JP6260997B2 - Method for producing nanocarbon polymer composite and nanocarbon polymer composite produced by the method - Google Patents
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Description
本発明は、ナノカーボン複合体の製造方法及び該方法で製造されたナノカーボン複合体に関するものであり、特に、ナノカーボンの特性を活かして、光熱変換により、ポリマーをナノカーボンの表面に選択的に合成する方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a nanocarbon composite and a nanocarbon composite produced by the method, and in particular, a polymer is selectively applied to the surface of nanocarbon by photothermal conversion utilizing the characteristics of nanocarbon. It relates to the method of synthesis.
ナノチューブや、カーボンナノホーン等のナノカーボンは、ナノメートルサイズの高機能材料として知られており、ナノカーボンの応用研究の中で、ナノカーボンと高分子との複合体(以下、「ナノカーボン高分子複合体」という。)は、ナノカーボンの化学的安定性、機械的強度、電気熱良導体といった特性を活かせるものとして期待されている。
従来、ナノカーボン高分子複合体は、ナノカーボンの表面を前処理修飾した後、高分子との共有結合による化学反応を行うか、あるいは直接混合する等の方法で製造されている(非特許文献１−３、特許文献１)。
Nanocarbons such as nanotubes and carbon nanohorns are known as highly functional materials of nanometer size, and in the application research of nanocarbon, composites of nanocarbon and polymer (hereinafter referred to as `` nanocarbon polymer “Composite” is expected to utilize the properties of nanocarbon such as chemical stability, mechanical strength, and good electrical heat conductor.
Conventionally, nanocarbon polymer composites have been manufactured by a method such as pretreatment modification of the surface of nanocarbon, followed by chemical reaction by covalent bond with the polymer, or direct mixing (non-patent literature). 1-3, Patent Document 1).
これらの方法で製造されたナノカーボンの応用例としては、すでに、ナノカーボン含有導電性ポリマーが実用化されており、高温耐性ゴムの研究も進んでいる。こうしたナノカーボン高分子複合体のマクロスコピック用途での成功例が増えているのに対して、ナノスケール用途では、ナノカーボン高分子複合体の製造研究はほとんど行われていない。
ナノスケール用途の代表的なものが、ナノカーボンを体内での薬剤キャリアーやがんイメージングに用いる場合であって、現在、ナノカーボンの生体親和性を高めるために行われている化学修飾やリン脂質ポリエチレングリコール吸着は、生体親和性獲得にある程度成功している(非特許文献４−６)。しかし、化学修飾では被覆率が低く、吸着させた場合は脱離が欠点となっており、生体親和性あるいは生分解性高分子がナノカーボンの表面を完全被覆した複合体が望まれている。
As examples of applications of nanocarbons produced by these methods, nanocarbon-containing conductive polymers have already been put into practical use, and research on high-temperature resistant rubbers is also progressing. While the success of macroscopic applications of such nanocarbon polymer composites has increased, there has been little research on production of nanocarbon polymer composites in nanoscale applications.
Typical examples of nanoscale applications are when nanocarbons are used for drug carriers and cancer imaging in the body. Currently, chemical modifications and phospholipids are being carried out to increase the biocompatibility of nanocarbons. Polyethylene glycol adsorption has succeeded to some extent in obtaining biocompatibility (Non-Patent Documents 4-6). However, the chemical modification has a low coating rate, and desorption is a disadvantage when adsorbed, and a composite in which a biocompatible or biodegradable polymer completely covers the surface of nanocarbon is desired.
この生体親和性高分子あるいは生分解性高分子を用いた複合体が合成されると、細胞内酵素により選択的に高分子が生分解されるため、ナノカーボン内部に内包した薬剤分子などが高分子の生分解に伴い徐放できる可能性がある。これまで、薬剤キャリアーからの薬剤徐放を能動的に遅くすることはできておらず、これが可能になることは、薬剤キャリアー開発にとって大きな成果となる。 When a complex using this biocompatible polymer or biodegradable polymer is synthesized, the polymer is selectively biodegraded by intracellular enzymes, resulting in high drug molecules encapsulated inside the nanocarbon. There is a possibility of sustained release as the molecule biodegrades. Until now, sustained drug release from drug carriers has not been able to be actively delayed, and the fact that this is possible is a great achievement for drug carrier development.
前述のとおり、ナノカーボンと高分子を直接混合するか、あるいはナノカーボンの表面に化学反応により、ナノカーボン高分子複合体を作成して、マクロスコピック用途に用いることは可能である。
しかしながら、ナノスケール用途には、ナノカーボンの表面を高分子で被覆する技術が必要であり、特に、生体親和性あるいは生分解性高分子がナノカーボンの表面を完全被覆したナノカーボン高分子複合体が望まれているのに対して、生分解性高分子とナノカーボンとの複合体についてはほとんど研究されていないのが現状である。
As described above, it is possible to create a nanocarbon polymer composite by directly mixing nanocarbon and polymer or by chemical reaction on the surface of nanocarbon and use it for macroscopic applications.
However, nanoscale applications require technology to coat the surface of nanocarbon with a polymer, and in particular, a nanocarbon polymer composite in which a biocompatible or biodegradable polymer completely coats the surface of nanocarbon. However, there has been little research on composites of biodegradable polymers and nanocarbons.
本発明は、こうした現状を鑑みてなされたものであって、ナノカーボンの表面が高分子で完全被覆され、且つ被覆した高分子が容易に脱離しないナノカーボン高分子複合体を製造する方法を提供することを目的とするものである。 The present invention has been made in view of these circumstances, and a method for producing a nanocarbon polymer composite in which the surface of nanocarbon is completely coated with a polymer and the coated polymer is not easily detached. It is intended to provide.
ナノカーボンが近赤外から可視光まで広い波長範囲に渡って光吸収し、吸収した光エネルギーを熱として放出でき、腫瘍の光温熱治療に利用可能という特性がある(非特許文献７、８)。
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、このナノカーボンの光吸収・熱放出の特性を利用して、ナノカーボン表面局所的に高分子を熱重合合成することができるという知見を得た。
Nanocarbon absorbs light over a wide wavelength range from near infrared to visible light, and the absorbed light energy can be released as heat, and can be used for photothermal treatment of tumors (Non-Patent Documents 7 and 8). .
As a result of intensive research to achieve the above object, the present inventors have made it possible to thermally polymerize a polymer locally on the nanocarbon surface by utilizing the light absorption / heat release characteristics of the nanocarbon. I got the knowledge that I can do it.
本発明はこれらの知見に基づいて完成に至ったものであり、本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］熱重合性モノマー又は熱重合性モノマーの溶液にナノカーボンを分散させた分散液に光を照射し、ナノカーボンの表面に、該モノマーが熱重合してなる高分子被覆を生成させることを特徴とするナノカーボン高分子複合体の製造方法。
［２］前記分散液に、重合開始剤及び／又は熱重合触媒を含有させること特徴とする［１］に記載のナノカーボン高分子複合体の製造方法。
［３］前記光の波長が、ナノカーボンの光吸収波長領域において、前記熱重合性モノマー又は熱重合性モノマーの溶液が吸収しない波長であることを特徴とする［１］又は［２］に記載のナノカーボン高分子複合体の製造方法。
［４］ナノカーボンの表面に、熱重合性モノマーが光照射により熱重合してなる高分子被覆を有することを特徴とするナノカーボン高分子複合体。
［５］前記高分子被覆が、生体親和性高分子、生分解性高分子又は機能性高分子からなることを特徴とする［４］に記載のナノカーボン高分子複合体。
［６］前記高分子被覆が、ポリカプロラクトンからなることを特徴とする［４］に記載のナノカーボン高分子複合体。
［７］前記高分子被覆が、ポリドーパミンからなることを特徴とする［４］に記載のナノカーボン高分子複合体。
［８］前記高分子被覆が、ポリカプロラクトンからなり、前記ナノカーボンの内部にシスプラチンを内包していることを特徴とする［４］に記載のナノカーボン高分子複合体。
The present invention has been completed based on these findings, and according to the present invention, the following inventions are provided.
[1] Irradiating light to a dispersion of nanocarbon in a thermopolymerizable monomer or a solution of thermopolymerizable monomer to form a polymer coating on the surface of the nanocarbon by thermal polymerization of the monomer. A method for producing a nanocarbon polymer composite characterized by the above.
[2] The method for producing a nanocarbon polymer composite according to [1], wherein the dispersion liquid contains a polymerization initiator and / or a thermal polymerization catalyst.
[3] The wavelength of the light is a wavelength that the thermopolymerizable monomer or the solution of the thermopolymerizable monomer does not absorb in the light absorption wavelength region of nanocarbon. [1] or [2] A method for producing a nanocarbon polymer composite.
[4] A nanocarbon polymer composite, characterized in that the surface of nanocarbon has a polymer coating formed by thermally polymerizing a thermopolymerizable monomer by light irradiation.
[5] The nanocarbon polymer composite according to [4], wherein the polymer coating is composed of a biocompatible polymer, a biodegradable polymer, or a functional polymer.
[6] The nanocarbon polymer composite as described in [4], wherein the polymer coating is made of polycaprolactone.
[7] The nanocarbon polymer composite as described in [4], wherein the polymer coating is made of polydopamine.
[8] The nanocarbon polymer composite according to [4], wherein the polymer coating is made of polycaprolactone, and cisplatin is encapsulated inside the nanocarbon.
本発明によれば、ナノカーボンの光吸収波長領域(赤外から可視・紫外光)において、分散媒や原料モノマーが吸収しない光の波長を選択し、ナノカーボン分散液に照射することにより、ナノカーボン表面及びその周囲において場所限定的に温度を上昇させ、ナノカーボンに表面選択的に高分子を重合することができ、光照射時間をかえることで重合度や被覆率などの制御が可能となる。
また、本発明の光熱変換を利用したナノカーボン表面選択的高分子熱重合による表面被覆は、高分子とナノカーボンの複合材開発においては、より高強度、高性質な新機能材料の創出に期待できる。
また、現在ナノカーボンの高分子複合材の研究においてもっとも技術的に困難点の一つは、カーボンナノチューブと高分子材の親和性の制御であり、例えば、親和性が低ければナノチューブの機械的強度を使った補強には効果が望めない。本発明の、光熱変換を用いたナノチューブの表面選択的な高分子被覆は、カーボンナノチューブと高分子との複合材作成の際の表面処理法として有用であり、複合材の機能アップをもたらす。
さらに、本発明を、ドラッグデリバリーに応用した場合には、抗がん剤内包ナノカーボンを生分解高分子で被覆し、内包薬物分子のがん細胞への徐放の効果を期待できる。
According to the present invention, in the light absorption wavelength region of nanocarbon (infrared to visible / ultraviolet light), the wavelength of light that is not absorbed by the dispersion medium or the raw material monomer is selected, and the nanocarbon dispersion is irradiated with the nanocarbon, The polymer can be polymerized surface-selectively on nanocarbon by raising the temperature in a limited manner on the carbon surface and its surroundings, and the degree of polymerization and coverage can be controlled by changing the light irradiation time. .
In addition, the surface coating by polymer thermal polymerization of nanocarbon surfaces using photothermal conversion of the present invention is expected to create new functional materials with higher strength and higher properties in the development of composite materials of polymers and nanocarbons. it can.
In addition, one of the most technical difficulties in research on nanocarbon polymer composites is the control of the affinity between carbon nanotubes and polymer materials. For example, if the affinity is low, the mechanical strength of the nanotubes We cannot expect effect for reinforcement using. The surface-selective polymer coating of nanotubes using photothermal conversion of the present invention is useful as a surface treatment method for producing a composite material of carbon nanotubes and a polymer, and brings about an increase in function of the composite material.
Furthermore, when the present invention is applied to drug delivery, the anticancer drug-encapsulating nanocarbon is coated with a biodegradable polymer, and the effect of sustained release of the encapsulated drug molecule to cancer cells can be expected.
本発明は、ナノカーボンが赤外から可視・紫外光まで広い波長範囲に渡って光吸収し、吸収した光エネルギーを熱として放出する特性を活かして、光照射によりナノカーボンから放出された熱を利用して、ナノカーボン表面選択的に高分子を合成することを特徴とするものである。特に、ナノカーボン表面の生分解ポリマー被覆することで、ナノカーボンドラッグデリバリの応用における内包薬物の放出を制御することも可能である。 The present invention takes advantage of the property that nanocarbon absorbs light over a wide wavelength range from infrared to visible / ultraviolet light, and releases the absorbed light energy as heat, thereby reducing the heat released from nanocarbon by light irradiation. It is characterized by synthesizing a polymer selectively using a nanocarbon surface. In particular, the biodegradable polymer coating on the nanocarbon surface can control the release of the encapsulated drug in the application of nanocarbon drug delivery.
図１は、本発明における、ナノカーボンの光変換熱による表面局所的高分子熱重合の概念図であり、左の図は、ナノカーボンに光照射すると、光エネルギーが熱に変換し、周囲を温めることを示している。右の図は、高分子のモノマーがナノカーボンの近傍にある場合、モノマーがナノカーボン表面で熱重合し、高分子被覆されることを示している。 FIG. 1 is a conceptual diagram of surface local polymer thermopolymerization by photoconversion heat of nanocarbon in the present invention, and the left figure shows that when nanocarbon is irradiated with light, light energy is converted into heat, Indicates warming. The figure on the right shows that when the polymer monomer is in the vicinity of the nanocarbon, the monomer is thermally polymerized on the nanocarbon surface and is coated with the polymer.
本発明における、ナノカーボンとしては、特に限定されず、例えば、単層のカーボンナノチューブ、多層のカーボンナノチューブ、単層のカーボンナノホーン、多層のカーボンナノホーンのいずれであっても構わない。
また、その製造方法も特に限定されず、ＣＶＤ法、レーザーアブレーション法、アーク放電法など、いずれの方法であっても構わない。
The nanocarbon in the present invention is not particularly limited, and may be, for example, a single-walled carbon nanotube, a multi-walled carbon nanotube, a single-walled carbon nanohorn, or a multi-walled carbon nanohorn.
The manufacturing method is not particularly limited, and any method such as a CVD method, a laser ablation method, an arc discharge method, or the like may be used.
また、本発明において、ナノカーボンは、その内部空間に、金属や酸化物の原子又は分子、あるいは機能性分子などを内包させたものを用いることができ、例えば、抗がん剤シスプラチン(ＣＤＤＰ)を内包したナノカーボン、ＭＲＩ診断用の造影剤であるＧｄ(ＯＡｃ)3クラスターを内包したナノカーボン等が挙げられる。 Further, in the present invention, nanocarbon can be used in which the internal space contains metal or oxide atoms or molecules, or functional molecules, for example, the anticancer drug cisplatin (CDDP). And nanocarbon encapsulating Gd (OAc) 3 cluster, which is a contrast agent for MRI diagnosis.
本発明において、ナノカーボンに被覆される高分子は、そのモノマーが熱重合するものであれば特に限定されないが、生体親和性あるいは生分解性高分子、又は機能性高分子であることが好ましい。
生体親和性あるいは生分解性高分子の例としては、ポリカプロラクトン(ＰＣＬ)、ポリ乳酸(ＰＬＡ)等が例示され、機能性高分子としては、接着性を有するポリドーパミン等が例示される。
In the present invention, the polymer coated on the nanocarbon is not particularly limited as long as the monomer is thermally polymerized, but is preferably a biocompatible or biodegradable polymer or a functional polymer.
Examples of the biocompatible or biodegradable polymer include polycaprolactone (PCL) and polylactic acid (PLA), and the functional polymer includes polydopamine having adhesiveness.
図２は、カーボンナノホーン(ＣＮＨ)とカプロラクトンの混合物から、ＣＮＨによる光交換熱エネルギーを使って、ポリカプロラクトン(ＰＣＬ)をＣＮＨ表面に生成する方法を示す概念図である。 FIG. 2 is a conceptual diagram showing a method for producing polycaprolactone (PCL) on the CNH surface from a mixture of carbon nanohorn (CNH) and caprolactone using photo-exchange heat energy by CNH.
ポリカプロラクトン、ポリ乳酸などのエステル系高分子は、加水分解酵素などで生分解されるので、ナノカーボンを被覆すると、患部で細胞内に取り込まれ、リソソームに移動し、そこにある加水分解酵素により生分解がおこり、それに伴い、ナノカーボンに内包されたドラッグを徐放することができると期待される。これが実現すると、患部以外での薬剤垂れ流しを抑制し、少量の薬剤で治療でき、副作用の軽減が期待できる。 Ester polymers such as polycaprolactone and polylactic acid are biodegraded by hydrolase, etc., so when they are coated with nanocarbon, they are taken into cells at the affected area and migrate to lysosomes, where they are hydrolyzed by hydrolase. As biodegradation occurs, it is expected that drugs encapsulated in nanocarbon can be released slowly. If this is realized, it is possible to suppress the dripping of the drug outside the affected area, to treat with a small amount of drug, and to expect reduction of side effects.
本発明の方法においては、熱重合性モノマー或いは熱重合性モノマーの溶液に、超音波処理などの方法でナノカーボンを分散させ、得られたナノカーボン分散液に、室温で光照射により反応させる。
熱重合反応には、重合開始剤及び熱重合触媒等が用いられが、これらは、熱重合性モノマー或いは熱重合性モノマーの溶液に添加しても、或いは、ナノカーボンを分散された後の分散液に添加しても良い。また、用いる重合開始剤や触媒は、特に限定されず、製造される高分子に応じて、適宜、公知のものから選択して用いることができる。
In the method of the present invention, nanocarbon is dispersed in a thermopolymerizable monomer or a solution of a thermopolymerizable monomer by a method such as ultrasonic treatment, and the resulting nanocarbon dispersion is reacted by light irradiation at room temperature.
In the thermal polymerization reaction, a polymerization initiator and a thermal polymerization catalyst are used. These may be added to the thermal polymerizable monomer or the solution of the thermal polymerizable monomer, or dispersed after the nanocarbon is dispersed. It may be added to the liquid. Moreover, the polymerization initiator and catalyst to be used are not specifically limited, According to the polymer manufactured, it can select from a well-known thing suitably and can be used.
例えば、前述のポリカプロラクトン(ＰＣＬ)を生成させる場合であれば、直接モノマー(カプロラクトン)の溶液に重合開始剤及びＣＮＨを添加して、ＣＮＨを超音波処理により分散させた後、該分散液に、重合触媒を添加して、室温で光を照射する。
用いる重合開始剤及び触媒は、ポリカプロラクトンの製造に用いられる公知のものを用いることができ、例えば、重合開始剤として、アルコール、グリコール等の水酸基を有する化合物が、触媒として、トリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム(Aluminum Triflate)等が用いられる。
For example, in the case of generating the above-mentioned polycaprolactone (PCL), a polymerization initiator and CNH are added directly to a monomer (caprolactone) solution, and CNH is dispersed by ultrasonic treatment, and then the dispersion is added to the dispersion. Then, a polymerization catalyst is added and light is irradiated at room temperature.
As the polymerization initiator and catalyst to be used, known ones used for the production of polycaprolactone can be used. For example, a compound having a hydroxyl group such as alcohol or glycol as a polymerization initiator is used as a catalyst, and aluminum trifluoromethanesulfonate as a catalyst. (Aluminum Triflate) or the like is used.
本発明において、ナノカーボンに照射する光は、後述する実施例では、赤外のレーザー光を選択してあるが、ナノカーボンが赤外から可視・紫外光まで広い波長範囲に渡って光吸収するため、この波長を限られなく、分散媒及び熱重合性モノマーが吸収しない波長の光であれば利用可能である。
また、照射手段も特に限定されないが、例えば、小型ファイバーカップルレーザー装置を用いて、４００ｍＷのレーザー光を、分散液の入ったガラス試薬瓶の上部から分散液に１〜２時間照射する。
In the present invention, as the light irradiated to the nanocarbon, infrared laser light is selected in the examples described later, but the nanocarbon absorbs light over a wide wavelength range from infrared to visible / ultraviolet light. Therefore, the wavelength is not limited, and any light having a wavelength that is not absorbed by the dispersion medium and the thermopolymerizable monomer can be used.
Also, the irradiation means is not particularly limited. For example, using a small fiber coupled laser device, 400 mW laser light is irradiated to the dispersion liquid from the upper part of the glass reagent bottle containing the dispersion liquid for 1 to 2 hours.
照射後、未反応のモノマーと触媒を除去するため、得られた試料を濾過し、エタノールなどで洗浄してから、室温で乾燥させる。 After irradiation, in order to remove unreacted monomers and catalyst, the obtained sample is filtered, washed with ethanol, and then dried at room temperature.
以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated based on an Example, this invention is not limited to this Example.
（実施例１）
本実施例においては、ポリカプロラクトン(ＰＣＬ)で被覆されたカーボンナノホーン(ＣＮＨ)を、以下のようにして作製した。
アルゴンガス雰囲気、１０１ｋＰａの圧力のチャンバー内でグラファイト原料にＣＯ2レーザーを照射し、グラファイト原料を蒸発させ、カーボンナノホーン集合体(ＣＮＨ)を作製した。各カーボンナノホーンは単層であり、集合体粒子のサイズは８０〜１００ｎｍである。
Example 1
In this example, carbon nanohorn (CNH) coated with polycaprolactone (PCL) was produced as follows.
The graphite raw material was irradiated with a CO 2 laser in an argon gas atmosphere and a pressure chamber of 101 kPa to evaporate the graphite raw material, thereby producing a carbon nanohorn aggregate (CNH). Each carbon nanohorn is a single layer, and the size of the aggregate particle is 80 to 100 nm.
ガラス試薬瓶に、カプロラクトン液体(98%,6-ヘキサノラクトン, Ｗａｋｏ)１ｍｌ、上記ＣＮＨ １０ｍｇ、及びグリセロール(99% GC, Sigma-Aldrich)１μＬを加え、超音波処理(具体的に)により、分散液を得た。
得られた分散液に、熱重合触媒(Aluminum Triflate)(99.9％、Sigma-Aldrich)２ｍｇを加え、小型ファイバーカップルレーザー装置(BWF-808-300E, B&W TEK社)を用いて、４００ｍＷのレーザー光(波長８０８ｎｍ)を、室温で、ガラス試薬瓶の上部からナノカーボンの分散液に１〜２時間照射した後、ＣＮＨ表面にポリカプロラクトン(ＰＣＬ)が生成したことを、赤外(ＩＲ)光吸収スペクトル(Spectrum One, Perkin-Elmer)により確認した。
To a glass reagent bottle, add 1 ml of caprolactone liquid (98%, 6-hexanolactone, Wako), 10 mg of the above CNH, and 1 μL of glycerol (99% GC, Sigma-Aldrich), and by sonication (specifically), A dispersion was obtained.
Add 2 mg of thermal polymerization catalyst (Aluminum Triflate) (99.9%, Sigma-Aldrich) to the resulting dispersion and use a small fiber-coupled laser device (BWF-808-300E, B & W TEK) for 400 mW laser light. (Wavelength 808 nm) is irradiated at room temperature from the top of the glass reagent bottle onto the nanocarbon dispersion for 1 to 2 hours. After that, polycaprolactone (PCL) is generated on the CNH surface. It was confirmed by spectrum (Spectrum One, Perkin-Elmer).
図２は、得られた赤外(ＩＲ)光吸収スペクトルであり、(ａ)は、ポリカプロラクトン(ＰＣＬ)を、(ｂ)は、ＣＮＨによる光変換熱エネルギーにてＣＮＨ表面に作成したＰＣＬ ＣＨ2Ｃｌ2にて溶解させたものを、(ｃ)は、カプロラクトン(ＣＬ)を、それぞれを示している。 FIG. 2 is an infrared (IR) light absorption spectrum obtained, (a) is polycaprolactone (PCL), and (b) is PCL CH prepared on the CNH surface by light conversion thermal energy by CNH. those dissolved at 2 Cl 2, (c), the caprolactone (CL), are shown, respectively.
該図に示すとおり、ＰＣＬ−ＣＮＨからＣＨ2Ｃｌ2で溶出したＰＣＬのスペクトルが通常法で作製したＰＣＬと一致し、ＣＬモノマーとは異なっていた。ＣＮＨがないとＰＣＬ生成は行われなかったことから、ＣＮＨの光吸収−熱放出によりＰＣＬ生成が起こり、生成したＰＣＬがＣＮＨ表面にあることが確認できる。
また、ＰＣＬをＣＮＨからＣＨ2Ｃｌ2を使って溶出させ、分子量をＧＰＣにて測定すると８,０００あった、これは、ＰＣＬの長さ約８５ｎｍに相当し、ＣＮＨ球状集合体の直径１００ｎｍと同程度のものが得られた。
As shown in the figure, the spectrum of PCL eluted from PCL-CNH with CH 2 Cl 2 coincided with the PCL prepared by the usual method and was different from the CL monomer. Since PCL generation was not performed without CNH, it was confirmed that PCL generation occurred due to light absorption-heat release of CNH, and the generated PCL was on the CNH surface.
Further, when PCL was eluted from CNH using CH 2 Cl 2 and the molecular weight was measured by GPC, it was 8,000, which corresponds to a PCL length of about 85 nm and a diameter of CNH spherical aggregate of 100 nm. The same level was obtained.
（実施例２）
本実施例では、以下のようにして、開孔されたＣＮＨの内部に、ＭＲＩ診断用の造影剤であるＧｄ(ＯＡｃ)3クラスターを内包した後、光熱変換法でＰＣＬをその表面に合成した。
実施例１と同様にして得られたカーボンナノホーン集合体に対し、個々のカーボンナノホーンの側壁に開口部を形成するため、乾燥空気中で、１℃／分にて５００℃まで昇温し、自然降温を行い、部分酸化を行った。
次に、酸化されたカーボンナノホーン集合体(ＣＮＨｏｘと記す)５０ｍｇと酢酸ガドリニウム・４水和物(Ｇｄ(ＯＡｃ)3・４Ｈ2Ｏ(シグマアルドリッチ社製；純度９９.９％以上))５０ｍｇを、三角フラスコに入れたエタノール２０ｃｍ3中で混合し、室温で２４時間攪拌した後、孔径０.２μｍのメンブレンフィルターで濾過した。そして、濾過して得た粉末を、再びエタノール(２０ｃｍ3)中に分散し、２０秒間超音波処理した後、再び濾過し、その後真空中(１ｋＰａ)で１２時間乾燥し、酢酸ガドリニウムを内包したカーボンナノホーン集合体(ＧｄＯＡｃ3＠ＣＮＨと記す)を得た。
得られたＧｄＯＡｃ3＠ＣＮＨに、実施例１と同様にして、その表面にポリカプロラクトン(ＰＣＬ)を被覆した複合物(ＧｄＯＡｃ3＠ＣＮＨ−ＰＣＬ)を生成した。
(Example 2)
In this example, the Gd (OAc) 3 cluster, which is a contrast agent for MRI diagnosis, was encapsulated in the opened CNH as described below, and then PCL was synthesized on the surface by a photothermal conversion method. .
For the carbon nanohorn aggregate obtained in the same manner as in Example 1, in order to form an opening on the side wall of each carbon nanohorn, the temperature was raised to 500 ° C. at 1 ° C./min in dry air. The temperature was lowered and partial oxidation was performed.
Next, 50 mg of oxidized carbon nanohorn aggregate (referred to as CNHox) and 50 mg of gadolinium acetate tetrahydrate (Gd (OAc) 3 .4H 2 O (manufactured by Sigma-Aldrich; purity 99.9% or more)) The mixture was mixed in 20 cm 3 of ethanol placed in an Erlenmeyer flask, stirred at room temperature for 24 hours, and filtered through a membrane filter having a pore size of 0.2 μm. The powder obtained by filtration was dispersed again in ethanol (20 cm 3 ), subjected to ultrasonic treatment for 20 seconds, filtered again, and then dried in vacuum (1 kPa) for 12 hours to enclose gadolinium acetate. A carbon nanohorn aggregate (referred to as GdOAc 3 @CNH) was obtained.
A composite (GdOAc 3 @ CNH-PCL) having the surface coated with polycaprolactone (PCL) was produced on the obtained GdOAc 3 @CNH in the same manner as in Example 1.
図４は、光熱合成法より高分子被覆したＣＮＨの電子顕微鏡(ＴＥＭ)写真と元素分析結果を示す図であり、(ａ)は、開孔したＣＮＨのＴＥＭ像を、(ｂ)は、高分子ＰＣＬ被覆したＣＮＨのＴＥＭ像を、(ｃ)は、Ｇｄ(ＯＡｃ)3を内包したＣＮＨを高分子ＰＣＬ被覆した複合物(ＧｄＯＡｃ3＠ＣＮＨ−ＰＣＬ)のＴＥＭ像を、それぞれ示している。
また、図５は、上記複合物(ＧｄＯＡｃ3＠ＣＮＨ−ＰＣＬ)のエネルギー分散型Ｘ線分析(ＥＤＸ)スペクトルを示している。
結果、作製プロセスにおいて、溶出することもなく、医療応用薬剤内包ＣＮＨをＰＣＬで包んだものが作製できる可能性があることが分かった。
FIG. 4 is a view showing an electron microscope (TEM) photograph and elemental analysis result of polymer-coated CNH by a photothermal synthesis method. (A) is a TEM image of CNH having a hole, and (b) is a high image. A TEM image of CNH coated with molecular PCL and (c) shows a TEM image of a composite (GdOAc 3 @ CNH-PCL) coated with polymer PCL of CNH encapsulating Gd (OAc) 3 .
FIG. 5 shows an energy dispersive X-ray analysis (EDX) spectrum of the composite (GdOAc 3 @ CNH-PCL).
As a result, it has been found that there is a possibility that a product encapsulating medical application drug-containing CNH in PCL may be produced without elution in the production process.
（実施例３）
本実施例においては、ポリドーパミン(ＰＤＡ)で被覆されたカーボンナノホーン(ＣＮＨ)を、以下のようにして作製した。
(Example 3)
In this example, carbon nanohorns (CNH) coated with polydopamine (PDA) were produced as follows.
ガラス試薬瓶を用いて、ドーパミン(Dopamine Hydrochloride、99.3%、ＬＫＴLaboratories)２０ｍｇをＴｒｉｓ(Trizma base、Sigma、99.9%)の１０ｍＭ水溶液(ｐＨ８.５)５ｍＬに溶解させたのち、上記［００２５］に記載のＣＮＨ１０ｍｇを加え、超音波処理(０℃にて１分間)により分散させ、その後、０℃または室温(２０℃)にて、キセノンランプ光(波長２５０−２０００ｎｍ、２Ｗ,ビーム系１ｃｍ、Hamamatsu, LIGHTNINGCURETMLC5)を照射し(３０分、１時間、２時間、４時間、及び６時間)、ＣＮＨ表面にポリドーパミンを合成した。
ＣＮＨ表面にＰＤＡが生成したことを、透過電子顕微鏡(ＴＥＭ)により確認し、熱重量分析(ＴＧＡ)にて定量分析した。
Described in [0025] above after dissolving 20 mg of dopamine (Dopamine Hydrochloride, 99.3%, LKT Laboratories) in 5 mL of 10 mM aqueous solution (pH 8.5) of Tris (Trizma base, Sigma, 99.9%) using a glass reagent bottle. 10 mg of CNH was added and dispersed by sonication (at 0 ° C. for 1 minute), and then at 0 ° C. or room temperature (20 ° C.), a xenon lamp light (wavelength 250-2000 nm, 2 W,
The formation of PDA on the CNH surface was confirmed by a transmission electron microscope (TEM) and quantitatively analyzed by thermogravimetric analysis (TGA).
図６は、得られたＴＥＭ像であり、(ａ)は、光照射せずに室温にて３０分作成した場合のＣＮＨを、(ｂ)は、室温(２０℃)にて３０分間光照射し、ＣＮＨによる光変換熱エネルギーにてＣＮＨ表面にＰＤＡを作成したＣＮＨを、それぞれを示している。
図７は、ＰＤＡ−ＣＮＨに含まれるＰＤＡ量計測のための熱重量分析(ＴＧＡ)結果であり、室温にて３０分間、光照射ありと無しの条件で反応させて得られたＰＤＡ−ＣＮＨの測定結果を示している。
図８は、反応温度０℃にて、反応時間を３０分、１時間、２時間、４時間、６時間に変えて、光照射なしとありの場合のＰＤＡ量をＴＧＡにて測定した結果を示している。
FIG. 6 is a TEM image obtained, (a) is CNH when prepared for 30 minutes at room temperature without light irradiation, and (b) is light irradiated for 30 minutes at room temperature (20 ° C.). Each of the CNHs in which a PDA was created on the surface of the CNH by light conversion thermal energy by CNH is shown.
FIG. 7 shows the results of thermogravimetric analysis (TGA) for measuring the amount of PDA contained in PDA-CNH. The results of PDA-CNH obtained by reacting at room temperature for 30 minutes with and without light irradiation. The measurement results are shown.
FIG. 8 shows the result of measuring the amount of PDA with TGA when the reaction temperature is 0 ° C., the reaction time is changed to 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, and 6 hours, and there is no light irradiation. Show.
図６に示すとおり、ＰＤＡ−ＣＮＨのＴＥＭ写真((ｂ))では、ＣＮＨをＰＤＡ重合体が表面被覆していることがわかる。光照射せずに作成した場合には、ＰＤＡは作製されずＣＮＨの表面にはＰＤＡ被覆が見られなかった(図６(ａ))。
また、図７のＴＧＡの結果から、ＰＤＡ生成量は、室温キセノン光照射３０分では、ＰＤＡ生成量０.１１ｇ／ｇ(ＰＤＡ／ＣＮＨ)であり、光照射なしの場合は、０.９ｇ／ｇ(ＰＤＡ／ＣＮＨ)であった。
さらに、温度０℃において、キセノン光照射有りまたは無しの条件下における生成ＰＤＡ量を、反応時間を変えて調べた結果(図８)から、光照射したほうが、ＰＤＡ生成量がやや高かった。光照射の有無によるＰＤＡ生成量には大きな差がない(図７、８)ものの、光照射するとＣＮＨ表面選択的にＰＤＡが生成することが分かった(図６)。
このＣＮＨ表面選択的ＰＤＡ被覆は、ＣＮＨ内部に内包した薬剤の閉じ込めに有利であることを次の実施例４により示す。
As shown in FIG. 6, in the TEM photograph ((b)) of PDA-CNH, it can be seen that the PDA polymer covers the surface of CNH. When prepared without light irradiation, no PDA was prepared, and no PDA coating was seen on the surface of CNH (FIG. 6A).
From the results of TGA in FIG. 7, the PDA production amount is 0.11 g / g (PDA / CNH) at 30 minutes of room temperature xenon light irradiation, and 0.9 g / g in the case of no light irradiation. g (PDA / CNH).
Furthermore, from the result of examining the amount of produced PDA under the conditions of 0 ° C. with or without xenon light irradiation while changing the reaction time (FIG. 8), the amount of PDA produced was slightly higher when irradiated with light. Although there was no significant difference in the amount of PDA produced depending on the presence or absence of light irradiation (FIGS. 7 and 8), it was found that PDA was selectively generated on the CNH surface when irradiated with light (FIG. 6).
The following Example 4 demonstrates that this CNH surface selective PDA coating is advantageous for confinement of drugs encapsulated within CNH.
（実施例４）
本実施例では、以下のようにして、開孔されたＣＮＨの内部に、抗がん剤シスプラチン(Ｐｔ(ＮＨ2)2Ｃｌ2、ＣＤＤＰと記す)クラスターを内包した後、光熱変換法でＰＤＡをその表面に合成した。
Example 4
In this example, the encapsulated anticancer drug cisplatin (Pt (NH 2 ) 2 Cl 2 , CDDP) cluster was encapsulated in the opened CNH as follows, and then the PDA was subjected to photothermal conversion. Was synthesized on its surface.
上記［００２５］に記載のＣＮＨ集合体に対し、個々のカーボンナノホーンの側壁に開口部を形成するため、乾燥空気中で、１℃／分にて５００℃まで昇温し、自然降温を行い、部分酸化を行った。
次に、酸化されたカーボンナノホーン集合体(ＣＮＨｏｘと記す)３３ｍｇとＣＤＤＰ(Wako、97.0%)３４.４ｍｇを、三角フラスコに入れたエタノール２０ｍＬと水１０ｍＬの混合溶液に加えて５分間バス型ソニケーターを使って混合し、室温で１２時間攪拌した後、２時間静置させた。孔径０.１μｍのメンブレンフィルター(waterman)で濾過し、１０ｍＬのエタノールで洗浄した。濾過して得られた粉末を、窒素気流中乾燥させ、ＣＤＤＰを内包したカーボンナノホーン集合体(ＣＤＤＰ＠ＣＮＨと記す)を得た。
For the CNH aggregate described in [0025] above, in order to form openings on the side walls of the individual carbon nanohorns, the temperature is raised to 500 ° C. at 1 ° C./min in dry air, and the natural temperature is lowered. Partial oxidation was performed.
Next, 33 mg of oxidized carbon nanohorn aggregate (referred to as CNHox) and 34.4 mg of CDDP (Wako, 97.0%) were added to a mixed solution of 20 mL of ethanol and 10 mL of water in an Erlenmeyer flask, and a bath-type sonicator for 5 minutes. The mixture was stirred for 12 hours at room temperature and allowed to stand for 2 hours. The solution was filtered through a membrane filter (waterman) having a pore size of 0.1 μm and washed with 10 mL of ethanol. The powder obtained by filtration was dried in a nitrogen stream to obtain a carbon nanohorn aggregate (indicated as CDDP @ CNH) containing CDDP.
図９(ａ)が、シスプラチン(ＣＤＤＰ)内包ＣＮＨ(ＣＤＤＰ＠ＣＮＨ)のＴＥＭ写真であり、ＣＤＤＰ＠ＣＮＨのＴＥＭ写真では、黒い点がＣＤＤＰクラスターであり、それらはＣＮＨ内に入っていることがわかる。ＣＤＤＰ＠ＣＮＨではＣＤＤＰが１５％であることを原子吸光測定によるＰｔ量測定から確認した。 FIG. 9 (a) is a TEM photograph of cisplatin (CDDP) -encapsulating CNH (CDDP @ CNH). In the TEM photograph of CDDP @ CNH, the black dots are CDDP clusters, and they are contained in CNH. Recognize. In CDDP @ CNH, it was confirmed from the measurement of Pt amount by atomic absorption measurement that CDDP was 15%.
得られたＣＤＤＰ＠ＣＮＨに、実施例１と同様にして、その表面にＰＤＡを被覆した複合物(ＰＤＡ−ＣＤＤＰ＠ＣＮＨ)を作製した。
図９(ｂ)が、ＰＤＡ被覆ＣＤＤＰ−ＣＮＨ(ＰＤＡ-ＣＤＤＰ-ＣＮＨ)のＴＥＭ写真であり、ＰＤＡ−ＣＤＤＰ＠ＣＮＨのＴＥＭ写真では、表面がＰＤＡにより被覆されていることがわかる。このＴＥＭ写真では、表面がＰＤＡで被覆されているために、ＣＤＤＰクラスターははっきり見えていない。ＰＤＡ−ＣＤＤＰ＠ＣＮＨ中のＣＤＤＰ含有量は原子吸光測定のより８％であった。
A composite (PDA-CDDP @ CNH) in which PDA was coated on the surface of the obtained CDDP @ CNH was prepared in the same manner as in Example 1.
FIG. 9B is a TEM photograph of PDA-coated CDDP-CNH (PDA-CDDP-CNH), and the TEM photograph of PDA-CDDP @ CNH shows that the surface is coated with PDA. In this TEM photograph, the CDDP cluster is not clearly seen because the surface is coated with PDA. The CDDP content in PDA-CDDP @ CNH was 8% from the atomic absorption measurement.
ＰＤＡが表面を覆うためＰＤＡ−ＣＤＤＰ＠ＣＮＨからは水中においてＣＤＤＰが溶出しないことを、以下に示す。
ＰＤＡ−ＣＤＤＰ−ＣＮＨ(５ｍｇ)を透析膜(Float A Lyzer, MWCO 50000, Diameter 5 mm, Volume 1mL: Spectra/Por CE)中にいれ、水(５００ｃｃ)に浸した(室温)。浸漬後、０.５時間、１時間、６時間、７３時間、１１８時間、及び１４３時間経過するごとに、透析膜外の水溶液を５ｍＬ採取し、原子吸光によりＣＤＤＰのＰｔ量を計測した。
It is shown below that CDDP does not elute in water from PDA-CDDP @ CNH because PDA covers the surface.
PDA-CDDP-CNH (5 mg) was placed in a dialysis membrane (Float A Lyzer, MWCO 50000, Diameter 5 mm,
図１０は、その結果を示す図であり、図中、積算放出量(Acumulated release)の１００％は内包ＣＤＤＰ量全量に相当する。
図から明らかなように、ＣＤＤＰ−ＣＮＨを用いた時(―●−)には、時間経過にともないＣＤＤＰがＣＮＨから漏出したが、ＰＤＡ−ＣＤＤＰ−ＣＮＨでは(−■−)、ＣＤＤＰのＣＮＨからの漏出はほとんどないことが明らかとなった。
結果、作製プロセスにおいて、ＣＤＤＰが溶出することもなく、医療応用薬剤ＣＤＤＰ内包ＣＮＨをＰＤＡで包んだものが作製できることが分かった。
FIG. 10 is a diagram showing the results. In the figure, 100% of the accumulated release amount corresponds to the total amount of encapsulated CDDP.
As is clear from the figure, when CDDP-CNH was used (-●-), CDDP leaked from CNH over time, but in PDA-CDDP-CNH (-■-), from CDDP CNH It became clear that there was almost no leakage.
As a result, it was found that in the production process, CDDP encapsulated in medical application drug CDDP encapsulated with PDA could be produced without elution of CDDP.
Claims (6)
前記光の波長が、ナノカーボンの光吸収波長領域において、前記熱重合性モノマー又は熱重合性モノマーの溶液が吸収しない波長であることを特徴とする方法。 Irradiating light to a dispersion of nanocarbon in a thermopolymerizable monomer or a solution of a thermopolymerizable monomer, and generating a polymer coating formed by thermal polymerization of the monomer on the surface of the nanocarbon A method for producing a nanocarbon polymer composite comprising:
The method according to claim 1, wherein the wavelength of the light is a wavelength that is not absorbed by the thermopolymerizable monomer or the solution of the thermopolymerizable monomer in a light absorption wavelength region of nanocarbon.
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