JP6260538B2

JP6260538B2 - 内服液体組成物

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Publication number: JP6260538B2
Application number: JP2014538511A
Authority: JP
Inventors: 恵美石田; 中村　亨; 亨中村
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-09-27
Filing date: 2013-09-25
Publication date: 2018-01-17
Anticipated expiration: 2033-09-25
Also published as: JPWO2014050851A1; JP6418305B2; TW201427715A; WO2014050851A1; JP2018039827A

Description

本発明は、難水溶性ビタミン、油成分、又は生薬抽出物を液体組成物中に長期間安定に溶解した内服液体組成物に関する。

難水溶性ビタミン、油成分などの難水溶性成分や、生薬抽出物を低ｐＨ下でドリンク剤等の飲料に配合する場合、可溶化剤が必要となる。難水溶性成分に可溶化剤が必要なのは当然であるが、生薬抽出物においても、加水分解により長期的に濁りや沈殿を生じるため、可溶化剤が必要である。なお、ドリンク剤等の飲料は防腐性や風味等の観点から低ｐＨが適している。

しかしながら、食品や医薬品等に配合される経口可能な可溶化剤の多くは、低ｐＨ領域では長期保存時に可溶化剤由来の濁りや沈殿を生じてしまうことが課題とされていた（特許文献１）。

特開２００２−１２８７０３

したがって本発明は、低ｐＨでも、濁り・沈殿を生じさせることなく、難水溶性ビタミン、油成分、又は生薬抽出物を長期間安定に溶解させた内服液体組成物を提供することを課題とする。

本発明者らは、かかる課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、可溶化剤としてポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンフィトステロール、及びポリオキシエチレンフィトスタノールから選ばれる１種以上を用い、さらに多価アルコール類を配合することで、難水溶性ビタミン、油成分、又は生薬抽出物を長期間安定に溶解させることができることを見出した。

かかる知見に基づき完成した本発明の態様は、
（１）ａ）難水溶性ビタミン、油成分、及び生薬抽出物から選ばれる１種以上、ｂ）ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンフィトステロール、及びポリオキシエチレンフィトスタノールから選ばれる１種以上、及びｃ）多価アルコール類、を含有することを特徴とする内服液体組成物、
（２）ｐＨが２．０〜４．０である（１）に記載の内服液体組成物、
（３）多価アルコール類としてグリセリン、及びソルビトールから選ばれる１種以上を含有する（１）又は（２）に記載の内服液体組成物、
（４）ｂ）及びｃ）成分の配合量が、ａ）成分の配合量１質量部に対して０．０２〜５００質量部である（１）〜（３）のいずれか１項に記載の内服液体組成物、
である。

本発明により、難水溶性ビタミン、油成分、又は生薬抽出物を長期間安定に溶解させる透明な内服液体組成物を得ることができる。

本発明で用いる難水溶性ビタミンとは、内服可能な難水溶性ビタミンをいい、例えばビタミンＥ、ビタミンＥ脂肪酸エステル等のビタミンＥ誘導体（例えば、酢酸トコフェロール）、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫが挙げられる。油成分とは生理活性を有する脂溶性物質や香料（合成香料・天然香料）、精油類であって内服可能なものをいい、生理活性を有する脂溶性物質とは例えばγ−オリザノール、γ−リノレン酸、ルテイン、ポリコサノール、ＣｏＱ１０、セラミド、レスベラトロール、アスタキサンチン、アマニ油、ＥＰＡ、トウガラシ抽出物や胡椒抽出物等であり、香料（合成香料・天然香料）、精油類とは例えばシトラール、リモネン等の合成或いは天然由来の香料または精油類が挙げられる。難水溶性ビタミン、油成分は単独で配合してもよく、２種以上を組み合わせて配合してもよい。内服液体組成物中へのこれらの配合量は特に限定されないが、好ましくは０．０００１乃至１質量％、より好ましくは０．００１乃至０．５質量％、もっとも好ましくは０．００２乃至０．０５質量％である。

本発明で用いる生薬抽出物はエキス末、抽出エキス、流エキスなどであるが、内服可能であれば特に限定されることはなく、生薬としてはニンジン、オウギ、オウセイ、カンゾウ、タイソウ、チンピ、ビャクジュツ、サンヤク、ブクリョウ、シュクシャ、ジオウ、トウキ、クコシ、カシュウ、リュウガンニク、シャクヤク、センキュウ、ニクジュヨウ、ジャショウシ、トシシ、トチュウ、ロクジョウ、イカリソウ、カイクジン、トウチュウカソウ、カイバ、オンジ、ヨクイニン、サンシュユ、ゴミシ、ショウキョウ、サイコ、ケイヒ、ハンピ、ムイラプアマ、バクモンドウ、ゴオウ、ジョテイシなどが挙げられる。これらは単独で配合してもよく、２種以上を組み合わせて配合してもよい。内服液体組成物中へのこれらの配合量は特に限定されないが、好ましくは０．０００１乃至１質量％、より好ましくは０．００１乃至０．５質量％、もっとも好ましくは０．００２乃至０．０５質量％である。

本発明で用いるポリオキシエチレンラウリルエーテルはオキシエチレンの付加モル数が５〜５０モルであり、ポリオキシエチレンフィトステロール、ポリオキシエチレンフィトスタノールはオキシエチレンの付加モル数が５〜５０モルであるポリオキシエチレンフィトステロールである。具体的には、ポリオキシエチレン（２５モル）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５モル）フィトステロール、ポリオキシエチレン（１０モル）フィトステロール、ポリオキシエチレン（２０モル）フィトステロール、ポリオキシエチレン（３０モル）フィトステロール、ポリオキシエチレン（２５モル）フィトスタノール等が挙げられ、これらは単独で配合してもよく、２種以上を組み合わせて配合してもよい。

ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンフィトステロール、及びポリオキシエチレンフィトスタノールから選ばれる１種以上の配合量は特に限定されないが、難水溶性ビタミン、油成分、及び生薬抽出物から選ばれる１種以上の１質量部に対して通常は０．０２〜５００質量部、好ましくは０．０５〜２００質量部、より好ましくは０．５〜１００質量部である。ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンフィトステロール、又はポリオキシエチレンフィトスタノールの配合量が少ないと濁りや沈殿を生成し、商品性が良くかつ安定な液体組成物を得ることができないことがある。

本発明で用いる多価アルコール類としては、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、イソプレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリグリセリン、ジグリセリン、及びソルビトールから選ばれる１種以上が挙げられる。これらの中でグリセリン、及びソルビトールから選ばれる１種以上が好ましく、多価アルコール類の配合量は特に限定されないが、難水溶性ビタミン、油成分、及び生薬抽出物から選ばれる１種以上の１質量部に対して通常は０．０２〜５００質量部、好ましくは０．０５〜２００質量部、より好ましくは１〜１００質量部である。

本発明の内服液体組成物は長期間保管後も透明な状態であり、更には長期間保管後の低温環境下でも沈殿物が生じずに透明な状態が維持された。ここで、低温とは好ましくは１０℃以下を意味し、さらに好ましくは５℃以下である。

本発明の内服液体組成物のｐＨは、風味の点及び防腐性の点から２．０〜４．０が好ましい。ｐＨの調整には、例えば、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、乳酸及びコハク酸などの有機酸、又はこれら有機酸の塩、リン酸、塩酸などの無機酸、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。本発明の内服液体組成物は、医薬品及び医薬部外品の他、栄養機能性食品、特定保険用食品等の食品領域における内服液剤として利用できる。

本発明の内服液体組成物には、水溶性ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸類、ローヤルゼリー、カフェインなどを本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合できる。また、必要に応じて抗酸化剤、着色剤、香料、矯味剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、甘味料などの添加物を本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することもできる。

本発明の内服液体組成物を製造する方法は特に限定されるものではない。通常、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンフィトステロール、又はポリオキシエチレンフィトスタノールと難水溶性ビタミン、油成分、又は生薬抽出物、及び多価アルコール類の各成分を適量の精製水に溶解した後、ｐＨを調整し、更に精製水を加えて容量調整し、必要に応じて濾過、滅菌処理を施すことにより、製造することができる。

以下に、実施例、比較例、及び試験例を挙げ、本発明をより詳細に説明する．
実施例１〜４
表１に示す処方の内服液体組成物を製造した。まず、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、酢酸トコフェロール、グリセリンを９０℃にて加温混合した後、常温の水により溶解した。次にクエン酸を配合し、４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを調整した。これらをガラス瓶に充填し、キャップを施し、実施例１〜４とした。

実施例５〜１０
表２に示す処方の内服液体組成物を製造した。まず、ポリオキシエチレンフィトステロール、酢酸トコフェロール、グリセリンを９０℃にて加温混合した後、常温の水により溶解した。次にクエン酸を配合し、４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを調整した。これらをガラス瓶に充填し、キャップを施し、実施例５〜１０とした。

実施例１１〜１８
表３に示す処方の内服液体組成物を製造した。まず、ポリオキシエチレンフィトスタノール、酢酸トコフェロール、グリセリンを９０℃にて加温混合した後、常温の水により溶解した。次にクエン酸を配合し、４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを調整した。これらをガラス瓶に充填し、キャップを施し、実施例１１〜１８とした。

実施例１９〜２２
表４に示す処方の内服液体組成物を製造した。まず、ａ）ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ｂ）ビタミンＤ、ビタミンＫ、酢酸トコフェロール、γ−オリザノールのうち１種または２種、ｃ）グリセリンまたはソルビトールを９０℃にて加温混合した後、常温の水により溶解した。次にクエン酸を配合し、４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを調整した。これらをガラス瓶に充填し、キャップを施し、実施例１９〜２２とした。

実施例２３〜２６
表５に示す処方の内服液体組成物を製造した。まず、ａ）ポリオキシエチレンフィトステロール、ｂ）ビタミンＤ、ビタミンＫ、酢酸トコフェロール、γ−オリザノールのうち１種または２種、ｃ）グリセリンまたはソルビトールを９０℃にて加温混合した後、常温の水により溶解した。次にクエン酸を配合し、４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを調整した。これらをガラス瓶に充填し、キャップを施し、実施例２３〜２６とした。

実施例２７〜３１
表６に示す処方の内服液体組成物を製造した。まず、ａ）ポリオキシエチレンフィトスタノール、ｂ）ビタミンＤ、ビタミンＫ、酢酸トコフェロール、γ−オリザノールのうち１種または２種、ｃ）グリセリンまたはソルビトールを９０℃にて加温混合した後、常温の水により溶解した。次にクエン酸を配合し、４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを調整した。これらをガラス瓶に充填し、キャップを施し、実施例２７〜３１とした。

実施例３２〜３４
表７に示す処方の内服液体組成物を製造した。まず、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、酢酸トコフェロール、グリセリンを９０℃にて加温混合した後、常温の水により溶解した、次にニンジンエキス、カンゾウエキス、チンピエキスのいずれか１種とクエン酸を配合し、４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを調整した。これらをガラス瓶に充填し、キャップを施し、実施例３２〜３４とした。

実施例３５〜３７
表８に示す処方の内服液体組成物を製造した。まず、ポリオキシエチレンフィトステロール、酢酸トコフェロール、グリセリンを９０℃にて加温混合した後、常温の水により溶解した。次にニンジンエキス、カンゾウエキス、チンピエキスのいずれか１種とクエン酸を配合し、４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを調整した。これらをガラス瓶に充填し、キャップを施し、実施例３５〜３７とした。

実施例３８〜４０
表９に示す処方の内服液体組成物を製造した。まず、ポリオキシエチレンフィトスタノール、酢酸トコフェロール、グリセリンを９０℃にて加温混合した後、常温の水により溶解した。次にニンジンエキス、カンゾウエキス、チンピエキスのいずれか１種とクエン酸を配合し、４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを調整した。これらをガラス瓶に充填し、キャップを施し、実施例３８〜４０とした。

実施例４１、４２
表１０に示す処方の内服液体組成物を製造した。まず、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、酢酸トコフェロール、グリセリンを９０℃にて加温混合した後、常温の水により溶解した。次にクエン酸を配合し、４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液または１ｍｏｌ／Ｌの塩酸によりｐＨを調整した。これらをガラス瓶に充填し、キャップを施し、実施例４１、４２とした。

実施例４３、４４
表１１に示す処方の内服液体組成物を製造した。まず、ポリオキシエチレンフィトステロール、酢酸トコフェロール、グリセリンを９０℃にて加温混合した後、常温の水により溶解した。次にクエン酸を配合し、４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液または１ｍｏｌ／Ｌの塩酸によりｐＨを調整した。これらをガラス瓶に充填し、キャップを施し、実施例４３、４４とした。

実施例４５、４６
表１２に示す処方の内服液体組成物を製造した。まず、ポリオキシエチレンフィトスタノール、酢酸トコフェロール、グリセリンを９０℃にて加温混合した後、常温の水により溶解した。次にクエン酸を配合し、４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液または１ｍｏｌ／Ｌの塩酸によりｐＨを調整した。これらをガラス瓶に充填し、キャップを施し、実施例４５、４６とした。

比較例１及び比較例２
表１３に示す処方の内服液体組成物を製造した。まず、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、酢酸トコフェロール、グリセリンを９０℃にて加温混合した後、常温の水により溶解した。次にクエン酸を配合し、４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを調整した。これらをガラス瓶に充填し、キャップを施し、比較例１〜２とした。

比較例３及び比較例４
表１３に示す処方の内服液体組成物を製造した。まず、ポリオキシエチレンセチルエーテル（ＰＯＥ（３０））、酢酸トコフェロール、グリセリンを９０℃にて加温混合した後、常温の水により溶解した。次にクエン酸を配合し、４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを調整した。これらをガラス瓶に充填し、キャップを施し、比較例３〜４とした。

比較例５及び比較例６
表１３に示す処方の内服液体組成物を製造した。まず、ポリオキシエチレンセチルエーテル（ＰＯＥ（４０））、酢酸トコフェロール、グリセリンを９０℃にて加温混合した後、常温の水により溶解した。次にクエン酸を配合し、４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを調整した。これらをガラス瓶に充填し、キャップを施し、比較例５〜６とした。

試験例
実施例１〜４６、及び比較例１〜６を６５℃の恒温槽中で４週間保存後、５℃で１日冷却し（表中では６５℃−４Ｗ＋５℃−１Ｄと略記する）、内服液体組成物中の沈殿及び浮遊物を目視により観察した。結果を表１〜１３に示す。なお、沈殿及び浮遊物の程度は以下の基準により判定した。

性状の観察基準
不溶物なし： −
不溶物少量あり：＋
不溶物多量にあり：＋＋

以上の結果より、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンフィトステロール、及びポリオキシエチレンフィトスタノールから選ばれる１種以上を配合することで、難水溶性ビタミンを長期間安定に溶解させることができ、かつ長期間保管しても濁りや沈殿を生成しないことを確認した。

本発明により、医薬品、医薬部外品、又は食品の分野において難水溶性ビタミン、油成分、又は生薬抽出物を含有する内服液剤として提供することが期待される。

Claims

ａ）難水溶性ビタミン、油成分、及び生薬抽出物から選ばれる１種以上、ｂ）ポリオキシエチレンフィトステロール、及びポリオキシエチレンフィトスタノールから選ばれる１種以上、及びｃ）多価アルコール類、を含有し、ｐＨが２．０〜４．０であることを特徴とする内服液体組成物。
多価アルコール類としてグリセリン、及びソルビトールから選ばれる１種以上を含有する請求項１に記載の内服液体組成物。
ｂ）及びｃ）成分の配合量が、ａ）成分の配合量１質量部に対して０．０２〜５００質量部である請求項１又は２に記載の内服液体組成物。