 and Avical PH301 compression and the effect of magnesium stearate.Ceska Slov Farm.2001,Mar.50,2, S.92-94.Abstract DB Pubmed (online) recherchiert am 27.02.06 *
MUZIKOVA,J.: The firmness of Avical PH102 and Avical PH301 compression and the effect of magnesium stearate.Ceska Slov Farm.2001,Mar.50,2, S.92-94.Abstract DB Pubmed (online) recherchiert am 27.02.06;
Williams RO 3rd,et.al.: Compaction Properties of microcrystalline cellulose and sodium sulfathiazole in combination with talc or magnesium stearate. In: J.Pharm.Sci.,1989 cec.78,12,S.1025-1034.ABS,DB Pubmed (online),rech.am27.02.06 *
Williams RO 3rd,et.al.: Compaction Properties of microcrystalline cellulose and sodium sulfathiazole in combination with talc or magnesium stearate. In: J.Pharm.Sci.,1989 cec.78,12,S.1025-1034.ABS,DB Pubmed (online),rech.am27.02.06;

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9763965B2 (en) 2012-04-13 2017-09-19 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles

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