TW202246233A - Tyk2抑制劑及其用途 - Google Patents

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格雷戈里 戴特斯奇
貝哈斯卡 恰德胡利
席特哈拉滿 滿歐傑維爾
馬赫許 躂卡爾
艾提沙亞滿尼 傑亞瑞杰 杜萊斯瓦買
蘇克許 卡爾娃
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英商蘇多生物科學有限公司
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Abstract

本文描述為TYK2抑制劑之***化合物；製造此類化合物之方法；包含此類化合物之醫藥組合物及藥劑；及使用此類化合物治療會受益於調節TYK2活性之病況、疾病或病症之方法。

Description

TYK2抑制劑及其用途
本發明係關於結合於非受體酪胺酸蛋白激酶2 (TYK2)之假激酶域(JH2)的化合物。本發明化合物可抑制某些細胞介素信號傳導，例如IL-12、IL-23及IFNα信號傳導。本發明之額外態樣包括包含本文所描述之化合物的醫藥組合物、使用該等化合物治療某些疾病之方法及適用於合成該等化合物之中間物及方法。
TYK2為蛋白激酶之傑納斯激酶(Janus kinase，JAK)家族之非受體酪胺酸激酶成員。哺乳動物JAK家族由四個成員TYK2、JAKl、JAK2及JAK3組成。包括TYK2之JAK蛋白與細胞介素信號傳導成一體。TYK2與I型及II型細胞介素受體以及干擾素I型及III型受體之細胞質域結合且在細胞介素結合後由彼等受體活化。TYK2活化中所牽涉之細胞介素包括干擾素(例如IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω及IFN-ζ (亦稱為限制素)及介白素(例如IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-22、IL-23、IL-27、IL-31、抑瘤素M、睫狀神經營養因子、心營養素1、心營養素樣細胞介素及LIF)。接著，經活化之TYK2進行至使其他信號傳導蛋白質磷酸化，該等蛋白質諸如STAT家族成員，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4及STAT6。
本文中所描述之化合物係JAK激酶家族之調節劑。更特定言之，本發明之化合物為TYK2之抑制劑。在一些實施例中，化合物相對於其他JAK對於TYK2具有選擇性。舉例而言，化合物可特異性結合於TYK2之假激酶域(JH2)，由此增強對JAK家族成員之選擇性。在一些實施例中，本發明之化合物可為TYK2之異位調節劑或非競爭性抑制劑。在其他實施例中，本文所描述之化合物可適用於治療TYK2介導之疾病或病症。
在一個態樣中，本文中描述一種式(I)化合物：
Figure 02_image003
式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： 環A為未經取代或經取代之***，其中A 1及A 2獨立地為N或C，其中若環A經取代，則環A經p個R 8實例取代； 各R 8獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2；其中若R 8附接至氮原子，則R 8為氫、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； Z為-NR 10-、-O-、-S-、-S(=O)-或-SO 2-； R 10為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環； X 1、X 2及X 3各自獨立地為CR 11或N； 各R 11獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； B 1為N或CR 12a； B 2為N或CR 12b； R 12a及R 12b各自獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； R 1為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氟烷基； R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之雜環或未經取代或經取代之碳環，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代； 各R 13獨立地為鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； 或環B之相鄰原子上之兩個R 13基團與其所附接之***原子結合在一起以形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環； 或R 2為-C(=O)R 14、-C(=O)NR 14R 15或-C(=O)OR 14； R 14為氫、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之雙環碳環、未經取代或經取代之單環雜環，或未經取代或經取代之雙環雜環； R 15為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氟烷基； 或R 14及R 15與其所附接之***原子結合在一起以形成未經取代或經取代之4員至6員單環雜環； 或R 1及R 15與其所附接之***原子結合在一起以形成未經取代或經取代之5員或6員單環雜環； W為-NR 3-或-O-； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環； R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環； 或R 3及R 4與其所附接之N原子結合在一起以形成經取代或未經取代之含N雜環； 或R 3及R 12a與其所附接之***原子結合在一起以形成經取代或未經取代之5員或6員雜環； R 5為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環； 各R 6及R 7獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； 或附接至同一碳原子之一個R 6及一個R 7與其所附接之碳原子結合在一起以形成C=O或C 3-C 4環烷基； 各R 16獨立地為氫、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6氟烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 7環烷基、經取代或未經取代之單環3員至8員雜環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之單環雜芳基； 或同一N原子上之兩個R 16與其所附接之N原子結合在一起以形成經取代或未經取代之含N雜環；及 各R 17獨立地為經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6氟烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 7環烷基、經取代或未經取代之單環3至8員雜環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之單環雜芳基； 其中各經取代之烷基、經取代之氟烷基、經取代之氘代烷基、經取代之烷氧基、經取代之氟烷氧基、經取代之雜烷基、經取代之碳環及經取代之雜環係經一或多個獨立地選自由以下組成之群的R s基團取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-CH 2CN、-OR 18、-CH 2OR 18、-CO 2R 18、-CH 2CO 2R 18、-C(=O)N(R 18) 2、-CH 2C(=O)N(R 18) 2、-N(R 18) 2、-CH 2N(R 18) 2、-NR 18C(=O)R 18、-CH 2NR 18C(=O)R 18、-NR 18SO 2R 19、-CH 2NR 18SO 2R 19、-SR 18、-CH 2SR 18、-S(=O)R 19、-CH 2S(=O)R 19、-SO 2R 19、-CH 2SO 2R 19、-SO 2N(R 18) 2或-CH 2SO 2N(R 18) 2； 各R 18獨立地選自氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6雜環烷基、苯基、苯甲基、5員雜芳基及6員雜芳基； 或兩個R 18基團與其所附接之N原子結合在一起以形成含N雜環； 各R 19獨立地選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6雜環烷基、苯基、苯甲基、5員雜芳基及6員雜芳基； n為1、2或3； p為1；及 q為0、1、2、3或4； 且其中該化合物並非6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-甲基菸鹼醯胺。
在一些實施例中，R 1為氫或C 1-C 4烷基。
在一些實施例中，R 5為氫或C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 5為氫。
在一些實施例中，W為-NR 3-。在一些實施例中，R 3為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 3為氫。
在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。
在一些實施例中，化合物具有式(II)之結構：
Figure 02_image005
式(II) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，X 1為CR 11，X 2為CR 11，且X 3為CR 11；或X 1為CR 11，X 2為CR 11，且X 3為N；或X 1為CR 11，X 2為N，且X 3為CR 11；或X 1為CR 11，X 2為N，且X 3為N；或X 1為N，X 2為CR 11，且X 3為CR 11；或X 1為N，X 2為CR 11，且X 3為N；或X 1為N，X 2為N，且X 3為CR 11。在一些實施例中，X 1為CR 11，X 2為CR 11，且X 3為CR 11；或X 1為CR 11，X 2為CR 11，且X 3為N；或X 1為CR 11，X 2為N，且X 3為CR 11；或X 1為N，X 2為CR 11，且X 3為CR 11。在一些實施例中，X 1為CR 11，X 2為CR 11，且X 3為CR 11。在一些實施例中，各R 11獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、-CN、-OH、-OR 17或-N(R 16) 2。在一些實施例中，各R 11獨立地為氫或氟基。
在一些實施例中，化合物具有式(IV)之結構：
Figure 02_image007
式(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，化合物具有式(VI)之結構：
Figure 02_image009
式(VI) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中：A 1及A 2各自獨立地為N或C；且A 3、A 4及A 5各自獨立地為N、NR 8或CR 8；其中選自A 1、A 2、A 3、A 4及A 5之三個環原子為N或NR 8；且其餘原子為C或CR 8。
在一些實施例中，化合物具有以下之結構：A 1為N；A 2為C；A 3為N；A 4為N；且A 5為CR 8；或A 1為C；A 2為N；A 3為N；A 4為CR 8；且A 5為N；或A 1為C；A 2為C；A 3為N；A 4為NR 8；且A 5為N；或A 1為C；A 2為N；A 3為N；A 4為N；且A 5為CR 8。
在一些實施例中，化合物具有式(VIb-1)之結構：
Figure 02_image011
式(VIb-1) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，化合物具有式(VId-1)之結構：
Figure 02_image013
式(VId-1) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，化合物具有式(VIg-1)之結構：
Figure 02_image015
式(VIg-1) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16或-C(=O)N(R 16) 2；其中若R 8附接至氮原子，則R 8為氫、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-C(=O)R 16、-CO 2R 16或-C(=O)N(R 16) 2。在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、-Cl、-F、甲基、乙基、異丙基、-CD 3、-CH 2OH、-CF 3、環丙基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、-CN、-OH、-CO 2H或-CO 2CH 3；其中若R 8附接至氮原子，則R 8為氫、甲基、乙基、異丙基、-CD 3、-CH 2OH、-CF 3、環丙基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、-CO 2H或-CO 2CH 3。在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、甲基、-CD 3、-OH、-CH 2OH、-CF 3、氧雜環丁烷基、-CN或-CO 2CH 3；其中若R 8附接至氮原子，則R 8為氫、甲基、-CD 3、-CH 2OH、氧雜環丁烷基或-CO 2CH 3。
在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為氫、氘、F或甲基。
在一些實施例中，Z為-NR 10-、-O-或-SO 2-。在一些實施例中，Z為-NR 10-或-O-。在一些實施例中，Z為-NR 10-。在一些實施例中，R 10為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或環丙基。在一些實施例中，Z為-O-。
在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之雜環或未經取代或經取代之碳環，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之雙環碳環、未經取代或經取代之單環雜環或未經取代或經取代之雙環雜環，其中若環B經取代，則環B經之q個R 13實例取代。在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之單環6員雜芳基或未經取代或經取代之單環5員雜芳基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之苯基或未經取代或經取代之單環6員雜芳基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之吡啶基、未經取代或經取代之嘧啶基、未經取代或經取代之吡𠯤基或未經取代或經取代之嗒𠯤基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之吡啶基或未經取代或經取代之嘧啶基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之吡啶基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image017
Figure 02_image019
；且q為0、1、2、3或4。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image021
Figure 02_image023
；且q為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，化合物具有式(VIII)之結構：
Figure 02_image025
式(VIII) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中：V為N、CH或CR 13；q為1、2或3；A 1及A 2各自獨立地為N或C；且A 3、A 4及A 5各自獨立地為N、NR 8或CR 8；其中選自A 1、A 2、A 3、A 4及A 5之三個環原子為N或NR 8；且其餘原子為C或CR 8。
在一些實施例中，V為N。在一些實施例中，V為CH或CR 13。在一些實施例中，各R 13獨立地為鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2。在一些實施例中，各R 13獨立地為-F、-Cl、-CH 3或-CF 3。
在一些實施例中，R 2為-C(=O)R 14、-C(=O)NR 14R 15或-C(=O)OR 14。在一些實施例中，R 2為-C(=O)R 14。
在一些實施例中，化合物具有式(IX)之結構：
Figure 02_image027
式(IX) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中：A 1及A 2各自獨立地為N或C；且A 3、A 4及A 5各自獨立地為N、NR 8或CR 8；其中選自A 1、A 2、A 3、A 4及A 5之三個環原子為N或NR 8；且其餘原子為C或CR 8。
在一些實施例中，R 14為未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 3-C 4環烷基或未經取代或經取代之4員雜環烷基；其中經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基或經取代之雜環烷基經一或多個R s基團取代，該等R s基團獨立地選自由以下組成之群：氘、鹵素、-CN、-NH 2、-OH、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-CH 2CH 3、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCHF 2及-OCF 3。
在一些實施例中，B 1為CR 12a；且B 2為CR 12b；或B 1為N；且B 2為CR 12b；或B 1為CR 12a；且B 2為N；或B 1為N；且B 2為N。在一些實施例中，B 1為CR 12a；且B 2為CR 12b；
或B 1為N；且B 2為CR 12b。在一些實施例中，R 12a及R 12b各自獨立地為氫、鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基或-CN。在一些實施例中，R 12a及R 12b各自為氫。
上文針對各種變數所描述之基團之任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，熟習此項技術者選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。
本文亦描述醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物調配用於藉由靜脈內投與、皮下投與、口服投與、吸入、經鼻投與、真皮投與或經眼投與向哺乳動物投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於藉由經口投與向哺乳動物投與。在一些實施例中，醫藥組合物係呈以下形式：錠劑、丸劑、膠囊、液體、懸浮液、凝膠、分散液、溶液、乳液、軟膏或洗劑。在一些實施例中，醫藥組合物係呈錠劑、丸劑或膠囊之形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈以下形式：軟膏、洗劑、乳膏、油、凝膠、經皮貼片或其他局部調配物。在其他實施例中，醫藥組合物係呈可投與至眼睛或周圍組織(例如滴眼劑)之液體溶液、懸浮液、凝膠、貯庫或其他製劑之形式。
本文描述適用於治療TYK2介導之病症的式(A1)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。本文描述適用於治療發炎或自體免疫疾病之式(A1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。在一些實施例中，疾病係選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡症、休格連症候群(Sjögren's syndrome)、僵直性脊椎炎、白斑病、異位性皮膚炎、硬皮病、禿頭症、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎、乾眼病、腸道疾病、克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、白氏塞病(Bechet's disease)、1型糖尿病、全身性硬化症及特發性肺部纖維化。在一些實施例中，疾病係選自牛皮癬、牛皮癬性關節炎、白斑病、異位性皮膚炎、禿頭症及化膿性汗腺炎。在一些實施例中，疾病係選自干擾素病變，諸如(舉例而言)Alcardi-Goutieres症候群。
前述態樣中之任一者為其他實施例，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之有效量為：(a)向哺乳動物全身性投與；及/或(b)向哺乳動物經口投與；及/或(c)向哺乳動物靜脈內投與；及/或(d)藉由吸入投與；及/或(e)藉由經鼻投與而投與；或及/或(f)藉由注射向哺乳動物投與；及/或(g)向哺乳動物局部投與；及/或(h)藉由經眼投與而投與；及/或(i)向哺乳動物經直腸投與；及/或(j)向哺乳動物非全身性或局部投與。
前述態樣中之任一者中為包含單次投與有效量之化合物的其他實施例，其包括向哺乳動物投與化合物一日一次或在一天內向哺乳動物投與化合物多次的其他實施例。在一些實施例中，以連續給藥時程投與化合物。在一些實施例中，以連續每日給藥時程投與化合物。
在本文所揭示之任何實施例中，哺乳動物為人類。
在一些實施例中，本文所提供之化合物局部投與至人類。
提供製品，其包括封裝材料；在封裝材料內之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及標籤，其指示該化合物或組合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、醫藥學上可接受之N-氧化物、醫藥學上活性之代謝物、醫藥學上可接受之前驅藥或醫藥學上可接受之溶劑合物用於調節TYK2；或用於治療、預防或改善將得益於調節TYK2之疾病或病況之一或多種症狀。
本文所描述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優點將自以下實施方式變得顯而易見。然而，應理解，實施方式及特定實例儘管指示特定實施例，但僅作為說明而給出，因為對於熟習此項技術者，根據此實施方式本發明精神及範疇內之各種變化及修改將變得顯而易見。
相關申請之交叉引用本申請案主張於2021年2月19日提交之美國臨時申請案第63/151,287號、2021年5月26日提交之美國臨時申請案第63/193,511號、2021年8月19日提交之美國臨時申請案第63/234,934號及2021年12月17日提交之美國臨時申請案第63/291,224號的權益，其各自以全文引用之方式併入本文中。
TYK2活化已與多種疾病及病症相關，包括發炎疾病及病症、自身免疫疾病及病症、呼吸道疾病及病症及癌症。
特定言之，TYK2之IL-23活化與發炎疾病相關，諸如發炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、乳糜瀉及潰瘍性結腸炎。作為IL-23之下游效應子，TYK2亦在牛皮癬、僵直性脊椎炎及***中發揮作用。TYK2亦與皮膚之疾病及病況相關，該等疾病及病況諸如牛皮癬、白斑病、異位性皮膚炎、化膿性汗腺炎、硬皮病；或眼睛之疾病及病況，諸如休格連症候群(Sjögren's syndrome)、葡萄膜炎及乾眼症。
TYK2與呼吸道疾病及病況相關，諸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌及囊腫性纖維化。杯狀細胞增生(GCH)及黏液分泌過多係藉由IL-13誘導之TYK2/STAT6路徑活化介導。
TYK2亦與自體免疫疾病及病況相關，諸如多發性硬化症(MS)、狼瘡及全身性紅斑性狼瘡症(SLE)。TYK2之功能突變丟失導致神經元之降低的脫髓鞘及提高的髓鞘再生，進一步表明TYK2抑制劑在治療MS及其他CNS脫髓鞘病症中之作用。視TYK2信號傳導而定之各種I型IFN信號傳導路徑在SLE及其他自體免疫疾病及病況中涉及TYK2。
TYK2與關節炎相關，包括牛皮癬性關節炎及類風濕性關節炎。降低之TYK2活性保護關節免受膠原蛋白抗體誘發之關節炎，其為人類類風濕性關節炎之一種模型。
TYK2已展示在維持腫瘤監督中發揮重要作用且TYK2基因剔除小鼠展示受損的細胞毒性T細胞反應及加速的腫瘤發展。此等作用主要歸因於自然殺手(NK)及細胞毒性T淋巴細胞之有效抑制，表明TYK2抑制劑高度適用於治療自體免疫病症或移植排斥反應。雖然諸如JAK3之其他JAK家庭成員在免疫系統中具有類似作用，但TYK2為優良的靶向物，因為其參與較少且較緊密相關之信號傳導路徑，產生較少的脫靶作用。然而，T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)之研究指示，T-ALL經由TYK2/STAT1信號傳導高度取決於IL-10以經由上調抗細胞凋亡蛋白質BCL2維持癌細胞存活。TYK2 (而非其他JAK家庭成員)之阻斷基因表現會減少細胞生長。因此，TYK2之選擇性抑制已表明為患有IL-10及/或BCL2成癮腫瘤之患者(諸如70%之成人T細胞白血病病例)之適合的靶向物。
亦已展示TYK2介導之STAT3信號傳導介導由類澱粉-β (Αβ)肽引起之神經元細胞死亡。在投與Aβ之後，STAT3之減少之TYK2磷酸化導致減少之神經元細胞死亡，且已在阿茲海默氏病患者之死後大腦中觀測到提高之STAT3磷酸化。
JAK-STAT信號傳導路徑之抑制亦牽涉在頭髮生長及逆轉與斑禿相關之脫髮中。
儘管一些TYK2抑制劑係已知的，仍持續需要提供具有更有效或有利的醫藥學上相關的特性之新穎抑制劑。舉例而言，活性提高或選擇性提高優於其他JAK激酶(尤其JAK2)之化合物。在本文所提供之一些實施例中，本發明提供展示優於JAK1、JAK2及/或JAK3之選擇性的TYK2抑制劑。在一些實施例中，具有此選擇性之化合物(尤其優於JAK2)提供藥理學反應，該藥理學反應有利地治療本文所描述之疾病或病況中的一或多者而無與JAK2抑制相關之副作用。
在一些實施例中，本文所描述之TYK2抑制劑用於治療哺乳動物之疾病或病況。 化合物
本文所描述之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物及溶劑合物，為TYK2之抑制劑。在一些實施例中，本文所描述之化合物相對於其他JAK對於TYK2具有選擇性。在一些實施例中，本文所描述之化合物選擇性/特異性結合於TYK2之假激酶域(JH2)。在一些實施例中，本文所描述之化合物結合於TYK2之異位位點。在其他實施例中，本文所描述之化合物可適用於治療TYK2介導之疾病或病症。
在一個態樣中，本文中提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image029
式(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： 環A為未經取代或經取代之***，其中A 1及A 2獨立地為N或C，其中若環A經取代，則環A經p個R 8實例取代； 各R 8獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2；其中若R 8附接至氮原子，則R 8為氫、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； Z為-NR 10-、-O-、-S-、-S(=O)-或-SO 2-； R 10為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環； X 1、X 2及X 3各自獨立地為CR 11或N； 各R 11獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； B 1為N或CR 12a； B 2為N或CR 12b； R 12a及R 12b各自獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； R 1為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氟烷基； R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之雜環或未經取代或經取代之碳環，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代； 各R 13獨立地為鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； 或環B之相鄰原子上之兩個R 13基團與其所附接之***原子結合在一起以形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環； 或R 2為-C(=O)R 14、-C(=O)NR 14R 15或-C(=O)OR 14； R 14為氫、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之雙環碳環、未經取代或經取代之單環雜環，或未經取代或經取代之雙環雜環； R 15為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氟烷基； 或R 14及R 15與其所附接之***原子結合在一起以形成未經取代或經取代之5員或6員單環雜環； 或R 1及R 15與其所附接之***原子結合在一起以形成未經取代或經取代之5員或6員單環雜環； W為-NR 3-或-O-； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環； R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環； 或R 3及R 4與其所附接之N原子結合在一起以形成經取代或未經取代之含N雜環； 或R 3及R 12a與其所附接之***原子結合在一起以形成經取代或未經取代之5員或6員雜環； R 5為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環； 各R 6及R 7獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； 或一個R 6及一個R 7附接至同一碳原子與其所附接之碳原子結合在一起以形成C=O或C 3-C 4環烷基； 各R 16獨立地為氫、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6氟烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 7環烷基、經取代或未經取代之單環3員至8員雜環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之單環雜芳基； 或同一N原子上之兩個R 16與其所附接之N原子結合在一起以形成經取代或未經取代之含N雜環；及 各R 17獨立地為經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6氟烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 7環烷基、經取代或未經取代之單環3至8員雜環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之單環雜芳基； 其中各經取代之烷基、經取代之氟烷基、經取代之氘代烷基、經取代之烷氧基、經取代之氟烷氧基、經取代之雜烷基、經取代之碳環及經取代之雜環係經一或多個獨立地選自由以下組成之群的R s基團取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-CH 2CN、-OR 18、-CH 2OR 18、-CO 2R 18、-CH 2CO 2R 18、-C(=O)N(R 18) 2、-CH 2C(=O)N(R 18) 2、-N(R 18) 2、-CH 2N(R 18) 2、-NR 18C(=O)R 18、-CH 2NR 18C(=O)R 18、-NR 18SO 2R 19、-CH 2NR 18SO 2R 19、-SR 18、-CH 2SR 18、-S(=O)R 19、-CH 2S(=O)R 19、-SO 2R 19、-CH 2SO 2R 19、-SO 2N(R 18) 2或-CH 2SO 2N(R 18) 2； 各R 18獨立地選自氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6雜環烷基、苯基、苯甲基、5員雜芳基及6員雜芳基； 或兩個R 18基團與其所附接之N原子結合在一起以形成含N雜環； 各R 19獨立地選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6雜環烷基、苯基、苯甲基、5員雜芳基及6員雜芳基； n為1、2或3； p為1；及 q為1、2、3或4。
在一些實施例中，化合物並非6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-甲基菸鹼醯胺，其具有以下結構：
Figure 02_image031
。
對於任何及所有實施例而言，取代基係選自所列出之替代物之子集中。舉例而言，在一些實施例中，R 1為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 1為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 1為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為氫或C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。在一些實施例中，R 1為氫或甲基。在一些實施例中，R 1為氫。在一些實施例中，R 1為甲基。
在一些實施例中，R 5為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 5為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 5為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 5為氫或C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 5為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。在一些實施例中，R 5為氫或甲基。在一些實施例中，R 5為氫。在一些實施例中，R 5為甲基。
在一些實施例中，W為-O-。
在一些實施例中，W為-NR 3-。
在一些實施例中，化合物為式(Ia)或式(Ib)化合物：
Figure 02_image033
式(Ia)                           式(Ib)， 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，化合物為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。在一些實施例中，化合物為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為-CD 3。
在一些實施例中，當W為-O-時，R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為-CD 3。
在一些實施例中，當W為-NR 3-時，R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 3為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 3為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 3為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 3為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 3為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 3為氫。在一些實施例中，R 3為-CH 3。在一些實施例中，R 3為-CD 3。
在一些實施例中，當W為-NR 3-時，R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為-CD 3。
在一些實施例中，當W為-NR 3-時，R 3及R 4各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 3及R 4各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 3及R 4各自獨立地為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 3及R 4各自獨立地為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 3及R 4各自獨立地為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 3及R 4各自獨立地為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 3為氫。在一些實施例中，R 3為氫；且R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 3為氫；且R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 3為氫；且R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 3為氫；且R 4為氫。在一些實施例中，R 3為氫；且R 4為C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 3為氫；且R 4為C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 3為氫；且R 4為-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 3為氫；且R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 3為氫；且R 4為-CD 3。
在一些實施例中，當W為-NR 3-時，R 3及R 4與其所附接之N原子結合在一起以形成經取代或未經取代之含N雜環。在一些實施例中，R 3及R 4與其所附接之N原子結合在一起以形成經取代或未經取代之含N雜環烷基。在一些實施例中，R 3及R 4與其所附接之N原子結合在一起以形成經取代或未經取代之單環含N雜環烷基。在一些實施例中，R 3及R 4與其所附接之N原子結合在一起以形成經取代或未經取代之3員至6員含N雜環烷基。
在一些實施例中，化合物為式(II)或(III)化合物：
Figure 02_image035
式(II)                           式(III)， 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，化合物為式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。在一些實施例中，化合物為式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為-CD 3。
在一些實施例中，X 1為CR 11，X 2為CR 11且X 3為CR 11；或X 1為CR 11，X 2為CR 11且X 3為N；或X 1為CR 11，X 2為N且X 3為CR 11；或X 1為CR 11，X 2為N且X 3為N；或X 1為N，X 2為CR 11且X 3為CR 11；或X 1為N，X 2為CR 11且X 3為N；或X 1為N，X 2為N且X 3為CR 11。在一些實施例中，X 1為CR 11，X 2為CR 11且X 3為CR 11。在一些實施例中，X 1為CR 11，X 2為CR 11且X 3為N。在一些實施例中，X 1為CR 11，X 2為N且X 3為CR 11。在一些實施例中，X 1為CR 11，X 2為N且X 3為N。在一些實施例中，X 1為N，X 2為CR 11且X 3為CR 11。在一些實施例中，X 1為N，X 2為CR 11且X 3為N。在一些實施例中，X 1為N，X 2為N且X 3為CR 11。
在一些實施例中，X 1為CR 11，X 2為CR 11且X 3為CR 11；或X 1為CR 11，X 2為CR 11且X 3為N；或X 1為CR 11，X 2為N且X 3為CR 11；或X 1為N，X 2為CR 11且X 3為CR 11。
在一些實施例中，各R 11獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、-CN、-OH、-OR 17、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2。在一些實施例中，各R 11獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2或-SO 2N(R 16) 2。在一些實施例中，各R 11獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、-CN、-OH、-OR 17或-N(R 16) 2。在一些實施例中，各R 11獨立地為氫、鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、-CN、-OH、-OR 17或-N(R 16) 2。在一些實施例中，各R 11獨立地為氫、鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基或-CN。在一些實施例中，各R 11獨立地為氫、鹵素或-CN。在一些實施例中，各R 11獨立地為氫或鹵素。在一些實施例中，各R 11獨立地為氫、氟基或氯基。在一些實施例中，各R 11獨立地為氫或氟基。在一些實施例中，各R 11為氫。
在一些實施例中，X 1、X 2及X 3各自獨立地為CH、CF或N。在一些實施例中，X 1、X 2及X 3各自獨立地為CH或N。在一些實施例中，X 1為CH或CF，X 2為CH或CF，且X 3為CH或CF；或X 1為CH或CF，X 2為CH或CF，且X 3為N；或X 1為CH或CF，X 2為N，且X 3為CH或CF；或X 1為N，X 2為CH或CF，且X 3為CH或CF。在一些實施例中，X 1為CH，X 2為CH，且X 3為CH；或X 1為CH，X 2為CH，且X 3為N；或X 1為CH，X 2為N，且X 3為CH；或X 1為N，X 2為CH，且X 3為CH。
在一些實施例中，X 1為CH、X 2為CH、CF或N，且X 3為CH。在一些實施例中，X 1為CH，X 2為CF或N，且X 3為CH。在一些實施例中，X 1為CH、CF或N，X 2為CH，且X 3為CH。在一些實施例中，X 1為CF或N，X 2為CH，且X 3為CH。在一些實施例中，X 1為CH，X 2為CH，且X 3為CH、CF或N。在一些實施例中，X 1為CH，X 2為CH，且X 3為CF或N。
在一些實施例中，化合物為式(IV)或式(V)化合物：
Figure 02_image037
式(IV)                          式(V) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，化合物為式(IV)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。在一些實施例中，化合物為式(V)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為-CD 3。
在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2；其中若R 8附接至氮原子，則R 8為氫、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2。在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16或-C(=O)N(R 16) 2；其中若R 8附接至氮原子，則R 8為氫、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-C(=O)R 16、-CO 2R 16或-C(=O)N(R 16) 2。在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、-Cl、-F、甲基、乙基、異丙基、-CD 3、-CH 2OH、-CF 3、環丙基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、-CN、-OH、-CO 2H或-CO 2CH 3；其中若R 8附接至氮原子，則R 8為氫、甲基、乙基、異丙基、-CD 3、-CH 2OH、-CF 3、環丙基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、-CO 2H或-CO 2CH 3。在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、甲基、-CD 3、-OH、-CH 2OH、-CF 3、氧雜環丁烷基、-CN或-CO 2CH 3；其中若R 8附接至氮原子，則R 8為氫、甲基、-CD 3、-CH 2OH、氧雜環丁烷基或-CO 2CH 3。
在一些實施例中，p為0或1。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為0；且環A因此係未經取代的。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image039
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image041
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image043
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image045
。
在一些實施例中，
Figure 02_image047
為
Figure 02_image049
。在一些實施例中，
Figure 02_image051
為
Figure 02_image053
。在一些實施例中，
Figure 02_image055
為
Figure 02_image057
。
在一些實施例中，
Figure 02_image059
為
Figure 02_image061
；其中A 1及A 2各自獨立地為N或C；且A 3、A 4及A 5各自獨立地為N、NR 8或CR 8；其中選自A 1、A 2、A 3、A 4及A 5之三個環原子為N或NR 8；且其餘原子為C或CR 8。
在一些實施例中，化合物為式(VI)或式(VII)化合物：
Figure 02_image063
式(VI)                          式(VII) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物；其中A 1及A 2各自獨立地為N或C；且A 3、A 4及A 5各自獨立地為N、NR 8或CR 8；其中選自A 1、A 2、A 3、A 4及A 5之三個環原子為N或NR 8；且其餘原子為C或CR 8。
在一些實施例中，化合物為式(VI)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。在一些實施例中，化合物為式(VII)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為-CD 3。
在一些實施例中， A 1為N；A 2為C；A 3為N；A 4為N；且A 5為CR 8； 或A 1為C；A 2為N；A 3為N；A 4為CR 8；且A 5為N； 或A 1為C；A 2為C；A 3為N；A 4為NR 8；且A 5為N； 或A 1為C；A 2為N；A 3為N；A 4為N；且A 5為CR 8。
在一些實施例中，化合物為式(VIb-1)化合物：
Figure 02_image065
式(VIb-1) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為-CD 3。
在一些實施例中，化合物為式(VId-1)化合物：
Figure 02_image067
式(VId-1) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為-CD 3。
在一些實施例中，化合物為式(VIg-1)化合物：
Figure 02_image069
式(VIg-1) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為-CD 3。
在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2；其中若R 8附接至氮原子，則R 8為氫、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2。
在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16或-C(=O)N(R 16) 2；其中若R 8附接至氮原子，則R 8為氫、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-C(=O)R 16、-CO 2R 16或-C(=O)N(R 16) 2。
在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基、4員至6員雜環烷基、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16或-C(=O)N(R 16) 2；其中若R 8附接至氮原子，則R 8為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基、4員至6員雜環烷基、-C(=O)R 16、-CO 2R 16或-C(=O)N(R 16) 2。
在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、-Cl、-F、甲基、乙基、異丙基、-CD 3、-CH 2OH、-CF 3、環丙基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、-CN、-OH、-CO 2H或-CO 2CH 3；其中若R 8附接至氮原子，則R 8為氫、甲基、乙基、異丙基、-CD 3、-CH 2OH、-CF 3、環丙基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、-CO 2H或-CO 2CH 3。
在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、甲基、-CD 3、-OH、-CH 2OH、-CF 3、氧雜環丁烷基、-CN或-CO 2CH 3；其中若R 8附接至氮原子，則R 8為氫、甲基、-CD 3、-CH 2OH、氧雜環丁烷基或-CO 2CH 3。
在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-C(=O)R 16、-CO 2R 16或-C(=O)N(R 16) 2。在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基、4員至6員雜環烷基、-C(=O)R 16、-CO 2R 16或-C(=O)N(R 16) 2。在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、-CD 3、-CH 2OH、-CF 3、環丙基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、-CN、-CO 2H或-CO 2CH 3。在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、甲基、-CD 3、-CH 2OH、-CF 3、氧雜環丁烷基、-CN或-CO 2CH 3。在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、-CD 3或-CF 3。在一些實施例中，各R 8獨立地為氫、甲基、-CD 3或-CF 3。在一些實施例中，各R 8獨立地為氫或甲基。
在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2。在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、-CN、-OH、-OR 17及-N(R 16) 2。在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為氫、鹵素或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為氫或C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為氫、氘、F、Cl、-CD 3或甲基。在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為氫、氘、F或甲基。在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為氫或甲基。在一些實施例中，一個R 6及R 7為甲基。在一些實施例中，一個R 6為甲基。在一些實施例中，各R 6及R 7為氫。在一些實施例中，各R 6及R 7為氘。在一些實施例中，各R 6及R 7為F。
在一些實施例中，附接至同一碳原子之一個R 6及一個R 7與其所附接之碳原子結合在一起以形成C=O或C 3-C 4環烷基。在一些實施例中，附接至同一碳原子之一個R 6及一個R 7與其所附接之碳原子結合在一起以形成C=O。在一些實施例中，附接至同一碳原子之一個R 6及一個R 7與其所附接之碳原子結合在一起以形成C 3-C 4環烷基。在一些實施例中，附接至同一碳原子之一個R 6及一個R 7與其所附接之碳原子結合在一起以形成環丙基。
在一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。
在一些實施例中，Z為-NR 10-、-O-、-S-或-SO 2-。在一些實施例中，Z為-NR 10-、-O-或-SO 2-。在一些實施例中，Z為-NR 10-、-O-或-S-。在一些實施例中，Z為-NR 10-或-O-。
在一些實施例中，Z為-NR 10-。在一些實施例中，R 10為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或4員至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 10為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或4員至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 10為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氟烷基、C 3-C 4環烷基或4員雜環烷基。在一些實施例中，R 10為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 3-C 4環烷基或4員雜環烷基。在一些實施例中，R 10為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基、環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基或氮雜環丁烷基。在一些實施例中，R 10為氫、C 1-C 4烷基、環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基或氮雜環丁烷基。在一些實施例中，R 10為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或環丙基。在一些實施例中，R 10為氫、C 1-C 4烷基或環丙基。在一些實施例中，R 10為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 10為氫、-CH 3或-CD 3。在一些實施例中，R 10為C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 10為-CH 3或-CD 3。在一些實施例中，R 10為-CH 3。在一些實施例中，R 10為-CD 3。
在一些實施例中，Z為NH、NCH 3或NCD 3。在一些實施例中，Z為NCH 3或NCD 3。在一些實施例中，Z為NCH 3。在一些實施例中，Z為NCD 3。
在一些實施例中，Z為-O-。在一些實施例中，Z為-S-。在一些實施例中，Z為-S(=O)-。在一些實施例中，Z為-SO 2-。
在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之雜環或未經取代或經取代之碳環，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之雙環碳環、未經取代或經取代之單環雜環、未經取代或經取代之雙環雜環、未經取代或經取代之螺環碳環、未經取代或經取代之螺環雜環、未經取代或經取代之橋接碳環或未經取代或經取代之橋接雜環，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。
在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之雙環碳環、未經取代或經取代之單環雜環或未經取代或經取代之雙環雜環，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。
在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之萘基、未經取代或經取代之單環6員雜芳基、未經取代或經取代之單環5員雜芳基，或未經取代或經取代之雙環雜芳基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。
在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之單環6員雜芳基或未經取代或經取代之單環5員雜芳基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。
在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之單環5員雜芳基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之吡咯基、未經取代或經取代之呋喃基、未經取代或經取代之苯硫基、未經取代或經取代之吡唑基、未經取代或經取代之咪唑基、未經取代或經取代之㗁唑基、未經取代或經取代之異㗁唑基、未經取代或經取代之噻唑基、未經取代或經取代之異噻唑基、未經取代或經取代之***基、未經取代或經取代之㗁二唑基、未經取代或經取代之噻二唑基或未經取代或經取代之四唑基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之吡咯基、未經取代或經取代之咪唑基、未經取代或經取代之吡唑基、未經取代或經取代之***基或未經取代或經取代之四唑基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之吡咯基、未經取代或經取代之咪唑基或未經取代或經取代之吡唑基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。
在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之苯基或未經取代或經取代之單環6員雜芳基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。
在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之吡啶基、未經取代或經取代之嘧啶基、未經取代或經取代之吡𠯤基或未經取代或經取代之嗒𠯤基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。
在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之單環6員雜芳基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之吡啶基、未經取代或經取代之嘧啶基、未經取代或經取代之吡𠯤基，或未經取代或經取代之嗒𠯤基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之吡啶基或未經取代或經取代之嘧啶基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之吡啶基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之嘧啶基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image071
Figure 02_image073
；且q為0-4。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image075
Figure 02_image077
；且q為0-4。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image079
；且q為0-4。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image081
，其中V為CH、CR 9或N；且q為0、1、2或3。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image083
，其中V為CH、CR 9或N；且q為0、1、2或3。
在一些實施例中，化合物為式(VIII)化合物：
Figure 02_image085
式(VIII) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： V為N、CH或CR 13； q為1、2或3； A 1及A 2各自獨立地為N或C；及 A 3、A 4及A 5各自獨立地為N、NR 8或CR 8； 其中選自A 1、A 2、A 3、A 4及A 5之三個環原子為N或NR 8；且其餘原子為C或CR 8。
在一些實施例中，化合物為式(VIIIb-1)化合物：
Figure 02_image087
式(VIIIb-1) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，化合物為式(VIIId-1)化合物：
Figure 02_image089
式(VIIId-1) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，化合物為式(VIIIg-1)化合物：
Figure 02_image091
式(VIIIg-1) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，V為N。在一些實施例中，V為CH或CR 13。在一些實施例中，V為CH。在一些實施例中，V為CR 13。
在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為-CD 3。
在一些實施例中，各R 13獨立地為鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2。在一些實施例中，各R 13獨立地為鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-C(=O)R 16、-CO 2R 16或-C(=O)N(R 16) 2。在一些實施例中，各R 13獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基、4員至6員雜環烷基、-C(=O)R 16、-CO 2R 16或-C(=O)N(R 16) 2。在一些實施例中，各R 13獨立地為鹵素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，各R 13獨立地為-F、-Cl、-CH 3或-CF 3。
在一些實施例中，q為0、1、2或3。在一些實施例中，q為1、2或3。在一些實施例中，q為1或2。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，q為0；且環B因此係未經取代的。
在一些實施例中，R 2為-C(=O)R 14、-C(=O)NR 14R 15或-C(=O)OR 14。
在一些實施例中，R 2為-C(=O)R 14。
在一些實施例中，R 2為-C(=O)NR 14R 15或-C(=O)OR 14。
在一些實施例中，化合物為式(IX)、式(X)或式(XI)化合物：
Figure 02_image093
式(IX)                                    式(X)
Figure 02_image095
式(XI) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物；其中A 1及A 2各自獨立地為N或C；且A 3、A 4及A 5各自獨立地為N、NR 8或CR 8；其中選自A 1、A 2、A 3、A 4及A 5之三個環原子為N或NR 8；且其餘原子為C或CR 8。
在一些實施例中，化合物為式(IX)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。在一些實施例中，化合物為式(X)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。在一些實施例中，化合物為式(XI)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為-CD 3。
在一些實施例中，R 1為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 1為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 1為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為氫或C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。在一些實施例中，R 1為氫或甲基。在一些實施例中，R 1為氫。在一些實施例中，R 1為甲基。
在一些實施例中，R 1及R 15與其所附接之***原子結合在一起以形成未經取代或經取代之5員或6員單環雜環。在一些實施例中，R 1及R 15與其所附接之***原子結合在一起以形成未經取代或經取代之5員或6員單環雜環烷基。在一些實施例中，R 1及R 15與其所附接之***原子結合在一起以形成未經取代或經取代之5員單環雜環。在一些實施例中，R 1及R 15與其所附接之***原子結合在一起以形成未經取代或經取代之5員單環雜環烷基。
在一些實施例中，R 1為氫。
在一些實施例中，化合物為式(IXb-1)化合物：
Figure 02_image097
式(IXb-1) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為-CD 3。
在一些實施例中，化合物為式(IXd-1)化合物：
Figure 02_image099
式(IXd-1) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為-CD 3。
在一些實施例中，化合物為式(IXg-1)化合物：
Figure 02_image101
式(IXg-1) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為-CD 3。
在一些實施例中，R 14為氫、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之雙環碳環、未經取代或經取代之單環雜環，或未經取代或經取代之雙環雜環；在一些實施例中，R 14為未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之雙環碳環、未經取代或經取代之單環雜環或未經取代或經取代之雙環雜環。在一些實施例中，R 14為未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，或未經取代或經取代之4員至6員雜環烷基。
在一些實施例中，R 14為氫、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之雙環碳環、未經取代或經取代之單環雜環，或未經取代或經取代之雙環雜環。在一些實施例中，R 14為未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之雙環碳環、未經取代或經取代之單環雜環，或未經取代或經取代之雙環雜環。在一些實施例中，R 14為未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，或未經取代或經取代之4員至6員雜環烷基。
在一些實施例中，R 14為未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，或未經取代或經取代之4員至6員雜環烷基；其中經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基或經取代之雜環烷基經一或多個R s基團取代。在一些實施例中，R 14為未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基、或未經取代或經取代之4員至6員雜環烷基；其中經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基或經取代之雜環烷基經一或多個R s基團取代。在一些實施例中，R 14為未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，或未經取代或經取代之4員至6員雜環烷基；其中經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基或經取代之雜環烷基經一或多個R s基團取代，該等R s基團獨立地選自由以下組成之群：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、-CN、-OR 18及-N(R 18) 2。在一些實施例中，R 14為未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，或未經取代或經取代之4員至6員雜環烷基；其中經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基或經取代之雜環烷基經一或多個R s基團取代，該等R s基團獨立地選自由以下組成之群：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、-CN、-OR 18及-N(R 18) 2。在一些實施例中，R 14為未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 3-C 4環烷基，或未經取代或經取代之4員雜環烷基；其中經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基或經取代之雜環烷基經一或多個R s基團取代，該等R s基團獨立地選自由以下組成之群：氘、鹵素、-CN、-NH 2、-OH、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-CH 2CH 3、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCHF 2及-OCF 3。在一些實施例中，R 14為甲基、-CD 3、乙基、異丙基、三級丁基、環丙基、環丁基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、
Figure 02_image103
Figure 02_image105
Figure 02_image107
。在一些實施例中，R 14為甲基、-CD 3、乙基、異丙基、三級丁基、環丙基、環丁基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、
Figure 02_image109
Figure 02_image111
。在一些實施例中，R 14為甲基、乙基、異丙基、三級丁基、環丙基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、
Figure 02_image113
Figure 02_image115
。
在一些實施例中，當R 2為-C(=O)NR 14R 15時，R 14及R 15與其所附接之***原子結合在一起以形成未經取代或經取代之4員至6員單環雜環。在一些實施例中，R 14及R 15與其所附接之***原子結合在一起以形成未經取代或經取代之4員至6員單環雜環烷基。
在一些實施例中，B 1為CR 12a；且B 2為CR 12b；或B 1為N；且B 2為CR 12b；或B 1為CR 12a；且B 2為N；或B 1為N；且B 2為N。在一些實施例中，B 1為CR 12a；且B 2為CR 12b。在一些實施例中，B 1為N；且B 2為CR 12b。在一些實施例中，B 1為CR 12a；且B 2為N。在一些實施例中，B 1為N；且B 2為N。
在一些實施例中，B 1為CR 12a；且B 2為CR 12b；或B 1為N；且B 2為CR 12b。
在一些實施例中，R 12a及R 12b各自獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2。
在一些實施例中，R 12a及R 12b各自獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、-CN、-OH、-OR 17、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2。在一些實施例中，R 12a及R 12b各自獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2或-SO 2N(R 16) 2。在一些實施例中，R 12a及R 12b各自獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、-CN、-OH、-OR 17或-N(R 16) 2。在一些實施例中，R 12a及R 12b各自獨立地為氫、鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、-CN、-OH、-OR 17或-N(R 16) 2。在一些實施例中，R 12a及R 12b各自獨立地為氫、鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基或-CN。在一些實施例中，R 12a及R 12b各自獨立地為氫、鹵素或-CN。在一些實施例中，R 12a及R 12b各自獨立地為氫或鹵素。在一些實施例中，R 12a及R 12b各自獨立地為氫、氟基或氯基。在一些實施例中，R 12a及R 12b各自獨立地為氫或氟基。在一些實施例中，R 12a及R 12b各自為氫。
在一些實施例中，B 1及B 2各自獨立地為CH、CF或N。在一些實施例中，B 1及B 2各自獨立地為CH或N。
在一些實施例中，B 1為CH或CF；且B 2為CH或CF；或B 1為N；且B 2為CH或CF；或B 1為CH或CF；且B 2為N；或B 1為N；且B 2為N。在一些實施例中，B 1為CH；且B 2為CH；或B 1為N；且B 2為CH；或B 1為CH；且B 2為N；或B 1為N；且B 2為N。
在一些實施例中，R 3及R 12a與其所附接之***原子結合在一起以形成經取代或未經取代之5員或6員雜環。在一些實施例中，R 3及R 12a與其所附接之***原子結合在一起以形成經取代或未經取代之5員雜環。在一些實施例中，R 3及R 12a與其所附接之***原子結合在一起以形成經取代或未經取代之吡唑啶酮環。在一些實施例中，
Figure 02_image117
為
Figure 02_image119
。在一些實施例中，
Figure 02_image121
為
Figure 02_image123
。在一些實施例中，
Figure 02_image125
為
Figure 02_image127
。
在一些實施例中，化合物為式(XII)化合物：
Figure 02_image129
式(XII)  或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物；其中A 1及A 2各自獨立地為N或C；且A 3、A 4及A 5各自獨立地為N、NR 8或CR 8；其中選自A 1、A 2、A 3、A 4及A 5之三個環原子為N或NR 8；且其餘原子為C或CR 8。
在一些實施例中，A 1為C；A 2為N；A 3為CR 8；A 4為NR 8；且A 5為N。
在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為-CD 3。
在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之雜環或未經取代或經取代之碳環，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之單環6員雜芳基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。在一些實施例中，R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之吡啶基或未經取代或經取代之嘧啶基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。
在一些實施例中，R 2為-C(=O)R 14、-C(=O)NR 14R 15或-C(=O)OR 14。在一些實施例中，R 2為-C(=O)R 14。
在一些實施例中，各R 16獨立地為氫、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6氟烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 7環烷基，或經取代或未經取代之單環3員至8員雜環烷基；或同一N原子上之兩個R 16與其所附接之N原子結合在一起以形成經取代或未經取代之含N雜環烷基。在一些實施例中，各R 16獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基或單環3員至8員雜環烷基；或同一N原子上之兩個R 16與其所附接之N原子結合在一起以形成4員至6員含N雜環烷基。
在一些實施例中，各R 17獨立地為經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6氟烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 7環烷基，或經取代或未經取代之單環3員至8員雜環烷基。在一些實施例中，各R 17獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基或單環3員至8員雜環烷基。
在一些實施例中，化合物為式(XIII)化合物：
Figure 02_image131
式(XIII) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： R 8為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； Z為-NR 10-、-O-、-S-、-S(=O)-或-SO 2-； R 10為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環； X 1、X 2及X 3各自獨立地為CR 11或N； 各R 11獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； B 1為N或CR 12a； B 2為N或CR 12b； R 12a及R 12b各自獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之雜環或未經取代或經取代之碳環，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代； 各R 13獨立地為鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； 或環B之相鄰原子上之兩個R 13基團與其所附接之***原子結合在一起以形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環； 或R 2為-C(=O)R 14、-C(=O)NR 14R 15或-C(=O)OR 14； R 14為氫、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之雙環碳環、未經取代或經取代之單環雜環，或未經取代或經取代之雙環雜環； R 15為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氟烷基； R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環； 各R 6及R 7獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； 或附接至同一碳原子之一個R 6及一個R 7與其所附接之碳原子結合在一起以形成C=O或C 3-C 4環烷基； 各R 16獨立地為氫、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6氟烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 7環烷基、經取代或未經取代之單環3員至8員雜環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之單環雜芳基； 或同一N原子上之兩個R 16與其所附接之N原子結合在一起以形成經取代或未經取代之含N雜環；及 各R 17獨立地為經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6氟烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 7環烷基、經取代或未經取代之單環3至8員雜環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之單環雜芳基； 其中各經取代之烷基、經取代之氟烷基、經取代之氘代烷基、經取代之烷氧基、經取代之氟烷氧基、經取代之雜烷基、經取代之碳環及經取代之雜環係經一或多個獨立地選自由以下組成之群的R s基團取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-CH 2CN、-OR 18、-CH 2OR 18、-CO 2R 18、-CH 2CO 2R 18、-C(=O)N(R 18) 2、-CH 2C(=O)N(R 18) 2、-N(R 18) 2、-CH 2N(R 18) 2、-NR 18C(=O)R 18、-CH 2NR 18C(=O)R 18、-NR 18SO 2R 19、-CH 2NR 18SO 2R 19、-SR 18、-CH 2SR 18、-S(=O)R 19、-CH 2S(=O)R 19、-SO 2R 19、-CH 2SO 2R 19、-SO 2N(R 18) 2或-CH 2SO 2N(R 18) 2； 各R 18獨立地選自氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6雜環烷基、苯基、苯甲基、5員雜芳基及6員雜芳基； 或兩個R 18基團與其所附接之N原子結合在一起以形成含N雜環； 各R 19獨立地選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6雜環烷基、苯基、苯甲基、5員雜芳基及6員雜芳基； n為1、2或3；及 q為1、2、3或4。
在一些實施例中， R 8為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16或-C(=O)N(R 16) 2； Z為-NR 10-或-O-； R 10為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或環丙基； X 1、X 2及X 3各自獨立地為CR 11或N； 各R 11獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、-CN、-OH、-OR 17或-N(R 16) 2； B 1為N或CR 12a； B 2為N或CR 12b； R 12a及R 12b各自獨立地為氫、鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基或-CN； R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之單環6員雜芳基，或未經取代或經取代之單環5員雜芳基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代； 各R 13獨立地為鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； 或R 2為-C(=O)R 14； R 14為未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 3-C 4環烷基，或未經取代或經取代之4員雜環烷基；其中經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基或經取代之雜環烷基經一或多個R s基團取代，該等R s基團獨立地選自由以下組成之群：氘、鹵素、-CN、-NH 2、-OH、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-CH 2CH 3、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCHF 2及-OCF 3； 各R 6及R 7獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基； 或附接至同一碳原子之一個R 6及一個R 7與其所附接之碳原子結合在一起以形成C=O或C 3-C 4環烷基； 各R 16獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基或單環3員至8員雜環烷基； 或同一N原子上之兩個R 16與其所附接之N原子結合在一起以形成4員至6員含N雜環烷基；及 各R 17獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基或單環3員至8員雜環烷基。
在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為-CD 3。
在一些實施例中，X 1為CR 11，X 2為CR 11，且X 3為CR 11；或X 1為CR 11，X 2為CR 11，且X 3為N；或X 1為CR 11，X 2為N，且X 3為CR 11；或X 1為N，X 2為CR 11，且X 3為CR 11。在一些實施例中，X 1為CR 11，X 2為CR 11，且X 3為CR 11。在一些實施例中，X 1為CR 11，X 2為CR 11，且X 3為N。在一些實施例中，X 1為CR 11，X 2為N，且X 3為CR 11。在一些實施例中，X 1為N，X 2為CR 11，且X 3為CR 11。
在一些實施例中，各R 11獨立地為氫、鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基或-CN。在一些實施例中，各R 11獨立地為氫、鹵素或-CN。在一些實施例中，各R 11獨立地為氫或鹵素。在一些實施例中，各R 11獨立地為氫、氟基或氯基。在一些實施例中，各R 11獨立地為氫或氟基。在一些實施例中，各R 11為氫。
在一些實施例中，式(XIII)化合物為式(VId-1)化合物：
Figure 02_image133
式(VId-1) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為-CD 3。
在一些實施例中，R 8為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基、4至6員雜環烷基、-CN、-OH、-R 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16或-C(=O)N(R 16) 2。在一些實施例中，R 8為氫、-Cl、-F、甲基、乙基、異丙基、-CD 3、-CH 2OH、-CF 3、環丙基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、-CN、-OH、-CO 2H或-CO 2CH 3。在一些實施例中，R 8為氫、甲基、-CD 3、-OH、-CH 2OH、-CF 3、氧雜環丁烷基、-CN或-CO 2CH 3。
在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為氫、氘、F、Cl、-CD 3或甲基。在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為氫、氘、F或甲基。在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為氫或甲基。在一些實施例中，一個R 6或R 7為甲基。在一些實施例中，一個R 6為甲基。在一些實施例中，各R 6及R 7為氫。在一些實施例中，各R 6及R 7為氘。在一些實施例中，各R 6及R 7為F。
在一些實施例中，附接至同一碳原子之一個R 6及一個R 7與其所附接之碳原子結合在一起以形成C=O或C 3-C 4環烷基。在一些實施例中，附接至同一碳原子之一個R 6及一個R 7與其所附接之碳原子結合在一起以形成C=O。在一些實施例中，附接至同一碳原子之一個R 6及一個R 7與其所附接之碳原子結合在一起以形成C 3-C 4環烷基。在一些實施例中，附接至同一碳原子之一個R 6及一個R 7與其所附接之碳原子結合在一起以形成環丙基。
在一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。
在一些實施例中，Z為-NR 10-。在一些實施例中，R 10為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或環丙基。在一些實施例中，R 10為氫、C 1-C 4烷基或環丙基。在一些實施例中，R 10為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 10為氫、-CH 3或-CD 3。在一些實施例中，R 10為C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 10為-CH 3或-CD 3。在一些實施例中，R 10為-CH 3。在一些實施例中，R 10為-CD 3。
在一些實施例中，Z為NH、NCH 3或NCD 3。在一些實施例中，Z為NCH 3或NCD 3。在一些實施例中，Z為NCH 3。在一些實施例中，Z為NCD 3。
在一些實施例中，Z為-O-。
在一些實施例中，R 2如本文所定義。
在一些實施例中，化合物為式(XIV)化合物：
Figure 02_image135
式(XIV) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： R 8為氫、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； Z為-NR 10-、-O-、-S-、-S(=O)-或-SO 2-； R 10為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環； X 1、X 2及X 3各自獨立地為CR 11或N； 各R 11獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； B 1為N或CR 12a； B 2為N或CR 12b； R 12a及R 12b各自獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之雜環或未經取代或經取代之碳環，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代； 各R 13獨立地為鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； 或環B之相鄰原子上之兩個R 13基團與其所附接之***原子結合在一起以形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環； 或R 2為-C(=O)R 14、-C(=O)NR 14R 15或-C(=O)OR 14； R 14為氫、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之雙環碳環、未經取代或經取代之單環雜環，或未經取代或經取代之雙環雜環； R 15為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氟烷基； R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環； 各R 6及R 7獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； 或附接至同一碳原子之一個R 6及一個R 7與其所附接之碳原子結合在一起以形成C=O或C 3-C 4環烷基； 各R 16獨立地為氫、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6氟烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 7環烷基、經取代或未經取代之單環3員至8員雜環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之單環雜芳基； 或同一N原子上之兩個R 16與其所附接之N原子結合在一起以形成經取代或未經取代之含N雜環；及 各R 17獨立地為經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6氟烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 7環烷基、經取代或未經取代之單環3至8員雜環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之單環雜芳基； 其中各經取代之烷基、經取代之氟烷基、經取代之氘代烷基、經取代之烷氧基、經取代之氟烷氧基、經取代之雜烷基、經取代之碳環及經取代之雜環係經一或多個獨立地選自由以下組成之群的R s基團取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-CH 2CN、-OR 18、-CH 2OR 18、-CO 2R 18、-CH 2CO 2R 18、-C(=O)N(R 18) 2、-CH 2C(=O)N(R 18) 2、-N(R 18) 2、-CH 2N(R 18) 2、-NR 18C(=O)R 18、-CH 2NR 18C(=O)R 18、-NR 18SO 2R 19、-CH 2NR 18SO 2R 19、-SR 18、-CH 2SR 18、-S(=O)R 19、-CH 2S(=O)R 19、-SO 2R 19、-CH 2SO 2R 19、-SO 2N(R 18) 2或-CH 2SO 2N(R 18) 2； 各R 18獨立地選自氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6雜環烷基、苯基、苯甲基、5員雜芳基及6員雜芳基； 或兩個R 18基團與其所附接之N原子結合在一起以形成含N雜環； 各R 19獨立地選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6雜環烷基、苯基、苯甲基、5員雜芳基及6員雜芳基； N為1、2,或3；及 Q為1、2、3或4。
在一些實施例中，化合物並非6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-甲基菸鹼醯胺。
在一些實施例中， R 8為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16或-C(=O)N(R 16) 2； Z為-NR 10-或-O-； R 10為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或環丙基； X 1、X 2及X 3各自獨立地為CR 11或N； 各R 11獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、-CN、-OH、-OR 17或-N(R 16) 2； B 1為N或CR 12a； B 2為N或CR 12b； R 12a及R 12b各自獨立地為氫、鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基或-CN； R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之單環6員雜芳基，或未經取代或經取代之單環5員雜芳基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代； 各R 13獨立地為鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； 或R 2為-C(=O)R 14； R 14為未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 3-C 4環烷基，或未經取代或經取代之4員雜環烷基；其中經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基或經取代之雜環烷基經一或多個R s基團取代，該等R s基團獨立地選自由以下組成之群：氘、鹵素、-CN、-NH 2、-OH、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-CH 2CH 3、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCHF 2及-OCF 3； 各R 6及R 7獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基； 或附接至同一碳原子之一個R 6及一個R 7與其所附接之碳原子結合在一起以形成C=O或C 3-C 4環烷基； 各R 16獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基或單環3員至8員雜環烷基； 或同一N原子上之兩個R 16與其所附接之N原子結合在一起以形成4員至6員含N雜環烷基；及 各R 17獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基或單環3員至8員雜環烷基。
在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為-CD 3。
在一些實施例中，X 1為CR 11，X 2為CR 11，且X 3為CR 11；或X 1為CR 11，X 2為CR 11，且X 3為N；或X 1為CR 11，X 2為N，且X 3為CR 11；或X 1為N，X 2為CR 11，且X 3為CR 11。在一些實施例中，X 1為CR 11，X 2為CR 11，且X 3為CR 11。在一些實施例中，X 1為CR 11，X 2為CR 11，且X 3為N。在一些實施例中，X 1為CR 11，X 2為N，且X 3為CR 11。在一些實施例中，X 1為N，X 2為CR 11，且X 3為CR 11。
在一些實施例中，各R 11獨立地為氫、鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基或-CN。在一些實施例中，各R 11獨立地為氫、鹵素或-CN。在一些實施例中，各R 11獨立地為氫或鹵素。在一些實施例中，各R 11獨立地為氫、氟基或氯基。在一些實施例中，各R 11獨立地為氫或氟基。在一些實施例中，各R 11為氫。
在一些實施例中，式(XIV)化合物為式(XIVa)化合物：
Figure 02_image137
式(XIVa) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基或C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘代烷基。在其他實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或C 1-C 4氟烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、C 1-C 2烷基或C 1-C 2氘代烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2D、-CHD 2或-CD 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。在一些實施例中，R 4為-CD 3。
在一些實施例中，R 8為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基、4至6員雜環烷基、-C(=O)R 16、-CO 2R 16或-C(=O)N(R 16) 2。在一些實施例中，R 8為氫、甲基、乙基、異丙基、-CD 3、-CH 2OH、-CF 3、環丙基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、-CO 2H或-CO 2CH 3。在一些實施例中，氫、甲基、-CD 3、-CH 2OH、氧雜環丁烷基或-CO 2CH 3。
在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為氫、氘、F、Cl、-CD 3或甲基。在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為氫、氘、F或甲基。在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為氫或甲基。在一些實施例中，一個R 6或R 7為甲基。在一些實施例中，一個R 6為甲基。在一些實施例中，各R 6及R 7為氫。在一些實施例中，各R 6及R 7為氘。在一些實施例中，各R 6及R 7為F。
在一些實施例中，附接至同一碳原子之一個R 6及一個R 7與其所附接之碳原子結合在一起以形成C=O或C 3-C 4環烷基。在一些實施例中，附接至同一碳原子之一個R 6及一個R 7與其所附接之碳原子結合在一起以形成C=O。在一些實施例中，附接至同一碳原子之一個R 6及一個R 7與其所附接之碳原子結合在一起以形成C 3-C 4環烷基。在一些實施例中，附接至同一碳原子之一個R 6及一個R 7與其所附接之碳原子結合在一起以形成環丙基。
在一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。
在一些實施例中，Z為-NR 10-。在一些實施例中，R 10為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或環丙基。在一些實施例中，R 10為氫、C 1-C 4烷基或環丙基。在一些實施例中，R 10為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 10為氫、-CH 3或-CD 3。在一些實施例中，R 10為C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。在一些實施例中，R 10為-CH 3或-CD 3。在一些實施例中，R 10為-CH 3。在一些實施例中，R 10為-CD 3。
在一些實施例中，Z為NH、NCH 3或NCD 3。在一些實施例中，Z為NCH 3或NCD 3。在一些實施例中，Z為NCH 3。在一些實施例中，Z為NCD 3。
在一些實施例中，Z為-O-。
在一些實施例中，R 2如本文所定義。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物具有以下結構：
Figure 02_image139
。
在一些實施例中，B 1、B 2、R 2、R 4、Z、n、R 6、R 7及R 8如本文所描述。在一些實施例中，B 1、B 2、R 2、R 4、Z、n、R 6、R 7及R 8如表1中所描述。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物具有以下結構：
Figure 02_image141
。
在一些實施例中，B 1、B 2、R 2、R 4、Z、n、R 6、R 7及R 8如本文所描述。在一些實施例中，B 1、B 2、R 2、R 4、Z、n、R 6、R 7及R 8如表2中所描述。在一些實施例中，化合物並非6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-甲基菸鹼醯胺。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物具有以下結構：
Figure 02_image143
。
在一些實施例中，B 1、B 2、R 2、R 4、Z、n及R 8如本文所描述。在一些實施例中，B 1、B 2、R 2、R 4、Z、n及R 8如表3中所描述。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物具有以下結構：
Figure 02_image145
。
在一些實施例中，B 1、B 2、NR 1R 2、R 4、X 1、X 2、X 3、Z、R 6、R 7、A 1、A 2、環A、R 8及p如本文所描述。在一些實施例中，B 1、B 2、NR 1R 2、R 4、X 1、X 2、X 3、Z、R 6、R 7及
Figure 02_image147
如本文所描述。在一些實施例中，B 1、B 2、NR 1R 2、R 4、X 1、X 2、X 3、Z、R 6、R 7、A 1、A 2、環A、R 8及p如表4中所描述。在一些實施例中，B 1、B 2、NR 1R 2、R 4、X 1、X 2、X 3、Z、R 6、R 7及
Figure 02_image149
如表4中所描述。
上文針對各種變數所描述之基團之任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，熟習此項技術者選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。
本文所描述之例示性化合物包括下表中所描述之化合物： 表 1 ：
Figure 02_image151
Figure 02_image153
Figure 02_image155
Figure 02_image157
Figure 02_image159
Figure 02_image161
表1中之化合物命名為： 1 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-甲基-4-((2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 2 ：6-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-N-甲基-4-((2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 3 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2-(羥甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤-6-基)胺基)-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺； 4 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 5 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 6 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 7 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 8：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-((2R)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 9：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(2-𠰌啉乙醯胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 10：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 11：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 12：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 13：6-((5-氰基吡啶-2-基)胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 14 ：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-(2-(二甲胺基)乙醯胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 15：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 16：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-((3,5-二甲基苯基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 17：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-異丁醯胺基-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 18：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(3,3,3-丙醯胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 19：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 20：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-(3,3-二甲基脲基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 21：2-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嘧啶-5-甲醯胺； 22：(R)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 23：(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 24：(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 25：(R)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 26：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 27：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 28 ：6-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-4-((2-(羥甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤-6-基)胺基)-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺； 29 ：6-((6-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-3-(甲基胺基甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤-2-甲酸甲酯； 30 ：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(氧雜環丁烷-3-甲醯胺基)菸鹼醯胺； 31 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 32 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 33 ：4-((2-氰基-5-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 34 ：4-((2-氰基-5-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 35：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基-4,4-d2)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 36：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基-4,4-d2)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 37 ：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 38 ：6-(環丙烷磺醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 396-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2',5'-二甲基-5'H-螺[環丙烷-1,4'-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉]-6'-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 406-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2',5'-二甲基-5'H-螺[環丙烷-1,4'-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉]-6'-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 41(S)-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 42(R)-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 43(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4-(甲基-d3)-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺；及 44(R)-6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4-(甲基-d3)-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺。
在一些實施例中，本文中提供表1中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。 表 2 ：
Figure 02_image163
Figure 02_image165
Figure 02_image167
Figure 02_image169
表2中之化合物名為： 45 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 46 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 47 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基-5-(甲基-d3)-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 48 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基-5-(甲基-d3)-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 49：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 50：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)菸鹼醯胺； 51：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-6-(3,3-二甲基脲基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 52 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基-4,4-d2)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 53：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基-4,4-d2)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 54 ：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基-4,4-d2)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 55 ：(S)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 56 ：(R)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 57 ：(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 58 ：(R)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 59 ：(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 60 ：(R)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 61 ：(S)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 62 ：(R)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 63 ：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基-4,4-d2)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)菸鹼醯胺； 64 ：6-(3-環丁基脲基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 65：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-5-氟-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 66：6-(3-環丙基脲基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 67：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(3-(甲基-d3)脲基)菸鹼醯胺； 68：(S)-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 69：(R)-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 70：(S)-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺；及 71：(R)-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺。
在一些實施例中，本文中提供表2中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。 表 3 ：
Figure 02_image171
Figure 02_image173
表3中之化合物名為： 72 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((5,6-二氫苯并[f][1,2,4]***并[4,3-d][1,4]㗁氮呯-8-基)胺基)-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺； 73 ：4-((5,6-二氫苯并[f][1,2,4]***并[4,3-d][1,4]㗁氮呯-8-基)胺基)-6-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺； 74 ：4-((6,7-二氫-5H-苯并[b][1,2,4]***并[3,4-d][1,5]㗁唑辛-9-基)胺基)-6-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺； 75 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((6,7-二氫-5H-苯并[b][1,2,4]***并[3,4-d][1,5]㗁唑辛-9-基)胺基)-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺； 76 ：[6-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-N-甲基-4-((7-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-8-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺]； 77 ：[6-(環丙烷甲醯胺基)-N-甲基-4-((7-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-8-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺]； 78 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((7-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-8-基)胺基)菸鹼醯胺； 79 ：6-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d3)-4-((7-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-8-基)胺基)菸鹼醯胺；及 80 ：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基)-N-(甲基-d3)-4-((7-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-8-基)胺基)菸鹼醯胺。
在一些實施例中，本文中提供表3中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。 表 4 ：
Figure 02_image175
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Figure 02_image183
Figure 02_image185
表4中之化合物名為： 81：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-(3-異丙基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 82：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(N-甲基環丙烷甲醯胺基)菸鹼醯胺； 83 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 84 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫吡啶并[3,4-e][1,2,4]***并[1,5-a]吡𠯤-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 85 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫吡啶并[3,4-e][1,2,4]***并[1,5-a]吡𠯤-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 86 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫吡啶并[3,2-e][1,2,4]***并[1,5-a]吡𠯤-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 87 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫吡啶并[3,2-e][1,2,4]***并[1,5-a]吡𠯤-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 88 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 89：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 90：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 91：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 92：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 93：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2-乙基-5-甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 94：(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 95：(R)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 96：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基-4,4-d2)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 97：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基-4,4-d2)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 98 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((7-氟-2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 99 ：(S)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 100 ：(R)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 101 ：4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)菸鹼醯胺； 102 ：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基)-4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 103 ：4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 104 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,6-二甲基-5-側氧基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[1,5-c]喹唑啉-7-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 105 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((9-氟-2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 106 ：(R)-6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺(絕對構形未確定)； 107 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((9-氟-2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 108 ：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 109 ：(R)-6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺(絕對構形未確定)； 110 ：(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 111 ：(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺(絕對構形未確定); 112(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫吡啶并[3,4-e][1,2,4]***并[1,5-a]吡𠯤-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 113(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4-(甲基-d3)-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 114(R)-6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4-(甲基-d3)-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 1154-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-6-((1R,2R)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺；及 1164-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-6-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺。
在一些實施例中，本文中提供表4中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文所描述之化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式。此外，本文所描述之化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)之溶劑化形式存在。本文中所呈現之化合物之溶劑化形式亦視為揭示於本文中。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受」係指不消除化合物之生物活性或特性且在所用濃度或量下相對無毒之材料，諸如載劑或稀釋劑，亦即向個體投與該物質而不造成非所需生物效應或不以有害方式與其所含有之組合物的組分中之任一者相互作用。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由治療活性劑之陽離子形式以及適合陰離子組成的治療活性劑之形式，或在替代性實施例中，由治療活性劑之陰離子形式以及適合陽離子組成的治療活性劑之形式。醫藥鹽之手冊：特性、選擇及用途。國際純粹與應用化學聯合會，Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J.Pharm.Sci. 1977，66，1至19.P.H. Stahl及C. G. Wermuth, 編者, 醫藥鹽之手冊 ： 特性、選擇及用途，Weinheim/Zürich：Wiley-VCH/VHCA，2002。與非離子性物種相比，醫藥鹽通常更可溶且可更快溶於胃及腸道汁液中且因此適用於固體劑型。此外，由於其可溶性通常隨pH而變化，因此選擇性溶解於消化道之一部分或另一部分係可能的，且此能力可以延遲及持續釋放特性之一個態樣而操控。此外，由於成鹽分子可以中性形式平衡，因而可調節經由生物膜之傳遞。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽藉由使式(I)化合物與酸反應來獲得。在一些實施例中，式(I)化合物(亦即游離鹼形式)為鹼性的，且與有機酸或無機酸反應。無機酸包括(但不限於)氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及偏磷酸。有機酸包括但不限於1-羥基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸酸；2-羥基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙醯胺基苯甲酸；4-胺基柳酸；乙酸；己二酸；抗壞血酸(L)；天冬胺酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟腦酸(+)；樟腦-10-磺酸(+)；羊脂酸(癸酸)；羊油酸(己酸)；羊羶酸(辛酸)；碳酸；肉桂酸；檸檬酸；環己胺磺酸；十二基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；反丁烯二酸；半乳糖二酸；龍膽酸；葡糖庚酸(D)；葡糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；麩胺酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；馬尿酸；異丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；十二酸；順丁烯二酸；蘋果酸(-L)；丙二酸；杏仁酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；菸鹼酸；油酸；草酸；棕櫚酸；雙羥萘酸；磷酸；丙酸；焦麩胺酸(-L)；柳酸；癸二酸；硬脂酸；丁二酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；及十一碳烯酸。
在一些實施例中，式(I)化合物經製備為氯鹽、硫酸鹽、溴鹽、甲磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽藉由使式(I)化合物與鹼反應來獲得。在一些實施例中，式(I)化合物為酸性的且與鹼反應。在此等情形下式(I)化合物之酸性質子經金屬離子置換，該金屬離子例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或鋁離子。在一些情況下，本文所描述之化合物與有機鹼，諸如(但不限於)乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二環己胺、參(羥基甲基)甲胺配位。在其他情況下，本文中所描述之化合物與諸如但不限於精胺酸、離胺酸及其類似者之胺基酸形成鹽。用以與化合物形成鹽的可接受之無機鹼包括酸性質子，該酸性質子包括(但不限於)氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及其類似者。在一些實施例中，本文中所提供之化合物經製備為鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽或銨鹽。
應瞭解，提及醫藥學上可接受之鹽包括溶劑加成形式。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量之溶劑，且在與諸如水、乙醇及其類似者之醫藥學上可接受之溶劑結晶的過程期間形成。水合物在溶劑為水時形成，或醇合物在溶劑為醇時形成。本文中所描述之化合物的溶劑合物宜在本文中所描述之過程期間製備或形成。此外，本文所提供之化合物視情況以非溶劑化以及溶劑化形式存在。
本文中所描述之方法及調配物包括N-氧化物(若適宜)或具有式(I)結構的化合物之醫藥學上可接受之鹽以及此等化合物的具有相同類型之活性的活性代謝物的用途。
在一些實施例中，式(I)化合物之有機基團(例如烷基、芳環)上的位點易受各種代謝反應影響。將合適取代基併入有機自由基上將減少、最小化或消除此代謝路徑。在特定實施例中，降低或消除芳環對代謝反應之易感性的適當取代基僅舉例而言為鹵素、氘、烷基、鹵代烷基或氘代烷基。
在另一實施例中，本文中所描述之化合物以同位素(例如用放射性同位素)標記或藉由其他手段標記，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
本文所描述之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所呈現之多種式及結構中所描述之彼等化合物相同，但實際上一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中常見之原子質量或質量數之原子置換。可併入至本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘、磷之同位素，諸如(例如) 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 35S、 18F、 36Cl、 123I、 124I、 125I、 131I、 32P及 33P。在一個態樣中，經同位素標記之本文所描述之化合物(例如其中併有諸如 3H及 14C之放射性同位素之化合物)適用於藥物及/或底物組織分佈分析。在一個態樣中，用諸如氘之同位素取代得到由較大代謝穩定性產生的某些治療優勢，諸如(例如)增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。
在一些實施例中，式(I)化合物具有一或多個立構中心，且各立構中心以R或S構形獨立存在。在一些實施例中，式(I)化合物以R構形存在。在一些實施例中，式(I)化合物以S構形存在。本文中所呈現之化合物包括所有非鏡像異構物、單個鏡像異構物、滯轉異構物及差向異構物形式以及其適當之混合物。本文中所提供之化合物及方法包括所有順式、反式、同側、對側、異側(E)及同側(Z)異構物以及其適當之混合物。
視需要，藉由諸如以下之方法獲得單個立體異構物：立體選擇性合成及/或藉由對掌性層析管柱分離立體異構物，或藉由非對掌性或對掌性層析管柱或於恰當溶劑或溶劑之混合物中結晶及再結晶來分離非鏡像異構物。在某些實施例中，式(I)化合物藉由以下經製備為其單個立體異構物：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成一對非鏡像異構化合物/鹽，分離非鏡像異構物且回收光學純淨的單個鏡像異構物。在一些實施例中，使用本文中所描述之化合物之共價非鏡像異構衍生物解析單個鏡像異構物。在另一個實施例中，根據可溶性差異藉由分離/溶解技術分離非鏡像異構物。在其他實施例中，立體異構物之分離係藉由層析或藉由形成非鏡像異構物鹽及藉由再結晶或層析進行分離、或其任何組合來進行。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons, Inc., 1981。在一些實施例中，立體異構物藉由立體選擇性合成來獲得。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物以前驅藥形式製備。「前驅藥」係指活體內轉化成母體藥物之藥劑。前驅藥通常適用，因為在一些情況下其比母體藥物更容易投與。其例如藉由經口投與而為生物可用的，而母體藥物則不然。另外或替代地，相比於母體藥物，前驅藥亦具有在醫藥組合物中之經改良之溶解性。在一些實施例中，前驅藥之設計會增加有效水溶性。前驅藥之實例(但不限於)為本文所描述之化合物，其以酯(「前驅藥」)形式投與，但接著發生代謝水解得到活性實體。前驅藥之另一實例為鍵結至酸基之短肽(聚胺基酸)，其中肽發生代謝以展示活性部分。在某些實施例中，在活體內投與時，前驅藥經化學轉化為化合物之生物學上、醫藥學上或治療上活性之形式。在某些實施例中，前驅藥由一或多個步驟或製程酶促代謝為化合物的生物、醫藥或治療活性之形式。
本文中所描述之化合物之前驅藥包括但不限於酯、醚、碳酸酯、硫碳酸酯、N-醯基衍生物、N-醯氧基烷基衍生物、N-烷氧基醯基衍生物、三級胺之四級衍生物、N-曼尼希(Mannich)鹼、希夫(Schiff)鹼、胺基酸結合物、磷酸酯及磺酸酯。參見例如Design of Prodrugs, Bundgaard, A.，編者，Elseview, 1985及Method in Enzymology, Widder, K.等人，編者；Academic, 1985，第42卷，第309-396頁；A Textbook of Drug Design and Development中之Bundgaard, H. 「Design and Application of Prodrugs」, Krosgaard-Larsen及H. Bundgaard，編者，1991，第5章，第113-191頁；及Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38，其各者以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，本文中所揭示之化合物中之羥基用於形成前驅藥，其中該羥基併入至醯氧基烷基酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚及其類似者中。在一些實施例中，本文所揭示之化合物中之羥基為前驅藥，其中羥基隨後活體內代謝以得到羧酸基。在一些實施例中，羧基用於提供酯或醯胺(亦即前驅藥)，其隨後經活體內代謝以得到羧酸基。在一些實施例中，本文中所描述之化合物以烷基酯前驅藥形式製備。
本文中所描述之化合物的前驅藥形式包括在申請專利範圍之範疇內，其中前驅藥活體內代謝以產生如本文中所闡述之式(I)化合物。在一些情況下，本文所描述之化合物中之一些為另一衍生物或活性化合物之前驅藥。
在一些實施例中，羥基、胺基及/或羧酸基中之任一者以適合的方式官能化提供來前驅藥部分。在一些實施例中，前驅藥部分如上文所描述。
在額外或其他實施例中，本文所描述之化合物在投與有需要之生物體時發生代謝以產生代謝物，接著代謝物用以產生所需作用，包括所需治療作用。
本文所揭示之化合物之「代謝物」為在化合物代謝時形成之化合物的衍生物。術語「活性代謝物」係指在化合物發生代謝時形成之化合物的生物活性衍生物。如本文所使用之術語「代謝」係指過程(包括(但不限於)水解反應及酶催化之反應)之總和，藉由該過程之總和特定物質經有機體改變。因此，酶可使化合物產生特定結構變化。舉例而言，細胞色素P450催化各種氧化及還原反應，而二磷酸尿苷葡糖醛酸轉移酶催化活化葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游離硫氫基轉移。本文所揭示之化合物之代謝物視情況藉由以下來鑑別：向主體投與化合物並分析主體之組織樣品，或將化合物與肝臟細胞一起活體外培育並分析所得化合物。
在一些情況下，雜環可以互變異構形式存在。在此類情況下，應理解，該等化合物之結構以一種互變異構形式說明或命名，但可以替代互變異構形式說明或命名。替代的互變異構形式明確包括於本發明中，諸如以下所說明之結構。舉例而言，吡啶酮可以以下互變異構形式存在：
Figure 02_image187
；其皆囊封在該基團內，「經取代之吡啶」。類似地，***酮可以以下互變異構形式存在，其包括兩性離子形式：
Figure 02_image189
；其皆囊封在該基團內，「經取代之5員雜芳基」。類似地，已知吡唑、***、嘧啶及其類似物經互變異構化；出於本發明之目的，所有互變異構形式(包括帶電及兩性離子互變異構物)均視為在本發明之範疇內。 化合物之合成
本文中所描述之式(I)化合物使用標準合成技術或使用此項技術中已知之方法與本文中所描述之方法組合來合成。
除非另有指示，否則採用質譜、NMR、HPLC之習知方法。
使用標準有機化學技術，諸如描述於例如March's Advanced Organic Chemistry, 第6版, John Wiley and Sons, Inc.中之彼等標準有機化學技術來製備化合物。可採用用於本文中所描述之合成性轉化的替代反應條件，諸如溶劑、反應溫度、反應時間以及不同化學試劑及其他反應條件之變化。
在一些實施例中，如 流程 A中所描述來製備本文中所描述之化合物。 流程 A ：
Figure 02_image191
變數如式(I)中所定義。
在一些實施例中，中間物 A之一個氯基與 B之游離胺基之親核取代得到中間物 C。在一些實施例中，例如當中間物 A為嗒𠯤化合物(B 1=N)時，此取代可用適合路易斯酸(諸如Zn(OAc) 2)進行。在其他實施例中，例如當中間物B為吡啶化合物(B 1=CH)時，此取代藉由用適合鹼(諸如LDA)使胺基去質子化來進行。在其他實施例中，中間物C可藉由中間物 A與 B之交叉偶聯反應獲取。交叉偶聯反應可為有機金屬交叉偶聯，諸如Suzuki-Miyaura反應、布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)反應、Heck反應、厄爾曼偶聯(Ullman coupling)、Chan-Lam偶聯及其類似反應。最終，在一些實施例中，中間物 C經由交叉偶聯反應轉化為最終化合物 D(例如化合物1)。交叉偶聯反應可為有機金屬交叉偶聯，諸如Suzuki-Miyaura反應、布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)反應、Heck反應、厄爾曼偶聯(Ullman coupling)、Chan-Lam偶聯及其類似反應。
在一些實施例中，如實例中所描述製備化合物。 特定術語
除非另外說明，否則本申請案中所用之以下術語具有下文給定之定義。術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」)之使用不具限制性。本文所使用之章節標題出於組織目的而不應被理解為限制所描述之標的物。
如本文所用，C 1-C x包括C 1-C 2、C 1-C 3…C 1-C x。僅舉例而言，指定為「C 1-C 6」之基團指示部分中存在一至六個碳原子，亦即含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子或4個碳原子之基團。因此，僅舉例而言，「C 1-C 4烷基」表示在該烷基中存在一個至四個碳原子，亦即該烷基係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
「烷基」係指脂族烴基。烷基為分支鏈或直鏈。在一些實施例中，「烷基」具有1至10個碳原子，亦即C 1-C 10烷基。每當出現在本文中時，諸如「1至10」之數值範圍係指所給出範圍中之各整數；例如，「1至10個碳原子」意謂烷基由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等至多並包括10個碳原子組成，但本定義亦覆蓋未指定數值範圍之術語「烷基」之存在。在一些實施例中，烷基為C 1-C 6烷基。在一個態樣中，烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。典型烷基包括但絕不限於：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、新戊基或己基。
「伸烷基」係指二價烷基。任一種上述單價烷基可為藉由自烷基抽出第二個氫原子而形成的伸烷基。在一些實施例中，伸烷基為C 1-C 6伸烷基。在其他實施例中，伸烷基為C 1-C 4伸烷基。典型伸烷基包括但不限於：-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-及其類似者。在一些實施例中，伸烷基為-CH 2-。
「烷氧基」係指(烷基)O-基團，其中烷基如本文所定義。
術語「烷基胺」係指-N(烷基) xH y基團，其中x為0且y為2，或其中x為1且y為1，或其中x為2且y為0。
「羥烷基」係指一個氫原子經羥基置換之烷基。在一些實施例中，羥烷基為C 1-C 4羥烷基。典型羥烷基包括但不限於：-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2CH 2OH及其類似者。
「胺基烷基」係指一個氫原子經胺基置換之烷基。在一些實施例中，胺基烷基為C 1-C 4胺基烷基。典型胺基烷基包括但不限於：-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2及其類似者。
術語「烯基」係指存在至少一個碳碳雙鍵之烷基類型。在一個實施例中，烯基具有式-C(R)=CR 2，其中R係指烯基之其餘部分，其可以相同或不同。在一些實施例中，R為H或烷基。在一些實施例中，烯基係選自乙烯基(ethenyl) (亦即，乙烯基(vinyl))、丙烯基(亦即烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基及其類似者。烯基之非限制性實例包括-CH=CH 2、-C(CH 3)=CH 2、-CH=CHCH 3、-C(CH 3)=CHCH 3及-CH 2CH=CH 2。
術語「炔基」係指其中存在至少一個碳-碳參鍵之烷基類型。在一個實施例中，烯基具有式-C≡C-R，其中R係指炔基之其餘部分。在一些實施例中，R為H或烷基。在一些實施例中，炔基係選自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似者。炔基之非限制性實例包括-C≡CH、-C≡CCH 3、-C≡CCH 2CH 3、-CH 2C≡CH。
術語「雜烷基」係指烷基之一或多個骨架原子係選自除碳外之例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其組合的原子之烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處附接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基為C 1-C 6雜烷基。
術語「芳族」係指具有非定域π電子系統之平面環，該系統含有4n+2 π個電子，其中n為整數。術語「芳族」包括碳環芳基(「芳基」，例如苯基)及雜環芳基(或「雜芳基」或「雜芳族」)(例如吡啶)兩者。該術語包括單環或稠合環多環(亦即，共用相鄰碳原子對之環)基團。
術語「碳環(carbocyclic)」或「碳環(carbocycle)」係指形成環主鏈之原子為所有碳原子之環或環系統。該術語因此將碳環與其中環主鏈含有至少一個與碳不同之原子的「雜環」環或「雜環」區分開。在一些實施例中，雙環碳環之兩個環中之至少一者為芳族。在一些實施例中，雙環碳環之兩個環均為芳族。碳環包括芳基及環烷基。
如本文所使用，術語「芳基」係指形成環之原子中之每一者為碳原子之芳環。在一個態樣中，芳基為苯基或萘基。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為苯基、萘基、二氫茚基、茚基或四氫萘基。在一些實施例中，芳基為C 6-C 10芳基。取決於結構，芳基為單價基或二價基(亦即，伸芳基)。
術語「環烷基」係指單環或多環脂族、非芳族自由基，其中形成環的原子(亦即骨架原子)中之每一者為碳原子。在一些實施例中，環烷基為螺環或橋接化合物。在一些實施例中，環烷基視情況與芳環稠合，且附接點處於並非芳環碳原子之碳處。環烷基包括具有3個至10個環原子之基團。在一些實施例中，環烷基係選自以下之中：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、螺[2.2]戊基、降艸伯基及雙環[1.1.1]戊基。在一些實施例中，環烷基為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，環烷基為C 3-C 4環烷基。
術語「鹵基」，或替代地，「鹵素」或「鹵化物」意謂氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，鹵基為氟、氯或溴。
術語「氟烷基」係指一或多個氫原子由氟原子置換之烷基。在一個態樣中，氟烷基為C 1-C 6氟烷基。
術語「雜環(heterocycle)」或「雜環(heterocyclic)」係指在環中含有一至四個雜原子之雜芳環(亦稱為雜芳基)及雜環烷基環，其中環中之各雜原子係選自O、S及N，其中各雜環基在其環系統中具有3至10個原子，且其限制條件為任何環不含兩個相鄰O或S原子。非芳族雜環基(亦稱為雜環烷基)包括在其環系統中具有3至10個原子之環，且芳族雜環基包括在其環系統中具有5至10個原子之環。雜環基團包括苯并稠合環系統。非芳族雜環基之實例為吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、㗁唑啶酮基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、硫氧雜環己烷基、哌𠯤基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚基、㗁氮呯基、二氮呯基、噻環氮己三烯基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氫吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二氧雜環己烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫㖦基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、異吲哚啉-1-酮基、異吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮基、異吲哚啉-1,3-二亞硫醯基、苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基及喹嗪基。芳族雜環基之實例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、㖕啉基、吲唑基、吲哚𠯤基、呔𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、㗁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、㖠啶基及呋喃并吡啶基。前述基團為C-附接(或C-鍵聯的)或 N-附接的(在可能之情況下)。舉例而言，衍生自吡咯之基團包括吡咯-1-基( N-附接)或吡咯-3-基(C-附接)兩者。此外，衍生自咪唑之基團包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(兩者N-附接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均C-附接)。雜環基團包括苯并稠合環系統。非芳族雜環視情況經一或兩個側氧基(=O)部分，諸如吡咯啶-2-酮取代。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環中之至少一者為芳族的。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環均為芳族。
術語「雜芳基」或「雜芳族」係指包括選自氮、氧及硫之一或多個環雜原子之芳基。雜芳基之說明性實例包括單環雜芳基及雙環雜芳基。單環雜芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁二唑基、噻二唑基及呋呫基。單環雜芳基包括吲哚𠯤、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹𠯤、喹啉、異喹啉、㖕啉、呔𠯤、喹唑啉、喹喏啉、1,8-㖠啶及喋啶。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0-4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1-4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0-4個N原子、0-1個O原子及0-1個S原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1-4個N原子、0-1個O原子及0-1個S原子。在一些實施例中，雜芳基為C 1-C 9雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基為C 1-C 5雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基為5員或6員雜芳基。在一些實施例中，雙環雜芳基為C 6-C 9雜芳基。
「雜環烷基」係指包括選自氮、氧及硫之至少一個雜原子的環烷基。在一些實施例中，雜環烷基與芳基或雜芳基稠合。在一些實施例中，雜環烷基為㗁唑啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌𠯤基、哌啶-2-酮基、吡咯啶-2,5-二亞硫醯基、吡咯啶-2,5-二酮基、吡咯啶酮基、咪唑啶基、咪唑啶-2-酮基或噻唑啶-2-酮基。在一個態樣中，雜環烷基為C 2-C 10雜環烷基。在另一態樣中，雜環烷基為C 4-C 10雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，雜環烷基為單環且為3、4、5、6、7或8員環。在一些實施例中，雜環烷基為單環且為3、4、5或6員環。在一些實施例中，雜環烷基為單環且為3或4員環。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0-2個N原子。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0-2個N原子、0-2個O原子及0-1個S原子。
術語「鍵」或「單鍵」係指當鍵連的原子被認為是較大子結構之一部分時，兩個原子或兩個部分之間的化學鍵。在一個態樣中，在本文中所描述的基團為鍵時，所參考之基團不存在，由此使得在剩餘之經鑑別的基團之間形成鍵。
術語「部分」係指分子之特定片段或官能基。化學部分為嵌入或附接至分子之通常公認之化學實體。
術語「視情況經取代」或「經取代」意謂所參考基團視情況經單獨且獨立地選自以下之一或多個額外基團取代：鹵素、-CN、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些其他實施例中，視情況選用之取代基係獨立地選自：鹵素、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2(C 1-C 4烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(=O)N(C 1-C 4烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-C 4烷基)、-S(=O) 2N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氟烷氧基、-SC 1-C 4烷基、-S(=O)C 1-C 4烷基及-S(=O) 2C 1-C 4烷基。在一些實施例中，視情況存在之取代基獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-CH 2CH 3、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCHF 2及-OCF 3。在一些實施例中，經取代之基團經先前基團中之一或兩者取代。在一些實施例中，脂族碳原子(非環狀或環狀)上的視情況選用之取代基包括側氧基(=O)。
在一些實施例中，各經取代之烷基、經取代之氟烷基、經取代之雜烷基、經取代之碳環及經取代之雜環經一或多個R s基團取代，該等R s基團獨立地選自由以下組成之群：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-OR 18、-CO 2R 18、-C(=O)N(R 18) 2、-N(R 18) 2、-NR 18C(=O)R 19、-SR 18、-S(=O)R 19、-SO 2R 19或-SO 2N(R 18) 2；各R 18獨立地選自氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6雜環烷基、苯基、苯甲基、5員雜芳基及6員雜芳基；或兩個R 18基團與其所附接之N原子結合在一起以形成含N雜環；各R 19獨立地選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6雜環烷基、苯基、苯甲基、5員雜芳基及6員雜芳基。
如本文中所使用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對正治療之個體的整體健康不具有持續有害作用。
如本文中所使用，術語「調節」意謂與目標直接地或間接地相互作用以便改變目標之活性，僅舉例而言，包括增強目標之活性、抑制目標之活性、限制目標之活性或延伸目標之活性。
如本文中所使用，術語「調節劑」係指與目標直接地或間接地相互作用之分子。相互作用包括但不限於促效劑、部分促效劑、反向促效劑、拮抗劑、降解劑或其組合之相互作用。在一些實施例中，調節劑為拮抗劑。在一些實施例中，調節劑為抑制劑。
如本文所使用之術語「投與(administer)」、「投與(administering)」、「投與(administration)」及其類似術語係指可用於實現將化合物或組合物傳遞至所需生物作用位點的方法。此等方法包括(但不限於)經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、血管內或輸注)、局部及經直腸投與。熟習此項技術者熟悉本文所描述之化合物及方法可採用之投與技術。在一些實施例中，本文所描述之化合物及組合物經口投與。
如本文中所使用之術語「共同投與」或其類似者意謂涵蓋向單個患者投與所選治療劑且意欲包括以相同或不同投與途徑或同時或不同時投與藥劑之治療方案。
如本文中所使用，術語「有效量」或「治療有效量」係指足以在一定程度上將減輕正治療之疾病或病狀之症狀中之一或多者的所投與之藥劑或化合物之量。結果包括減輕及/或緩解疾病之病徵、症狀或病因、或生物系統之任何其他所希望的改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為使疾病症狀臨床上顯著減少所需之包含如本文所揭示之化合物之組合物的量。使用諸如劑量遞增研究之技術來視情況測定任何個別情況下之適當「有效」量。
如本文所用之術語「增強(enhance/enhancing)」意謂增加或延長所需效應之效能或持續時間。因此，關於增強治療劑之作用，術語「增強」係指增加或延長其他治療劑對系統之作用的效力或持續時間之能力。如本文所用，「增強有效量」係指足以增強其他治療劑在所需系統中之作用的量。
如本文中所使用之術語「醫藥組合」意謂由混合或組合一種以上活性成分所產生之產物且包括活性成分之固定與不固定組合。術語「固定組合」意謂將例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的活性成分及輔劑以單一實體或劑量之形式同時向投與患者。術語「非固定組合」意謂將例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的活性成分及輔劑以單獨實體同時、並行或連續向患者投與，無特定間隔時間限制，其中此投與在患者體內提供兩種化合物之有效含量。後者亦適用於混合物療法，例如投與三種或三種以上活性成分。
術語「製品」及「套組」作為同義語使用。
術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物類別之任何成員：人類、非人類靈長類動物，諸如黑猩猩及其他猿類及猴類物種；農耕動物，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔、狗及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠；及類似動物。在一個態樣中，哺乳動物為人類。
如本文中所使用，術語「治療(treat/treating/treatment)」包括預防性及/或治療性地緩解、緩和或改善疾病或病況之至少一種症狀；預防額外症狀；抑制疾病或病況，例如遏制疾病或病況之發展；減輕疾病或病況；致使疾病或病況消退；減輕由疾病或病況所導致之繼發性病況；或使疾病或病況之症狀停止。 醫藥組合物
在一些實施例中，本文中所描述之化合物調配成醫藥組合物。醫藥組合物以習知方式使用有助於處理活性化合物的一或多種醫藥學上可接受之非活性成分來調配成醫藥學上所使用的製劑。恰當調配物視所選投與途徑而定。本文中所描述之醫藥組合物之概述見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.，編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，此發明以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明之化合物或醫藥組合物適用於治療TYK2介導之疾病或病症。在一些實施例中，醫藥組合物在治療TYK2過度表現或過度活化之疾病或病症方面有效。在一些實施例中，醫藥組合物在治療將得益於TYK2活性或表現降低之疾病或病症方面有效。
在一些實施例中，醫藥組合物適用於治療與由TYK2驅動之高水準細胞介素相關之疾病或病症，諸如干擾素(例如IFN-α、IFN-β、IFN-K、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω及IFN-ζ (亦稱為限制素)及介白素(例如IL-4、IL-6、IL-10、IL-1 1、IL-12、IL-13、IL-22、IL-23、IL-27、IL-31、抑瘤素M、睫狀神經營養因子、心營養素1、心營養素樣細胞介素及LIF)。在一些實施例中，疾病或病症為發炎疾病或病症、自體免疫疾病或病症、呼吸道疾病或病症、1型糖尿病及干擾素病變，諸如Alcardi-Goutieres症候群或其組合。
在一些實施例中，醫藥組合物適用於治療發炎疾病或病症。在一些實施例中，發炎疾病或病症為自體發炎疾病或病症、宿主介導之發炎疾病或病症、損傷相關發炎疾病或病症、感染相關發炎疾病或病症、過度增殖(例如癌症、纖維化)介導之發炎疾病或病症。在一些實施例中，發炎疾病或病症或感染相關發炎疾病或病症為呼吸道疾病或病症。在一些實施例中，呼吸道疾病或病症與微生物感染中之病毒相關。在一些實施例中，呼吸道疾病或病症係對病毒或微生物感染有問題的免疫反應。在一些實施例中，呼吸道疾病或病症與冠狀病毒相關，諸如MERS-CoV、SARS-CoV-1或SARS-CoV-2。在一些實施例中，醫藥組合物在減少與COVID-19相關之症狀或與其相關之免疫反應方面有效。
在一些實施例中，醫藥組合物適用於治療自體免疫疾病或病症。在一些實施例中，自體免疫疾病或病症為類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡症、休格連症候群(Sjögren's syndrome)、僵直性脊椎炎、白斑病、異位性皮膚炎、硬皮病、禿頭症、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎、乾眼病、腸道疾病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、白氏塞病、1型糖尿病、全身性硬化症及特發性肺部纖維化。在一些實施例中，自體免疫疾病或病症為狼瘡或全身性紅斑性狼瘡症。在一些實施例中，自體免疫疾病或病症為牛皮癬。在一些實施例中，自體免疫疾病或病症為腸激躁疾病(IBS)或帶有腹瀉(IBS-D)之腸激躁疾病。在一些實施例中，自體免疫疾病或病症為乾眼症或葡萄膜炎。在一些實施例中，自體免疫疾病或病症為克隆氏病。在一些實施例中，自體免疫疾病或病症為異位性皮膚炎。
在一些實施例中，單獨或以醫藥組合物形式與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合投與本文中所描述之化合物。本文中所描述之化合物及組合物之投與可藉由使得化合物能夠遞送至作用位點之任何方法來實現。此等方法包括(但不限於)經由以下進行遞送：經腸途徑(包括經口、胃或十二指腸飼管、直腸栓劑及直腸灌腸劑)、非經腸途徑(注射或輸注，包括動脈內、心內、皮內、十二指腸內、髓內、肌內、骨內、腹膜內、鞘內、血管內、靜脈內、玻璃體內、硬膜外及皮下)、吸入、經皮、經黏膜、舌下、經頰及表面(包括上表皮、真皮、灌腸、滴眼劑、滴耳劑、鼻內、***)投與，但最合適之途徑可視例如接受者之病況及病症而定。僅舉例而言，本文所描述之化合物可藉由例如局部投與諸如乳膏或軟膏局部投與至需要治療之區域。局部投與本發明化合物之其他實例包括滴眼劑、眼乳膏、凝膠或水凝膠、植入物、經皮貼片或藥物貯庫。在一些實施例中，醫藥組合物經口投與(例如以液體調配物、錠劑、膠囊、噴霧液體、氣溶膠化液體、乾粉噴霧形式)。
在一些實施例中，適用於口服之醫藥組合物以離散單位形式呈現，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑，各含有預定量之活性成分；呈粉末或顆粒形式；呈水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；或呈水包油液體乳液或油包水液體乳液形式。在一些實施例中，活性成分以大丸劑、舐劑或糊劑形式呈現。
可口服使用之醫藥組合物包括錠劑、由明膠製成之配合***型膠囊(push-fit capsule)以及由明膠及塑化劑,諸如甘油或山梨醇製成之軟密封膠囊。錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製得。壓縮錠劑可藉由在適合機器中壓縮呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之視情況與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合的活性成分來製備。模製錠劑可藉由在適合機器中模製用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製得。在一些實施例中，錠劑經塗佈或刻痕且經調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。用於經口投與之所有調配物均應呈適用於此類投與之劑量。配合***型膠囊可以含有活性成分，其與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂的潤滑劑以及視情況選用之穩定劑混合。在軟質膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。在一些實施例中，添加穩定劑。糖衣核心具有適合的包衣。出於此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有***膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合有機溶劑或溶劑混合物。可向錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或顏料來標識或表徵活性化合物劑量之不同組合。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配以藉由注射(例如藉由推注注射或連續輸注)進行非經腸投與。注射用調配物可以單位劑型呈現，例如安瓿或多劑量容器，其中添加有防腐劑。組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。組合物可存在於例如密封之安瓿及小瓶之單位劑量或多劑量容器中，且在即將使用之前可以粉末形式或在僅需要添加無菌液體載劑(例如生理鹽水或無菌無熱原質之水)的冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存。即用型注射溶液及懸浮液可由前述種類之無菌散劑、顆粒及錠劑製備。
醫藥組合物亦可以貯庫製劑(depot preparation)形式調配。此類長效調配物可藉由植入(例如皮下)來投與。因此，舉例而言，化合物可用適合聚合或疏水性材料調配(例如調配成於可接受之油中的乳液)或用離子交換樹脂調配，或調配成微溶性衍生物，例如調配成微溶性鹽。
醫藥組合物可局部投與，亦即藉由非全身性投與。此包括將本發明化合物外部應用至表皮或頰腔且將該種化合物滴入耳、眼及鼻中，以使得該化合物不顯著進入血流。相比而言，全身性投與係指經口、靜脈內、腹膜內及肌內投與。
適用於局部投與之醫藥組合物包括適用於穿透皮膚至發炎部位之液體或半液體製劑，諸如凝膠、搽劑、洗劑、乳膏、軟膏或糊劑及適用於投與至眼、耳或鼻之滴劑。對於局部投與而言，按調配物之重量計，活性成分可佔0.001%至10% w/w，例如1%至2%。
用於藉由吸入投與之醫藥組合物宜藉由吹藥器、噴霧器加壓封裝或遞送氣溶膠噴霧之其他適宜方法來遞送。加壓封裝可包含適合之推進劑，諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合之氣體。在加壓氣溶膠之情況下，劑量單位可藉由提供遞送所計量之量的閥來確定。可替代地，對於藉由吸入或吹入之投與，醫藥製劑可採取乾粉組合物形式，例如化合物與適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。粉末組合物可以例如膠囊、藥筒、明膠或泡殼包裝之單位劑型呈現，粉末可藉助於吸入器或吹藥器自其投與。
應瞭解，除以上特別提及之成分之外，本文所描述之化合物及組合物還可包括考慮到所論述之調配物類型之此項技術中習知之其他試劑，例如彼等適用於經口投與之化合物及組合物可包括調味劑。 給藥方法及治療方案
在一個實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物用於製備用於治療哺乳動物之疾病或病況的藥劑，該哺乳動物將受益於TYK2活性之調節。用於治療需要該治療之哺乳動物的本文所描述之疾病或病況中之任一者的方法涉及以治療有效量向該哺乳動物投與醫藥組合物，該醫藥組合物包括至少一種本文所描述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、活性代謝物、前驅藥或醫藥學上可接受之溶劑合物。
在某些實施例中，投與含有本文中所描述之化合物之組合物以用於防治性及/或治療性治療。在某些治療應用中，向已經患有疾病或病況的患者以足以治癒或至少部分遏制疾病或病況之症狀中之至少一者的量投與組合物。對此用途有效之量視疾病或病況之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應以及治療醫師之判斷而定。治療有效量視情況藉由包括(但不限於)劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法來確定。
在預防性應用中，向易患特定疾病、病症或病況或處於特定疾病、病症或病況風險下之患者投與含有本文所描述之化合物之組合物。此種量經定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，精確量亦視患者之健康狀況、體重及其類似因素而定。當用於患者中時，對此用途之有效量將視疾病、病症或病況之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及對藥物之反應以及治療醫師之診斷而定。在一個態樣中，預防性治療包括向先前經歷所治療之疾病的至少一種症狀，且當前處於緩解中之哺乳動物投與醫藥組合物以預防疾病或病況之症狀的復發，該醫藥組合物包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在其中患者之病況並未改善之某些實施例中，根據醫生之判斷，化合物之投與為長期投與，亦即持續較長時段，包括患者生命之整個持續時間，以便改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病況的症狀。
一旦患者之病況發生改善，則在必要時投與維持劑量。隨後，在具體實施例中，根據症狀減少投與之劑量或頻率或兩者，達到保持經改善的疾病、病症或病況之程度。然而，在某些實施例中，患者需要長期間歇治療以防任何症狀復發。
對應於此量之給定試劑的量視諸如具體化合物、疾病病況及其嚴重程度、需要治療之個體或宿主之屬性(例如體重、性別)的因素而定而變化，但仍根據圍繞包括以下之情況的具體情形來確定：例如所投與之特定試劑、投與途徑、所治療的病況及所治療之個體或宿主。
然而，一般而言，用於成人治療之劑量典型地在每天0.01 mg-2000 mg之範圍內。在一個實施例中，所需劑量宜以單次劑量或同時或以適當間隔投與之分次劑量(例如以每天兩次、三次、四次或更多次子劑量)呈現。
在一個實施例中，適合於本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的日劑量為每公斤體重約0.01至約50 mg。在一些實施例中，基於關於個別治療方案之許多變數，劑型中活性物之日劑量或量低於或高於本文所指示之範圍。在各種實施例中，每日及單位劑量視許多變數而改變，該等變數包括(但不限於)所用化合物之活性、待治療之疾病或病況、投與模式、個別個體之需求、所治療之疾病或病況之嚴重程度及醫師之判斷。
此類治療方案之毒性及治療效果係藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中來測定，包括(但不限於) LD 50及ED 50之測定。毒性與治療效果之間的劑量比率為治療指數，且其可表現為比率LD 50與ED 50之間的比率。在某些實施例中，在調配用於哺乳動物，包括人類之治療有效每日劑量範圍及/或治療有效單位劑量量中使用獲自細胞培養分析及動物研究之資料。在一些實施例中，本文中所描述之化合物之每日劑量處於包括具有最小毒性的ED 50之循環濃度的範圍內。在某些實施例中，視所用劑型及所用投與途徑而定，每日劑量範圍及/或單位劑量量在此範圍內變化。
前述態樣中之任一者為其他實施例，其中將有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：(a)向哺乳動物全身性投與；及/或(b)向哺乳動物經口投與；及/或(c)向哺乳動物靜脈內投與；及/或(d)藉由注射向哺乳動物投與；及/或(e)向哺乳動物局部投與；及/或(f)向哺乳動物非全身性或局部投與。
前述態樣中之任一者為包含單次投與有效量之化合物的其他實施例，其包括(i)一日一次投與化合物；或(ii)在一天內向哺乳動物投與化合物多次的其他實施例。
前述態樣中之任一者為包含多次投與有效量之化合物的其他實施例，其包括(i)連續地或間歇地投與呈單次劑量之化合物；(ii)多次投與之間的時間為每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與化合物；(iv)每12小時向哺乳動物投與化合物；(v)每24小時向哺乳動物投與化合物之其他實施例。在其他或替代實施例中，該方法包含藥物假期，其中將化合物之投與暫時暫停或將所投與化合物之劑量暫時降低；在藥物假期結束時，恢復化合物之給藥。在一個實施例中，藥物假期之時長在2天至1年內變化。 組合治療
在某些情況下，宜投與至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種其他治療劑。
在一個實施例中，本文中所描述之化合物中之一者的治療效果藉由投與佐劑來增強(亦即佐劑本身具有最小治療效益，但與另一治療劑組合，增強了對患者之整體治療效益)。或者，在一些實施例中，患者所經歷之效益藉由投與本文中所描述的化合物中之一者與亦具有治療效益之另一試劑(其亦包括治療方案)而增加。
在一個特定實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二治療劑共投與，其中本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二治療劑調節所治療之疾病、病症或病況的不同態樣，由此提供比單獨投與任一治療劑要更好之總體效益。
在任何情況下，不論治療中之疾病、病症或病況如何，患者所經歷之總效益均可簡單地為兩種治療劑相加，或患者可經歷協同效益。
對於本文中描述之組合療法，共同投與化合物之劑量視所用共同藥物之類型、所用之特定藥物、所治療之疾病或病況等等而改變。在額外實施例中，在與一或多種其他治療劑共同投與時，本文中所提供之化合物與一或多種其他治療劑同時或連續投與。
在組合療法中，多種治療劑(其中之一者為本文中所描述的化合物中之一者)以任何次序或甚至同時投與。若同時投與，則僅藉助於實例，多種治療劑係以單一、統一形式或以多種形式(例如，以單一丸劑或以兩種獨立丸劑形式)提供。
在疾病或病況出現之前、期間或之後投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及組合療法，且投與含有化合物之組合物的時間選擇會有所變化。因此，在一個實施例中，將本文所描述之化合物用作防治性的，且向傾向於顯現病況或疾病之個體連續投與以便預防疾病或病況出現。在另一個實施例中，在症狀發作期間或在症狀發作之後儘快向個體投與化合物及組合物。在特定實施例中，在偵測到或懷疑疾病或病況發作之後在可行之情況下儘快投與本文中所描述之化合物，且持續治療疾病所需之時長。在一些實施例中，治療所需之時長不同，且治療時長經調節以適合各個體之特定需求。 實例
如上文及本發明之說明書通篇中所使用，除非另外指示，否則以下縮寫應理解為具有以下含義： 縮寫 ：ACN      乙腈  CAN      硝酸鈰銨  DCM      二氯甲烷  DIBAL   氫化二異丁基鋁  DIPEA   N,N-二異丙基乙基胺  DMA     二甲基乙醯胺  DMF      N,N-二甲基甲醯胺  DMSO    二甲亞碸  EtOAc    乙酸乙酯  EGTA    乙二醇-雙(β-胺基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸  ES         電噴霧  FBS       胎牛血清  GST       麩胱甘肽S-轉移酶  HEK      人類胚胎腎  HEPES   4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸  HMDS    雙(三甲基矽烷基)醯胺  HPLC     高壓液相層析法  HTRF     均相時差式螢光  IC 50半數最大抑制濃度  IFN       干擾素  IL          介白素  IPA       異丙醇  JAK       傑納斯激酶  LCMS    液相層析質譜法  MDI       計量藥物吸入劑  MW       微波  NMR      核磁共掁  SEAP     所分泌之胚胎鹼性磷酸酶  STAT     信號轉導及轉錄活化因子  T3P       丙烷磷酸酐  TBAF     氟化四正丁基銨  TBDMS  三級丁基二甲基矽烷基  TBDPS   三級丁基二苯基矽烷基  TEA       三乙胺  TFA       三氟乙酸  THF       四氫呋喃  TLC       薄層層析法  TYK      非受體酪胺酸-蛋白激酶
以下實例僅出於說明性目的而提供，且不意欲限制本文中所提供之申請專利範圍之範疇。 合成化合物 實例 1 ：製備 2- 甲基 -4H- 苯并 [b][1,2,4] ***并 [1,5-d][1,4] 㗁 𠯤 -6- 胺 (I-1) ：
Figure 02_image193
步驟 - 1 ： 2 -( 2 - 胺基 - 6 - 溴苯氧基 ) 乙腈 ( I - 1b ) ：在室溫下向2-胺基-6-溴苯酚I-1a (10.0 g，53.2 mmol)於丙酮(80.0 mL)中之攪拌溶液中添加無水K 2CO 3(11.0 g，79.8 mmol)及2-氯乙腈(4.82 g，63.8 mmol)。隨後在60℃下攪拌反應混合物16 h。完成後，在減壓下移除揮發物且將水(100 mL)添加至殘餘物中。萃取使用EtOAc (3×50 mL)進行；經合併之有機萃取物用水(50 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-10%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈粉紅色油狀物之所需化合物2-(2-胺基-6-溴苯氧基)乙腈I-1b (11.0 g)。LCMS (ES) m/z; 226.8 [M+H] +。
步驟 - 2 ： N '-{[ 3 - 溴 - 2 -( 氰基甲氧基 ) 苯基 ] 胺基 }- N , N - 二側氧基乙亞胺醯胺 ( I - 1c ) ：在0℃下，向含 I - 1b(5.00 g，22.0 mmol)之濃HCl (110 mL)之懸浮液中添加亞硝酸鈉(1.52 g，22.0 mmol)於水(19.0 mL)中之水溶液。將其攪拌30 min，隨後藉由緩慢添加乙酸鈉(1.81 g，22.0 mmol)將反應介質之 pH值調節至4。隨後在0-5℃下在劇烈攪拌下向其中添加硝基乙烷鈉鹽(2.16 g，22.0 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液。30 min後，過濾所觀測到的固體且用水(10 mL×2)洗滌。接著使用EtOAc (50 mL×3)萃取濾液，合併之有機萃取物用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈橙色固體狀之粗N'-{[3-溴-2-(氰基甲氧基)苯基]胺基}-N,N-二側氧基乙亞胺醯胺 I - 1c(6.0 g)。LCMS (ES) m/z; 311.0 [M-H] +。
步驟 - 3 ： 6 - 溴 - 2 - 甲基 - 4H - 苯并 [ b ][ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - d ][ 1 , 4 ] 㗁 𠯤 ( I - 1d ) ：在0℃下，向 I - 1c(5.00 g，16.0 mmol)於無水苯(120 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (60%懸浮液) (1.92 g，47.9 mmol)。隨後使反應混合物在85℃下攪拌5 h (藉由TLC監測反應進程)。隨後將其冷卻至室溫且藉由添加冰冷水(50 mL)淬滅。萃取使用EtOAc (50 mL×3)進行；經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由Combi-Flash (使用0-15%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈黃色固體狀之所需化合物6-溴-2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤 I - 1d(2.20 g)。LCMS (ES) m/z; 266.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.64 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H); 7.52 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.10 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 5.65 (s, 2H); 2.39 (s, 3H)。
步驟 -4 ： (2- 甲基 -4H- 苯并 [b][1,2,4] ***并 [1,5-d][1,4] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (I-1e) ：使氬氣吹掃通過 I - 1d(2.5 g，9.4 mmol)、胺基甲酸三級丁酯(1.65 g，14.1 mmol)及Cs 2CO 3(6.12 g，18.8 mmol)於1,4-二㗁烷(20.0 mL)中之攪拌懸浮液15 min。隨後向此中添加[5-(二苯基磷烷基)-9,9-二甲基-9H-𠮿-4-基]二苯基磷酸酯(1.09 g，1.88 mmol)及Pd(OAc) 2(0.422 g，1.88 mmol)。將反應混合物在100℃下在密封管中攪拌16 h。隨後將其冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾且用EtOAc (50 mL×2)洗滌。在減壓下濃縮經合併之濾液且殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-50%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈淡黃色固體狀之(2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤-6-基)胺基甲酸三級丁酯 I - 1e(0.9 g)。LCMS (ES) m/z; 303.1 [M+H] +。
步驟 -5 ： 2- 甲基 -4H- 苯并 [b][1,2,4] ***并 [1,5-d][1,4] 㗁 𠯤 -6- 胺 (I-7) ：在0℃下在氮氣氛圍下，向 I - 1e(1.0 g，3.31 mmol)於DCM (10.0 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(10.0 mL)，且使反應混合物在2 h內升溫至室溫。藉由TLC監測反應進程。完成後，在減壓下移除揮發物且向殘餘物中添加NaHCO 3飽和溶液(20 mL)。萃取使用EtOAc (3×30 mL)進行；合併之有機萃取物用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色固體狀之2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤-6-胺 I - 1(0.66 g)。LCMS (ES) m/z; 202.9 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ6.84-6.79 (m, 2H); 6.59-6.57 (m, 1H); 5.41 (s, 2H); 5.14 (br s, 2H); 2.33 (s, 3H)。 實例 2 ：製備 5,6- 二氫苯并 [f][1,2,4] ***并 [4,3-d][1,4] 㗁氮呯 -8- 胺 (I-2) ：
Figure 02_image195
步驟 - 1 ： 3 - 溴 - 2 - 氟苯甲酸乙酯 ( I - 2b ) ：在室溫下，向 I - 2a(25.2 g，115 mmol)於EtOH (250 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加濃硫酸(20.0 mL)，且在回流溫度下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，將其冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。隨後將飽和NaHCO 3溶液(100 mL)緩慢添加至殘餘物中且使用DCM (100 mL×3)進行萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈稠油狀物之3-溴-2-氟苯甲酸酯 I - 2b(25.4 g)。LCMS (ES) m/z;247.0 [M+H] +。
步驟 - 2 ： 3 - 溴 - 2 - 氟苯甲醯肼 ( I - 2c ) ：在室溫下，向 I - 2b(15.1 g，61.1 mmol)於MeOH (40.0 mL)中之攪拌溶液中添加水合肼(9.18 g，183 mmol)，且在50℃下攪拌反應混合物16 h。在起始物質完全耗盡之後，將其冷卻至室溫。過濾所得固體，用EtOH (20 mL)洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之所需化合物3-溴-2-氟苯甲醯肼 I - 2c(13.1 g)。LCMS (ES) m/z; 233.0 [M+H] +。
步驟 - 3 ： N '-( 3 - 溴 - 2 - 氟苯甲醯基 )- N , N - 二甲基甲醯肼醯胺 ( I - 2d ) ：在室溫下，向 I - 2c(12.2 g，52.4 mmol)於ACN (200 mL)中之攪拌溶液中添加DMF-DMA (27.8 mL，209 mmol)且在90℃下攪拌反應混合物6 h。藉由TLC監測反應進程。在起始物質完全耗盡之後，將其冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。所得固體在Et 2O (30 mL)中攪拌，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之所需化合物N'-(3-溴-2-氟苯甲醯基)-N,N-二甲基甲醯肼醯胺 I - 2d(10.8 g)。LCMS (ES) m/z; 288.0 [M+H] +。
步驟 - 4 ： 2 -( 3 -( 3 - 溴 - 2 - 氟苯基 )- 4H - 1 , 2 , 4 - *** - 4 - 基 ) 乙 - 1 - 醇 ( I - 2e ) ：在0℃下，向 I - 2d(8.00 g，27.8 mmol)於ACN (40.0 mL)中之攪拌溶液中添加AcOH (3.15 mL，55.5 mmol)及乙醇胺(6.72 mL，111 mmol)。隨後在100℃下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，將其冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。殘餘物隨後藉由矽膠管柱層析(使用0-40%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-[3-(3-溴-2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-4-基]乙-1-醇 I - 2e(5.30 g，18.5 mmol)。LCMS (ES) m/z; 286.0 [M+H] +。
步驟 -5 ： 8- 溴 -5,6- 二氫苯并 [f][1,2,4] ***并 [4,3-d][1,4] 㗁氮呯 (I-2f) ：在0℃下向 I - 2e(5.30 g，18.5 mmol)於無水DMF (50.0 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氫化鈉(60%懸浮液) (2.96 g，74.1 mmol)。隨後使反應混合物在室溫下再攪拌1 h。藉由TLC監測反應進程。在起始物質完全耗盡之後，將其藉由添加冰水(100 mL)淬滅且使用EtOAc (50 mL×3)進行萃取。合併之有機萃取物用水(50 mL×3)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗物質藉由矽膠管柱層析(使用0-2%含MeOH之DCM之梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之8-溴-5,6-二氫苯并[f][1,2,4]***并[4,3-d][1,4]㗁氮呯 I - 2f(4.50 g)。藉由此中間物之製備型HPLC純化獲得分析純樣品。LCMS (ES) m/z; 266.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.67 (s, 1H); 8.46 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H); 7.7 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.12 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.58-4.54 (m, 4H)。
步驟 - 6 ： ( 5 , 6 - 二氫苯并 [ f ][ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 4 , 3 - d ][ 1 , 4 ] 㗁氮呯 - 8 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 2g ) ： I - 2g(1.2 g)藉由遵循如針對 I - 1之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 2f(4.46 g，16.8 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 303.2 [M+H] +。
步驟 -7 ： 5,6- 二氫苯并 [f][1,2,4] ***并 [4,3-d][1,4] 㗁氮呯 -8- 胺 (I-2) ：在0℃下，向 I - 2g(1.20 g，3.97 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加4 M HCl於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液。使反應混合物在2 h內升溫至室溫(藉由TLC監測反應進程)。完成後，在減壓下移除揮發物且向殘餘物中添加NaHCO 3飽和溶液(30 mL)。使用EtOAc (30 mL×3)進行萃取；合併之有機萃取物用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到所需化合物 I - 2(0.55 g)。LCMS (ES) m/z; 203.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.57 (s, 1H); 7.54 (d, J= 7.6 Hz, 1H); 6.84 (t, J= 7.6 Hz, 1H); 6.71 (d, J= 7.2 Hz, 1H); 5.04 (br s, 2H); 4.44-4.42 (m, 4H)。 實例 3 ： 製備 6 , 7 - 二氫 - 5H - 苯并 [ b ][ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 3 , 4 - d ][ 1 , 5 ] 㗁唑辛 - 9 - 胺 ( I - 3 ) ：
Figure 02_image197
步驟 - 1 ： 3 -( 3 -( 3 - 溴 - 2 - 氟苯基 )- 4H - 1 , 2 , 4 - *** - 4 - 基 ) 丙 - 1 - 醇 ( I - 3a ) ：在0℃下，向 I - 2d(12.7 g，44.1 mmol)於ACN (300.0 mL)中之攪拌溶液中添加AcOH (12.6 mL，220 mmol)及3-胺基丙醇(11.8 mL，154 mmol)。隨後在100℃下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，將其冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。殘餘物隨後藉由矽膠管柱層析(使用0-40%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之所需化合物3-(3-(3-溴-2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-4-基)丙-1-醇 I - 3a(7.9 g，18.5 mmol)。LCMS (ES) m/z; 299.8 [M+H] +。
步驟 - 2 ： 9 - 溴 - 6 , 7 - 二氫 - 5H - 苯并 [ b ][ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 3 , 4 - d ][ 1 , 5 ] 㗁唑辛 ( I - 3b ) ：在0℃下，向 I - 3a(7.90 g，26.3 mmol)於無水DMF (100.0 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氫化鈉(60%懸浮液) (1.37 g，34.2 mmol)。隨後使反應混合物在室溫下攪拌1 h。藉由TLC監測反應進程。在起始物質完全耗盡之後，將其藉由添加水(150 mL)淬滅且使用EtOAc (70 mL×3)進行萃取。合併之有機萃取物用水(100 mL×2)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-2%含MeOH之DCM之梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之所需化合物9-溴-6,7-二氫-5H-苯并[b][1,2,4]***并[3,4-d][1,5]㗁唑辛 I - 3b(6.0 g)。藉由此物質之製備型HPLC獲得分析純樣品。LCMS (ES) m/z; 279.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.63 (s, 1H); 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.58 (d, J= 7.6 Hz, 1H); 7.24-7.20 (m, 1H); 4.25-4.22 (m, 2H); 4.12-4.09 (m, 2H); 1.97 (m, 2H)。
步驟 -3 ： (6,7- 二氫 -5H- 苯并 [b][1,2,4] ***并 [3,4-d][1,5] 㗁唑辛 -9- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (I-3c) ： I - 3c(2.5 g)藉由遵循如針對 I - 1之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 3b(5.00 g，17.8 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 317.2 [M+H] +。
步驟 -4 ： 6,7- 二氫 -5H- 苯并 [b][1,2,4] ***并 [3,4-d][1,5] 㗁唑辛 -9- 胺 (I-3) ： I - 3(1.0 g)藉由遵循如針對 I - 1之合成(步驟-5)所描述之程序使用 I - 3c(2.90 g，9.17 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 217.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.55 (s, 1H); 6.93 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 6.85 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 =8.0 Hz, 1H); 6.65 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 =8.0 Hz, 1H); 5.07 (br s, 2H); 4.09-4.03 (m, 4H); 1.93-1.87 (m, 2H)。 實例 4 ：製備 7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 苯并 [f][1,2,4] ***并 [4,3-d][1,4] 二氮呯 -8- 胺 (I-4) ：
Figure 02_image199
步驟 - 1 ： N -{ 2 -[ 3 -( 3 - 溴 - 2 - 氟苯基 )- 4H - 1 , 2 , 4 - *** - 4 - 基 ] 乙基 }- N - 甲基胺基甲酸三級丁酯 ( I - 4a ) ：在0℃下，向 I - 2d(3.5 g，12.1 mmol)於ACN (50.0 mL)中之攪拌溶液中添加AcOH (3.7 mL，60.7 mmol)及三級丁(2-胺基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(6.3 mL，36.4 mmol)。隨後在100℃下攪拌反應混合物16 h，同時藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，將其冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。向其中添加NaHCO 3飽和溶液(50 mL)且使用EtOAc (3×50 mL)進行萃取。經合併之有機萃取物用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-5%含MeOH之DCM之梯度溶離)純化，得到呈稠油狀物之所需化合物N-{2-[3-(3-溴-2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-4-基]乙基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯 I - 4a(3.2 g)。LCMS (ES) m/z; 399 (M+H) +。
步驟 - 2 ： { 2 -[ 3 -( 3 - 溴 - 2 - 氟苯基 )- 4H - 1 , 2 , 4 - *** - 4 - 基 ] 乙基 }( 甲基 ) 氫氯化胺 ( I - 4b ) ：在0℃下將4 M HCl於1,4-二㗁烷中之溶液(20.0 mL)添加至 I - 4a(3.2 g，8.01 mmol)於DCM (10.0 mL)中之攪拌溶液中，且使反應混合物在2 h內升溫至室溫。完成後(如藉由TLC指示)，在減壓下移除揮發物且在戊烷(30 mL)中攪拌殘餘物。隨後將其過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之所需化合物{2-[3-(3-溴-2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-4-基]乙基}(甲基)氫氯化胺 I - 4b(2.2 g, HCl鹽)。LCMS (ES) m/z; 299.1 [M+H] +。
步驟 -3 ： 8- 溴 -7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 苯并 [f][1,2,4] ***并 [4,3-d][1,4] 二氮呯 (I-4c) ：向 I - 4b(2.2 g，6.56 mmol)於DMF (25.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (3.5 mL，19.7 mmol)且攪拌15 min。隨後向此中添加K 2CO 3(2.72 g，19.7 mmol)且在80℃下攪拌反應混合物24 h。藉由LCMS及TLC監測反應進程。完成後，將其冷卻至室溫且向其中添加水(50 mL)。使用EtOAc (50 mL×3)進行萃取；合併之有機萃取物用水(30 mL×3)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-10%含MeOH之DCM之梯度溶離)純化，得到呈淡黃色稠油狀物之所需化合物8-溴-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯 I - 4c(0.6 g)。LCMS (ES) m/z279.1 [M+2H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.67 (s, 1H); 8.54 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H); 7.72 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H); 7.14 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.45-4.43 (m, 2H); 3.49-3.45 (m, 2H); 2.86 (s, 3H)。
步驟 -4 ： (7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 苯并 [f][1,2,4] ***并 [4,3-d][1,4] 二氮呯 -8- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (I-4d) ： I - 4d(0.52 g)藉由遵循如針對 I - 1之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 4c(0.75 g，2.69 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 316.0 [M+H] +。
步驟 -5 ： 7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 苯并 [f][1,2,4] ***并 [4,3-d][1,4] 二氮呯 -8- 胺 (I-4) ： I - 4(0.34 g)藉由遵循如針對 I - 2之合成(步驟-7)所描述之程序使用 I - 4d(0.5 g，1.59 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 216.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.56 (s, 1H); 7.69 (dd, J 1 = 0.8 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H); 6.91 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 6.74 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H); 5.02 (br s, 2H); 4.40-4.37 (m, 2H); 3.43-3.38 (m, 2H); 2.59 (s, 3H)。 實例 5 ：製備 2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 胺 (I-5) ：
Figure 02_image201
步驟 - 1 ： ( 2 - 胺基 - 2 - 側氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 5b ) ：在0℃下，向 I - 5a(15.0 g，79.3 mmol)於THF (150 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (14.5 mL，103 mmol)及氯甲酸乙酯(9.03 g，83.2 mmol)。隨後將其在0℃下攪拌1 h (A部分)。在0℃下用NH 3氣體吹掃單獨圓底燒瓶中之150 mL THF持續15 min (B部分)。在0℃下將NH 3於THF中之溶液傾入前述反應混合物(A部分)中。隨後使其在室溫下攪拌16 h。完成後，反應混合物用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (2×300 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-30%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之所需化合物(2-胺基-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 I - 5b(10.0 g)。LCMS (ES) m/z; 189.2 [M+H] +。
步驟 - 2 ： ( E )-( 2 -(( 1 -( 二甲胺基 ) 亞乙基 ) 胺基 )- 2 - 側氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 5c ) ：在室溫下，向 I - 5b(16.0 g，85.0 mmol)於1,4-二㗁烷(160 mL)中之攪拌溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙-1-胺(37.3 mL，255 mmol)。隨後在60℃下攪拌2 h。完成後，反應混合物用水(500 mL)稀釋且用EtOAc (2×500 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之所需化合物(E)-(2-((1-(二甲胺基)亞乙基)胺基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 I - 5c(20.0 g)。LCMS (ES) m/z; 258.2 [M+H] +。
步驟 - 3 ： (( 1 -( 3 - 溴 - 2 - 氟苯基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 5d ) ：在室溫下向I-5c (11.2 g，43.9 mmol)及(3-溴-2-氟苯基)肼(9.00 g，43.9 mmol)於1,4-二㗁烷(100 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加乙酸(100 mL)。隨後使其在80℃下攪拌1 h。在起始物質完全耗盡之後，在減壓下移除揮發物且將NaHCO 3飽和溶液(300 mL)添加至殘餘物中。萃取使用EtOAc (2×300 mL)進行；經合併之有機萃取物用水(50 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由Combi-Flash (使用0-30%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈黃色油狀物之所需化合物((1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)甲基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 I - 5d(15.0 g)。LCMS (ES) m/z; 399.1 [M+H] +。
步驟 - 4 ： 1 -( 1 -( 3 - 溴 - 2 - 氟苯基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 )- N - 甲基甲胺 ( I - 5e ) ：在0℃下將HCl於1,4-二㗁烷中之4 M溶液(100 mL，400 mmol)添加至I-5d (15.0 g，37.6 mmol)中。隨後，在室溫下攪拌反應混合物2 h。完成後，在減壓下移除揮發物且乾燥(與1,4-二㗁烷共蒸發)，得到呈淡黃色固體狀之所需化合物1-(1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-N-甲基甲胺 I - 5e(15.0 g)。LCMS (ES) m/z; 299.1 [M+H] +。此粗物質未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 - 5 ： 6 - 溴 - 2 , 5 - 二甲基 - 4 , 5 - 二氫 -[ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - a ] 喹喏啉 ( I - 5f ) ：在0℃下向 I - 5e(11.0 g，36.8 mmol)於1,4-二㗁烷(200 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加DIPEA (150 mL)。隨後使反應混合物在80℃下攪拌1 h。完成後，其用NaHCO 3飽和溶液(300 mL)稀釋且用EtOAc (3×70 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-30%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈黃色油狀物之所需化合物6-溴-2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉 I - 5f(7.0 g)。LCMS (ES) m/z; 279.0 [M+H] +。
步驟 -6 ： (2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (I-5g) ：使氬氣吹掃通過 I - 5f(3.0 g，10.7 mmol)、胺基甲酸三級丁酯(1.89 g，16.1 mmol)及Cs 2CO 3(7.0 g，21.5 mmol)於1,4-二㗁烷(30 mL)中之攪拌懸浮液15 min。隨後向此中添加[5-(二苯基磷烷基)-9,9-二甲基-9H-𠮿-4-基]二苯基磷酸酯(0.62 g，1.07 mmol)及Pd(OAc) 2(0.24 g, 1.07 mmol)。將反應混合物在100℃下在密封管中攪拌16 h。隨後將其冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾且用EtOAc (150 mL×2)洗滌。在減壓下濃縮濾液且殘餘物藉由Combi-Flash (使用含0-5%含MeOH之DCM之梯度溶離)純化，得到呈黃色油狀物之(2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基甲酸三級丁酯 I - 5g(3.2 g)。LCMS (ES) m/z; 316.0 [M+H] +。
步驟 -7 ： 2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 胺 (I-5) ：在0℃下，向 I - 5g(3.0 g，9.51 mmol)於DCM (30.0 mL)中之攪拌溶液中添加4 M HCl於1,4-二㗁烷中之溶液(60.0 mL)。反應混合物在室溫下攪拌2 h。完成後，在減壓下移除揮發物且向殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)。萃取使用EtOAc (3×50 mL)進行；經合併之有機萃取物用水(50 mL)、鹽水(75 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-60%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈黃色固體狀之所需化合物2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-胺 I - 5(1.6 g)。LCMS (ES) m/z; 216.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ6.98 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 6.86 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 6.62 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H); 5.23 (s, 2H); 4.25 (s, 2H); 2.44 (s, 3H); 2.35 (s, 3H)。 實例 6 ：製備 8- 氟 -2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 胺 (I-6) ：
Figure 02_image203
步驟 - 1 ： (( 1 -( 3 - 溴 - 2 , 5 - 二氟苯基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 6a ) ： I - 6a(2.6 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-3)所描述之程序使用 I - 5c(1.96 g，7.62 mmol)及(3-溴-2,5-二氟苯基)肼(1.7 g，7.62 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 416.9 [M+H] +。
步驟 - 2 ： 1 -( 1 -( 3 - 溴 - 2 , 5 - 二氟苯基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 )- N - 甲基甲胺 ( I - 6b ) ： I - 6b(1.2 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 6a(2.6 g，6.23 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 317 [M+H] +。
步驟 - 3 ： 6 - 溴 - 8 - 氟 - 2 , 5 - 二甲基 - 4 , 5 - 二氫 -[ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - a ] 喹喏啉 ( I - 6c ) ： I - 6c(0.9 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-5)所描述之程序使用 I - 6b(1.2 g，3.78 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 297.0 [M+H] +。
步驟 - 4 ： ( 8 - 氟 - 2 , 5 - 二甲基 - 4 , 5 - 二氫 -[ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - a ] 喹喏啉 - 6 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 6d ) ： I - 6d(0.7 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-6)所描述之程序使用 I - 6c(0.9 g，3.03 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 334.2 [M+H] +。
步驟 -5 ： 8- 氟 -2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 胺 (I-6) ： I - 6(0.4 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-7)所描述之程序使用 I - 29d(0.7 g，2.1 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 234.1 [M+H] +。 實例 7 ：製備 7- 氟 -2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 胺 (I-7) ：
Figure 02_image205
步驟 - 1 ： (( 1 -( 3 - 溴 - 2 , 4 - 二氟苯基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 7a ) ： I - 7a(13.8 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-3)所描述之程序使用 I - 5c(11.5 g，44.8 mmol)及(3-溴-2,4-二氟苯基)肼(10 g，58.6 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 417.1 [M+H] +。
步驟 - 2 ： 1 -( 1 -( 3 - 溴 - 2 , 4 - 二氟苯基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 )- N - 甲基甲胺 ( I - 7b ) ： I - 7b(11.6 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 7a(13.8 g，24.8 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 317.0 [M+H] +。
步驟 - 3 ： 6 - 溴 - 7 - 氟 - 2 , 5 - 二甲基 - 4 , 5 - 二氫 -[ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - a ] 喹喏啉 ( I - 7c ) ： I - 7c(3.8 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-5)所描述之程序使用 I - 7b(11.6 g，29.5 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 297.0 [M+1H] +。
步驟 - 4 ： N -( 7 - 氟 - 2 , 5 - 二甲基 - 4 , 5 - 二氫 -[ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - a ] 喹喏啉 - 6 - 基 )- 1 , 1 - 二苯基甲亞胺 ( I - 7d ) ：使氬氣吹掃通過 I - 7c(2.0 g，6.5 mmol)、二苯基甲亞胺(1.83 g，10.1 mmol)及NaO t Bu (1.94 g，20.2 mmol)於甲苯(15.0 mL)中之攪拌懸浮液15 min。隨後向此中添加Pd 2(dba) 3(0.62 g，0.65 mmol l)及BINAP (1.26 g，2.02 mmol)。將反應混合物在95℃下在密封管中攪拌12 h。隨後將其冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾且用EtOAc (50 mL×2)洗滌。在減壓下濃縮經合併之濾液且殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-50%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈黃色油狀物之N-(7-氟-2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)-1,1-二苯基甲亞胺 I - 7d(2.3 g)。LCMS (ES) m/z; 398.2 [M+H] +。
步驟 -5 ： 7- 氟 -2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 胺 (I-7) ：在0℃下將4M HCl於1,4-二㗁烷(15 mL)中之溶液添加至 I - 7d(1.9 g，5.31 mmol)中。隨後，在室溫下攪拌反應混合物12 h。完成後，在減壓下移除揮發物且向殘餘物中添加NaHCO 3飽和溶液(50 mL)。使用EtOAc (50 mL×3)進行萃取；合併之萃取物用水(100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-70%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之所需化合物7-氟-2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-胺 I - 7(1.3 g)。LCMS (ES) m/z; 234.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.01 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H); 6.85 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.33 (s, 2H); 2.47 (s, 3H); 2.40 (s, 3H)。 實例 8 ：製備 9- 氟 -2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 胺 (I-8) ：
Figure 02_image207
步驟 - 1 ： (( 1 -( 3 - 溴 - 2 , 6 - 二氟苯基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 8a ) ： I - 8a(11.3 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-3)所描述之程序使用 I - 5c(9.92 g，38.6 mmol)及(3-溴-2,6-二氟苯基)肼(8.6 g，38.6 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 417.1 [M+H] +。
步驟 - 2 ： 1 -( 1 -( 3 - 溴 - 2 , 6 - 二氟苯基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 )- N - 甲基甲胺 ( I - 8b ) ： I - 8b(8.8 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 8a(11.3 g，27.1 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 317.0 [M+H] +。
步驟 - 3 ： 6 - 溴 - 9 - 氟 - 2 , 5 - 二甲基 - 4 , 5 - 二氫 -[ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - a ] 喹喏啉 ( I - 8c ) ： I - 8c(3.8 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-5)所描述之程序使用 I - 8b(8.8 g，24.1 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 297.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.45-7.41 (m, 1 H); 6.98 (t, J= 10.0 Hz, 1 H); 4.31 (s, 2H); 2.77 (s, 3H); 2.51 (s, 3H)。
步驟 - 4 ： ( 9 - 氟 - 2 , 5 - 二甲基 - 4 , 5 - 二氫 -[ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - a ] 喹喏啉 - 6 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 8d ) ： I - 8d(4.2 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-6)所描述之程序使用 I - 8c(3.75 g，12.6 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 334.2 [M+H] +。
步驟 -5 ： 9- 氟 -2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 胺 (I-8) ： I - 8(2.6 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-7)所描述之程序使用 I - 8d(4.2 g，12.6 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 234.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.9 -6.88 (m, 1H); 6.58 -6.55 (m, 1H); 4.22 (s, 2H); 4.00 (s, 2H); 2.51 (s, 6H)。 實例 9 ：製備 5- 甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 胺 (I-9) ：
Figure 02_image209
步驟 - 1 ： ( E )-( 2 -((( 二甲胺基 ) 亞甲基 ) 胺基 )- 2 - 側氧基乙基 ) ( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 9a ) ： I - 9a(7.1 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-2)所描述之程序使用 I - 9b(7.8 g，41.4 mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(18.2 mL，124 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 244.1 [M+H] +。
步驟 - 2 ： (( 1 -( 3 - 溴 - 2 - 氟苯基 )- 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 9b ) ： I - 9b(4.5 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-3)所描述之程序使用 I - 9a(7.1 g，29.3 mmol)及(3-溴-2-氟苯基)肼(6.0 g，29.3 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 385.2 [M+H] +。
步驟 - 3 ： 1 -( 1 -( 3 - 溴 - 2 - 氟苯基 )- 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 )- N - 甲基甲胺 ( I - 9c ) ： I - 9c(3.2 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 9b(4.3 g，11.2 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 284.9 [M+H] +。
步驟 - 4 ： 6 - 溴 - 5 - 甲基 - 4 , 5 - 二氫 -[ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - a ] 喹喏啉 ( I - 9d ) ： I - 9d(2.5 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-5)所描述之程序使用 I - 9c(3.2 g，11.2 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 265.0 [M+H] +。
步驟 - 5 ： ( 5 - 甲基 - 4 , 5 - 二氫 -[ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - a ] 喹喏啉 - 6 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 9e ) ： I - 9e(2.1 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-6)所描述之程序使用 I - 9d(2.5 g，9.43 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 302.2 [M+H] +。
步驟 -6 ： 5- 甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 胺 (I-9) ： I - 9(1.3 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-7)所描述之程序使用 I - 9e(2.1 g，6.97 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 202.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.15 (s, 1H); 7.00 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 6.98-6.87 (m, 1H); 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 5.30 (br s, 2H); 4.31 (s, 2H); 2.42 (s, 3H)。 實例 10 ：製備 2,5- 二甲基 -4,5- 二氫吡啶并 [3,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡 𠯤 -6- 胺 (I-10) ：
Figure 02_image211
步驟 - 1 ： (( 1 -( 3 - 溴 - 2 - 氯吡啶 - 4 - 基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 10a ) ： I - 10a(7.0 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-3)所描述之程序使用 I - 5c(7.5 g，29.2 mmol)及3-溴-2-氯-4-肼基吡啶(6.5 g，29.2 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 416.0 [M+H] +。
步驟 - 2 ： 1 -( 1 -( 3 - 溴 - 2 - 氯吡啶 - 4 - 基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 )- N - 甲基甲胺 ( I - 10b ) ： I - 10b(2.8 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 10a(4.6 g，11 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 316.6 [M+H] +。
步驟 - 3 ： 6 - 氯 - 2 , 5 - 二甲基 - 4 , 5 - 二氫吡啶并 [ 3 , 4 - e ][ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - a ] 吡 𠯤 ( I - 10c ) ：使氬氣吹掃通過 I - 10b(2.5 g，7.9 mmol)及CsOAc (3.03 g，15.8 mmol)於DMSO (25 mL)中之攪拌懸浮液15 min。隨後在室溫下向此中添加銅粉末(50.2 mg，0.790 mmol)。將反應混合物在100℃下在密封管中攪拌16 h。隨後將其冷卻至室溫且向其中添加NaHCO 3飽和溶液(30 mL)。使用EtOAc (3×50 mL)進行萃取；合併之萃取物用水(50 mL)、鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-80%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之所需化合物6-氯-2,5-二甲基-4,5-二氫吡啶并[3,4-e][1,2,4]***并[1,5-a]吡𠯤 I - 10c(0.89 g)。LCMS (ES) m/z; 236.1 [M+H] +。
步驟 - 4 ： N -( 2 , 5 - 二甲基 - 4 , 5 - 二氫吡啶并 [ 3 , 4 - e ][ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - a ] 吡 𠯤 - 6 - 基 ) 環丙烷 甲醯胺 ( I - 10d ) ：使氬氣吹掃通過 I - 10c(2.0 g，8.49 mmol)、環丙烷甲醯胺(1.08 g，12.7 mmol)及Cs 2CO 3(5.53 g，17.0 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之攪拌懸浮液15 min。隨後向此中添加[5-(二苯基磷烷基)-9,9-二甲基-9H-𠮿-4-基]二苯基磷酸酯(0.49 g，0.85 mmol)及Pd 2(dba) 3(0.69 g，0.85 mmol)。隨後將反應混合物在130℃下在密封管中攪拌8 h。隨後將其冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾且用EtOAc (50 mL×2)洗滌。在減壓下濃縮濾液且殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-100%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈淡黃色固體狀之N-(2,5-二甲基-4,5-二氫吡啶并[3,4-e][1,2,4]***并[1,5-a]吡𠯤-6-基)環丙烷甲醯胺 I - 10d(1.2 g)。LCMS (ES) m/z; 285.2 [M+H] +。
步驟 -5 ： 2,5- 二甲基 -4,5- 二氫吡啶并 [3,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡 𠯤 -6- 胺 (I-10) ：在室溫下，向 I - 10d(0.7 g，2.46 mmol)於THF (7.0 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH (0.31 g，12.2 mmol)於水(4.0 mL)中之溶液。隨後將其在50℃下攪拌16 h。完成後，反應物用水(20 mL)稀釋且用10%含MeOH之DCM (50 mL×2)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-10%含MeOH之DCM之梯度溶離)純化，得到呈淡黃色固體狀之所需化合物2,5-二甲基-4,5-二氫吡啶并[3,4-e][1,2,4]***并[1,5-a]吡𠯤-6-胺 I - 10(0.35 g)。LCMS (ES) m/z; 217.0 [M+H] +。 實例 11 ：製備 2,5- 二甲基 -4,5- 二氫吡啶并 [3,2-e][1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡 𠯤 -6- 胺 (I-11) ：
Figure 02_image213
步驟 - 1 ： (( 1 -( 3 - 溴 - 4 - 氯吡啶 - 2 - 基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 11a ) ： I - 11a(7.0 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-3)所描述之程序使用 I - 5c(7.5 g，29.2 mmol)及3-溴-4-氯-2-肼基吡啶(6.5 g，29.2 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 416.0 [M+H] +。
步驟 - 2 ： 1 -( 1 -( 3 - 溴 - 4 - 氯吡啶 - 2 - 基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 )- N - 甲基甲胺 ( I - 11b ) ： I - 11b(2.8 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 11a(4.6 g，11 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 316.6 [M+H] +。
步驟 - 3 ： 6 - 氯 - 2 , 5 - 二甲基 - 4 , 5 - 二氫吡啶并 [ 3 , 2 - e ][ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - a ] 吡 𠯤 ( I - 11c ) ： I - 11c(0.89 g)藉由遵循如針對 I - 10之合成(步驟-3)所描述之程序使用 I - 11b(2.5 g，7.9 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 236.1 [M+H] +。
步驟 -4 ： N-(2,5- 二甲基 -4,5- 二氫吡啶并 [3,2-e][1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡 𠯤 -6- 基 ) 環丙烷甲醯胺 (I-11d) ： I - 11d(1.4 g)藉由遵循如針對 I - 10之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 11c(2.0 g，8.49 mmol)及環丙烷甲醯胺(1.08 g，12.7 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 285.2 [M+H] +。
步驟 -5 ： 2,5- 二甲基 -4,5- 二氫吡啶并 [3,2-e][1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡 𠯤 -6- 胺 (I-11) ： I - 11(0.8 g)藉由遵循如針對 I - 10之合成(步驟-5)所描述之程序使用 I - 11d(1.5 g，5.28 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 217.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.94 (d, J= 8.0 Hz 1H); 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.32 (s, 2H); 2.64 (s, 3H); 2.52 (s, 3H)。 實例 12 ：製備 2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -4,4-d2-6- 胺 (I-12) ：
Figure 02_image215
步驟 - 1 ： ( E )- 2 -(( 1 -( 二甲胺基 ) 亞乙基 ) 胺基 )- 2 - 側氧基乙酸乙酯 ( I - 12b ) ： I - 12b(10.5 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-2)所描述之程序使用 I - 12a(10 g，85.4 mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙-1-胺(37.5 mL，256 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 187.1 [M+H] +。
步驟 - 2 ： 1 -( 3 - 溴 - 2 - 氟苯基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 甲酸乙酯 ( I - 12c ) ： I - 12c(5.0 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-3)所描述之程序使用 I - 12b(4.54 g，24.4 mmol)及(3-溴-2-氟苯基)肼(5.0 g，24.4 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 328.0 [M+H] +。
步驟 - 3 ： ( 1 -( 3 - 溴 - 2 - 氟苯基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 ) 甲 - d2 - 醇 ( I - 12d ) ：在0℃下在20 min內向硼氘化鈉(2.68 g，64 mmol)於無水THF (70 mL)中之攪拌溶液中添加 I - 12c(7 g，21.3 mmol)於THF (100 mL)中。隨後在室溫下攪拌反應混合物2 h。完成後(如藉由TLC指示)，向其中添加水(30 mL)且使用EtOAc (50 mL×3)進行萃取。合併之有機萃取物用飽和NaHCO 3(30 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash急驟層析(使用梯度溶離0-50%含EtOAc之己烷)純化，得到呈灰白色固體狀之(1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)甲-d2-醇 I - 12d(4.2 g)。LCMS (ES) m/z; 288.1 [M+H] +。
步驟 - 4 ： 1 -( 3 - 溴 - 2 - 氟苯基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 甲醛 ( I - 12e ) ：在0℃下，向 I - 12d(6.50 g，31.2 mmol)於DCM (100.0 mL)中之攪拌溶液中添加DMP (22.5 g，53.1 mmol)，且在1 h內使反應混合物升溫至室溫。藉由LCMS監測反應進程。完成後，其經由矽藻土床過濾且用DCM (100 mL×2)洗滌。所得濾液用NaHCO 3飽和溶液(50 mL)、水(100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-50%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈黃色半固體狀之所需化合物1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-甲醛-d I - 12e(6.5 g)。LCMS (ES) m/z; 285.1 [M+H] +。
步驟 - 5 ： 1 -( 1 -( 3 - 溴 - 2 - 氟苯基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 )- N - 甲基甲 - d2 - 胺 ( I - 12f ) ：在0℃下，向 I - 12e(6.5 g，22.8 mmol)於MeOH (72 mL)中之攪拌溶液中添加甲胺鹽酸鹽(3.08 g，45.6 mmol)及TEA (6.15 mL，45.6 mmol)。隨後將反應混合物在室溫下攪拌16 h。隨後在0℃下向其中添加硼氘化鈉(1.91 g，45.6 mmol)且在室溫下再攪拌反應混合物2 h。完成後，向其中添加NH 4Cl飽和溶液(20 ml)且使用10%含MeOH之DCM (50 mL×3)進行萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質(5 g)不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ES) m/z; 301.1 [M+H] +。
步驟 - 6 ： 6 - 溴 - 2 , 5 - 二甲基 - 4 , 5 - 二氫 -[ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - a ] 喹喏啉 - 4 , 4 - d2 ( I - 12g ) ： I - 12g(4 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-6)所描述之程序使用 I - 12f(5 g，16.6 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 281.0 [M+H] +。
步驟 - 7 ： ( 2 , 5 - 二甲基 - 4 , 5 - 二氫 -[ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - a ] 喹喏啉 - 6 - 基 - 4 , 4 - d2 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 12h ) ： I - 12h(3.6 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-6)所描述之程序使用 I - 12g(4 g，14.2 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 318.0 [M+H] +。
步驟 -8 ： 2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -4,4-d2-6- 胺 (I-12) ： I - 12(1.72 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-7)所描述之程序使用 I - 12h(3.6 g，11.3 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 218.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ6.98 (d, J= 8.0 Hz. 1H); 6.86 (dd, J 1 = 0.8 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 6.62 (dd, J 1 = 0.8 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 5.24 (s, 2H); 2.45 (s, 3H); 2.30 (s, 3H)。 實例 13 ：製備 2,4,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 胺 (I-13) ：
Figure 02_image217
步驟 - 1 ： ( 1 - 胺基 - 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 13b ) ： I - 13b(10 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-1)所描述之程序使用 I - 13a(15 g，73.8 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 203.1 [M+H] +。
步驟 - 2 ： ( E )-( 1 -(( 1 -( 二甲胺基 ) 亞乙基 ) 胺基 )- 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 13c ) ： I - 13c(23.1 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-2)所描述之程序使用 I - 13b(17.5 g，86.5 mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙-1-胺(34.6 g，260.0 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 272.3 [M+H] +。
步驟 - 3 ： ( 1 -( 1 -( 3 - 溴 - 2 - 氟苯基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 13d ) ： I - 13d(3.7 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-3)所描述之程序使用 I - 13c(3.31 g，12.2 mmol)及(3-溴-2-氟苯基)肼(2.5 g，12.2 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 413.1 [M+H] +。
步驟 - 4 ： 1 -( 1 -( 3 - 溴 - 2 - 氟苯基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 )- N - 甲基乙 - 1 - 胺 ( I - 13e ) ： I - 13e(5.0 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 13d(6.7 g，16.2 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 313.2 [M+H] +。
步驟 - 5 ： 6 - 溴 - 2 , 4 , 5 - 三甲基 - 4 , 5 - 二氫 -[ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - a ] 喹喏啉 ( I - 13f ) ： I - 13f(3.0 g)藉由如針對 I - 5之合成(步驟-5)所描述之程序使用 I - 13e(5.0 g，16.0 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 293.0 [M+H] +。
步驟 - 6 ： ( 2 , 4 , 5 - 三甲基 - 4 , 5 - 二氫 -[ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - a ] 喹喏啉 - 6 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 13g ) ： I - 13g(1.5 g)藉由如針對 I - 5之合成(步驟-6)所描述之程序使用 I - 35f(1.5 g，5.12 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 330.1 [M+H] +。
步驟 -7: 2,4,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 胺 (I-13): I - 13(2.8 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-7)所描述之程序使用 I - 13g(5.0 g，15.2 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 230.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ6.96 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 6.83 (d, J= 7.2 Hz, 1H); 6.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 5.19 (s, 2H); 4.39-4.34 (q, J= 7.2 Hz, 1H); 2.37 (s, 3H); 2.31 (s, 3H); 1.15 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
Figure 02_image219
I - 13R及 I - 13S分別自N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-D-丙胺酸及N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙胺酸進行對映特異性合成。或者，其亦可藉由外消旋體 I - 13(2.3 g) [管柱：CHIRALCEL OJ-H (250 mm×20 mm×5 μm)；移動相：具有0.1% DEA之正己烷:lPA (80:20)；流動速率：19.0 mL/min]之對掌性HPLC分離獲得。{ I - 13R(0.6 g)：峰值-1；R t；8.48 min及 I - 3S(0.45 g)：峰值-2；R t；12.73 min}。 實例 14 ：製備 8- 氟 -2,4,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 胺 (I-14) ：
Figure 02_image221
步驟 - 1 ： ( 1 -( 1 -( 3 - 溴 - 2 , 5 - 二氟苯基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 14a ) ： I - 14a(12.6 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-3)所描述之程序使用 I - 13c(11.1 g，40.8 mmol)及(3-溴-2,5-二氟苯基)肼(9.1 g，40.8 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 431.1 [M+H] +。
步驟 - 2 ： 1 -( 1 -( 3 - 溴 - 2 , 5 - 二氟苯基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 )- N - 甲基乙 - 1 - 胺 ( I - 14b ) ： I - 14b(12.6 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 14a(12.6 g，29.2 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 331.1 [M+H] +。
步驟 - 3 ： 6 - 溴 - 8 - 氟 - 2 , 4 , 5 - 三甲基 - 4 , 5 - 二氫 -[ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - a ] 喹喏啉 ( I - 14c ) ： I - 14c(6.5 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-5)所描述之程序使用 I - 14b(12.6 g，34.3 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 311.2 [M+H] +。
步驟 -4 ： (8- 氟 -2,4,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (I-14d) ： I - 14d(6.0 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-6)所描述之程序使用 I - 14c(6.0 g，19.3 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 348.2 [M+H] +。
步驟 -5 ： 8- 氟 -2,4,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 胺 (I-14) ： I - 14(4.0 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-7)所描述之程序使用 I - 14d(6.5 g，18.7 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 248.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.87 -6.84 (m, 1H); 6.36 -6.33 (m, 1H); 4.39 -4.32 (q, J= 7.2 Hz, 1H); 2.48 (s, 6H); 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例 15 ：製備 2',5'- 二甲基 -5'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'-[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 ]-6'- 胺 (I-15) ：
Figure 02_image223
步驟 - 1 ： 1 -(( 三級丁氧基羰基 ))( 甲基 ) 胺基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸 ( I - 15b ) ：在0℃下，向1-(甲胺基)環丙烷-1-甲酸鹽酸鹽 I - 15a(13.0 g，85.8 mmol)於1,4-二㗁烷(130 mL)及水(130 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (35.9 mL，257.0 mmol)及(Boc) 2O (23.6 mL，103.0 mmol)。隨後在室溫下將其攪拌16 h。完成後，反應混合物用10%硫酸氫鉀溶液(50 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併之有機萃取物用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之所需化合物1-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)環丙烷-1-甲酸 I - 15b(20 g，粗產物)。LCMS (ES) m/z; 214.0 [M-H] +。
步驟 - 2 ： ( 1 - 胺甲醯環丙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 15c ) ： I - 15c (15.0 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-1)所描述之程序使用 I - 15b(20.0 g，92.9 mmol)作為起始物質合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.03 (s, 1H); 5.58 (s, 1H); 2.94 (s, 3H); 1.64-1.54 (m, 2H); 1.44 (s, 9H); 1.14-1.06 (m, 2H)。
步驟 - 3 ： ( E )-( 1 -(( 1 -( 二甲胺基 ) 亞乙基 ) 胺甲醯基 ) 環丙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 15d ) ： I - 15d(20.0 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-2)所描述之程序使用 I - 15c(15.0 g，70.0 mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙-1-胺(28.2 g，210.0 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 284.2 [M+H] +。
步驟 - 4 ： ( 1 -( 1 -( 3 - 溴 - 2 - 氟苯基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 ) 環丙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 15e ) ： I - 15e(13.0 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-3)所描述之程序使用 I - 15d(19.3 g，68.3 mmol)及(3-溴-2-氟苯基)肼(14.0 g，68.3 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 425.0 [M+H] +。
步驟 - 5 ： 1 -( 1 -( 3 - 溴 - 2 - 氟苯基 )- 3 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - *** - 5 - 基 )- N - 甲基環丙 - 1 - 胺 ( TFA 鹽 ) ( I - 15f ) ：在0℃下，向 I - 15e(13.0 g，30.6 mmol)於DCM (130 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (70 mL)，且隨後在室溫下攪拌反應物2 h。在起始物質完全耗盡之後，在減壓下移除揮發物且乾燥殘餘物，得到1-(1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-N-甲基環丙-1-胺 I - 15f(9.0 g)之TFA鹽。LCMS (ES) m/z; 325.0 [M+H] +。
步驟 - 6 ： 6 '- 溴 - 2 ', 5 '- 二甲基 - 5 ' H - 螺 [ 環丙烷 - 1 , 4 '-[ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - a ] 喹喏啉 ] ( I - 15g ) ： I - 15g(6.7 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-5)所描述之程序使用 I - 15f(10.0 g，30.8 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 305.1 [M+H] +。
步驟 -7 ： (2',5'- 二甲基 -5'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'-[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 ]-6'- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (I-15h) ： I - 15h(3.5 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-6)所描述之程序使用 I - 15g(6.2 g，20.3 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 342.2 [M+H] +。
步驟 -8 ： 2',5'- 二甲基 -5'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'-[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 ]-6'- 胺 (I-15) ： I - 15(1.8 g)藉由遵循如針對 I - 1之合成(步驟-5)所描述之程序使用 I - 15h(3.5 g，10.3 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 242.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ7.02 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 6.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H); 6.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 5.19 (br s, 2H); 2.37 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 1.22-1.18 (m, 4H)。 實例 16 ：製備 2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 胺 (I-16) ：
Figure 02_image225
步驟 - 1 ： 5 - 溴 - 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 甲醛 ( I - 16b ) ：在-30℃下，向 I - 16a(10 g，41.6 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加2 M氯化異丙基鎂於THF (22.8 mL，45.6 mmol)中之溶液且在相同溫度下攪拌1 h。隨後在-30℃下向其中添加DMF (16.08 mL，208 mmol)。將反應混合物在1 h內緩慢升溫至室溫。完成後，將其藉由添加NH 4Cl飽和溶液(30 mL)淬滅且使用EtOAc (75 mL×3)進行萃取。經合併之有機萃取物用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗物質藉由Combi-Flash (使用梯度溶離0-10%含EtOAc之庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之所需化合物5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-***-4-甲醛 I - 16b(6 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H); 4.26 (s, 3H)。
步驟 - 2 ： 1 -( 5 - 溴 - 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 基 )- N - 甲基甲胺 ( I - 16c ) ：在0℃下向 I - 16b(6.0 g，26.5 mmol)於MeOH (25 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (8.8 mL，63.2 mmol)及甲胺鹽酸鹽(6.4 g，94.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。隨後將其冷卻至0℃且向其中逐份添加NaBH 4(3.58 g，94.8 mmol)。將反應混合物在2 h內升溫至室溫。完成後(如藉由LCMS所指示)，向其中添加NaHCO 3飽和溶液(30 mL)且用EtOAc (20 mL×2)洗滌。含有1-(5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基)-N-甲基甲胺 I - 16c之NaHCO 3水溶液不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ES) m/z; 205.0 [M+1H] +。
步驟 - 3 ： (( 5 - 溴 - 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 16d ) ：將(Boc) 2O (33.6 mL，146.2 mmol)於THF (60 mL)中之溶液添加至含有 I - 16c之NaHCO 3水溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物16 h。完成後，在減壓下移除揮發物且向其中添加水(50 mL)。萃取使用EtOAc (50 mL×2)進行。經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-50%含EtOAc/己烷之梯度溶離)純化，得到呈無色稠油狀物之((5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 I - 16d(6.0 g)。LCMS (ES) m/z; 305.1 [M+H] +。
步驟 - 4 ： (( 5 -( 2 - 氟 - 3 - 硝基苯基 )- 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 16e ) ：使氬氣吹掃通過反應物 I - 16d(6.0 g，19.6 mmol)、2-(2-氟-3-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(6.56 g，26.6 mmol)及KF (5.2 g，49.2 mmol)於THF (20.0 mL)中之攪拌懸浮液15 min。隨後向此中添加Pd(OAc) 2(0.18 g，0.82 mmol)及二環己基({2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基})膦(0.67 g，1.64 mmol)。將反應混合物在70℃下在密封管中攪拌16 h。隨後將其冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾且用EtOAc (50 mL×2)洗滌。在減壓下濃縮合併之濾液且殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-30%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈黃色半固體狀之所需化合物((5-(2-氟-3-硝基苯基)-2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 I - 16e(6.0 g)。LCMS (ES) m/z; 366.1 [M+H] +。
步驟 - 5 ： 2 , 5 - 二甲基 - 6 - 硝基 - 4 , 5 - 二氫 - 2H -[ 1 , 2 , 3 ] ***并 [ 4 , 5 - c ] 喹啉 ( I - 16f ) ：在0℃下在氮氣氛圍下，向 I - 16e(6.0 g，16.4 mmol)於DCM (70.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (35.0 mL)，且隨後使反應混合物在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，在減壓下移除揮發物且向殘餘物中添加NaHCO 3飽和溶液(50 mL)。萃取使用EtOAc (2×50 mL)進行；經合併之有機萃取物用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-40%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到2,5-二甲基-6-硝基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉 I - 16f(3.0 g)。LCMS (ES) m/z; 246.0 [M+H] +。
步驟 -6 ： 2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 胺 (I-16)在室溫下，向 I - 16f(3.0 g，12.24 mmol)於MeOH (40.0 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (520 mg)。隨後使其在氫氣氛圍(H 2氣球)下攪拌2 h。完成後，經由矽藻土床濾出催化劑且用MeOH (30 mL×2)洗滌。在減壓下濃縮合併之濾液且殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-55%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈淡黃色固體狀之所需化合物2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-胺 I - 16(1.2 g)。LCMS (ES) m/z; 216.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ6.95-6.89 (m, 2H); 6.68 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 5.03 (s, 2H); 4.17 (s, 3H); 4.15 (s, 2H); 2.41 (s, 3H)。 實例 17 ：製備 2- 甲基 -5-( 甲基 -d3)-4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 胺 (I-17) ：
Figure 02_image227
步驟 - 1 & 2 ： (( 5 - 溴 - 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 基 ) 甲基 ) ( 甲基 - d3 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 17b ) ： I - 17b(3.5 g)藉由遵循如針對 I - 16之合成(步驟-2/3)所描述之程序使用 I - 16b(4.1 g，21.6 mmol)及甲基-d3-胺鹽酸鹽(3.05 g，43.2 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 308.4 [M+H] +。
步驟 - 3 ： (( 5 -( 2 - 氟 - 3 - 硝基苯基 )- 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 基 ) 甲基 )( 甲基 - d3 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 17c ) ： I - 17c(3.0 g)藉由遵循如針對 I - 16之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 17b(3.5 g，11.4 mmol)及2-(2-氟-3-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(4.55 g，17.0 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 369.9 [M+H] +。
步驟 - 4 ： 2 - 甲基 - 5 -( 甲基 - d3 )- 6 - 硝基 - 4 , 5 - 二氫 - 2H -[ 1 , 2 , 3 ] ***并 [ 4 , 5 - c ] 喹啉 ( I - 17d ) ： I - 17d(1.05 g)藉由遵循如針對 I - 16之合成(步驟-5)所描述之程序使用 I - 17c(3.0 g，8.14 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 249.4 [M+H] +。
步驟 - 5 ： 2 - 甲基 - 5 -( 甲基 - d3 )- 4 , 5 - 二氫 - 2H -[ 1 , 2 , 3 ] ***并 [ 4 , 5 - c ] 喹啉 - 6 - 胺 ( I - 17 ) ： I - 17(0.75 g)藉由遵循如針對 I - 16之合成(步驟-6)所描述之程序使用 I - 17d(1.05 g，4.23 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 219.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ6.95-6.87 (m, 2H); 6.67 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H); 5.04 (s, 2H); 4.21 (s, 2H); 4.08 (s, 3H)。 實例 18 ：製備 2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 胺 (I-18) ：
Figure 02_image229
步驟 - 1 ： (( 5 -( 2 - 氯 - 3 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 18a ) ：使氬氣吹掃通過 I - 16d(5.0 g，16.4 mmol)、(2-氯-3-氟吡啶-4-基)
Figure 111105600-001
酸(2.87 g，16.4 mmol)及CsF (7.47 g，49.2 mmol)於THF (25 mL)中之溶液15 min。向其中添加四氟硼酸三三級丁基鏻(0.475 g，1.64 mmol)及Pd 2(dba) 3(1.5 g，1.64 mmol)。隨後將反應混合物在50℃下在密封管中攪拌16 h。完成後，反應混合物經由矽藻土床過濾且用EtOAc (50 mL×2)洗滌。在減壓下濃縮合併之濾液且殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-5%含MeOH之DECM之梯度溶離)純化，得到呈棕色固體狀之((5-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 I - 18a(5.1 g)。LCMS (ES) m/z; 356.1 [M+H] +。
步驟 -2 ： 6- 氯 -2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 (I-18b) ：在0℃下將HCl於1,4-二㗁烷(30 mL)中之4 M溶液添加至 I - 18a(2.9 g，8.15 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1 h。完成後，在減壓下移除揮發物且乾燥(與1,4-二㗁烷共蒸發)。在室溫下，向其中添加1,4-二㗁烷(10 mL)及DIPEA (6.81 mL，39.1 mmol)。隨後在85℃下攪拌反應混合物5 h。完成後，在減壓下移除揮發物且殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-35%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之所需化合物6-氯-2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶 I - 18b(1.5 g)。LCMS (ES) m/z; 236.1 [M+H] +。
步驟 -3 ： N-(2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 基 ) 環丙烷甲醯胺 (I-18c)使氬氣吹掃通過 I - 18b(1.5 g，6.36 mmol)、環丙烷甲醯胺(0.81 g，9.55 mmol)及Cs 2CO 3(4.15 g，12.7 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌懸浮液15 min。隨後向此中添加[5-(二苯基磷烷基)-9,9-二甲基-9H-𠮿-4-基]二苯基磷酸酯(0.37 g，0.636 mmol)及Pd 2(dba) 3(0.58 g，0.636 mmol)。將反應混合物在130℃下在密封管中攪拌16 h。隨後將其冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾且用EtOAc (50 mL×2)洗滌。在減壓下濃縮濾液且殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-80%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈淡黃色固體狀之N-(2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)環丙烷甲醯胺 I - 18c(1.1 g)。LCMS (ES) m/z; 285.1 [M+H] +。
步驟 -4 ： 2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 胺 (I-18) ：在室溫下，向 I - 18c(1.0 g，3.52 mmol)於THF (12 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH (0.42 g，17.6 mmol，於5 mL水中)之水溶液。隨後將其在50℃下攪拌16 h。完成後，將其冷卻至室溫且向其中添加水(20 mL)。萃取使用10%含MeOH之DCM (50 mL×2)進行；經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-10%含MeOH之DCM之梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之所需化合物2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-胺 I - 18(0.31 g)。LCMS (ES) m/z; 217.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.80 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 6.82 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 5.86 (s, 2H); 4.21 (s, 3H); 4.20 (s, 2H); 2.45 (s, 3H)。 實例 19 ：製備 2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -4,4-d2-6- 胺 (I-19) ：
Figure 02_image231
步驟 - 1 ： 5 - 溴 - 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 甲醛 - d ( I - 19a ) ： I - 19a(2.5 g)藉由遵循如針對 I - 16之合成(步驟-1)所描述之程序使用 I - 16a(5.0 g，20.8 mmol)及DMF-d 7 (8.07 mL，104 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 191.0 [M+H] +。
步驟 - 2 - 3 ： (( 5 - 溴 - 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 基 ) 甲基 - d2 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 19c ) ： I - 19c(2.4 g)藉由遵循如針對 I - 16之合成(步驟-2及3)所描述之程序使用 I - 19a(5.8 g，30.4 mmol)及NaBD 4(2.54 g，60.7 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 307.1 [M+H] +。
步驟 - 4 ： (( 5 -( 2 - 氟 - 3 - 硝基苯基 )- 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 基 ) 甲基 - d2 ) ( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 19d ) ： I - 19d(2.4 g)藉由遵循如針對 I - 16之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 19c(3.0 g，9.77 mmol)及2-(2-氟-3-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(3.91 g，14.6 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 368.1 [M+H] +。
步驟 - 5 ： 1 -( 5 -( 2 - 氟 - 3 - 硝基苯基 )- 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 基 )- N - 甲基甲 - d2 - 胺 ( TFA 鹽 ) ( I - 19e ) ：在0℃下，向 I - 19d(2.1 g，5.72 mmol)於DCM (5.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (8.0 mL)。隨後將反應物在室溫下攪拌16 h。在起始物質完全耗盡之後，在減壓下移除揮發物，得到呈橙色固體狀之1-(5-(2-氟-3-硝基苯基)-2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基)-N-甲基甲-d2-胺 I - 19e之TFA鹽(1.5 g)。LCMS (ES) m/z; 268.0 [M+H] +。
步驟 - 6 ： 2 , 5 - 二甲基 - 6 - 硝基 - 4 , 5 - 二氫 - 2H -[ 1 , 2 , 3 ] ***并 [ 4 , 5 - c ] 喹啉 - 4 , 4 - d2 ( I - 19f ) ：在0℃下向 I - 19e(1.8 g，6.73 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加DIPEA (6 mL，33.7 mmol)。隨後使其在室溫下攪拌16 h。完成後，向其中添加NaHCO 3飽和溶液(10 mL)且使用DCM (2×50 mL)進行萃取。經合併之有機萃取物用水(50 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-50%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈橙色固體狀之所需化合物2,5-二甲基-6-硝基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-4,4-d2 I - 19f(1.6 g)。LCMS (ES) m/z; 248.1 [M+H] +。
步驟 -7 ： 2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -4,4-d2-6- 胺 (I-19) ： I - 19(1.2 g)藉由遵循如針對 I - 16之合成(步驟-6)所描述之程序使用 I - 19f(2.0 g，8.09 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 218.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ6.95-6.87 (m, 2H); 6.68 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 5.04 (s, 2H); 4.17 (s, 3H); 2.40 (s, 3H)。 實例 20 ：製備 2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -4,4-d2-6- 胺 (I-20) ：
Figure 02_image233
步驟 - 1 ： (( 5 -( 2 - 氯 - 3 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 基 ) 甲基 - d2 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 20a ) ： I - 20a(3.0 g)藉由遵循如針對 I - 18之合成(步驟-1)所描述之程序使用 I - 19c(4.3 g，14.0 mmol)及(2-氯-3-氟吡啶-4-基)
Figure 111105600-001
酸(6.14 g，35.0 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 358.0 [M+H] +。
步驟 -2 ： 6- 氯 -2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -4,4-d2 (I-20b) ： I - 20b(2.0 g)藉由遵循如針對 I - 18之合成(步驟-2)所描述之程序使用 I - 20a(3.0 g，8.38 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 238.0 [M+H] +。
步驟 -3 ： N-(2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 基 -4,4-d2) 環丙烷甲醯胺 (I-20c) ： I - 20c(0.5 g)藉由遵循如針對 I - 18之合成(步驟-3)所描述之程序使用 I - 20b(0.8 g，3.37 mmol)及環丙烷甲醯胺(0.57 g，6.73 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 287.0 [M+H] +。
步驟 -4 ： 2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -4,4-d2-6- 胺 (I-20) ： I - 20(0.6 g)藉由遵循如針對 I - 18之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 20c(1.4 g，4.89 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 219.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.95 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 7.05 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 4.89 (s, 2H); 4.27 (s, 3H); 2.60 (s, 3H)。 實例 21 ：製備 5- 甲基 -2-( 甲基 -d3)-4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 胺 (I-21) ：
Figure 02_image235
步驟 - 1 ： 4 , 5 - 二溴 - 2 -( 甲基 - d3 )- 2H - 1 , 2 , 3 - *** ( I - 21b ) ：在0℃下向 I - 21a(10.0 g，44.1 mmol)於DMF (100.0 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(12.2 g，88.2 mmol)，且攪拌5 min。隨後在0℃下逐滴向此中添加碘甲烷-d 3 (5.5 mL，88.2 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16 h。完成後，向其中添加水(80 mL)且使用Et 2O (3×100 mL)進行萃取。經合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-8%含EtOAc之戊烷之梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之4,5-二溴-2-(甲基-d3)-2H-1,2,3-***4 I - 21b(7.22 g)。 13C NMR (400 MHz, CDCl 3) δ124.3, 42.4.
步驟 - 2 ： 5 - 溴 - 2 -( 甲基 - d3 )- 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 甲醛 ( I - 21c ) ： I - 21c(3.8 g)藉由遵循如針對 I - 16之合成(步驟-1)所描述之程序使用 I - 21b(7.2 g，29.5 mmol)作為起始物質合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.98 (s, 1H)。
步驟 - 3 - 4 ： (( 5 - 溴 - 2 -( 甲基 - d3 )- 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 21e ) ： I - 21e(2.0 g)藉由遵循如針對 I - 16之合成(步驟-2及3)所描述之程序使用 I - 21c(3.8 g，3.06 mmol)及甲胺鹽酸鹽(2.66 g，39.4 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 308.1 [M+H] +。
步驟 - 5 ： (( 5 -( 2 - 氟 - 3 - 硝基苯基 )- 2 -( 甲基 - d3 )- 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 21f ) ： I - 21f(2.28 g)藉由遵循如針對 I - 16之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 21e(2.0 g，6.49 mmol)及2-(2-氟-3-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(2.60 g，9.73 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 369.1 [M+H] +。
步驟 - 6 ： 5 - 甲基 - 2 -( 甲基 - d3 )- 6 - 硝基 - 4 , 5 - 二氫 - 2H -[ 1 , 2 , 3 ] ***并 [ 4 , 5 - c ] 喹啉 ( I - 21g ) ： I - 21g(1.2 g)藉由遵循如針對 I - 16之合成(步驟-5)所描述之程序使用 I - 21f(2.28 g，6.19 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 249.1 [M+H] +。
步驟 -7 ： 5- 甲基 -2-( 甲基 -d3)-4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 胺 (I-21) ： I - 21(0.7 g)藉由遵循如針對 I - 16之合成(步驟-6)所描述之程序使用 I - 21g(1.2 g，4.83 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 219.2 [M+H] +。 實例 22 ：製備 5- 甲基 -2-( 甲基 -d3)-4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 胺 (I-22) ：
Figure 02_image237
步驟 - 1 ： (( 5 -( 2 - 氯 - 3 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- 2 -( 甲基 - d3 )- 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 22a ) ： I - 22a(4.5 g)藉由遵循如針對 I - 18之合成(步驟-1)所描述之程序使用 I - 21e(4.0 g，13.0 mmol)及(2-氯-3-氟吡啶-4-基)
Figure 111105600-001
酸(5.7 g，32.4 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 359.2 [M+H] +。
步驟 -2 ： 6- 氯 -5- 甲基 -2-( 甲基 -d3)-4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 (I-22b) ： I - 22b(2.38 g)藉由遵循如針對 I - 18之合成(步驟-2)所描述之程序使用 I - 22a(4.5 g，12.5 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 239.0 [M+H] +。
步驟 -3 ： N-(5- 甲基 -2-( 甲基 -d3)-4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 基 ) 環丙烷甲醯胺 (I-22c) ： I - 22c(1.5 g)藉由遵循如針對 I - 18之合成(步驟-3)所描述之程序使用 I - 22b(2.38 g，9.97 mmol)及環丙烷甲醯胺(1.7 g，19.9 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 288.2 [M+H] +。
步驟 -4 ： 5- 甲基 -2-( 甲基 -d3)-4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 胺 (I-22) ： I - 22(0.57 g)藉由遵循如針對 I - 18之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 22c(1.5 g，5.22 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 220.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.77 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 6.79 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 5.87 (s, 2H); 4.18 (s, 2H); 2.41 (s, 3H)。 實例 23 ：製備 2- 乙基 -5- 甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 胺 (I-23) ：
Figure 02_image239
步驟 - 1 ： 4 , 5 - 二溴 - 2 - 乙基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** ( I - 23a ) ：在-10℃下，向 I - 21a(15 g，66.2 mmol)於DMF (160 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(9.14 g，66.2 mmol)且攪拌5 min。隨後向其中添加溴乙烷(4.90 mL，66.2 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物4 h。完成後，向其中添加冰冷水(150 mL)且使用Et 2O (3×75 mL)進行萃取。經合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-8%含EtOAc之正戊烷之梯度溶離)純化，得到呈無色油狀物之4,5-二溴-2-乙基-2H-1,2,3-*** I - 23a(8.5 g)。LCMS (ES) m/z; 254.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.42 (q, J= 7.6 Hz, 2H); 1.54 (t, J= 7.6 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ123.9, 51.7, 14.5。
步驟 - 2 ： 5 - 溴 - 2 - 乙基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 甲醛 ( I - 23b ) ： I - 23b(5.6 g)藉由遵循如針對 I - 16(步驟-1)之合成所描述之程序使用 I - 23a(8.5 g，33.3 mmol)作為起始物質合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.96 (s, 1H); 4.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H); 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟 - 3 - 4 ： (( 5 - 溴 - 2 - 乙基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 23d ) ： I - 23d(3.9 g)藉由遵循如針對 I - 16之合成(步驟-2-3)所描述之程序使用 I - 23b(5.6 g，27.4 mmol)及甲胺鹽酸鹽(3.71 g，54.9 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 319.1 [M+H] +。
步驟 - 5 ： (( 5 -( 2 - 氯 - 3 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- 2 - 乙基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 23e ) ： I - 23e(4.1 g)藉由遵循如針對 I - 18之合成(步驟-1)所描述之程序，使用 I - 23d(3.9 g，12.2 mmol)及(2-氯-3-氟吡啶-4-基)
Figure 111105600-001
酸(5.36 g，30.5 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 370.2 [M+H] +。
步驟 -6 ： 6- 氯 -2- 乙基 -5- 甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 e (I-23f) ： I - 23f(2.6 g)藉由遵循如針對 I - 18之合成(步驟-2)所描述之程序使用 I - 23e(4.1 g，11.1 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 250.1 [M+H] +。
步驟 -7 ： N-(2- 乙基 -5- 甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 基 ) 環丙烷甲醯胺 (I-23g) ： I - 23g(2.4 g)藉由遵循如針對 I - 18之合成(步驟-3)所描述之程序使用 I - 23f(2.6 g，10.4 mmol)及環丙烷甲醯胺(1.77 g，20.8 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 299.2 [M+H] +。
步驟 -8 ： 2- 乙基 -5- 甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 胺 (I-23) ： I - 23(0.67 g)藉由如針對 I - 18之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 23g(2.4 g，8.04 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 231.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ7.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 6.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 5.84 (s, 2H); 4.47 (q, J= 7.2 Hz, 2H); 4.18 (s, 2H); 2.41 (s, 3H); 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 實例 24 ：製備 2,4,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 胺 (I-24) ：
Figure 02_image241
步驟 - 1 ： 1 -( 5 - 溴 - 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 基 ) 乙 - 1 - 酮 ( I - 24a ) ： I - 24a(4.5 g)藉由遵循如針對 I - 16之合成(步驟-1)所描述之程序使用 I - 16a(8.0 g，33.2 mmol)及二甲基乙醯胺(14.5 g，166.0 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 204.1 [M+H] +。
步驟 - 2 - 3 ： ( 1 -( 5 - 溴 - 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 24c ) ： I - 24c(8.5 g)藉由遵循如針對 I - 16之合成(步驟-2-3)所描述之程序使用 I - 24a(7.4 g，36.3 mmol)及甲胺鹽酸鹽(4.9 g，72.5 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 319.0 [M+H] +。
步驟 - 4 ： ( 1 -( 5 -( 2 - 氟 - 3 - 硝基苯基 )- 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 24d ) ： I - 24d(1.0 g)藉由如針對 I - 16之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 24c(0.85 g，2.66 mmol)及2-(2-氟-3-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(1.07 g，3.99 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 380.1 [M+H] +。
步驟 - 5 ： 2 , 4 , 5 - 三甲基 - 6 - 硝基 - 4 , 5 - 二氫 - 2H -[ 1 , 2 , 3 ] ***并 [ 4 , 5 - c ] 喹啉 ( I - 24e ) ： I - 24e(2.0 g)藉由遵循如針對 I - 16之合成(步驟-5)所描述之程序使用 I - 24d(5.7 g，15.0 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 260.1 [M+H] +。
步驟 -6 ： 2,4,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 胺 (I-24) ： I - 24(1.4 g)藉由如針對 I - 16之合成(步驟-6)所描述之程序使用 I - 24e(2.0 g，7.71 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 230.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.20 (dd, J 1= 1.2 Hz, J 1= 7.6 Hz, 1H); 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 6.75 (dd, J 1= 1.2 Hz, J 1= 8.0 Hz, 1H); 4.27 (q, J= 6.8 Hz, 1H); 4.26 (s, 3H); 4.16 (br s, 2H); 2.52 (s, 3H); 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
藉由對掌性HPLC分離[管柱：CHIRALPAK IJ (250 mm×21 mm×5 μm)；移動相：具有0.1% DEA之正己烷:乙醇(70:30)；流動速率：20 mL/min]解析外消旋體 I - 24(2.3 g)，得到兩種鏡像異構物{ I - 24A(0.85 g)：峰值-1；R t；17.42 min及 I - 24B(1.0 g)：峰值-2；R t；20.93 min}，其在未確定其絕對構形的情況下進一步使用。 實例 25 ：製備 2,4,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 胺 (I-25) ：
Figure 02_image243
步驟 - 1 ： ( 1 -( 5 -( 2 - 氯 - 3 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - *** - 4 - 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( I - 25a ) ： I - 25a(3.0 g)藉由遵循如針對 I - 18之合成(步驟-1)所描述之程序使用 I - 24c(4.5 g，14.1 mmol)及(2-氯-3-氟吡啶-4-基)
Figure 111105600-001
酸(6.18 g，35.2 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 370.0 [M+H] +。
步驟 -2 ： 6- 氯 -2,4,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 (I-25b) ： I - 25b(3.6 g)藉由遵循如針對 I - 18之合成(步驟-2)所描述之程序使用 I - 25a(6.2 g，16.8 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 250.0 [M+H] +。
步驟 -3 ： N-(2,4,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 基 ) 環丙烷甲醯胺 (I-25c) ： I - 25c(3.5 g)藉由遵循如針對 I - 18之合成(步驟-3)所描述之程序使用 I - 25b(3.0 g，12.0 mmol)及環丙烷甲醯胺(2.05 g，24.0 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 299.2 [M+H] +。
步驟 -4 ： 2,4,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 胺 (I-25) ： I - 25(1.6 g)藉由遵循如針對 I - 18之合成(步驟-4)所描述之程序使用 I - 25c(3.5 g，11.7 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 231.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ7.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 6.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 5.80 (s, 2H); 4.31 (q, J= 7.2 Hz, 1H); 4.17 (s, 2H); 2.40 (s, 3H); 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 實例 26 ： 製備 4 , 6 - 二氯 - N - 甲基嗒 𠯤 - 3 - 甲醯胺 ( A - 1 ) ：
Figure 02_image245
在0℃下，向A-1a (10.0 g，50.3 mmol)於無水DCM (100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加催化量之DMF (2至3滴)及乙二醯氯(9.11 mL，101.0 mmol)。隨後使反應混合物在2 h內升溫至室溫。隨後在減壓下移除揮發物且乾燥殘餘物。隨後將其溶解於無水DCM (50 mL)中且在0℃下在氮氣氛圍下添加至甲胺鹽酸鹽(5.09 g，75.4 mmol)及DIPEA (13.2 mL，75.4 mmol)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中。隨後在室溫下攪拌反應混合物16 h。隨後將水(50 mL)添加至其中且分離有機層。隨後將其用NaHCO 3飽和溶液(30 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物隨後藉由Combi-Flash (使用0-40%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之所需化合物4,6-二氯-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺 A - 1(3.2 g)。LCMS (ES) m/z; 206.0 [M+H] +。 實例 27 ：製備 4,6- 二氯 -N-( 甲基 -d3) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 (A-2)
Figure 02_image247
在0℃下，向 A - 1a(5.0 g，25.1 mmol)於無水DCM (40 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加催化量之DMF (2至3滴)及乙二醯氯(4.6 mL，50.3 mmol)。隨後使反應混合物在2 h內升溫至室溫。在減壓下移除揮發物且乾燥殘餘物。隨後將其溶解於無水DCM (25 mL)中且在0℃下在氮氣氛圍下添加至甲烷-d 3-胺鹽酸鹽(2.13 g，30.2 mmol)及DIPEA (13.2 mL，75.4 mmol)於無水DCM (25 mL)中之攪拌溶液中。隨後在室溫下攪拌反應混合物16 h。隨後將水(50 mL)添加至其中且分離有機層。隨後將其用NaHCO 3飽和溶液(30 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物隨後藉由Combi-Flash (使用0-40%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之所需化合物4,6-二氯-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺 A - 2(2.6 g)。LCMS (ES) m/z; 209.0 [M+H] +。 實例 28 ：製備 4,6- 二氯 -N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 (A-3) ：
Figure 02_image249
如針對 A - 2之合成所描述使用 A - 3a(3 g)作為起始物質合成 A - 3(2.6 g)。LCMS (ES) m/z 208.0 [M+H] +。 實例 29 ： 製備 4,6- 二氯 -N- 甲基菸鹼醯胺 (A-4) ：
Figure 02_image251
如針對 A - 1之合成所描述使用 A - 3a(3 g)作為起始物質合成 A - 4(2.5 g)。LCMS (ES) m/z; 204.9 [M+H] +。 實例 30 ：製備 4- 溴 -6- 氯 -N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 (A-5) ：
Figure 02_image253
在0℃下，向 A - 5a(4.75 g，20.1 mmol)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (11.5 g，30.1 mmol)、DIPEA (10.4 mL，60.3 mmol)及甲-d 3 -胺鹽酸鹽(1.7 g，24.1 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌3 h。完成後，向其中添加水(50 mL)且使用DCM (50 mL×3)進行萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由Combi-Flash (使用梯度溶離0-20%含EtOAc之庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之所需化合物4-溴-6-氯-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺 A - 5(3.1 g)。LCMS (ES) m/z; 252.0 [M+H] +。 實例 31 ：製備 4 , 6 - 二氯嗒 𠯤 - 3 - 甲醯胺 ( A - 6 ) ：
Figure 02_image255
在0℃下，向 A - 1a(2.5 g，12.6 mmol)於無水DCM (50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加催化量之DMF (2至3滴)及乙二醯氯(2.5 mL，25.1 mmol)。隨後使反應混合物在2 h內升溫至室溫。完成後，在減壓下移除揮發物且乾燥殘餘物。隨後將其溶解於無水DCM (25 mL)中且在0℃下在氮氣氛圍下添加至0.5 M含氨之二㗁烷(10.0 mL及DIPEA (6.5 mL，37.3 mmol)於無水DCM (25 mL)中之攪拌溶液。隨後在室溫下攪拌反應混合物2 h。隨後將水(50 mL)添加至其中且分離有機層。隨後將其用NaHCO 3飽和溶液(30 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物隨後藉由Combi-Flash (使用0-60%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之所需化合物4,6-二氯嗒𠯤-3-甲醯胺 A - 6(4.2 g)。LCMS (ES) m/z;193.0 [M+H] +。 實例 32 ：製備 4,6- 二氯菸鹼醯胺 (A-7) ：
Figure 02_image257
如針對 A - 6之合成所描述使用 A - 3a(0.25 g)作為起始物質合成 A - 7(0.14 g)。LCMS (ES) m/z; 190.9 [M+H]+。 實例 33 ： 用於製備式 I 化合物之通用程序 1 ：
Figure 02_image259
步驟 - 1 ：在室溫下，向 中間物 - 1及 A - 1於丙-2-醇及水中之攪拌溶液中添加Zn(OAc) 2。隨後將反應混合物在75℃下在密封管中攪拌16 h。藉由LCMS監測反應進程。在起始物質完全耗盡之後，將其冷卻至室溫且攪拌1 h。過濾所得固體，用水洗滌且乾燥(與甲苯共蒸發)。將其在二***中進一步攪拌，過濾且乾燥，得到中間化合物 中間物 - 1a。
步驟 - 2 ：使氬氣吹掃通過 中間物 - 1a、合適的苯胺或胺基吡啶化合物(諸如5-氟吡啶-2-胺)及Cs 2CO 3於1,4-二㗁烷中之攪拌懸浮液15 min。隨後向此中添加[5-(二苯基磷烷基)-9,9-二甲基-9H-𠮿-4-基]二苯基磷酸酯及Pd 2(dba) 3。隨後將反應混合物在130℃下在密封管中攪拌3 h。藉由TLC監測反應進程。在起始物質完全耗盡之後，將其冷卻至室溫且經由矽藻土床過濾。其用EtOAc洗滌且在減壓下濃縮濾液。藉由Combi-Flash純化殘餘物，得到所需 式 ( I ) 化合物。 實例 34 ： 用於製備替代性式 I 化合物之通用程序 1 ：
Figure 02_image261
或者，使氬氣吹掃通過 中間物 - 1a、合適醯胺、脲或胺基甲酸酯(諸如環丙烷甲醯胺)及Cs 2CO 3於DMA中之攪拌懸浮液15 min。隨後向此中添加[5-(二苯基磷烷基)-9,9-二甲基-9H-𠮿-4-基]二苯基磷酸酯及Pd 2(dba) 3。隨後在MW反應器中在130℃下照射反應混合物1 h。完成後，將其冷卻至室溫且經由矽藻土床過濾。其用EtOAc洗滌。在減壓下濃縮濾液且藉由Combi-Flash純化殘餘物，得到所需 式 ( I ) 化合物。 實例 35 ：製備 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-N- 甲基 -4-((2- 甲基 -4H- 苯并 [b][1,2,4] ***并 [1,5-d][1,4] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 胺基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 ( 化合物 1) ：
Figure 02_image263
步驟 -1 ： 6- 氯 -N- 甲基 -4-((2- 甲基 -4H- 苯并 [b][1,2,4] ***并 [1,5-d][1,4] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 胺基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 (1a) ：在室溫下，向 I - 1(0.66 g，3.26 mmol)及 A - 1(0.81 g，3.92 mmol)於丙-2-醇(5.0 mL)及水(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加Zn(OAc) 2(1.08 g，5.87 mmol)。隨後將反應混合物在75℃下在密封管中攪拌16 h。藉由LCMS監測反應進程。在起始物質完全耗盡之後，將其冷卻至室溫且攪拌1 h。過濾所得固體，用水(5 mL×2)洗滌且乾燥(與甲苯共蒸發)。將其在二***(20.0 mL)中進一步攪拌，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之所需化合物6-氯-N-甲基-4-((2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺 1a(0.6 g)。LCMS (ES) m/z; 372.1 [M+H] +。
步驟 - 2 ： 6 -( 環丙烷甲醯胺基 )- N - 甲基 - 4 -(( 2 - 甲基 - 4H - 苯并 [ b ][ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - d ][ 1 , 4 ] 㗁 𠯤 - 6 - 基 ) 胺基 ) 嗒 𠯤 - 3 - 甲醯胺 ( 化合物 1 ) ：使氬氣吹掃通過 1a(0.3 g，0.81 mmol)、環丙烷甲醯胺(0.103 g，1.21 mmol)及Cs 2CO 3(0.526 g，1.61 mmol)於1,4-二㗁烷(6.0 mL)中之攪拌懸浮液15 min。隨後向此中添加[5-(二苯基磷烷基)-9,9-二甲基-9H-𠮿-4-基]二苯基磷酸酯(0.047 g，0.081 mmol)及Pd 2(dba) 3(0.074 g，0.081 mmol)。隨後將反應混合物在130℃下在密封管中攪拌3 h。藉由TLC監測反應進程。在起始物質完全耗盡之後，將其冷卻至室溫且經由矽藻土床過濾。其用EtOAc (50 mL×2)洗滌且在減壓下濃縮濾液。殘餘物隨後藉由Combi-Flash (使用0-5%含MeOH之DCM之梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之所需化合物6-(環丙烷甲醯胺基)-N-甲基-4-((2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺 1(0.14 g)。LCMS (ES) m/z; 421.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.33 (s, 1H); 10.79 (s, 1H); 9.18-9.12 (m, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.18 (表觀t, J= 8.0 Hz, 1H); 5.58 (s, 2H); 2.83 (d, J= 5.2 Hz, 3H); 2.37 (s, 3H); 2.10-2.00 (m, 1H); 0.82-0.72 (m, 4H)。 實例 36 ： 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-4-((2-( 羥甲基 )-4H- 苯并 [b][1,2,4] ***并 [1,5-d][1,4] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 胺基 )-N- 甲基嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 ( 化合物 3) ：
Figure 02_image265
步驟 - 1 ： ( E )- 2 -(( 3 - 溴 - 2 -( 氰基甲氧基 ) 苯基 ) 二氮烯基 )- 2 - 氯乙酸乙酯 ( 7a ) ：在0℃下，向含 I - 1b(10.0 g，44.0 mmol)之濃HCl (280 mL)之懸浮液中添加亞硝酸鈉(3.04 g，44.0 mmol，於30 mL水中)之水溶液。將其攪拌30 min，隨後藉由緩慢添加乙酸鈉(3.61 g，44.0 mmol)將反應介質之pH值調節至4。隨後在0-5℃下在劇烈攪拌下向其中添加2-氯-3-側氧基丁酸乙酯(7.25 g，44.0 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液。30 min後，使用Et 2O (2×75 mL)進行萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之(E)-2-((3-溴-2-(氰基甲氧基)苯基)二氮烯基)-2-氯乙酸乙酯 7 a(7.00 g，19.4 mmol)。所得粗產物不穩定且不經任何純化即進行下一步驟。LCMS (ES) m/z;358.0 [M-H] +。
步驟 -2 ： 6- 溴 -4H- 苯并 [b][1,2,4] ***并 [1,5-d][1,4] 㗁 𠯤 -2- 甲酸乙酯 ( 7 b) ：向 7a(8.0 g，22.2 mmol)於甲苯(150 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (12.5 mL，88.7 mmol)，且隨後在100℃下攪拌反應混合物16 h。隨後將其冷卻至室溫且向其中添加水(200 mL)。使用EtOAc (50 mL×3)進行萃取；合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-20%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈黃色油狀物之所需化合物6-溴-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤-2-甲酸乙酯 7b(3.80 g，11.7 mmol)。LCMS (ES) m/z; 324.0 [M+H] +.
步驟 -3 ： (6- 溴 -4H- 苯并 [b][1,2,4] ***并 [1,5-d][1,4] 㗁 𠯤 -2- 基 ) 甲醇 ( 7 c) ：在0℃下向 7b(3.3 g，10.2 mmol)於THF (60 ml)中之攪拌溶液中添加DIBAL-H (50.9 mL，50.9 mmol)。隨後在室溫下將其攪拌4 h。完成後，將其藉由添加NH 4C飽和溶液(30 mL)淬滅，且使用10%含MeOH之DCM (50 mL×3)進行萃取。合併之有機萃取物用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之粗(6-溴-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤-2-基)甲醇 7 c(2.30 g)。LCMS (ES) m/z; 282.0 [M+H] +。
步驟 - 4 ： 6 - 溴 - 2 -((( 三級丁基二甲基 矽 烷基 ) 氧基 ) 甲基 )- 4H - 苯并 [ b ][ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - d ][ 1 , 4 ] 㗁 𠯤 ( 7 d ) ：在0℃下，向 7c(500 mg，1.77 mmol)於DCM (70.0 mL)及DMF (30.0 mL)中之攪拌溶液中添加1H-咪唑(0.6 g，8.86 mmol)及三級丁基(氯)二甲基矽烷(1.87 g，12.4 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。完成後，向其中添加水(50 mL)且使用DCM (50 mL×2)進行萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-5%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之6-溴-2-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤 7d(0.57 g)。LCMS (ES) m/z; 396.0 [M+H] +。
步驟 - 5 ： ( 2 -((( 三級丁基二甲基 矽 烷基 ) 氧基 ) 甲基 )- 4H - 苯并 [ b ][ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - d ][ 1 , 4 ] 㗁 𠯤 - 6 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 7 e ) ： 7e(1.1 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-6)所描述之程序使用 7d(1.5 g，5.32 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 432.9 [M+H] +。
步驟 -6 ： (6- 胺基 -4H- 苯并 [b][1,2,4] ***并 [1,5-d][1,4] 㗁 𠯤 -2- 基 ) 甲醇 ( 7 f) ： 7f(0.5 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-7)所描述之程序使用 7e(1.0 g，2.31 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 218.9 [M+H] +。
步驟 - 7 ： 2 -((( 三級丁基二甲基 矽 烷基 ) 氧基 ) 甲基 )- 4H - 苯并 [ b ][ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - d ][ 1 , 4 ] 㗁 𠯤 - 6 - 胺 ( 7 g ) ：在室溫下，向 7f(0.5 g，2.29 mmol)於無水DMF (30 mL)中之攪拌溶液中添加1 N-咪唑(0.78 g，11.5 mmol)及TBDMSCl (2.42 g，16.0 mmol)。隨後將反應混合物在室溫下攪拌16 h。向其中添加NaHCO 3飽和溶液(20 mL)且使用二***(20 mL×3)進行萃取。合併之有機萃取物用水(10 mL×3)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-50%含EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之2-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤-6-胺 7 g(0.62 g)。LCMS (ES) m/z; 333.2 [M+H] +。
步驟 - 8 ： 4 -(( 2 -((( 三級丁基二甲基 矽 烷基 ) 氧基 ) 甲基 )- 4H - 苯并 [ b ][ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - d ][ 1 , 4 ] 㗁 𠯤 - 6 - 基 ) 胺基 )- 6 - 氯 - N - 甲基嗒 𠯤 - 3 - 甲醯胺 ( 7 h ) ： 7h(0.64 g)藉由遵循如針對化合物 5之合成(步驟-1)所描述之程序使用 7g(0.62 g，1.86 mmol)及 A - 1(0.58 g，2.8 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 502.1 [M+H] +。
步驟 - 9 ： 4 -(( 2 -((( 三級丁基二甲基 矽 烷基 ) 氧基 ) 甲基 )- 4H - 苯并 [ b ][ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - d ][ 1 , 4 ] 㗁 𠯤 - 6 - 基 ) 胺基 )- 6 -( 環丙烷甲醯胺基 )- N - 甲基嗒 𠯤 - 3 - 甲醯胺 ( 7 i ) ： 7i(0.18 g)藉由遵循如針對化合物 5之合成(步驟-2)所描述之程序使用 7h(0.29 g，0.578 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 551.3 [M+H] +。
步驟 - 10 ： 4 -(( 2 -((( 三級丁基二甲基 矽 烷基 ) 氧基 ) 甲基 )- 4H - 苯并 [ b ][ 1 , 2 , 4 ] ***并 [ 1 , 5 - d ][ 1 , 4 ] 㗁 𠯤 - 6 - 基 ) 胺基 )- 6 -( 環丙烷甲醯胺基 )- N - 甲基嗒 𠯤 - 3 - 甲醯胺 ( 化合物 3 ) ：在0℃下，向 7i(150 mg，0.272 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加TBAF (1.63 mL，1.63 mmol)且在相同溫度下攪拌1 h。完成後，向其中添加水(10 mL)，且過濾所觀測到之固體且用水(3 mL×2)洗滌。隨後將其在戊烷(10 mL)中攪拌，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之所需化合物4-((2-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤-6-基)胺基)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺 化合物 3(80 mg)。LCMS (ES) m/z; 437.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.33 (s, 1H); 10.82 (s, 1H); 9.15 (d, J= 4.4 Hz, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.52 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H); 7.37 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.23 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 5.64 (s, 2H); 5.45 (t, J= 5.6 Hz, 1H); 4.55 (d, J= 5.2 Hz, 2H); 2.87 (d, J= 4.8 Hz, 3H); 2.10-2.04 (m, 1H); 0.86-0.78 (m, 4H)。 實例 37 ：製備 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 ( 化合物 5) ：
Figure 02_image267
步驟 -1 ： 6- 氯 -4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 (14a) ：在0℃下，向 I - 5(1.5 g，6.97 mmol)及 A - 2(1.46 g，6.97 mmol)於無水DMA (15.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加1 M LiHMDS (THF溶液)溶液(5.57 mL，27.9 mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物1 h，同時藉由TLC監測反應進程。完成後，將其藉由添加冷水(50 mL)淬滅，且使用10%含MeOH之DCM (100 mL×3)進行萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗物質藉由Combi-Flash (使用梯度溶離0-5%含MeOH之DCM)純化，得到固體，將其在戊烷(15 mL)中攪拌，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之所需化合物6-氯-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺 14a(1.9 g)。LCMS (ES) m/z; 388.2 [M+H] +。
步驟 -2 ： 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 ( 化合物 5) ：使氬氣吹掃通過 14a(1.9 g, 4.9 mmol)、環丙烷甲醯胺(0.54 g，6.37 mmol)及Cs 2CO 3(4.79 g，14.7 mmol)於1,4-二㗁烷(20.0 mL)中之攪拌懸浮液15 min。隨後向此中添加[5-(二苯基磷烷基)-9,9-二甲基-9H-𠮿-4-基]二苯基磷酸酯(0.28 g，0.49 mmol)及Pd 2(dba) 3(0.45 g，0.49 mmol)。隨後將反應混合物在130℃下在密封管中攪拌3 h。藉由TLC監測反應進程。在起始物質完全耗盡之後，將其冷卻至室溫且經由矽藻土床過濾。其用MeOH (50 mL×2)洗滌且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-5%含MeOH之DCM之梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之所需化合物6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺 5(1.8 g)。LCMS (ES) m/z; 437.3 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.32 (s, 1H); 10.96 (s, 1H); 9.11 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 7.48 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.36-7.28 (m, 2H); 4.42 (s, 2H); 2.55 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 2.11-2.07 (m, 1H); 0.85-0.80 (m, 4H)。 實例 38 ：製備 4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3)-6-(3- 甲基脲基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 ( 化合物 19) ：
Figure 02_image269
步驟 -1 ： 4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3)-6-(3- 甲基脲基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 ( 化合物 19) ：使氬氣吹掃通過 14a(0.3 g，0.739 mmol)、1-甲基脲(0.082 g，1.11 mmol)及KOAc (0.181 g，1.85 mmol)於1,4-二㗁烷(10.0 mL)中之懸浮液15 min。隨後向此中添加[5-(二苯基磷烷基)-9,9-二甲基-9H-𠮿-4-基]二苯基磷酸酯(0.043 g, 0.074 mmol)及Pd 2(dba) 3(0.068 g，0.074 mmol)。隨後將反應混合物在110℃下在密封管中攪拌3 h。藉由TLC監測反應進程。在起始物質完全耗盡之後，將其冷卻至室溫且經由矽藻土床過濾。其用MeOH (10 mL×2)洗滌且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-5%含MeOH之DCM之梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之所需化合物4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)嗒𠯤-3-甲醯胺 19(0.11 g)。LCMS (ES) m/z; 426.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.94 (s, 1H); 9.52 (s, 1H); 9.08 (s, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.49 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.38-7.26 (m, 3H); 4.45 (s, 2H); 2.69 (d, J= 4.8 Hz, 3H); 2.56 (s, 3H); 2.39 (s, 3H)。 實例 39 ：製備 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-4-((8- 氟 -2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 ( 化合物 83) ：
Figure 02_image271
步驟 -1 ： 6- 氯 -4-((8- 氟 -2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 (34a) ： 34a(0.9 g)藉由遵循如針對化合物 5之合成(步驟-1)所描述之程序使用 I - 6(1.0 g，4.29 mmol)及A-3 (0.89 g，4.29 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 405.2 [M+H] +。
步驟 -2 ： 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-4-((8- 氟 -2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 ( 化合物 83) ： 化合物 83(0.4 g)藉由遵循如針對化合物 1之合成(步驟-2)所描述之程序使用 34a(0.9 g，2.22 mmol)及環丙烷甲醯胺(0.25 g，2.89 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 454.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.85 (bs, 2H); 8.62 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.23-7.13 (m, 2H); 4.41 (s, 2H); 2.50 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); 2.04-1.98 (m, 1H); 0.84-0.78 (m, 4H)。 實例 40 ： 6- 氯 -4-((8- 氟 -2,4,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 (54a):
Figure 02_image273
步驟 -1 ： 6- 氯 -4-((8- 氟 -2,4,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 (54a) ： 54a(1.6 g)藉由遵循如針對化合物 5之合成(步驟-1)所描述之程序使用 I - 14(1.0 g，4.04 mmol)及 A - 3(1.01 g，4.85 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 419.1 [M+H] +。
外消旋體 54a(1.6 g)藉由對掌性HPLC分離[管柱：CHIRALPAK IC (250 mm×30 mm×5 μm)；移動相：具有0.1% DEA之之正己烷:IPA (60:40)；流動速率：40.0 mL/min]，得到兩種鏡像異構物{ 54B(0.7 g)：峰-1；R t；6.46 min；及 54C(0.8 g)：峰-2；R t；8.62 min}；其在未確定其絕對構形的情況下進一步使用。 實例 41 ： 6- 氯 -4-((8- 氟 -2,4,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 (56a) ：
Figure 02_image275
步驟 -1 ： 6- 氯 -4-((8- 氟 -2,4,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 (56a) ： 56a(1.1 g)藉由遵循如針對化合物 5之合成(步驟-1)所描述之程序使用 I - 14(1.0 g，4.04 mmol)及 A - 3(1.01 g，4.85 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 420.1 [M+H] +。
外消旋體 56a(1.1 g)藉由對掌性HPLC分離[管柱：CHIRALPAK IC (250 mm×30 mm×5 μm)；移動相：具有0.1% DEA之正己烷:IPA (85:15)；流動速率：40.0 mL/min]解析，得到兩種鏡像異構物{ 56B(0.35 g)：峰-1；R t；20.63 min；及 56C(0.28 g)：峰-2；R t；23.48 min}，其在未確定其絕對構形的情況下進一步使用。 實例 42 ：製備 2-( 環丙烷甲醯胺基 )-4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 嘧啶 -5- 甲醯胺 ( 化合物 21) ：
Figure 02_image277
步驟 -1 ： 2- 氯 -4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯 (60b) ：向 I - 5(0.97 g，4.52 mmol)及 60a(1.0 g，4.52 mmol)於ACN (15 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.09 mL，11.3 mmol)；且在室溫下攪拌反應混合物3 h (藉由TLC監測反應進程)。在起始物質完全耗盡之後，在減壓下移除揮發物且將水(20 mL)添加至殘餘物中。過濾所得沈澱物，用水(20 mL)洗滌且乾燥。其隨後在Et 2O (10 mL)中攪拌，過濾且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之所需化合物2-氯-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯 60b(1.0 g)。LCMS (ES) m/z; 400.0 [M+H] +。
步驟 -2 ： 2-( 環丙烷甲醯胺基 )-4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯 ( 6 0c) ：使氬氣吹掃通過 60b(1.0 g，2.5 mmol)、環丙烷甲醯胺(0.43 g，5.0 mmol)及Cs 2CO 3(2.44 g，7.5 mmol)於1,4-二㗁烷(10.0 mL)中之攪拌懸浮液15 min。隨後向此中添加[5-(二苯基磷烷基)-9,9-二甲基-9H-𠮿-4-基]二苯基磷酸酯(0.14 mg，0.25 mmol)及Pd 2(dba) 3(0.2 g，0.25 mmol)。將反應混合物在100℃下在密封管中攪拌2 h。藉由TLC監測反應進程。在起始物質完全耗盡之後，將其冷卻至室溫且經由矽藻土床過濾。其用EtOAc (20 mL×2)洗滌且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由Combi-Flash (使用0-5%含MeOH之DCM之梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之所需化合物2-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯 60c(0.6 g)。LCMS (ES) m/z; 449.2 [M+H] +。
步驟 -3 ： 2- 胺基 -4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲酸 ( 60d)在室溫下，向 60c(0.6 g，1.34 mmol)於THF:EtOH (12:10 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH .H 2O水溶液(0.11 g，2.55 mmol，於6.0 mL水中)。接著在80℃下攪拌6 h，同時藉由LCMS監測反應進程。在起始物質完全耗盡之後，在減壓下移除揮發物且用***(10 mL)洗滌水層。隨後用水(20 mL)稀釋水層，且藉由使用1 N HCl水溶液將pH調節至4。所得沈澱物藉由過濾收集，用水(2 mL×2)洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之所需化合物2-胺基-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)嘧啶-5-甲酸 60d(0.35 g)。LCMS (ES) m/z; 353.1 [M+H] +。
步驟 -4 ： 2- 胺基 -4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 嘧啶 -5- 甲醯胺 (60e) ：向 60d(0.35 g，0.99 mmol)及甲-d 3-胺鹽酸鹽(0.14 g，1.99 mmol)於DMF (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.92 mL，4.97 mmol)及HATU (0.76 g，1.99 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2 h。在起始物質完全耗盡之後，在減壓下移除揮發物且殘餘物隨後藉由Combi-Flash (使用梯度溶離0-5%含MeOH之DCM)純化，得到呈灰白色固體狀之所需2-胺基-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嘧啶-5-甲醯胺 60e(0.12 g)。LCMS (ES) m/z; 369.2 [M+H] +。
步驟 -5 ： 2-(N-( 環丙烷羰基 ) 環丙烷甲醯胺基 )-4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 嘧啶 -5- 甲醯胺 ( 6 0f) ：向 60e(0.12 g，0.326 mmol)於無水DCM (5.0 mL)中之攪拌溶液依序添加DIPEA (0.12 mL，0.651 mmol)、DMAP (4.0 mg，0.03 mmol)及環丙烷氯化羰基(0.038 g，0.358 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h，同時藉由LCMS監測反應進程。完成後，向其中添加水(5 mL)且使用DCM (3×10 mL)進行萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗物質藉由Combi-Flash (使用0-3%含MeOH之DCM之梯度溶離)純化，得到呈稠油狀物之2-(N-(環丙烷羰基)環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嘧啶-5-甲醯胺 6 0f(0.15 g)。LCMS (ES) m/z; 505.3 [M+H] +。
步驟 -6 ： 2-( 環丙烷甲醯胺基 )-4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 喹喏啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 嘧啶 -5- 甲醯胺 ( 化合物 21 ) ：向60f (0.15 g，0.29 mmol)於MeOH (2.0 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(46 mg，0.336 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2 h。在起始物質完全耗盡之後，K 2CO 3經由矽藻土濾出且用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液且殘餘物藉由Combi-Flash (使用梯度溶離0-2%含MeOH之DCM)純化，得到呈灰白色固體狀之所需化合物2-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嘧啶-5-甲醯胺化合物 21(105 g)。LCMS (ES) m/z; 437.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.83 (s, 1H); 10.92 (s, 1H); 9.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 8.75 (s, 1H); 8.62 (s, 1H); 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.23 (t, J= 8.4 Hz, 1H); 4.39 (s, 2H); 2.52 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.14-2.10 (m, 1H); 0.90-0.82 (m, 4H)。 實例 43 ：製備 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 ( 化合物 45)
Figure 02_image279
步驟 -1 ： 6- 氯 -4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 (61a) ： 61a(1.7 g)藉由遵循如針對 化合物 5之合成(步驟-1)所描述之程序使用 I - 16(1.2 g，5.57 mmol)及 A - 3(1.16 g，5.57 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 387.0 [M+H] +。
步驟 -2 ： 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 ( 化合物 45) ： 化合物 45(0.2 g)藉由遵循如針對化合物 1之合成(步驟-2)所描述之程序使用 61a(0.35 g，0.905 mmol)及環丙烷甲醯胺(0.1 g，1.18 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 436.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.72 (s, 1H); 10.56 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.40-7.35 (m, 2H); 7.20 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.29 (s, 2H); 4.21 (s, 3H); 2.49 (s, 3H); 2.01-1.97 (m, 1H); 0.80-0.76 (m, 4H)。 實例 44 ：製備 4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3)-6-(3- 甲基脲基 ) 菸鹼醯胺 ( 化合物 50) ：
Figure 02_image281
步驟 -1 ： 4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3)-6-(3- 甲基脲基 ) 菸鹼醯胺 ( 化合物 50) ： 化合物 50(0.29 g)藉由遵循如針對化合物 19之合成(步驟-1)所描述之程序使用 61a(0.8 g，2.07 mmol)及1-甲基脲(0.23 g，3.1 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 425.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.49 (s, 1H); 9.11 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 7.84 (bs, 1H); 7.38-7.32 (m, 3H); 7.19 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.28 (s, 2H); 4.18 (s, 3H); 2.67 (d, J= 4.8 Hz, 3H); 2.48 (s, 3H)。 實例 45 ：製備 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 ( 化合物 88) ：
Figure 02_image283
步驟 -1 ： 6- 氯 -4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 (68a) ：在0℃下向 I - 18(0.3 g，1.39 mmol)及 A - 2(0.435 g，2.08 mmol)於DMF (7.0 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(0.277 g，6.94 mmol)。隨後將反應混合物在室溫下攪拌3 h。完成後，向其中添加冰冷水(20 mL)且用10%含MeOH之DCM (50 mL×3)萃取。經合併之有機萃取物用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗物質藉由Combi-Flash (使用梯度溶離0-10%含MeOH之DCM)純化，得到呈淡黃色固體狀之所需化合物6-氯-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺 68a(0.17 g)。LCMS (ES) m/z; 389.1 [M+H] +。
步驟 -2 ： 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 ( 化合物 88) ： 化合物 88(130 mg)藉由遵循如針對化合物 1之合成(步驟-2)所描述之程序使用 68a(0.3 g，0.772 mmol)及環丙烷甲醯胺(0.086 g，1.0 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 438.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.20 (s, 1H); 11.29 (s, 1H); 9.86 (s, 1H); 9.17 (s, 1H); 8.15 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 7.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 4.36 (s, 2H); 4.23 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 2.13-2.08 (m, 1H); 0.89-0.82 (m, 4H)。 實例 46 ：製備 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 ( 化合物 89) ：
Figure 02_image285
步驟 -1 ： 6- 氯 -4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 (69a) ：在0℃下向 I - 18(0.35 g，1.62 mmol)及A-3 (0.54 g，2.59 mmol)於NMP (7.0 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(0.259 g，6.47 mmol)。隨後在80℃下攪拌反應混合物2 h。完成後，向其中添加冰冷水(20 mL)且用10%含MeOH之DCM (50 mL×3)萃取。經合併之有機萃取物用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮。所得粗物質藉由Combi-Flash (使用梯度溶離0-10%含MeOH之DCM)純化，得到呈淡黃色固體狀之所需化合物6-氯-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺 69a(0.38 g)。LCMS (ES) m/z; 388.1 [M+H] +。
步驟 -2 ： 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 ( 化合物 89) ： 化合物 89(160 mg)藉由遵循如針對化合物 1之合成(步驟-2)所描述之程序使用 69a(0.38 g，0.98 mmol)及環丙烷甲醯胺(0.108 g，1.27 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 437.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.66 (s, 1H); 10.71 (s, 1H); 9.50 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.10 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 7.19 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 4.33 (s, 2H); 4.22 (s, 3H); 2.53 (s, 3H); 2.02-1.96 (m, 1H); 0.84-0.76 (m, 4H)。 實例 7 ：製備 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-N-( 甲基 -d3)-4-((5- 甲基 -2-( 甲基 -d3)-4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 ( 化合物 92) ：
Figure 02_image287
步驟 -1 ： 6- 氯 -N-( 甲基 -d3)-4-((5- 甲基 -2-( 甲基 -d3)-4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 (79a) ： 79a(0.35 g)藉由遵循如針對化合物 1之合成(步驟-2)所描述之程序使用 I - 22(0.3 g，1.37 mmol)及 A - 5(0.45 g，1.78 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 391.2 [M+H] +。
步驟 -2 ： 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-N-( 甲基 -d3)-4-((5- 甲基 -2-( 甲基 -d3)-4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 ( 化合物 92) ： 化合物 92(76 mg)藉由如針對化合物 1之合成(步驟-2)所描述之程序使用 79a(0.3 g，0.768 mmol)及環丙烷種甲醯胺(0.085 g，0.998 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 440.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.67 (s, 1H); 10.70 (s, 1H); 9.52 (s, 1H); 8.59 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.12 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 7.22 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 4.35 (s, 2H); 2.55 (s, 3H); 2.06-2.00 (m, 1H); 0.86-0.78 (m, 4H)。 實例 -48 ： 6- 氯 -N-( 甲基 -d3)-4-((2,4,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 (81a) ：
Figure 02_image289
步驟 -1 ： 6- 氯 -N-( 甲基 -d3)-4-((2,4,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 (81a) ： 81a(0.6 g)藉由如針對化合物 5之合成(步驟-1)所描述之程序使用 I - 24(0.4 g，1.74 mmol)及 A - 3(0.44 g，2.09 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 401.2 [M+H] +。
外消旋體 81a(1.2 g)藉由對掌性HPLC分離[管柱：CHIRALPAK IC (250 mm×30 mm×5 μm)；移動相：具有0.1% DEA之正己烷:IPA (70:30)；流動速率：35.0 mL/min]，得到兩種鏡像異構物{ 81B(0.45 g)：峰-1；R t；8.13 min；及 81C(0.45 g)：峰-2；R t；11.83 min}；其在未確定其絕對構形的情況下進一步使用。 實例 49 ： 6- 氯 -N-( 甲基 -d3)-4-((2,4,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 基 ) 胺基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 (89a) ：
Figure 02_image291
步驟 -1 ： 6- 氯 -N-( 甲基 -d3)-4-((2,4,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c][1,7] 㖠啶 -6- 基 ) 胺基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 (89a) ： 89a(0.4 g)藉由遵循如針對化合物 88之合成(步驟-1)所描述之程序使用 I - 25(0.35 g，1.52 mmol)及 A - 2(0.38 g，1.82 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 403.1 [M+H] +。 注意 ：外消旋體 89a(0.4 g)藉由對掌性HPLC分離[管柱：Chiralpak IC (250 mm×30 mm×5 mic)；移動相：具有0.1% DEA之正己烷:乙醇(80:20)；流動速率：40 mL/min]，得到兩種鏡像異構物{ 89B(0.12 g)：峰-1；R t；12.86 min及 89C(0.12 g)：peak-2；R t；15.02 min}，其在未確定其絕對構形的情況下進一步使用。 實例 50 ：製備 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5- 氟 -N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 ( 化合物 65) ：
Figure 02_image293
步驟 -1 ： 4,6- 二氯 -5- 氟 -N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 (93b) ： 93b(0.3 g)如針對 A - 2之合成所描述使用 93a(0.6 g，2.86 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 226.0 [M+H] +。
步驟 -2 ： 6- 氯 -4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5- 氟 -N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 (93c) ： 93c(0.17 g)藉由遵循如針對化合物 5之合成(步驟-1)所描述之程序使用 I - 16(0.21 g，0.97 mmol)及93b (0.22 g，0.9 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 405.1 [M+H] +。
步驟 -3 ： 6-( 環丙烷甲醯胺基 ) -4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5- 氟 -N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 ( 化合物 65) ： 化合物 65(20 mg)藉由遵循如針對化合物 1之合成(步驟-2)所描述之程序使用 93c(0.17 g，0.41 mmol)及環丙烷甲醯胺(0.043 g，0.504 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 454.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.57 (s, 1H); 9.99 (s, 1H); 8.74 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 7.30 (dd, J 1 = 0.8 Hz, J 2 = 7.2 Hz, 1H); 7.12 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 6.82 (t, J= 7.6 Hz, 1H); 4.28 (s, 2H); 4.23 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 1.94-1.86 (m, 1H); 0.85-0.80 (m, 4H)。
以下化合物藉由遵循前述實例中所描述之程序使用適當中間物合成。對於最終布赫瓦爾德偶聯(Buchwald coupling)，按需要使用相應的胺偶聯搭配物(例如2-胺基-5-氟吡啶或2-胺基-4,6-二甲基嘧啶)或醯胺偶聯搭配物(例如環丙烷甲醯胺)。
化合物編號 結構 分析資料
2
Figure 02_image295
 LCMS (ES) m/z; 448.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.80 (s, 1H); 10.19 (s, 1H); 9.14-9.08 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.74-7.62 (m, 2H); 7.48-7.38 (m, 2H); 7.25 (表觀t, J= 8.0 Hz, 1H); 5.61 (s, 2H); 2.83 (d, J= 4.0 Hz, 3H); 2.38 (s, 3H)。
4
Figure 02_image297
 LCMS (ES) m/z; 436.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.76 (s, 1H); 10.63 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.40 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.34-7.24 (m, 2H); 4.41 (s, 2H); 2.52 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 2.01-1.97 (m, 1H); 0.80-0.76 (m, 4H)。
6
Figure 02_image299
 LCMS (ES) m/z; 422.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.78 (s, 1H); 10.65 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H); 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.47 (s, 2H); 2.52 (s, 3H); 2.00-1.92 (m, 1H); 0.77-0.71 (m, 4H)。
7
Figure 02_image301
 LCMS (ES) m/z; 423.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.34 (s, 1H); 10.99 (s, 1H); 9.12 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.32 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.48 (s, 2H); 2.53 (s, 3H); 2.07-1.97 (m, 1H); 0.81-0.79 (m, 4H)。
8
Figure 02_image303
外消旋 		LCMS (ES) m/z; 455.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.48 (s, 1H); 10.97 (s, 1H); 9.14 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.49 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.34-7.28 (m, 2H); 4.99-4.80 (m, 1H); 4.42 (s, 2H); 2.68 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 2.57-2.55 (m, 1H); 1.57-1.50 (m, 1H); 1.29-1.22 (m, 1H)。
9
Figure 02_image305
 LCMS (ES) m/z; 496.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.99 (s, 1H); 10.57 (s, 1H); 9.13 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.48 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H); 7.36-7.28 (m, 2H); 4.41 (s, 2H); 3.59 (t, J= 4.4 Hz, 4H); 3.22 (s, 2H); 2.54 (s, 3H); 2.49 (m, 4H); 2.37 (s, 3H)。
10
Figure 02_image307
 LCMS (ES) m/z; 514.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.04 (s, 1H); 10.63 (s, 1H); 9.14 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.86 (d, J= 8.8 Hz, 1H); 7.50-7.48 (m, 2H); 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 4.45 (s, 2H); 2.58 (s, 3H); 2.39 (s, 3H)。
11
Figure 02_image309
 LCMS (ES) m/z; 460.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.03 (s, 1H); 10.07 (s, 1H); 9.05 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.56-7.41 (m, 4H); 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.45 (s, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.17 (s, 3H)。
12
Figure 02_image311
 LCMS (ES) m/z; 464.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.99 (s, 1H); 10.22 (s, 1H); 9.08 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.70-7.68 (m, 2H); 7.47-7.44 (m, 2H); 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.42 (s, 2H); 2.54 (s, 3H); 2.37 (s, 3H)。
13
Figure 02_image313
 LCMS (ES) m/z; 471.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.04 (s, 1H); 10.75 (s, 1H); 9.15 (s, 1H); 8.65 (d, J= 0.8 Hz, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.11 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H); 7.74 (d, J= 8.8 Hz, 1H); 7.50-7.45 (m, 2H); 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.42 (s, 2H); 2.54 (s, 3H); 2.37 (s, 3H)。
14
Figure 02_image315
 LCMS (ES) m/z; 454.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.01 (s, 1H); 10.41 (s, 1H); 9.16 (s, 1H); 8.16 (s, 1H); 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.36 (d, J= 7.6 Hz, 1H); 7.30 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.42 (s, 2H); 3.14 (s, 2H); 2.54 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 2.26 (s, 6H)。
15
Figure 02_image317
 LCMS (ES) m/z; 475.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.04 (s, 1H); 10.49 (s, 1H); 9.12 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 7.53-7.49 (m, 2H); 7.35 (t, J= 8.4 Hz, 1H); 7.17 (s, 1H); 4.44 (s, 2H); 2.58 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 2.32 (s, 3H)。
16
Figure 02_image319
 LCMS (ES) m/z; 473.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.78 (s, 1H); 9.15 (s, 1H); 9.13 (s, 1H); 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.39 (d, J= 7.6 Hz, 1H); 7.31-7.27 (m, 3H); 6.81 (s, 1H); 6.59 (s, 1H); 4.42 (s, 2H); 2.54 (s, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.22 (s, 6H)。
17
Figure 02_image321
 LCMS (ES) m/z; 439.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.98 (s, 1H); 10.96 (s, 1H); 9.10 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 7.47 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.36-7.29 (m, 2H); 4.41 (s, 2H); 2.82-2.78 (m, 1H); 2.53 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 1.05 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
18
Figure 02_image323
 LCMS (ES) m/z; 479.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.38 (s, 1H); 11.01 (s, 1H); 9.17 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.49 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 7.2 Hz, 1H); 7.38-7.29 (m, 2H); 4.41 (s, 2H); 3.67 (q, J= 11.2 Hz, 2H); 2.54 (s, 3H); 2.37 (s, 3H)。
20
Figure 02_image325
 LCMS (ES) m/z; 440.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.89 (s, 1H); 9.44 (s, 1H); 9.00 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.44 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.34-7.27 (m, 2H); 4.42 (s, 2H); 2.92 (s, 6H); 2.53 (s, 3H); 2.37 (s, 3H)。
22
Figure 02_image327
 LCMS (ES) m/z; 451.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.32 (s, 1H); 10.97 (s, 1H); 9.10 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 7.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H); 7.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H); 7.31 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.61 (q, J= 7.2 Hz, 1H); 2.56 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 2.11-2.07 (m, 1H); 1.18 (d, J= 7.2 Hz, 3H); 0.84-0.79 (m, 4H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IA (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有0.1% DEA之MTBE:乙醇(35:65)；流動速率：0.5 mL/min；峰-1；R t：4.49 min。
23
Figure 02_image329
 LCMS (ES) m/z; 451.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.32 (s, 1H); 10.97 (s, 1H); 9.10 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 7.49 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.37 (dd, J 1 =1.2 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H); 7.31 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.61 (q, J= 7.2 Hz, 1H); 2.56 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 2.10-2.06 (m, 1H); 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 3H); 0.84-0.78 (m, 4H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IA (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有0.1% DEA之MTBE:乙醇(35:65)；流動速率：0.5 mL/min；峰-2；R t：4.82 min。
24
Figure 02_image331
 LCMS (ES) m/z; 450.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.76 (s, 1H); 10.65 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.25 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.57 (q, J= 6.4 Hz, 1H); 2.51 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 1.99-1.91 (m, 1H); 1.16 (d, J= 6.8 Hz, 3H); 0.78-0.74 (m, 4H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IA (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有0.1% DEA之MTBE:乙醇(35:65)；流動速率：0.5 mL/min；峰-2；R t：5.09 min。
25
Figure 02_image333
 LCMS (ES) m/z; 450.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.76 (s, 1H); 10.65 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.32 (d, J= 7.2 Hz, 1H); 7.25 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.57 (q, J= 7.2 Hz, 1H); 2.51 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 1.99-1.93 (m, 1H); 1.16 (d, J= 7.2 Hz, 3H); 0.78-0.74 (m, 4H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IA (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有0.1% DEA之MTBE:乙醇(35:65)；流動速率：0.5 mL/min；峰-1；R t：4.02 min。
26
Figure 02_image335
 LCMS (ES) m/z; 474.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.73 (s, 1H); 10.03 (s, 1H); 8.52 (s, 2H); 8.14 (s, 1H); 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.42 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H); 7.32 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 7.11 (s, 1H); 4.42 (s, 2H); 2.57 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 2.29 (s, 3H)。
27
Figure 02_image337
 LCMS (ES) m/z; 463.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.65 (s, 1H); 9.80 (s, 1H); 8.45 (s, 2H); 8.13 (d, J= 3.2 Hz, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.70-7.60 (m, 2H); 7.45 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.38-7.30 (m, 2H); 4.40 (s, 2H); 2.53 (s, 3H); 2.36 (s, 3H)。
35
Figure 02_image339
 LCMS (ES) m/z; 439.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.33 (s, 1H); 10.97 (s, 1H); 9.12 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 7.48 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.36-7.28 (m, 2H); 2.55 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); 2.11-2.06 (m, 1H); 0.86-0.80 (m, 4H)。
36
Figure 02_image341
 LCMS (ES) m/z; 438.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.76 (s, 1H); 10.64 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.40 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.33 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H); 7.27 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 2.56 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); 2.02-1.96 (m, 1H); 0.80-0.76 (m, 4H)。
37
Figure 02_image343
 LCMS (ES) m/z; 455.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.98 (s, 1H); 10.81 (s, 1H); 9.17 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.35 (d, J= 7.6 Hz, 1H); 7.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.40 (s, 2H); 2.53 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 1.47-1.29 (m, 4H)。
38
Figure 02_image345
 LCMS (ES) m/z; 473.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ13.82 (br s, 1H); 10.95 (s, 1H); 8.88 (br s, 1H); 7.56-7.50 (m, 1H); 7.34-7.30 (m, 2H); 7.11 (s, 1H); 4.47 (s, 2H); 2.61 (s, 3H); 2.57-2.55 (m, 1H); 2.34 (s, 3H); 0.89-0.81 (m, 4H)。
39
Figure 02_image347
 LCMS (ES) m/z; 463.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.35 (s, 1H); 10.92 (s, 1H); 9.10 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 7.50-7.48 (m, 1H); 7.40-7.37 (m, 2H); 2.55 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.11-2.07 (m, 1H); 1.26-1.23 (m, 4H); 0.85-0.80 (m, 4H)。
40
Figure 02_image349
 LCMS (ES) m/z; 462.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.80 (s, 1H); 10.59 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.41-7.31 (m, 3H); 2.52 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); 2.02-1.96 (m, 1H); 1.28-1.23 (m, 4H); 0.80-0.77 (m, 4H)。
46
Figure 02_image351
 LCMS (ES) m/z; 437.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.28 (s, 1H); 10.92 (s, 1H); 9.08 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 7.48 (dd, J 1 = 0.8 Hz, J 2 = 7.2 Hz, 1H); 7.39 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H); 7.24 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.30 (s, 2H); 4.21 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 2.11-2.07 (m, 1H); 0.85-0.81 (m, 4H)。
47
Figure 02_image353
 LCMS (ES) m/z; 439.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.72 (s, 1H); 10.54 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 2H); 7.18 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.26 (s, 2H); 4.18 (s, 3H); 1.97-1.92 (m, 1H); 0.76-0.72 (m, 4H)。
48
Figure 02_image355
 LCMS (ES) m/z; 440.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.29 (s, 1H); 10.91 (s, 1H); 9.08 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.36 (d, J= 7.6 Hz, 1H); 7.22 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.28 (s, 2H); 4.19 (s, 3H); 2.10-2.03 (m, 1H); 0.81-0.77 (m, 4H)。
49
Figure 02_image357
 LCMS (ES) m/z; 439.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.73 (s, 1H); 10.57 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.38 (t, J= 7.6 Hz, 2H); 7.20 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.29 (s, 2H); 2.49 (s, 3H); 2.00-1.97 (m, 1H); 0.79-0.77 (m, 4H)。
51
Figure 02_image359
 LCMS (ES) m/z; 439.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.55 (s, 1H); 8.76 (s, 1H); 8.50-8.40 (m, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.34 (m, 2H); 7.19 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.27 (s, 2H); 4.18 (s, 3H); 2.92 (s, 6H); 2.31 (s, 3H)。
52
Figure 02_image361
 LCMS (ES) m/z; 438.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.72 (s, 1H); 10.57 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.41-7.35 (m, 2H); 7.20 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.21 (s, 3H); 2.46 (s, 3H); 2.00-1.96 (m, 1H); 0.80-0.76 (m, 4H)。
53
Figure 02_image363
 LCMS (ES) m/z; 439.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.34 (s, 1H); 10.98 (s, 1H); 9.13 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 7.53 (dd, J 1 = 0.8 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.44 (d, J= 7.2 Hz, 1H); 7.29 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.26 (s, 3H); 2.51 (s, 3H); 2.15-2.10 (m, 1H); 0.90-0.84 (m, 4H)。
54
Figure 02_image365
 LCMS (ES) m/z; 428.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.90 (s, 1H); 9.51 (s, 1H); 9.07 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.48 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H); 7.30-7.20 (m, 2H); 4.21 (s, 3H); 2.69 (d, J= 4.8 Hz, 3H); 2.51 (s, 3H)。
55
Figure 02_image367
絕對構形未確定 		LCMS (ES) m/z; 439.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.57 (s, 1H); 9.11 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 7.87 (bs, 1H); 7.41-7.37 (m, 3H); 7.21 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.45 (q, J= 7.2 Hz, 1H); 4.21 (s, 3H); 2.68 (d, J= 4.4 Hz, 3H); 2.49 (s, 3H); 1.15 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IC (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有0.1% DEA之正己烷:乙醇(70:30)；流動速率：1.0 mL/min；峰-1；R t：4.42 min。
56
Figure 02_image369
絕對構形未確定 		LCMS (ES) m/z; 439.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.58 (s, 1H); 9.11 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 7.87 (bs, 1H); 7.41-7.36 (m, 3H); 7.21 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.44 (q, J= 6.8 Hz, 1H); 4.21 (s, 3H); 2.68 (d, J= 4.4 Hz, 3H); 2.45 (s, 3H); 1.14 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IC (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有0.1% DEA之正己烷:乙醇(70:30)；流動速率：1.0 mL/min；峰-2；R t：5.95 min。
57
Figure 02_image371
絕對構形未確定 		LCMS (ES) m/z; 450.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.74 (s, 1H); 10.63 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.41-7.38 (m, 2H); 7.20 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.45 (q, J= 6.8 Hz, 1H); 4.21 (s, 3H); 2.56 (s, 3H); 2.01-1.97 (m, 1H); 1.13 (d, J= 7.2 Hz, 3H); 0.81-0.73 (m, 4H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IA (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有0.1% DEA之甲醇(100%)；流動速率：0.5 mL/min；峰-1；R t：5.21 min。
58
Figure 02_image373
絕對構形未確定 		LCMS (ES) m/z; 450.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.74 (s, 1H); 10.63 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.41-7.37 (m, 2H); 7.20 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.45 (q, J= 6.8 Hz, 1H); 4.21 (s, 3H); 2.56 (s, 3H); 2.00-1.94 (m, 1H); 1.13 (d, J= 7.2 Hz, 3H); 0.80-0.72 (m, 4H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IA (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有0.1% DEA之甲醇(100%)；流動速率：0.5 mL/min；峰-2；R t：7.88 min。
59
Figure 02_image375
絕對構形未確定 		LCMS (ES) m/z; 451.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.27 (s, 1H); 10.95 (s, 1H); 9.06 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 7.49 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.40 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.23 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.47 (q, J= 6.8 Hz, 1H); 4.21 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 2.11-2.07 (m, 1H); 1.13 (d, J= 7.2 Hz, 3H); 0.85-0.77 (m, 4H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IG (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有0.1% DEA之正己烷:IPA (50:50)；流動速率：1.0 mL/min；峰-2；R t：5.39 min。
60
Figure 02_image377
絕對構形未確定 		LCMS (ES) m/z; 451.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.28 (s, 1H); 10.95 (s, 1H); 9.06 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 7.49 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.40 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.23 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.47 (q, J= 7.2 Hz, 1H); 4.21 (s, 3H); 2.51 (s, 3H); 2.10-2.05 (m, 1H); 1.13 (d, J= 6.8 Hz, 3H); 0.84-0.76 (m, 4H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IG (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有0.1% DEA之正己烷:IPA (50:50)；流動速率：1.0 mL/min；峰-1；R t：4.31 min。
61
Figure 02_image379
絕對構形未確定 		LCMS (ES) m/z; 440.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.92 (s, 1H); 9.48 (s, 1H); 9.03 (s, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H); 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.28-7.26 (m, 1H); 7.21 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.44 (q, J= 6.8 Hz, 1H); 4.18 (s, 3H); 2.66 (d, J= 4.8 Hz, 3H); 2.48 (s, 3H); 1.11 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IC (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有0.1% DEA之正己烷:IPA (50:50)；流動速率：1.0 mL/min；峰-2；R t：11.06 min。
62
Figure 02_image381
絕對構形未確定 		LCMS (ES) m/z; 440.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.94 (s, 1H); 9.48 (s, 1H); 9.03 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.48 (d, J= 7.6 Hz, 1H); 7.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H); 7.32-7.28 (m, 1H); 7.24 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.47 (q, J= 6.8 Hz, 1H); 4.21 (s, 3H); 2.69 (d, J= 4.8 Hz, 3H); 2.48 (s, 3H); 1.14 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IC (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有0.1% DEA之正己烷:IPA (50:50)；流動速率：1.0 mL/min；峰-1；R t：6.71 min。
63
Figure 02_image383
 LCMS (ES) m/z; 427.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.49 (s, 1H); 9.10 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.37-7.34 (m, 3H); 7.18 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.18 (s, 3H); 2.66 (d, J= 4.8 Hz, 3H); 2.48 (s, 3H)。
72
Figure 02_image385
 LCMS (ES) m/z; 421.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.30 (s, 1H); 10.88 (s, 1H); 9.13 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 8.64 (s, 1H); 8.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H); 7.22-7.14 (m, 1H); 4.51 (s, 4H); 2.84 (d, J= 4.4 Hz, 3H); 2.10-2.00 (m, 1H); 0.84-0.76 (m, 4H)。
73
Figure 02_image387
 LCMS (ES) m/z; 448.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.93 (s, 1H); 10.17 (s, 1H); 9.10 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 8.66 (s, 1H); 8.26 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.78-7.58 (m, 3H); 7.29 (表觀t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.50-4.60 (m, 4H); 2.86 (d, J= 4.8 Hz, 3H)。
74
Figure 02_image389
 LCMS (ES) m/z; 462.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.05 (s, 1H); 10.23 (s, 1H); 9.18-9.10 (m, 1H); 8.63 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.75 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.69 (d, J= 4.4 Hz, 2H); 7.42-7.34 (m, 2H); 4.20-4.08 (m, 4H); 2.83 (d, J= 4.8 Hz, 3H); 1.98-1.90 (m, 2H)。
75
Figure 02_image391
 LCMS (ES) m/z; 435.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.36 (s, 1H); 11.05 (s, 1H); 9.21-9.14 (m, 1H); 8.90 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.69 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H); 7.42-7.30 (m, 2H); 4.20-4.10 (m, 4H); 2.83 (d, J= 4.8 Hz, 3H); 2.10-2.02 (m, 1H); 2.00-1.90 (m, 2H); 0.88-0.78 (m, 4H)。
76
Figure 02_image393
 LCMS (ES) m/z; 461.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.81 (s, 1H); 10.14 (s, 1H); 9.10-9.04 (m, 1H); 8.66 (s, 1H); 8.34 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H); 8.16 (d, J= 2.8 Hz, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.77-7.67 (m, 2H); 7.56 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.31 (表觀t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.44-4.40 (m, 2H); 3.51-3.47 (m, 2H); 2.87 (d, J= 4.8 Hz, 3H); 2.69 (s, 3H)。
77
Figure 02_image395
 LCMS (ES) m/z; 434.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.27 (s, 1H); 10.77 (s, 1H); 9.16-9.09 (m, 1H); 8.63 (s, 1H); 8.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.42 (d, J= 7.2 Hz, 1H); 7.21 (表觀t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.40-4.35 (m, 2H); 3.42-3.36 (m, 2H); 2.84 (d, J= 4.8 Hz, 3H); 2.63 (s, 3H); 2.08-2.00 (m, 1H); 0.81-0.74 (m, 4H)。
78
Figure 02_image397
 LCMS (ES) m/z; 436.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.70 (s, 1H); 10.44 (s, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.39 (d, J= 7.2 Hz, 1H); 7.18 (表觀t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.40-4.36 (m, 2H); 3.45-3.38 (m, 2H); 2.64 (s, 3H); 1.98-1.92 (m, 1H); 0.76-0.70 (m, 4H)。
79
Figure 02_image399
 LCMS (ES) m/z; 463.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.48 (s, 1H); 9.73 (s, 1H); 8.64 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.25 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H); 8.12 (d, J= 3.2 Hz, 1H); 7.76-7.72 (m, 1H); 7.66-7.60 (m, 2H); 7.54 (d, J= 7.6 Hz, 1H); 7.27 (表觀t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.44-4.40 (m, 2H); 3.52-3.48 (m, 2H); 2.69 (s, 3H)。
80
Figure 02_image401
 LCMS (ES) m/z; 474.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.53 (s, 1H); 9.98 (s, 1H); 8.63 (s, 1H); 8.47 (s, 2H); 8.26 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.56 (d, J= 5.6 Hz, 1H); 7.23 (app t, J= 8.0 Hz, 1H) 7.08 (s, 1H); 4.41-4.37 (m, 2H); 3.47-3.43 (m, 2H); 2.67 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 2.25 (s, 3H)。
81
Figure 02_image403
 LCMS (ES) m/z; 480.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.86 (s, 1H); 9.14 (s, 1H); 8.29 (s, 1H); 7.45 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H); 7.35-7.27 (m, 2H); 4.42 (s, 2H); 4.10-3.99 (m, 3H); 3.44 (t, J= 8.0 Hz, 2H); 2.53 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 1.10 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。
82
Figure 02_image405
 LCMS (ES) m/z; 450.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.56 (s, 1H); 8.72 (s, 1H); 8.64 (s, 1H); 7.43 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H); 7.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H); 7.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 7.22 (s, 1H); 4.42 (s, 2H); 3.28 (s, 3H); 2.56 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 1.90-1.85 (m, 1H); 0.86-0.70 (m, 4H)。
84
Figure 02_image407
 LCMS (ES) m/z; 437.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.74 (s, 1H); 10.74 (s, 1H); 9.51 (s, 1H); 8.63 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.16 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 7.22 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 4.46 (s, 2H); 2.58 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 2.02-1.98 (m, 1H); 0.82-0.78 (m, 4H)。
85
Figure 02_image409
 LCMS (ES) m/z; 438.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.25 (s, 1H); 11.42 (s, 1H); 9.86 (s, 1H); 9.21 (s, 1H); 8.23 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 7.31 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 4.50 (s, 2H); 2.67 (s, 3H); 2.41 (s, 3H); 2.16-2.10 (m, 1H); 0.91-0.81 (m, 4H)。
86
Figure 02_image411
 LCMS (ES) m/z; 437.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.07 (s, 1H); 10.97 (s, 1H); 8.69 (s, 1H); 8.59 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1H); 7.37 (d, J= 5.6 Hz, 1H); 4.14 (s, 2H); 2.54 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 2.02-1.98 (m, 1H); 0.83-0.79 (m, 4H)。
87
Figure 02_image413
 LCMS (ES) m/z; 438.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.52 (s, 1H); 11.49 (s, 1H); 9.23 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.21 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 7.40 (d, J= 5.6 Hz, 1H); 4.44 (s, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 2.12-2.08 (m, 1H); 0.87-0.83 (m, 4H)。
90
Figure 02_image415
 LCMS (ES) m/z; 455.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.42 (s, 1H); 11.19 (s, 1H); 9.17 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 7.30-7.22 (m, 2H); 4.42 (s, 2H); 2.47 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); 2.12-2.08 (m, 1H); 0.88-0.84 (m, 4H)。
91
Figure 02_image417
 LCMS (ES) m/z; 441.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.20 (s, 1H); 11.28 (s, 1H); 9.85 (s, 1H); 9.16 (s, 1H); 8.15 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 7.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 4.35 (s, 2H); 2.55 (s, 3H); 2.12-2.08 (m, 1H); 0.88-0.82 (m, 4H)。
93
Figure 02_image419
 LCMS (ES) m/z; 452.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.24 (s, 1H); 11.33 (s, 1H); 9.89 (s, 1H); 9.20 (s, 1H); 8.16 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 7.28 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 4.53 (q, J= 7.2 Hz, 2H); 4.38 (s, 2H); 2.57 (s, 3H); 2.15-2.10 (m, 1H); 1.53 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 0.90-0.84 (m, 4H)。
94
Figure 02_image421
絕對構形未確定 		LCMS (ES) m/z; 452.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.23 (s, 1H); 11.30 (s, 1H); 9.83 (s, 1H); 9.16 (s, 1H); 8.14 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 7.26 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 4.55 (q, J= 7.2 Hz, 1H); 4.22 (s, 3H); 2.52 (s, 3H); 2.12-2.08 (m, 1H); 1.13 (d, J= 6.8 Hz, 3H); 0.90-0.80 (m, 4H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IA (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有DEA之正己烷:IPA (60:40)；流動速率：1.0 mL/min。峰-2；R t：6.13 min。
95
Figure 02_image423
絕對構形未確定 		LCMS (ES) m/z; 452.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.23 (s, 1H); 11.28 (s, 1H); 9.82 (s, 1H); 9.15 (s, 1H); 8.14 (d, J= 4.4 Hz, 1H); 7.26 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 4.54 (q, J= 7.2 Hz, 1H); 4.22 (s, 3H); 2.52 (s, 3H); 2.12-2.08 (m, 1H); 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 0.88-0.80 (m, 4H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IA (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有DEA之正己烷:IPA (60:40)；流動速率：1.0 mL/min。峰-1；R t：5.48 min。
96
Figure 02_image425
 LCMS (ES) m/z; 440.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.21 (s, 1H); 11.29 (s, 1H); 9.87 (s, 1H); 9.17 (s, 1H); 8.17 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 7.27 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 4.25 (s, 3H); 2.58 (s, 3H); 2.15-2.10 (m, 1H); 0.91-0.86 (m, 4H)。
97
Figure 02_image427
 LCMS (ES) m/z; 439.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.66 (s, 1H); 10.71 (s, 1H); 9.51 (s, 1H); 8.59 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.10 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 7.19 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 4.22 (s, 3H); 2.52 (s, 3H); 2.02-1.98 (m, 1H); 0.82-0.78 (m, 4H)。
98
Figure 02_image429
 LCMS (ES) m/z; 455.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.33 (s, 1H); 10.49 (s, 1H); 9.14 (s, 1H); 7.61 (dd, J 1 = 5.2 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H); 7.52 (d, J= 2.8 Hz, 1H); 7.15 (t, J= 9.2 Hz, 1H); 4.49 (s, 2H); 2.68 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 2.10-2.02 (m, 1H); 0.81-0.75 (m, 4H)。
99
Figure 02_image431
絕對構形未確定 		LCMS (ES) m/z; 441.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.20 (s, 1H); 9.66 (s, 1H); 9.35 (s, 1H); 9.13 (s, 1H); 8.19 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 7.62 (q, J= 4.4 Hz, 1H); 7.30 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 4.57 (q, J= 7.2 Hz, 1H); 4.25 (s, 3H); 2.76 (d, J= 4.4 Hz, 3H); 2.56 (s, 3H); 1.16 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IA (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有0.1% DEA之正己烷:乙醇(90:10)；流動速率：1.0 mL/min。峰-1；R t：12.20 min。
100
Figure 02_image433
絕對構形未確定 		LCMS (ES) m/z; 441.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.20 (s, 1H); 9.66 (s, 1H); 9.35 (s, 1H); 9.13 (s, 1H); 8.19 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 7.62 (q, J= 4.4 Hz, 1H); 7.30 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 4.57 (q, J= 7.2 Hz, 1H); 4.25 (s, 3H); 2.76 (d, J= 4.4 Hz, 3H); 2.56 (s, 3H); 1.17 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IA (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有0.1% DEA之正己烷:乙醇(90:10)；流動速率：1.0 mL/min；峰-2；R t：13.98 min。
101
Figure 02_image435
 LCMS (ES) m/z; 443.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.81 (s, 1H); 9.23 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H); 7.12 (d, J= 8.8 Hz, 1H); 4.38 (s, 2H); 2.69 (d, J= 4.4 Hz, 3H) 2.50 (s, 3H); 2.36 (s, 3H)。
102
Figure 02_image437
 LCMS (ES) m/z; 492.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.96 (s, 1H); 10.12 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 7.33 (dd, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 10.8 Hz, 1H); 7.15-7.120 (m, 2H); 4.39 (s, 2H); 2.48 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 2.28 (s, 3H)。
103
Figure 02_image439
 LCMS (ES) m/z; 444.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.17 (s, 1H); 9.59 (s, 1H); 9.11 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.34 (s, 1H); 7.23 (t, J= 8.8 Hz, 2H); 4.40 (s, 2H); 2.69 (d, J= 4.4 Hz, 3H) 2.48 (s, 3H); 2.36 (s, 3H)。
105
Figure 02_image441
 LCMS (ES) m/z; 455.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.32 (s, 1H); 10.81 (s, 1H); 9.11 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.38-7.33 (m, 1H); 7.27 (t, J= 9.2 Hz, 1H); 4.42 (s, 2H); 2.55 (s, 3H); 2.44 (s, 3H); 2.11-2.05 (m, 1H); 0.83-0.79 (m, 4H)。
106
Figure 02_image443
絕對構形未確定 		LCMS (ES) m/z; 468.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.89 (s, 1H); 10.86 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 7.21 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H); 7.14 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H); 4.57 (q, J= 7.2 Hz, 1H); 2.45 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.00-1.93 (m, 1H); 1.17 (d, J= 6.8 Hz, 3H); 0.81-0.75 (m, 4H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IC (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有0.1% DEA之正己烷:乙醇(70:30)；流動速率：1.0 mL/min；峰-2；R t：3.41 min。
107
Figure 02_image445
 LCMS (ES) m/z; 454.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.75 (s, 1H); 10.49 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.30-7.19 (m, 2H); 4.38 (s, 2H); 2.48 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 1.98-1.90 (m, 1H); 0.75-0.70 (m, 4H)。
108
Figure 02_image447
 LCMS (ES) m/z; 427.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.16 (s, 1H); 9.65 (s, 1H); 9.37 (s, 1H); 9.13 (s, 1H); 8.19 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 7.62 (q, J= 4.4 Hz, 1H); 7.29 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 4.37 (s, 2H); 4.25 (s, 3H); 2.75 (d, J= 4.4 Hz, 3H); 2.58 (s, 3H)。
109
Figure 02_image449
絕對構形未確定 		LCMS (ES) m/z; 469.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.40 (s, 1H); 11.22 (s, 1H); 9.15 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 7.31-7.23 (m, 2H); 4.62 (q, J= 7.2 Hz, 1H); 2.50 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); 2.12-2.08 (m, 1H); 1.20 (d, J= 7.2 Hz, 3H); 0.87-0.82 (m, 4H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IC (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有0.1% DEA之甲醇(100%)；流動速率：0.5 mL/min；峰-2；R t：10.49 min。
110
Figure 02_image451
絕對構形未確定 		LCMS (ES) m/z; 468.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.92 (s, 1H); 10.88 (s, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 7.23 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H); 7.16 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H); 4.60 (q, J= 7.2 Hz, 1H); 2.45 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); 2.03-1.99 (m, 1H); 1.24 (d, J= 7.2 Hz, 3H); 0.82-0.78 (m, 4H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IC (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有0.1% DEA之正己烷:乙醇(70:30)；流動速率：1.0 mL/min；峰-1；R t：2.75 min。
111
Figure 02_image453
絕對構形未確定 		LCMS (ES) m/z; 469.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.40 (s, 1H); 11.23 (s, 1H); 9.15 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 7.31-7.24 (m, 2H); 4.62 (q, J= 7.2 Hz, 1H); 2.50 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); 2.12-2.08 (m, 1H); 1.20 (d, J= 7.2 Hz, 3H); 0.87-0.83 (m, 4H)。 對掌性MD：管柱：CHIRALPAK IC (100 mm×4.6 mm×3 μm)；移動相：具有0.1% DEA之甲醇(100%)；流動速率：0.5 mL/min；峰-1；R t：9.56 min。
實例 51 ： 6-(3- 環丁基脲基 )-4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 ( 化合物 64) ：
Figure 02_image455
步驟 - 1 ： ( 4 -(( 2 , 5 - 二甲基 - 4 , 5 - 二氫 - 2H -[ 1 , 2 , 3 ] ***并 [ 4 , 5 - c ] 喹啉 - 6 - 基 ) 胺基 )- 5 -(( 甲基 - d3 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 94a ) ： 94a(1.8 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-6)所描述之程序使用 61a(1.7 g，4.39 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 468.2 [M+H] +。
步驟 -2 ： 6- 胺基 -4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 (94b) ： 94b(1.3 g)藉由遵循如針對 I - 5之合成(步驟-7)所描述之程序使用 I - 9e(1.8 g，3.85 mmol)作為起始物質合成。LCMS (ES) m/z; 368.0 [M+H] +。
步驟 -3 ： 6-(3- 環丁基脲基 )-4-((2,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -2H-[1,2,3] ***并 [4,5-c] 喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d3) 菸鹼醯胺 ( 化合物 64) ：在0℃下向 94b(0.25 g，0.68 mmol)於DCM (5.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.366 mL，2.04 mmol)、DMAP (1.6 mg，0.014 mmol)及氯甲酸苯酯(0.115 mL，0.885 mmol)。隨後將反應混合物在室溫下攪拌1 h。在起始物質完全耗盡之後，將其冷卻至0℃且向其中添加環丁胺(0.174 mL，2.04 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。隨後在減壓下移除揮發物且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之所需化合物6-(3-環丁基脲基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺 64(43 mg)。LCMS (ES) m/z; 465.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.50 (s, 1H); 8.97 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 8.18-8.10 (m, 1H); 7.39-7.31 (m, 3H); 7.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H); 4.27 (s, 2H); 4.18 (s, 3H); 4.14-4.06 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.21-2.17 (m, 2H); 1.85-1.75 (m, 2H); 1.64-1.55 (m, 2H)。
藉由遵循如上文所描述之程序使用適當中間物及起始物質來合成以下化合物。
化合物編號 結構 分析資料
66
Figure 02_image457
 451.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.50 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 7.50-7.40 (m, 1H); 7.39 (s, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.25-7.20 (m, 2H); 7.07 (s, 1H); 6.95 (s, 1H); 4.32 (s, 2H); 4.21 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 1.19-1.18 (m, 1H); 0.67-0.65 (m, 2H); 0.43-0.41 (m, 2H)。
67
Figure 02_image459
 LCMS (ES) m/z; 428.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.51 (s, 1H); 9.10 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.40-7.37 (m, 3H); 7.21 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.30 (s, 2H); 4.21 (s, 3H); 2.51 (s, 3H)。
實例 A - 1 ：口服錠劑
錠劑藉由將20-50重量%之式(A1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、20-50重量%之微晶纖維素、1-10重量%之經低取代之羥丙基纖維素及1-10重量%之硬脂酸鎂或其他適合賦形劑。藉由直接壓縮來製備錠劑。經壓縮錠劑之總重量維持在100 mg-500 mg。 實例 A - 2 ：局部乳膏
藉由將式(A1)化合物與無毒媒劑(諸如油及水乳液)混合，視情況用額外緩衝劑、穩定劑、氣味成分、乳化劑、油、醇或其他賦形劑稀釋來製備局部乳膏(或軟膏、凝膠、油或其類似物)。出於本發明之目的，乳膏涵蓋各種黏度之局部用組合物(例如洗劑、軟膏、糊劑、凝膠、酊劑及其類似物)。 實例 A - 3 ：滴眼劑
包含式(A1)化合物之滴眼劑藉由將適量化合物溶解於水或緩衝溶液(例如針對鹽度及/或pH緩衝)中，且視情況用額外賦形劑或媒劑稀釋來製備。滴眼劑可進一步與穩定劑、定時釋放聚合物或其他稀釋劑混配以增強治療性作用或在治療部位(例如眼組織或周圍區域)之作用持續時間。黏稠液體及凝膠亦包括於滴眼劑之定義內。 實例 A - 4 ：定量給藥吸入器 ( MDI )
將式(A1)化合物溶解於液體或液化氣體推進劑中，視情況與穩定或調味賦形劑組合，以定量給藥經由氣溶膠噴霧投與至患者之肺或呼吸道。氣霧劑可視情況進一步與支氣管擴張劑、皮質類固醇或兩者之組合混配。用於與式(A1)化合物一起使用之MDI可自我投與，或在需要人工通氣之關鍵宿主介導之肺發炎(例如，Covid-19相關呼吸道發炎)的情況下，吸入劑可經由氣管插管、鼻咽導管***術或類似裝置根據晚期呼吸道管理程序投與。 實例 B - 1 ： 分析 TYK2 假激酶 ( JH2 ) 抑制之 HEK - Blue™ IL - 23 及 IFNα / β 報導分析
具有穩定整合之細胞介素受體之HEK-Blue™ IL-23及IFNα/β細胞及STAT3或STAT1在細胞介素刺激後表現STAT誘導之分泌型胚胎鹼性磷酸酶(SEAP)報導基因。在37℃下在5% CO2條件下將此等細胞塗鋪於含有10%加熱不活化FBS (Gibco)及100 U/mL PenStrep (Gibco)之DMEM (Gibco)中20-22小時。隨後用連續稀釋之測試化合物預處理細胞60 min，隨後用10 ng/mL人類重組IL-23 (Miltenyl Biotech)或1 ng/mL人類重組IFNα (InvivoGen)刺激IL-23持續22-24小時，或刺激IFNα持續16-18 h。SEAP誘發係使用QUANTI Blue™溶液(InvivoGen)根據製造商說明書來量測。抑制資料藉由比較0%抑制之無抑制劑對照孔與100%抑制之非刺激對照孔來計算。產生劑量反應曲線以確定抑制50%細胞反應所需之濃度(IC 50)，如藉由非線性回歸分析所得出。
表B-1提供說明性化合物之TYK2抑制活性，其中A意謂IC 50＜30 nM；B意謂IC 50介於30與300 nM之間；C意謂IC 50介於300與1000 nM之間；D意謂IC 50＞1000 nM；n/a意謂在1000 nM下未觀測到活性；且n.d.意謂未測定。 表 B - 1 ： 代表性 TYK2 抑制活性
化合物編號 IL23 IFNα
2 D D
3 D D
4 A A
5 A A
6 A A
7 A B
8 A B
9 B C/D
10 A B
11 A A
12 A A
13 A A
14 B C
15 A A
16 B C/D
17 B C
18 B C
19 A B
20 B D
21 B B
22 A A
23 A B
24 A B
25 A A
26 A A
27 A n.d.
35 A A
36 A A
37 B D
38 D D
39 A A
40 A A
41 B B
42 B B
43 B. C
44 A A
45 A A
46 A A
47 A A
48 A A
49 A A
50 A A
51 A n.d.
52 A A
53 A A
54 A A
55 A A
56 B D
57 A A
58 A C
59 A B
60 A A
61 B C
62 A A
63 A A
64 A B
65 C C/D
66 A B
67 A A
68 A A
69 A B
70 A B
71 A A
72 C D
73 B C
74 D D
75 D D
76 A B
77 A B
78 B D
79 B B
80 B B
81 B C/D
82 D D
83 A B
84 A B
85 A B
86 B C
87 B C
88 A A
89 A A
90 A B
91 A A
92 A A
93 A A
94 A A
95 A B
96 A A
97 A A
98 B C/D
99 B B
100 A A
101 B C
102 A A
103 B B
105 A B
106 B D
107 A B
108 A A
109 B C
110 A B
111 A B
112 A B
113 B B
114 A A
115 A A
116 B C
實例 B - 2 ： 基於 HTRF 之選擇性分析 ：
每一酶的化合物抑制JAK1、JAK2、JAK3及TYK2之活性的能力係使用重組純化His或GST標記催化域在HTRF型式生物化學分析中(在內部產生JAK1、JAK2及TYK2；JAK3係購自Carna生物科學，Cat# 08-046)來量測。該等反應採用來自Cisbio (Cat# 62TK0PEC)之商業肽底物。基本分析方案如下：首先，將2.5 μL於DMSO中之經稀釋化合物(4×)分配於384孔Optiplate中。接著，添加2.5 µL酶(酶之最終濃度係：TYK2-700 ng/mL、JAK1-80.6 ng/mL、JAK2-2.1 ng/mL及JAK3-171.8 ng/mL)且在室溫下培育5-20 min。最後，向384孔Optiplate中添加5 µl 2×ATP[TYK2之最後濃度為20 µM，JAK1為21.43 µM，JAK2為14.7 µM，且JAK3為2.12 µM]+2×底物[TYK2之最終濃度為217 nM，JAK1為454.7 nM，JAK2為200 nM，且JAK3為257.4 nM]之混合物。分析中使用之激酶分析緩衝液之組成如下：HEPES 50 mM、EGTA 1 mM、MgCl 210 mM、DTT 2 mM、Tween-20 0.01%及水。隨後搖晃培養盤且隨後在26.5℃下培育60 min。在培育結束時，將10 µL 2×偵測混合物[(EU3+Cryptate (1×)+鏈黴抗生物素蛋白-XL665 (最終濃度：62.5 nM) (HTRF KinEASE-TK套組Cat#62TK0PEC)之混合物添加至分析盤中，振盪且在26.5℃下培育60 min。隨後讀取盤之珀金埃爾默設想(Perkin Elmer Envision)之HTRF信號(665 nm讀數/615 nm讀數)。在對未經處理之對照組進行正規化之後，計算各化合物濃度下HTRF信號的抑制百分比。將抑制百分比對比化合物濃度對數之曲線圖與4-參數劑量反應等式擬合以計算IC 50值。
表B-2提供說明性化合物在激酶域(JH1)處跨越JAK家族(TYK2、JAK1、JAK2及JAK3)之選擇性資料，其中A意謂IC 50＜30 nM；B意謂IC 50介於30與300 nM之間；C意謂IC 50介於300與1000 nM之間；D意謂IC 50＞1000 nM；n/a意謂在1000 nM下未觀測到活性；且n.d.意謂未測定。 表 B - 2 ：基於 HTRF 之 TYK2 選擇性資料
化合物編號 TYK2-JH1 JAK1-JH1 JAK2-JH1 JAK3-JH1
4 D D n.d. D
5 D D D D
6 D D D D
7 D D D D
8 D D D D
10 D D D D
11 D D D D
12 D D D D
13 D D D D
45 n.d. D D D
46 n.d. D D D
47 D D n.d. D
48 D D D D
52 D D D D
72 D D B C
73 D D C D
76 D D C C
77 D D B C
78 D D D D
79 D D D D
80 D D B D
83 D D D D
84 D D D D
85 D D D D
88 D D D n.d.
89 D D D D
實例 B - 3 ： 用於測定選擇性之 HEK - Blue™ IL - 2 及 IFNγ 報導分析
具有穩定整合之細胞介素受體之HEK-Blue™ IL-2及IFNγ報導細胞及STAT5或STAT1在細胞介素刺激時表現STAT誘導之分泌型胚胎鹼性磷酸酶(SEAP)報導基因。在37℃下在5% CO2條件下將此等細胞塗鋪於含有10%加熱不活化FBS (Gibco)及100 U/mL PenStrep (Gibco)之DMEM (Gibco)中20-22小時。細胞隨後用連續稀釋之測試化合物預處理60 min，隨後用4 ng/mL人類重組IL-2 (Miltenyl Biotech)或50 ng/mL人類重組IFNγ (InvivoGen)刺激24小時。根據製造商說明書使用QUANTI-Blue™溶液(InvivoGen)來量測SEAP誘導。抑制資料藉由比較0%抑制之無抑制劑對照孔與100%抑制之非刺激對照孔來計算。產生劑量反應曲線以確定抑制50%細胞反應所需之濃度(IC 50)，如藉由非線性回歸分析所得出。
表B-3提供說明性化合物對IL-2及IFN-γ之選擇性資料(SEAP)，其中A意謂IC 50＜30 nM；B意謂IC 50介於30與300 nM之間；C意謂IC 50介於300與1000 nM之間；D意謂IC 50＞1000 nM；n/a意謂在1000 nM下未觀測到活性；且n.d.意謂未測定。 表 B - 3 ： IL - 2 及 IFN - γ 處之 SEAP 選擇性分析資料
化合物編號 IL-2 IFN-γ
4 D C
5 D B
6 D C
7 D B
8 n/a n.d.
10 n/a n.d.
12 B n.d.
13 n/a n.d.
15 C A
19 D C
22 D C
25 D D
26 C B
27 D C
35 D B
36 D C
39 D C
40 n/a D
44 D D
45 D B
46 D B
47 D B
48 C B
49 D B
50 n/a D
51 n/a n.d.
52 D n.d.
53 C B
54 D C
55 n/a D
56 D D
57 D D
60 D D
62 D D
63 n/a D
64 D D
66 n/a D
67 n/a n.d.
68 D C
69 D D
70 D D
71 D B
72 D D
73 C C
76 D C
77 D C
79 A A
80 D D
83 D D
84 D D
85 D B
88 C B
89 n/a n.d.
90 D B
91 D B
92 C B
93 C C
94 D C
95 D D
96 C B
97 D C
100 D D
101 D D
102 C B
105 D D
107 D D
108 B D
110 D C/D
111 D D
112 D D
114 D D
115 C B
本文所描述之實例及實施例僅為達成說明之目的且熟習此項技術者所提出之各種修改或變化將包括在本申請案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。
Figure 111105600-A0101-11-0001-1

Claims (59)

  1. 一種式(I)之化合物，
    Figure 03_image001
    式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： 環A為未經取代或經取代之***，其中A 1及A 2獨立地為N或C，其中若環A經取代，則環A經p個R 8實例取代； 各R 8獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2；其中若R 8附接至氮原子，則R 8為氫、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； Z為-NR 10-、-O-、-S-、-S(=O)-或-SO 2-； R 10為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環； X 1、X 2及X 3各自獨立地為CR 11或N； 各R 11獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； B 1為N或CR 12a； B 2為N或CR 12b； R 12a及R 12b各自獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； R 1為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氟烷基； R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之雜環或未經取代或經取代之碳環，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代； 各R 13獨立地為鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； 或環B之相鄰原子上之兩個R 13基團與其所附接之***原子結合在一起以形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環； 或R 2為-C(=O)R 14、-C(=O)NR 14R 15或-C(=O)OR 14； R 14為氫、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6炔基、未經取代或經取代之C 1-C 6雜烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之雙環碳環、未經取代或經取代之單環雜環，或未經取代或經取代之雙環雜環； R 15為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6氟烷基； 或R 14及R 15與其所附接之***原子結合在一起以形成未經取代或經取代之4員至6員單環雜環； 或R 1及R 15與其所附接之***原子結合在一起以形成未經取代或經取代之5員或6員單環雜環； W為-NR 3-或-O-； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環； R 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環； 或R 3及R 4與其所附接之N原子結合在一起以形成經取代或未經取代之含N雜環； 或R 3及R 12a與其所附接之***原子結合在一起以形成經取代或未經取代之5員或6員雜環； R 5為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環； 各R 6及R 7獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 6環烷基或單環雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SR 16、-S(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2； 或一個R 6及一個R 7附接至同一碳原子與其所附接之碳原子結合在一起以形成C=O或C 3-C 4環烷基； 各R 16獨立地為氫、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6氟烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 7環烷基、經取代或未經取代之單環3員至8員雜環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之單環雜芳基； 或同一N原子上之兩個R 16與其所附接之N原子結合在一起以形成經取代或未經取代之含N雜環；及 各R 17獨立地為經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6氟烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 7環烷基、經取代或未經取代之單環3至8員雜環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之單環雜芳基； 其中各經取代之烷基、經取代之氟烷基、經取代之氘代烷基、經取代之烷氧基、經取代之氟烷氧基、經取代之雜烷基、經取代之碳環及經取代之雜環係經一或多個獨立地選自由以下組成之群的R s基團取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-CH 2CN、-OR 18、-CH 2OR 18、-CO 2R 18、-CH 2CO 2R 18、-C(=O)N(R 18) 2、-CH 2C(=O)N(R 18) 2、-N(R 18) 2、-CH 2N(R 18) 2、-NR 18C(=O)R 18、-CH 2NR 18C(=O)R 18、-NR 18SO 2R 19、-CH 2NR 18SO 2R 19、-SR 18、-CH 2SR 18、-S(=O)R 19、-CH 2S(=O)R 19、-SO 2R 19、-CH 2SO 2R 19、-SO 2N(R 18) 2或-CH 2SO 2N(R 18) 2； 各R 18獨立地選自氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6雜環烷基、苯基、苯甲基、5員雜芳基及6員雜芳基； 或兩個R 18基團與其所附接之N原子結合在一起以形成含N雜環； 各R 19獨立地選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6雜環烷基、苯基、苯甲基、5員雜芳基及6員雜芳基； n為1、2或3； p為1；及 q為0、1、2、3或4； 且其中該化合物並非6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-甲基菸鹼醯胺。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中R 1為氫或C 1-C 4烷基。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中R 5為氫或C 1-C 4烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中R 5為氫。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中W為-NR 3-。
  6. 如請求項5之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中R 3為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。
  7. 如請求項5或請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中R 3為氫。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中R 4為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。
  9. 如請求項1之化合物，其具有式(II)之結構：
    Figure 03_image462
    式(II) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： X 1為CR 11，X 2為CR 11，及X 3為CR 11； 或X 1為CR 11，X 2為CR 11，且X 3為N； 或X 1為CR 11，X 2為N，且X 3為CR 11； 或X 1為CR 11，X 2為N，且X 3為N； 或X 1為N，X 2為CR 11，且X 3為CR 11； 或X 1為N，X 2為CR 11，且X 3為N； 或X 1為N，X 2為N，且X 3為CR 11。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： X 1為CR 11，X 2為CR 11，及X 3為CR 11； 或X 1為CR 11，X 2為CR 11，且X 3為N； 或X 1為CR 11，X 2為N，且X 3為CR 11； 或X 1為N，X 2為CR 11，且X 3為CR 11。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： X 1為CR 11，X 2為CR 11，及X 3為CR 11。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中各R 11獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、-CN、-OH、-OR 17或-N(R 16) 2。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中各R 11獨立地為氫或氟基。
  15. 如請求項1之化合物，其具有式(IV)之結構：
    Figure 03_image464
    式(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
  16. 如請求項1之化合物，其具有式(VI)之結構：
    Figure 03_image466
    式(VI) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： A 1及A 2各自獨立地為N或C；及 A 3、A 4及A 5各自獨立地為N、NR 8或CR 8； 其中選自A 1、A 2、A 3、A 4及A 5之三個環原子為N或NR 8；且其餘原子為C或CR 8。
  17. 如請求項16之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： A 1為N；A 2為C；A 3為N；A 4為N；且A 5為CR 8； 或A 1為C；A 2為N；A 3為N；A 4為CR 8；且A 5為N； 或A 1為C；A 2為C；A 3為N；A 4為NR 8；且A 5為N； 或A 1為C；A 2為N；A 3為N；A 4為N；且A 5為CR 8。
  18. 如請求項16之化合物，其具有式(VIb-1)之結構：
    Figure 03_image468
    式(VIb-1) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
  19. 如請求項16之化合物，其具有式(VId-1)之結構：
    Figure 03_image470
    式(VId-1) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
  20. 如請求項16之化合物，其具有式(VIg-1)之結構：
    Figure 03_image472
    式(VIg-1) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中各R 8獨立地為氫、鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16或-C(=O)N(R 16) 2；其中若R 8附接至氮原子，則R 8為氫、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-C(=O)R 16、-CO 2R 16或-C(=O)N(R 16) 2。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中各R 8獨立地為氫、-Cl、-F、甲基、乙基、異丙基、-CD 3、-CH 2OH、-CF 3、環丙基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、-CN、-OH、-CO 2H或-CO 2CH 3；其中若R 8附接至氮原子，則R 8為氫、甲基、乙基、異丙基、-CD 3、-CH 2OH、-CF 3、環丙基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、-CO 2H或-CO 2CH 3。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中各R 8獨立地為氫、甲基、-CD 3、-OH、-CH 2OH、-CF 3、氧雜環丁烷基、-CN或-CO 2CH 3；其中若R 8附接至氮原子，則R 8為氫、甲基、-CD 3、-CH 2OH、氧雜環丁烷基或-CO 2CH 3。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中各R 6及R 7獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氘代烷基。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中各R 6及R 7獨立地為氫、氘、F或甲基。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中Z為-NR 10-、-O-或-SO 2-。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中Z為-NR 10-或-O-。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中Z為-NR 10-。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中R 10為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基或環丙基。
  30. 如請求項1至27中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中Z為-O-。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之雜環或未經取代或經取代之碳環，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之雙環碳環、未經取代或經取代之單環雜環或未經取代或經取代之雙環雜環，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之單環6員雜芳基，或未經取代或經取代之單環5員雜芳基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之苯基或未經取代或經取代之單環6員雜芳基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之吡啶基、未經取代或經取代之嘧啶基、未經取代或經取代之吡𠯤基或未經取代或經取代之嗒𠯤基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之吡啶基或未經取代或經取代之嘧啶基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： R 2為環B，該環B為未經取代或經取代之吡啶基，其中若環B經取代，則環B經q個R 13實例取代。
  38. 如請求項1至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： R 2為
    Figure 03_image474
    ；且q為0、1、2、3或4。
  39. 如請求項1至38中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： 環B為
    Figure 03_image476
    ；且q為0、1、2、3或4。
  40. 如請求項1之化合物，其具有式(VIII)之結構：
    Figure 03_image478
    式(VIII) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： V為N、CH或CR 13； q為1、2或3； A 1及A 2各自獨立地為N或C；及 A 3、A 4及A 5各自獨立地為N、NR 8或CR 8； 其中選自A 1、A 2、A 3、A 4及A 5之三個環原子為N或NR 8；且其餘原子為C或CR 8。
  41. 如請求項40之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中V為N。
  42. 如請求項40之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： V為CH或CR 13。
  43. 如請求項1至42中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中各R 13獨立地為鹵素、未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6氟烷基、未經取代或經取代之碳環、未經取代或經取代之雜環、-CN、-OH、-OR 17、-C(=O)R 16、-CO 2R 16、-C(=O)N(R 16) 2、-N(R 16) 2、-NR 16C(=O)R 17、-SO 2R 17或-SO 2N(R 16) 2。
  44. 如請求項1至43中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中各R 13獨立地為-F、-Cl、-CH 3或-CF 3。
  45. 如請求項1至30中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中R 2為-C(=O)R 14、-C(=O)NR 14R 15或-C(=O)OR 14。
  46. 如請求項45之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中R 2為-C(=O)R 14。
  47. 如請求項45之化合物，其具有式(IX)之結構：
    Figure 03_image480
    式(IX) 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： A 1及A 2各自獨立地為N或C；及 A 3、A 4及A 5各自獨立地為N、NR 8或CR 8； 其中選自A 1、A 2、A 3、A 4及A 5之三個環原子為N或NR 8；且其餘原子為C或CR 8。
  48. 如請求項45至47中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中R 14為未經取代或經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、未經取代或經取代之C 3-C 4環烷基，或未經取代或經取代之4員雜環烷基；其中該經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基或經取代之雜環烷基經一或多個R s基團取代，該等R s基團獨立地選自由以下組成之群：氘、鹵素、-CN、-NH 2、-OH、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-CH 2CH 3、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCHF 2及-OCF 3。
  49. 如請求項1至48中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： B 1為CR 12a；且B 2為CR 12b； 或B 1為N；且B 2為CR 12b； 或B 1為CR 12a；且B 2為N； 或B 1為N；且B 2為N。
  50. 如請求項1至49中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中： B 1為CR 12a；且B 2為CR 12b； 或B 1為N；且B 2為CR 12b。
  51. 如請求項1至50中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中R 12a及R 12b各自獨立地為氫、鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基或-CN。
  52. 如請求項1至51中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中R 12a及R 12b各自為氫。
  53. 一種化合物，其係選自： 1 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-甲基-4-((2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 2 ：6-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-N-甲基-4-((2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 3 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2-(羥甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤-6-基)胺基)-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺； 4 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 5 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 6 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 7 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 8：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-((2R)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 9：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(2-𠰌啉乙醯胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 10：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 11：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 12：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 13：6-((5-氰基吡啶-2-基)胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 14 ：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-(2-(二甲胺基)乙醯胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 15：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 16：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-((3,5-二甲基苯基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 17：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-異丁醯胺基-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 18：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(3,3,3-丙醯胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 19：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 20：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-(3,3-二甲基脲基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 21：2-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嘧啶-5-甲醯胺； 22：(R)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 23：(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 24：(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 25：(R)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 26：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 27：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 28 ：6-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-4-((2-(羥甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤-6-基)胺基)-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺； 29 ：6-((6-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-3-(甲基胺基甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4H-苯并[b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]㗁𠯤-2-甲酸甲酯； 30 ：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(氧雜環丁烷-3-甲醯胺基)菸鹼醯胺； 31 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 32 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 33 ：4-((2-氰基-5-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 34 ：4-((2-氰基-5-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 35：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基-4,4-d2)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 36：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基-4,4-d2)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 37 ：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 38 ：6-(環丙烷磺醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 396-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2',5'-二甲基-5'H-螺[環丙烷-1,4'-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉]-6'-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 406-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2',5'-二甲基-5'H-螺[環丙烷-1,4'-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉]-6'-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 41(S)-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 42(R)-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 43(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4-(甲基-d3)-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 44(R)-6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4-(甲基-d3)-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 45 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 46 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 47 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基-5-(甲基-d3)-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 48 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基-5-(甲基-d3)-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 49：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 50：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)菸鹼醯胺； 51：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-6-(3,3-二甲基脲基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 52 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基-4,4-d2)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 53：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基-4,4-d2)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 54 ：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基-4,4-d2)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 55 ：(S)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 56 ：(R)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 57 ：(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 58 ：(R)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 59 ：(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 60 ：(R)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 61 ：(S)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 62 ：(R)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 63 ：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基-4,4-d2)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)菸鹼醯胺； 64 ：6-(3-環丁基脲基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 65：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-5-氟-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 66：6-(3-環丙基脲基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 67：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(3-(甲基-d3)脲基)菸鹼醯胺； 68：(S)-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 69：(R)-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 70：(S)-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 71：(R)-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 72 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((5,6-二氫苯并[f][1,2,4]***并[4,3-d][1,4]㗁氮呯-8-基)胺基)-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺； 73 ：4-((5,6-二氫苯并[f][1,2,4]***并[4,3-d][1,4]㗁氮呯-8-基)胺基)-6-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺； 74 ：4-((6,7-二氫-5H-苯并[b][1,2,4]***并[3,4-d][1,5]㗁唑辛-9-基)胺基)-6-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺； 75 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((6,7-二氫-5H-苯并[b][1,2,4]***并[3,4-d][1,5]㗁唑辛-9-基)胺基)-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺； 76 ：[6-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-N-甲基-4-((7-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-8-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺]； 77 ：[6-(環丙烷甲醯胺基)-N-甲基-4-((7-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-8-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺]； 78 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((7-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-8-基)胺基)菸鹼醯胺； 79 ：6-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d3)-4-((7-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-8-基)胺基)菸鹼醯胺； 80 ：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基)-N-(甲基-d3)-4-((7-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-8-基)胺基)菸鹼醯胺； 81：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-6-(3-異丙基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 82：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(N-甲基環丙烷甲醯胺基)菸鹼醯胺； 83 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 84 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫吡啶并[3,4-e][1,2,4]***并[1,5-a]吡𠯤-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 85 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫吡啶并[3,4-e][1,2,4]***并[1,5-a]吡𠯤-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 86 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫吡啶并[3,2-e][1,2,4]***并[1,5-a]吡𠯤-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 87 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫吡啶并[3,2-e][1,2,4]***并[1,5-a]吡𠯤-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 88 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 89：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 90：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 91：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 92：6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)菸鹼醯胺； 93：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2-乙基-5-甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 94：(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 95：(R)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 96：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基-4,4-d2)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 97：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基-4,4-d2)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 98 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((7-氟-2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 99 ：(S)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 100 ：(R)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 101 ：4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)菸鹼醯胺； 102 ：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基)-4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 103 ：4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 104 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,6-二甲基-5-側氧基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[1,5-c]喹唑啉-7-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 105 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((9-氟-2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 106 ：(R)-6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 107 ：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((9-氟-2,5-二甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 108 ：4-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 109 ：(R)-6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 110 ：(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)菸鹼醯胺； 111 ：(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]喹喏啉-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 112(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氫吡啶并[3,4-e][1,2,4]***并[1,5-a]吡𠯤-6-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺； 113(S)-6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4-(甲基-d3)-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 114(R)-6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2,5-二甲基-4-(甲基-d3)-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺； 1154-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-6-((1R,2R)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺；及 1164-((2,5-二甲基-4,5-二氫-2H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,7]㖠啶-6-基)胺基)-6-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺；  或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
  54. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至53中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  55. 一種治療有需要患者中TYK2介導之疾病或病況的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至53中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
  56. 一種治療有需要患者中發炎疾病或病況或自體免疫疾病或病況的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至53中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
  57. 如請求項55或請求項56之方法，其中該疾病或病況係選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡症、休格連症候群(Sjögren's syndrome)、僵直性脊椎炎、白斑病、異位性皮膚炎、硬皮病、禿頭症、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎、乾眼病、腸道疾病、克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、白氏塞病(Bechet's disease)、1型糖尿病、全身性硬化症及特發性肺部纖維化。
  58. 如請求項55至57中任一項之方法，其中該化合物經口投與。
  59. 如請求項58之方法，其中該化合物係以錠劑、丸劑或膠囊形式提供。
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