JP6258508B2 - 新規のイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明の主題は、新規のイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体にある。これらの物質は、抗増殖活性を有する。これらは特に癌のような異常細胞増殖に関連した病理学的状態又は疾患を処置するために有用である。本発明はまた、前記の物質を含有する製薬組成物、及び医薬の調製のためのそれらの使用にも関する。
今日、市場に多数の分子があるにもかかわらず、癌はなお主要な死因の１つである。
従って、特に腫瘍細胞コロニーの増殖に対する良好な阻害活性によって、より良い抗腫瘍応答を可能とするより強力な新規分子を同定する必要がある。
よって、このような分子は、異常な細胞増殖に関連する病状の治療に特に有用である。従って、それらは、腫瘍または癌、例えば、食道、胃、腸、直腸、口腔、咽頭、喉頭、肺、結腸、***、子宮頸部、子宮内膜、卵巣、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、肝臓、膵臓、骨、結合組織、皮膚、例えばメラノーマ、眼、脳および中枢神経系の腫瘍または癌、ならびに甲状腺の癌、白血病、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、多発性骨髄腫およびその他の癌の治療に使用することができる。
ホルモン依存性癌、アンドロゲン受容体を発現する腫瘍、乳癌および前立腺癌の治療法を見出すことが特に注目される。
前立腺癌における抗アンドロゲン作用薬の使用は、それらのアンドロゲン受容体の天然アゴニストと競争する特性に基づいている。しかしながら、これらの抗アンドロゲンの効力は時間的に限られ、患者は治療に対して急速にエスケープ現象を示す。この不都合に関して、これらの分子がアンタゴニスト活性の代わりにアゴニスト活性を示すといういくつかの仮説が立てられている（Veldscholte J, Berrevoets CA, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder E. Biochemistry 1992 Mar 3;31(8):2393-9）。例えば、ニルタミドは、ヒトの培養前立腺癌細胞の増殖を刺激することができる。これらの実験的示唆に加え、臨床データも、この抗アンドロゲンの有害な役割を支持している（Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho. 1998 Aug; 56(8): 2135-9. Paul R, Breul J. Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies: incidence and clinical significance Drug Saf. 2000 Nov; 23(5): 381-90）。抗アンドロゲン療法に対する耐性はまた、アンドロゲン受容体の過剰発現によっても生じる場合があり、その後、低レベルのアンドロゲンに対して高感受性となる。前立腺癌細胞が耐性となる別の経路として、アンドロゲンよりも他種のステロイドに応答するようになるアンドロゲン受容体における突然変異の出現、または構成的に活性化されるようになるアンドロゲン受容体の一部の欠失によるものがある。
国際公開ＷＯ２０１０／１１９１９４号で、本出願人は、ニルタミドがアゴニストとして振る舞う濃度ではアゴニスト活性を示さない、前立腺腫瘍に対して抗増殖活性を示す化合物を同定している。これらの化合物の増殖に対する挙動の、ニルタミドと比べた場合のこの違いは、それらのタンパク質形態におけるアンドロゲン受容体の消失を誘導するそれらの能力により裏づけられる。ニルタミドにはこの受容体レベルに対する効果はない。これらの分子の特性は、現行の抗アンドロゲン作用薬の不都合を避けつつ、前立腺癌のより良い管理を可能とする。
しかしながら、これらの分子の水溶解度は低く、このことがそれらを有効な薬剤として調剤することを困難にしている。実際に、動物における薬物動態試験では、製剤における限定された溶解度のために、血漿暴露は用量に応じて増大しなかった。
国際公開ＷＯ２０１０／１１９１９４号
Veldscholte J, Berrevoets CA, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder E. Biochemistry 1992 Mar 3; 31(8): 2393-9 Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho. 1998 Aug; 56(8): 2135-9 Paul R, Breul J. Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies: incidence and clinical significance Drug Saf. 2000 Nov; 23(5): 381-90
よって、良好な水溶解度を持つことにより、前立腺腫瘍に対して良好な抗増殖活性を示し、治療に対するエスケープ現象が無く、調剤も容易にできる化合物を同定することが必要である。
本出願者は、驚くことに良好な水溶解度を示し、治療に対するエスケープ現象が無い、前立腺腫瘍に対して抗増殖活性を示す新規な化合物を同定した。
これらの新規な分子の特性により、同じ生物学的プロフィールを維持しつつ、薬学上許容される製剤中に本化合物を容易に調剤することができなければならない。
さらに、本発明の化合物はまた、例えば、良性の前立腺過形成、前立腺肥大、座瘡、アンドロゲン性脱毛症、多毛症などのようなアンドロゲン受容体の存在に関連した病態の治療にも使用可能である。
発明の概要
従って、本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩にある。
Figure 0006258508
 （ここで、
Ｒ1は−ＣＮ、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル又は−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)シクロアルキルであり；
Ｒ2は−ＣＦ3又はハロゲン原子であり；
Ｒ3は(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、又は２個のＲ3が一緒になって(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルを形成し；
ＸはＣＨ又はＮであり；
Ｙ1は炭素原子、スルホニル又はカルボニル基であり、この炭素原子は随意に１個以上の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基で置換されていてもよく；
Ｙ2は炭素原子又は窒素原子であり、この炭素は随意に−ＯＨ基で置換されていてもよく；
Ｙ3は炭素原子又は窒素原子であり、この炭素原子及び窒素原子は随意に１個以上の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基で置換されていてもよく；
Ｙ4は炭素原子、窒素原子又はカルボニル基であり、この炭素原子及び窒素原子は随意に１個以上の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ4はＨ、アルキル、ハロゲン、−ＣＮ又は−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基であり；
Ｒ5はＨ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基又はハロゲン原子であり；
Figure 0006258508
 はそれぞれ独立して単結合又は二重結合である。）
好ましくは、Ｒ1は−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル又は−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)シクロアルキル基である。より一層好ましくは、Ｒ1は−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ2)アルキル基である。さらにより一層好ましくは、Ｒ1は−ＳＯ2メチル基である。
別態様において、Ｒ1−ＣＮ基である。
好ましくは、Ｒ2は−ＣＦ3である。
好ましくは、ＸはＣＨである。
好ましくは、Ｒ3は(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基である。より一層好ましくは、Ｒ3はメチル基である。
好ましくは、Ｒ4は−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基であり、より一層好ましくは、Ｒ4は−ＳＯ2メチル基である。
別態様において、Ｒ4は−ＣＮ基である。
好ましくは、Ｒ5は−ＣＦ3基である。
好ましくは、Ｙ4は窒素原子である。
別態様において、Ｙ4は炭素原子である。
好ましくは、Ｙ1は炭素原子である。
別態様において、Ｙ1はカルボニル基である。
好ましくは、Ｙ3は炭素原子である。
好ましくは、Ｙ2は炭素原子である。
別態様において、Ｙ2は窒素原子である。
好ましくは、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の内の１つだけが窒素原子であり、その他は炭素原子である。
好ましくは、Ｙ4が窒素原子であり、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3が炭素原子である。
別態様においては、Ｙ2が窒素原子であり、Ｙ1、Ｙ3及びＹ4が炭素原子である。
好ましくは、２つの
Figure 0006258508
 が共に二重結合である。
別態様においては、２つの
Figure 0006258508
 が共に単結合である。
好ましくは、Ｒ4はフェニル環上のパラ位にある。
好ましくは、Ｒ5はフェニル環上のメタ位にある。
好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、以下のものから選択される：
（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−４−（１−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｚ）−５−（４，４−ジメチル−３−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル；
（Ｚ）−５−（３−（４−（４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル；
（Ｚ）−４−（３−（４−（３，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−４−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｚ）−４−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−４−（３−（４−（３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−４−（１−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）ピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｚ）−４−（１−（４−（３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−４−（３−（４−（５−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−４−（３−（４−（５−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；若しくは
（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
又はこの化合物の製薬上許容できる塩。
好ましくは、式Ｉの化合物は、以下のものである：
（Ｚ）−５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｚ）−５−（４，４−ジメチル−３−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル；
（Ｚ）−５−（３−（４−（４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル；
（Ｚ）−４−（３−（４−（３，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−４−（３−（４−（３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｚ）−４−（３−（４−（５−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−４−（３−（４−（５−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
又はそれらの製薬上許容できる塩。
より一層好ましくは、式Ｉの化合物は以下のものである：
（Ｚ）−５−（３−（４−（４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル；
（Ｚ）−４−（３−（４−（３，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
又はそれらの製薬上許容できる塩。
本発明の別の主題は、医薬としての上で定義した式（Ｉ）の化合物にある。
本発明の別の主題は、活性成分としての上で定義した式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を製薬上許容できる担体との組合せとして含有する製薬組成物にある。
本発明の別の主題は、癌を処置することを意図される医薬の調製するために、上で定義した式（Ｉ）の化合物を使用することにある。
好ましくは、この医薬は、ホルモン依存性の癌を処置することを意図される。
より一層好ましくは、この医薬は、アンドロゲン受容体を発現する癌を処置することを意図される。
より一層好ましくは、この医薬は、乳癌又は前立腺癌、好ましくは前立腺癌を処置することを意図される。
本発明の実施形態の詳しい説明
従って、本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩にある。
Figure 0006258508
 ここで、
Ｒ1は−ＣＮ、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル又は−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)シクロアルキルであり；
Ｒ2は−ＣＦ3又はハロゲン原子であり；
Ｒ3は(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、又は２個のＲ3が一緒になって(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルを形成し；
ＸはＣＨ又はＮであり；
Ｙ1は炭素原子、スルホニル又はカルボニル基であり、この炭素原子は随意に１個以上の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基で置換されていてもよく；
Ｙ2は炭素原子又は窒素原子であり、この炭素は随意に−ＯＨ基で置換されていてもよく；
Ｙ3は炭素原子又は窒素原子であり、この炭素原子及び窒素原子は随意に１個以上の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基で置換されていてもよく；
Ｙ4は炭素原子、窒素原子又はカルボニル基であり、この炭素原子及び窒素原子は随意に１個以上の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ4はＨ、アルキル、ハロゲン、−ＣＮ又は−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基であり；
Ｒ5はＨ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基又はハロゲン原子であり；
Figure 0006258508
 はそれぞれ独立して単結合又は二重結合である。
製薬上許容できる塩とは特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩のような無機酸付加塩、又は酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩及びステアリン酸塩のような有機酸付加塩を意味する。また、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基から形成される塩も、用いることができるのであれば、本発明の範囲内に含まれる。製薬上許容できる塩の他の例については、"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
上に示した定義において、用語ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基、好ましくはクロロ、フルオロ又はブロモを表す。より一層好ましくは、ハロゲンはクロロ基を表す。
別段特定されていなければ、本発明の意味内の用語アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル、ペンチル即ちアミル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル又はイソヘキシル基を表す。このアルキル基は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基であり、即ち上で定義したような１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、又は好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基、例えばメチル,エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル基である。特に好ましくは、アルキル基はメチル基である。
シクロアルキルとは、別段特定されていなければ、３〜６員を含む飽和環状炭素基、例えばシクロプロピル又はシクロブチルを意味する。
Ｒ4がフェニル環上のパラ位にあると言った場合、Ｒ4が次のように結合することを意味する。
Figure 0006258508
Ｒ5がフェニル環上のメタ位にあると言った場合、Ｒ5が次のように結合することを意味する。
Figure 0006258508
調製方法の詳しい説明
Ａ）一般式Ｉの化合物の調製
一般式Ｉの化合物は、様々な合成ルートによって調製することができる。例えば、非限定的ではあるが、それらは下記のルートの内の１つに従って調製することができる。
Ａ．１）ルート１
上記の一般式Ｉの化合物は、下記の反応式Ａ．１に示したように調製することができる。式ＩにおいてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が上で定義した通りである化合物は、一般式II.1においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸが上で定義した通りである化合物を一般式III.1においてＹ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｒ4及びＲ5が上で定義した通りである化合物によってＮ−アルキル化することによって調製することができる。この反応は、１５〜３５℃の範囲の温度、特に室温において、実施することができる。この反応は、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中で実施することができる。この反応は、Ｋ2ＣＯ3やＮａ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＫＨ等の無機塩基又は例えばトリエチルアミンのような第３アミン等の有機塩基の存在下で実施することができる。
Figure 0006258508
Ａ．２）ルート２
上記の一般式Ｉの化合物は、下記の反応式Ａ．２に示したように調製することができる。式ＩにおいてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が上で定義した通りである化合物は、一般式III.2においてＹ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｒ4及びＲ5が上で定義した通りである化合物を一般式II.2においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸが上で定義した通りである化合物によってＮ−アルキル化することによって調製することができる。この反応は、１５〜３５℃の範囲の温度において実施することができる。例えば、この反応は室温において実施することができる。この反応は、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中で実施することができる。この反応は、Ｋ2ＣＯ3やＮａ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＫＨ等の無機塩基又は例えばトリエチルアミンのような第３アミン等の有機塩基の存在下で実施することができる。
Figure 0006258508
Ａ．３）ルート３
（式ＩにおいてＹ2が窒素である化合物又はＹ1及びＹ2が炭素原子である化合物）
上記の一般式Ｉの化合物は、下記の反応式Ａ．３に示したように調製することができる。式ＩにおいてＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が上で定義した通りである化合物は、以下によって調製することができる：
i．一般式II.3においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ1、Ｙ3及びＹ4が上で定義した通りであり、Ｙ2が窒素原子であり且つＧｆ1が水素原子である化合物と、一般式III.3においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＧｆ2が例えばハロゲン原子のような脱離基である化合物との縮合。この反応は、例えばトルエン等の非プロトン性溶媒中で、例えばＰｄ2(ｄｂａ)3等のパラジウム錯体のような触媒の存在下で、７０〜１２０℃の範囲の温度において実施することができる。
ii．一般式II.3においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ3及びＹ4が上で定義した通りであり、Ｙ1及びＹ2が炭素原子であり且つＧｆ1がハロゲン原子である化合物と、一般式III.3においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＧｆ2がボロン酸エステルである化合物との間の反応。この反応は、例えばジオキサン等の非プロトン性溶媒中で、例えばＰｄ(ｄｐｐｆ)2Ｃｌ2等のパラジウム錯体のような触媒及び例えば酢酸カリウム等の無機塩基の存在下で、７０〜１２０℃の範囲の温度において実施することができる。
Figure 0006258508
Ａ．４）ルート４
上記の一般式Ｉの化合物は、下記の反応式Ａ．４に示したように調製することができる。式ＩにおいてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が上で定義した通りである化合物は、一般式II.4においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ3及びＹ4が上で定義した通りであり且つＹ2が窒素原子である化合物と、一般式III.4においてＹ1がカルボニル又はスルホニル基であり且つＧｆ1が例えば塩素原子、イミダゾリル基又はＮＨ2等の脱離基である化合物との反応によって調製することができる。この反応は、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル等の非プロトン性溶媒中で、０〜１００℃の範囲の温度、例えば室温等において実施することができる。この反応は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨ若しくはＫＨ等の無機塩基又は例えばトリエチルアミン若しくはピリジンのような第３アミン等の有機塩基の存在下で、実施することができる。
Figure 0006258508
Ａ．５）ルート５
式ＩにおいてＹ1及びＹ2が炭素原子であり且つＹ3及びＹ4が窒素原子である化合物）
上記の一般式Ｉの化合物は、下記の反応式Ａ．５に示したように調製することができる。式ＩにおいてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸが上で定義した通りであり、Ｙ1及びＹ2が炭素原子であり且つＹ3及びＹ4が窒素原子である化合物は、式II.5においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸが上で定義した通りである化合物と式III.5においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りである化合物との間の反応によって調製することができる。この反応は、０〜１００℃の範囲の温度、例えば室温において、実施することができる。この反応は、非プロトン性溶媒中、例えばトルエン中で、例えばヨウ化銅等の銅触媒及び例えばジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下において、実施することができる。
Figure 0006258508
Ｂ）一般式IIの化合物の調製
Ｂ．１）一般式II.1の化合物の調製
上記の一般式II.1の化合物は、i）又はii）に従って、下記の反応式Ｂ．１に示したように調製することができる。
ｉ．一般式II.1においてＲ1、Ｒ2及びＸが上で定義した通りである化合物は、一般式II.1.2においてＲ3が上で定義した通りであるヒダントインと、一般式II.1.1においてＲ1、Ｒ2及びＸが上で定義した通りであり且つＧｆがヨウ素又は臭素原子である化合物との反応によって調製することができる。この反応は、例えばジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で、８０〜１５０℃の範囲の温度において実施することができる。この反応は、例えば酸化銅等の銅誘導体の存在下において実施される。
ii．一般式II.1においてＲ1、Ｒ2及びＸが上で定義した通りである化合物は、一般式II.1.2においてＲ3が上で定義した通りであるヒダントインと、一般式II.1.1においてＲ1、Ｒ2及びＸが上で定義した通りであり且つＧｆがフッ素原子である化合物との反応によって調製することができる。この反応は、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中で実施することができる。この反応は、無機又は有機塩基の存在下で実施される。手頃な無機塩基は、例えばＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨ又はＫＨである。手頃な有機塩基は、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような第３アミンであることができる。
Figure 0006258508
Ｂ．１．１）一般式II.1.1の化合物の調製
一般式II.1.1の化合物は、例えば４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのように商品として入手できる。一般式II.1.1のその他の化合物は、下記のように調製することができる。
Ｂ．１．１．１）一般式II.1.1.1の化合物の調製
一般式II.1.1.1の化合物は、上記の一般式II.1.1の化合物の下位分類である。一般式II.1.1.1の化合物は、下記の反応式Ｂ．１．１．１に示したように調製することができる。式II.1.1.1においてＲ2が上で定義した通りであり、Ｒ7が(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基であり且つＧｆがハロゲン原子である化合物は、一般式II.1.1.1.1においてＲ2が上で定義した通りであり、Ｒ7が(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基であり且つＧｆがハロゲン原子である化合物を例えばオキソン等の酸化剤で処理することによって調製することができる。この反応は、例えばメタノール又は水等のプロトン性溶媒中で５０〜１００℃の範囲の温度において実施することができる。
Figure 0006258508
Ｂ．１．１．１．１）一般式II.1.1.1.1の化合物の調製
上記の一般式II.1.1.1.1の化合物は、下記の反応式Ｂ．１．１．１．１に示したように調製することができる。一般式II.1.1.1.1においてＲ2が上で定義した通りであり、Ｒ7が(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基であり且つＧｆがハロゲン原子である化合物は、一般式II.1.1.1.1.1においてＲ2が上で定義した通りであり且つＧｆがハロゲン原子である化合物を一般式II.1.1.1.1.2においてＲ7が(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基である化合物で処理することによって調製することができる。この反応は、例えばジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒中で実施することができる。この反応は、２０〜１００℃の範囲の温度において実施することができる。
Figure 0006258508
Ｂ．１．１．２）一般式II.1.1.2の化合物の調製
一般式II.1.1.2の化合物は、上記の一般式II.1.1の化合物の下位分類である。一般式II.1.1.2の化合物は、下記の反応式Ｂ．１．１．２に示したように調製することができる。一般式II.1.1.2においてＲ2が上で定義した通りであり且つＧｆがヨウ素又は臭素原子である化合物は、一般式II.1.1.2.1においてＲ2が上で定義した通りであり且つＧｆがヨウ素又は臭素原子である化合物を例えばＺｎ(ＣＮ)2のようなシアン化物塩で処理することによって調製することができる。この反応は、例えばジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で８０〜１５０℃の範囲の温度において実施することができる。この反応は、例えばＰｄ2(ｄｂａ)3のようなパラジウム錯体誘導体の存在下において実施することができる。
Figure 0006258508
Ｂ．１．１．２．１）一般式II.1.1.2.1の化合物の調製
一般式II.1.1.2.1の化合物は、下記の反応式Ｂ．１．１．２．１に示したように調製することができる。一般式II.1.1.2.1においてＲ2が上で定義した通りであり且つＧｆがヨウ素又は臭素原子である化合物は、一般式II.1.1.2.1.1においてＲ2が上で定義した通りであり且つＧｆがヨウ素又は臭素原子である化合物を例えばＰＯＣｌ3等の塩素化剤で処理することによって調製することができる。この反応は、１００〜１５０℃の範囲の温度において実施することができる。
Figure 0006258508
Ｂ．１．１．２．１．１）一般式II.1.1.2.1.1の化合物の調製
一般式II.1.1.2.1.1の化合物は、下記の反応式Ｂ．１．１．２．１．１に示したように調製することができる。一般式II.1.1.2.1.1においてＲ2が上で定義した通りであり且つＧｆがヨウ素又は臭素原子である化合物は、商品として入手できる３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オールのような一般式II.1.1.2.1.1.1においてＲ2が上で定義した通りである化合物を例えばＮ−ヨードスクシンイミドのようなハロゲン化剤で処理することによって調製することができる。この反応は、例えばジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような非プロトン性極性中で５０〜１３０℃の範囲の温度において実施することができる。
Figure 0006258508
Ｂ．１．２）一般式II.1.2のヒダントインの調製
一般式Ｉ.1.2においてＲ3が上で定義した通りである商品として入手できないヒダントインは、文献（例えばJ. Med. Chem. 1984, 27 (12),1663-8）に記載された方法に従って調製することができる。
Ｂ．２）一般式II.2の化合物の調製
上記の一般式II.2の化合物は、下記の反応式Ｂ．２に示したように調製することができる。式II.2においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸが上で定義した通りである化合物は、一般式II.1においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸが上で定義した通りである化合物を過剰量の（Ｚ）−１，４−ジクロロ−２−ブテンによってＮ−アルキル化することによって調製することができる。この反応は、１５〜３５℃の範囲の温度において実施することができる。例えば、この反応は室温において実施することができる。この反応は、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で実施することができる。この反応は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨ若しくはＫＨ等の無機塩基又は例えばトリエチルアミンのような第３アミン等の有機塩基の存在下で実施することができる。
Figure 0006258508
Ｂ．３）一般式II.3の化合物の調製
Ｂ．３．１）一般式II.3.1の化合物の調製
一般式II.3.1の化合物は、前記の一般式II.3の化合物の下位分類である。一般式II.3.1の化合物は、下記の反応式Ｂ．３．１に示したように調製することができる。式II.3.1においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ3及びＹ4が上で定義した通りであり且つＧｆが例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基のような保護基又は水素原子である化合物は、一般式II.3.1.1においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ3、Ｙ4及びＧｆが上で定義した通りである化合物と一般式III.4においてＹ1がカルボニル又はスルホニル基であり且つＧｆ1が脱離基、例えば塩素原子、イミダゾリル基又はＮＨ2である化合物との間の反応によって調製することができる。この反応は、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル等の非プロトン性溶媒中で、０〜１００℃の範囲の温度、例えば室温において、実施することができる。この反応は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨ若しくはＫＨ等の無機塩基又は例えばトリエチルアミン若しくはピリジンのような第３アミン等の有機塩基の存在下において実施することができる。
Figure 0006258508
Ｂ．３．１．１）一般式II.3.1.1の化合物の調製
一般式II.3.1.1の化合物は、下記の反応式Ｂ．３．１．１に示したように調製することができる。一般式II.3.1.1においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ3及びＹ4が上で定義した通りであり且つＧｆがｔ−ブチルオキシカルボニル基又は水素原子である化合物は、一般式II.3.1.1.1においてＹ3及びＹ4が上で定義した通りであり且つＧｆがｔ−ブチルオキシカルボニル基又は水素原子である化合物を一般式II.2においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸが上で定義した通りである化合物によってアルキル化することによって調製することができる。この反応は、１５〜３５℃の範囲の温度において実施することができる。例えば、この反応は室温において実施することができる。この反応は、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中で実施することができる。この反応は、Ｋ2ＣＯ3やＮａ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＫＨ等の無機塩基又は例えばトリエチルアミンのような第３アミン等の有機塩基の存在下で実施することができる。
Figure 0006258508
Ｂ．３．２）一般式II.3.2の化合物の調製
一般式II.3.2の化合物は、上記の一般式II.3の化合物の下位分類である。一般式II.3.2の化合物は、下記の反応式Ｂ．３．２に示したように調製することができる。一般式II.3.2においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘが上で定義した通りであり且つＹ3及びＹ4が炭素原子又は窒素原子である化合物は、一般式II.3.2.1においてＹ3及びＹ4が炭素原子又は窒素原子であり且つＧｆが例えばハロゲン原子等の脱離基である化合物を一般式II.2においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸが上で定義した通りである化合物によってアルキル化することによって調製することができる。この反応は、１５〜３５℃の範囲の温度において実施することができる。この反応は、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中で実施することができる。この反応は、Ｋ2ＣＯ3やＮａ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＫＨ等の無機塩基又は例えばトリエチルアミンのような第３アミン等の有機塩基の存在下で実施することができる。
Figure 0006258508
Ｂ．４）一般式II.4の化合物の調製
一般式II.4の化合物は、下記の反応式Ｂ．４に示したように調製することができる。一般式II.4においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ3及びＹ4が上で定義した通りである化合物は、一般式II.4.1においてＹ3及びＹ4が上で定義した通りである化合物を一般式II.2においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸが上で定義した通りである化合物によってアルキル化することによって調製することができる。この反応は、１５〜３５℃の範囲の温度において実施することができる。この反応は、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中で実施することができる。この反応は、Ｋ2ＣＯ3やＮａ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＫＨ等の無機塩基又は例えばトリエチルアミンのような第３アミン等の有機塩基の存在下で実施することができる。
Figure 0006258508
Ｂ．４．１）一般式II.4.1の化合物の調製
一般式II.4.1の化合物は、下記の反応式Ｂ．４．１に示したように調製することができる。一般式II.4.1においてＲ4、Ｒ5、Ｙ3及びＹ4が上で定義した通りである化合物は、一般式II.4.1.1においてＹ3及びＹ4が上で定義した通りである化合物と一般式III.3においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＧｆが例えばハロゲン原子等の脱離基である化合物とを反応させることによって調製することができる。この反応は、１５〜３５℃の範囲の温度において実施することができる。この反応は、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中で実施することができる。この反応は、Ｋ2ＣＯ3やＮａ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＫＨ等の無機塩基又は例えばトリエチルアミンのような第３アミン等の有機塩基の存在下で実施することができる。
Figure 0006258508
Ｂ．５）一般式II.5の化合物の調製
一般式II.5の化合物は、下記の反応式Ｂ．５に示したように調製することができる。一般式II.5においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸが上で定義した通りである化合物は、一般式II.2においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸが上で定義した通りである化合物と例えばナトリウムアジド塩等のアジド塩とを反応させることによって調製することができる。この反応は、０〜５０℃の範囲の温度、例えば室温において、実施することができる。この反応は、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の非プロトン性極性溶媒中で実施することができる。
Figure 0006258508
Ｃ）一般式IIIの化合物の調製
Ｃ．１）一般式III.1の化合物の調製
一般式III.1の化合物は、下記の反応式Ｃ．１に示したように調製することができる。一般式III.1においてＲ4、Ｒ5、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が上で定義した通りである化合物は、一般式III.2においてＲ4、Ｒ5、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が上で定義した通りである化合物を過剰量の（Ｚ）−１，４−ジクロロ−２−ブテンによってＮ−アルキル化することによって調製することができる。この反応は、１５〜３５℃の範囲の温度において実施することができる。 例えば、この反応は室温において実施することができる。この反応は、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で実施することができる。この反応は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨ若しくはＫＨ等の無機塩基又は例えばトリエチルアミンのような第３アミン等の有機塩基の存在下で実施することができる。
Figure 0006258508
Ｃ．２）一般式III.2の化合物の調製
Ｃ．２．１）一般式III.2.1の化合物の調製
iii.一般式III.2.1の化合物は、上記の一般式III.2の化合物の下位分類である。一般式III.2.1の化合物は、下記の反応式Ｃ．２．１に示したように調製することができる。一般式III.2.1においてＲ4、Ｒ5及びＹ4が上で定義した通りである化合物は、一般式III.2.1.1においてＹ4が上で定義した通りであり且つＧｆ1がボロン酸エステルである化合物と一般式III.3においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＧｆ2がハロゲン原子である化合物との間の反応によって調製することができる。この反応は、例えばジオキサン等の非プロトン性溶媒中で、例えばＰｄ(ＰＰｈ3)4等のパラジウム錯体のような触媒及び例えばＫ2ＣＯ3のような無機塩基の存在下で、７０〜１２０℃の範囲の温度において実施することができる。
Figure 0006258508
Ｃ．２．２）一般式III.2.2の化合物の調製
一般式III.2.2の化合物は、上記の一般式III.2の化合物の下位分類である。一般式III.2.2の化合物は、下記の反応式Ｃ．２．２に示したように調製することができる。一般式III.2.2においてＲ4及びＲ5が上記の通りである化合物は、一般式III.2.2.1においてＲ4及びＲ5が上記の通りであり且つＧｆ1が例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基のような保護基である化合物を脱保護することによって調製することができる。可能な保護基及び方法のさらなる例については、Greene's Protective Groups in Organic Synthesisを参照されたい。
Figure 0006258508
Ｃ．２．２．１）一般式III.2.2.1の化合物の調製
一般式III.2.2.1の化合物は、下記の反応式Ｃ．２．２．１に示したように調製することができる。一般式III.2.2.1においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＧｆ1が例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基のような保護基である化合物は、一般式IIIa.2.2.1.1及びIIIb.2.2.1.1においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＧｆ1がｔ−ブチルオキシカルボニル基のような保護基である化合物の混合物を還元することによって調製することができる。この反応は、例えばＴＨＦのような溶媒中で、水素雰囲気下で且つ例えばパラジウム炭素のような触媒の存在下で実施することができる。
Figure 0006258508
Ｃ．２．２．１．１）一般式IIIa.2.2.1.1及びIIIb.2.2.1.1の化合物の調製
一般式IIIa.2.2.1.1及びIIIb.2.2.1.1の化合物は、下記の反応式Ｃ．２．２．１．１に示したように調製することができる。一般式IIIa.2.2.1.1及びIIIb.2.2.1.1においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＧｆ1がｔ−ブチルオキシカルボニル基のような保護基である化合物は、２当量の一般式III.3においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＧｆ2がハロゲン原子である化合物と一般式IIIa.2.2.1.1.1及びIIIb.2.2.1.1.1においてＧｆ1がｔ−ブチルオキシカルボニル基のような保護基であり且つＧｆ3がボロン酸エステルである化合物の混合物とを反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばジオキサン等の非プロトン性溶媒中で、例えばＰｄ(ＰＰｈ3)4等のパラジウム錯体のような触媒及び例えばＫ2ＣＯ3のような無機塩基の存在下で、７０〜１２０℃の範囲の温度において実施することができる。
Figure 0006258508
Ｃ．２．２．１．１．１）一般式IIIa.2.2.1.1.1及びIIIb.2.2.1.1.1の化合物の調製
一般式IIIa.2.2.1.1.1及びIIIb.2.2.1.1.1の化合物は、下記の反応式Ｃ．２．２．１．１．１に示したように調製することができる。一般式IIIa.2.2.1.1.1及びIIIb.2.2.1.1.1においてＧｆ1がｔ−ブチルオキシカルボニル基のような保護基であり且つＧｆ3がボロン酸エステルである化合物は、一般式IIIa.2.2.1.1.1.1及びIIIb.2.2.1.1.1.1においてＧｆ1がｔ−ブチルオキシカルボニル基のような保護基であり且つＧｆ2例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ基のような脱離基である化合物と、例えば４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス（１，３，２−ジオキサボロラン）のようなボリル化剤とを反応させることによって調製することができる。この反応は、１，４−ジオキサンのような非プロトン性溶媒中で５０〜１２０℃の範囲の温度において実施することができる。この反応は、例えばＰｄ(ｄｐｐｆ)2Ｃｌ2のような触媒及び例えば酢酸カリウムのような無機塩基の存在下で実施される。
Figure 0006258508
Ｃ．２．２．１．１．１．１）一般式IIIa.2.2.1.1.1.1及びIIIb.2.2.1.1.1.1の化合物の調製
一般式IIIa.2.2.1.1.1.1及びIIIb.2.2.1.1.1.1の化合物は、下記の反応式Ｃ．２．２．１．１．１．１に示したように調製することができる。一般式IIIa.2.2.1.1.1.1及びIIIb.2.2.1.1.1.1においてＧｆ1がｔ−ブチルオキシカルボニル基のような保護基であり且つＧｆ2が例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ基のような脱離基である化合物は、一般式III.2.2.1.1.1.1.1においてＧｆ1が保護基である化合物から、脱離基中のケトンを転化させることができるすべての方法によって、例えばＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）と反応させることによって、調製することができる。この反応は、例えばＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で、−７８℃〜室温の範囲の温度において実施することができる。この反応は、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基の存在下で実施することができる。
Figure 0006258508
Ｃ．２．３）一般式III.2.3の化合物の調製
一般式III.2.3の化合物は、上記の一般式III.2の化合物の下位分類である。一般式III.2.3の化合物は、下記の反応式Ｃ．２．３に示したように調製することができる。一般式III.2.3においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りである化合物は、一般式III.2.3.1においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＲ8が例えばメチル又はエチル基のようなアルキル基である化合物を、例えば酢酸のような溶媒中で例えば水素又は鉄のような還元剤によって還元し且つ環化させることによって調製することができる。
Figure 0006258508
Ｃ．２．３．１）一般式III.2.3.1の化合物の調製
一般式III.2.3.1の化合物は、下記の反応式Ｃ．２．３．１に示したように調製することができる。一般式III.2.3.1においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＲ8が例えばメチル又はエチル基のようなアルキル基である化合物は、一般式III.2.3.1.1においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＲ8が例えばメチル又はエチル基のようなアルキル基である化合物をニトロメタンによってアルキル化することによって調製することができる。この反応は、非プロトン性溶媒中で又は直接的にニトロメタン中で、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンのような塩基の存在下で実施することができる。
Figure 0006258508
Ｃ．２．３．１．１）一般式III.2.3.1.1の化合物の調製
一般式III.2.3.1.1の化合物は、下記の反応式Ｃ．２．３．１．１に示したように調製することができる。一般式III.2.3.1.1においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＲ8が例えばメチル又はエチル基のようなアルキル基である化合物は、一般式III.2.3.1.1.1においてＲ8が例えばメチル又はエチル基のようなアルキル基である化合物と一般式III.3においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＧｆ1がハロゲン原子である化合物とを反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばジメチルホルムアミドのような非プロトン性極性溶媒中で、例えば酢酸カリウムのような塩基の存在下で、例えば酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下で実施することができる。
Figure 0006258508
Ｃ．２．４）一般式III.2.4の化合物の調製
一般式III.2.4の化合物は、上記の一般式III.2の化合物の下位分類である。一般式III.2.4の化合物は、下記の反応式Ｃ．２．４に示したように調製することができる。一般式III.2.4においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りである化合物は、一般式III.2.4.1においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＧｆ1がｔ−ブチルオキシカルボニル基のような保護基である化合物を脱保護することによって調製することができる。可能な保護基及び方法のさらなる例については、Greene's Protective Groups in Organic Synthesisを参照されたい。
Figure 0006258508
Ｃ．２．４．１）一般式III.2.4.1の化合物の調製
一般式III.2.4.1の化合物は、下記の反応式Ｃ．２．４．１に示したように調製することができる。一般式III.2.4.1においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りである化合物は、一般式III.2.2.1.1.1.1.1においてＧｆ1がｔ−ブチルオキシカルボニル基のような保護基である化合物を、一般式III.3においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＧｆ1がｔ−ブチルオキシカルボニル基のような保護基であり且つＧｆ2がハロゲン原子である化合物によってα−ヒドロキシアルキル化することによって調製することができる。この反応は、例えばＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で、−５０℃〜室温の範囲の温度において実施することができる。この反応は、例えばブチルリチウムのような強塩基の存在下で実施することができる。
Figure 0006258508
Ｃ．３）一般式III.3の化合物の調製
一般式III.3の化合物は、４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのように商品として入手可能であり、又はＢ．１．１．１の一般式II.1.1.1の化合物の合成について記載した手順に従って調製することができる。
Ｃ．４）一般式III.4の化合物の調製
一般式III.4の化合物は、例えばジ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン、ホスゲン又は硫酸ジアミドのように商品として入手可能である。
Ｃ．５）一般式III.5の化合物の調製
一般式III.5の化合物は、下記の反応式Ｃ．５に示したように調製することができる。一般式III.5においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りである化合物は、一般式III.5.1の化合物を脱保護することによって調製することができる。この反応は、例えばメタノールのような極性プロトン性溶媒中で炭酸カリウムのような無機塩基の存在下で実施することができる。この反応は、０〜５０℃の範囲の温度、例えば室温において、実施することができる。
Figure 0006258508
Ｃ．５．１）一般式III.5.1の化合物の調製
一般式III.5.1の化合物は、下記の反応式Ｃ．５．１に示したように調製することができる。一般式III.5.1においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りである化合物は、一般式III.3においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＧｆがハロゲン原子である化合物をエチニルトリメチルシランによってアルキル化することによって調製することができる。この反応は、例えばＰｄＣｌ2(Ｐｈ3)2のようなパラジウム触媒及び例えばヨウ化銅のような銅塩及び例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で実施することができる。この反応は、例えばテトラヒドロフランのような非プロトン性極性溶媒中で実施することができる。
Figure 0006258508
本発明の主題はまた、増殖性疾患、特に癌、特にホルモン依存性の癌又はアンドロゲン受容体を発現する癌、又は前立腺癌及び乳癌、特に前立腺癌を処置することが意図される医薬を調製するために、本発明に従う式（Ｉ）の化合物を使用することにもある。
製薬組成物は、固体の形、例えば粉剤、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセルの形にあることができる。好適な固体状担体としては、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物を含有させた製薬組成物はまた、液体の形、例えば溶液、乳剤、懸濁液又はシロップの形にあることもできる。好適な液状担体としては、例えば水、グリセロール若しくはグリコールのような有機溶剤、並びにそれらの様々な割合の混合物、製薬上許容できる油や脂肪に加えた水を挙げることができる。無菌液体組成物を筋肉内、腹腔内又は皮下注射用に用いることができ、また、静脈内ルートによって無菌組成物を投与することもできる。
本明細書において用いられるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に周知の意味を持つ。さらに、すべての特許（又は特許出願）及びその他の文献は、参考としてここに取り入れられる。
実験の部
変数Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＸの定義に従って、本発明に従う化合物を上記の様々な方法に従って調製することができる。
例１〜２２のＮＭＲ分析は、400 MHz Bruker-Avance II分光計で実施した。
実施例は、上記の手順を例示するために示されたものであり、いかなる場合にも本発明の範囲の限定とみなすべきではない。
下記の化合物及び実施例の命名法について用いた用語は、ＩＵＰＡＣ技術用語である。
実施例１：（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
工程Ａ．４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中、４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５１ｇ、１７１．７ｍｍｏｌ）およびＣｕ2Ｏ（２４．５ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の混合物に、５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（３３ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５０℃で１２時間加熱し、室温まで冷却した。この反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で約５０ｍＬに濃縮した。残渣を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。この混合物に２８％アンモニア水溶液（６０ｍＬ）を加え、得られた青色の懸濁液を０．５時間撹拌した。沈澱固体を濾取し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄し、４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルをペールホワイトの固体として得た（５０ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ．（Ｚ）−４−（３−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２５℃にて、ＣＨ3ＣＮ（５００ｍＬ）中、４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５０ｇ、１６８．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１１０ｇ、３３６．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ3ＣＮ（２００ｍＬ）中、（Ｚ）−１，４−ジクロロ−２−ブテン（１０４ｇ、８４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、７５℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。このケークをＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）−４−（３−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（３９ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ．４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
窒素下、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ：２６９４１０−０８−４、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１８．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（８９１ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、および水（２ｍＬ）の混合物を９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（２０３ｍｇ、８４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｄ．（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−４−（３−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（５４．６ｍｇ、２０．３％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０および２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８１−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５および１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６−５．９１（ｍ，１Ｈ）、５．８０−５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２：（Ｚ）−４−（１−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
工程Ａ．（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）スルファン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．８１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンチオラート（２５％水溶液、９．７ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）スルファンを黄色オイルとして得（６．０９ｇ、９４％）、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
工程Ｂ．４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中、（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）スルファン（５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびオキソン（３３．７ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（３：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを白色固体として得（４．３５ｇ、７８％）、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ．５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．４１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、およびＣｕ2Ｏ（１．７６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を１４５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオンをペールホワイトの固体として得（２．９２ｇ、８３％）、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｄ．（Ｚ）−１−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−１，４−ジクロロ−２−ブテン（３．７２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（２．９３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）−１−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを黄色固体として得た（１．８７ｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｅ．（Ｚ）−４−（１−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｚ）−１−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（３７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［実施例１、工程Ｃ］（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（３６０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）−４−（１−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（１００ｍｇ、１９％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｍ，３Ｈ）、５．７８（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３：（Ｚ）−５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
工程Ａ．４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１８．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（８９１ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、および水（２ｍＬ）の混合物を窒素下、９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを白色粉末として得た（１９０ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ．（Ｚ）−５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−１−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（３６０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）−５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た（６０ｍｇ、１３％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）８．６２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８−８．３５（ｍ，１Ｈ）、８．２３−８．１０（ｍ，６Ｈ）、５．８１−５．７５（ｍ，２Ｈ）、５．０２（ｂｒ，２Ｈ）、４．２４（ｂｒ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４：（Ｚ）−５−（４，４−ジメチル−３−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
工程Ａ．５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール
ＣＨ3ＣＮ（２５ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中、３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（３．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（４．２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（１２０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オールを黄色固体として得た（４．０ｇ、７４％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）１３．３７（ｂｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ．２−クロロ−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
ＰＯＣｌ3（８ｍＬ）中、５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を氷（５０ｇ）に注いだ。得られた水層をＮａ2ＣＯ3により中和し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：１〜４：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−クロロ−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを白色固体として得た（２．０ｇ、６３％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｃ．３−（６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−クロロ−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（６３７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＣｕ2Ｏ（１．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を水（７０ｍＬ）に注ぎ、２８％アンモニア水溶液（６ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０：１〜１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−（６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た（９５５ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｄ．５−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、３−（６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（９５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）2（４３４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２８３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびｄｐｐｆ（３４３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ2雰囲気下、１４０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した後、濾液をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（４：１〜１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを褐色固体として得た（９１０ｍｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｅ．（Ｚ）−５−（３−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
２５℃にて、ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中、５−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノ−ニトリル（１．１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（２．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）中、（Ｚ）−１，４−ジクロロ−２−ブテン（２．２８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、７５℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、ＣＨ3ＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０：１〜４：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）−５−（３−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを淡黄色固体として得た（７８０ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｆ．（Ｚ）−５−（４，４−ジメチル−３−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｚ）−５−（３−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）−５−（４，４−ジメチル−３−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテニル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを白色固体として得た（１６０ｍｇ、２０％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１４−８．１８（ｍ，３Ｈ）、５．７３−５．８３（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５：（Ｚ）−５−（３−（４−（４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
工程Ａ．（４−ブロモ−２−クロロフェニル）（メチル）スルファン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼン（５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンチオラート（２５％水溶液、９．７ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（４−ブロモ−２−クロロフェニル）（メチル）スルファンを黄色オイルとして得（５．２ｇ、９２％）、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
工程Ｂ．４−ブロモ−２−クロロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中、（４−ブロモ−２−クロロフェニル）（メチル）スルファン（５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびオキソン（３９ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−２−クロロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼンを白色固体として得（３ｇ、５２．６％）、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ．４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
トルエン（８ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）、およびＨ2Ｏ（４ｍＬ）中、４−ブロモ−２−クロロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（１．５ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．６ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（２．３０ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１００℃で１２時間加熱した。この反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）により抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｎ ｅｔｈｅｒ）：ＥｔＯＡｃ（１：１〜３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを黄色固体として得た（７００ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｄ．（Ｚ）−５−（３−（４−（４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｚ）−５−（３−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌの混合物を、６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）−５−（３−（４−（４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを白色固体として得た（７０ｍｇ、７５％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２−５．７３（ｍ，２Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６：（Ｚ）−４−（３−（４−（３，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
工程Ａ．４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．６８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．９４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2（５０ｍｇ）の混合物を９５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを白色固体として得た（１．６ｇ、６９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１．０［Ｍ−８２＋Ｎａ］+。
工程Ｂ．（Ｚ）−４−（３−（４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
０℃にて、ＤＭＦ（６ｍＬ）中、４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ：３３９８−１６−１、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８９ｍｇ）を加えた。３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｚ）−４−（３−（４−クロロ−２−ブテニル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６６０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、１：１）により精製し、（Ｚ）−４−（３−（４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（５００ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ．（Ｚ）−４−（３−（４−（３，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、（Ｚ）−４−（３−（４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（１５ｍｇ）の混合物を１１０℃で４０時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）−４−（３−（４−（３，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（２０ｍｇ、１６％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５および１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７：（Ｚ）−４−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
工程Ａ．２−メチル−Ｎ１−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１，２−ジアミン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（２６２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２−メチル−Ｎ１−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１，２−ジアミンを褐色オイルとして得た（４００ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ．（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（（２−メチル−１−（（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−メチル−Ｎ１−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１，２−ジアミン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−４−（３−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５３８ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を、溶離溶媒としてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（（２−メチル−１−（（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（１５０ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ．（Ｚ）−４−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（（２−メチル−１−（（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩加熱した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）−４−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（４５ｍｇ、２９％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）８．５０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２および９．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，６Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８：（Ｚ）−３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
工程Ａ．３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、４−ブロモ−２−クロロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．７２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、およびＣｕ2Ｏ（１．７６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を１４５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た（２．６５ｇ、７５％）、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ．（Ｚ）−３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−１，４−ジクロロ−２−ブテン（３．９２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．０９ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）−３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た（１．６６ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ．（Ｚ）−３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−１−（４−（（２−メチル−１−（（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、２−メチル−Ｎ１−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１，２−ジアミン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２６１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）−３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−１−（４−（（２−メチル−１−（（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）−アミノ）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを黄色固体として得た（２７０ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｄ．（Ｚ）−３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
室温にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（Ｚ）−３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−１−（４−（（２−メチル−１−（（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）−アミノ）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（１７３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）−３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを褐色固体として得た（２４ｍｇ、１１％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０−５．６１（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，６Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９：（Ｚ）−４−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
工程Ａ．４−（（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．０ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（２．１ｇ、２３．８５ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（４．５ｇ、２９．６１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水（９０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（６０ｍＬ×４）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、４−（（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（２．９４ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ．（Ｚ）−４−（（２−（（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−１−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１．７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１０７０ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｚ）−４−（（２−（（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを褐色固体（１．５ｇ、５９％）として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ．（Ｚ）−４−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、（Ｚ）−４−（（２−（（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５ｍＬ）、およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）−４−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（４０ｍｇ、８％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８−８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０−５．５９（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，６Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０：（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
工程Ａ．Ｎ１−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１，２−ジアミン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジアミン（９９３ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ１−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１，２−ジアミンを白色固体として得た（７００ｍｇ、７５％）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ．（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（（２−（（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、Ｎ１−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１，２−ジアミン（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−４−（３−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５１４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（（２−（（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（２５０ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ．（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＴＨＦ（３ｍＬ）中、（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（（２−（（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２滴）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（９ｍｇ、１１％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５および２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１１．５および２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０−５．６９（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１１：（Ｚ）−４−（３−（４−（３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
工程Ａ．（２−（（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）アミノ）エチル）カルバミン酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（７ｍＬ）中、２−アミノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−４−（３−（４−クロロ−２−ブテニル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．３ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（２０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（２−（（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）アミノ）エチル）カルバミン酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（８００ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ．３−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（２−（（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）アミノ）エチル）カルバミン酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１９８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４０６ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（４２０ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．１［Ｍ−５６＋１］+。
工程Ｃ．（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ジクロロメタン（４ｍＬ）中、３−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物にジクロロメタンを加え、ＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（２５０ｍｇ、７６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｄ．（Ｚ）−４−（３−（４−（３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
トルエン（５ｍＬ）中、（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−クロロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（９３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２０ｍｇ）、およびキサントホス（４０ｍｇ）の混合物を９５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）−４−（３−（４−（３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（２１ｍｇ、１０％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４−８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０および２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８−５．７０（ｍ，１Ｈ）、５．５８−５．５９（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２：（Ｚ）−４−（１−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）ピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
工程Ａ．４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中、ＬｉＨＭＤＳの溶液（１．０Ｍ、２９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｔｆ2ＮＰｈ（１１．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物を白色固体として得た（３ｇ、３６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２．０［Ｍ−５６＋Ｈ］+。
工程Ｂ．４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８８０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９２７ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2（１００ｍｇ）、およびｄｐｐｆ（７５ｍｇ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物を白色固体として得た（８００ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０．２［Ｍ−５６＋Ｈ］+。
工程Ｃ．４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７７０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７７５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物を白色固体として得（４００ｍｇ、４５％）、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３．１［Ｍ−５６＋Ｈ］+。
工程Ｄ．３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（８ｍＬ）中、４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の懸濁液を水素下、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色粉末として得（３５０ｍｇ、９４％）、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５．１［Ｍ−５６＋Ｈ］+。
工程Ｅ．４−（ピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中ＨＣｌの溶液（４．０Ｍ、２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、４−（ピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩を白色固体として得（３５０ｍｇ、９４％）、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｆ．（Ｚ）−４−（１−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）ピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、４−（ピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（１６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−４−（３−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（２５６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）−４−（１−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）ピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（３１ｍｇ、７．９％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５および１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、５．５６（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１３：（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
工程Ａ．３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびアクリル酸エチル（１．２９ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４５７ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）2（５０ｍｇ）の溶液を窒素下、１２０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチルを白色固体として得た（３．１ｇ、９７．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ．３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ニトロブタン酸エチル
０℃にて、ＣＨ3ＮＯ2（１０ｍＬ）中、３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．７８ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ニトロブタン酸エチルを黄色固体として得た（１．５ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
工程Ｃ．４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン
８℃にて、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中、３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ニトロブタン酸エチル（１．３ｇ、３．３９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（１．８９ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で３時間撹拌した。この反応混合物をＨＣｌの１Ｎ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を合わせ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ：メタノール（２０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オンを白色固体として得た（１ｇ、９５．９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｄ．（Ｚ）−１−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン
０℃にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４−（４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン（２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で４０分間撹拌した後、（Ｚ）−１，４−ジクロロ−２−ブテン（４．０７ｇ、３２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）−１−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オンを白色固体として得た（１．７ｇ、６６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．０．［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｅ．（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、（Ｚ）−１−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（２０ｍｇ、３０．１％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）８．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．７および８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０−５．７４（ｍ，２Ｈ）、４．０７−４．２４（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．３および９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０および＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１４：（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
工程Ａ．３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
窒素下、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−クロロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１．４５ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６４ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）2（１２５ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を合わせ、水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチルを白色固体として得た（３．２ｇ、９９．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ．３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−ニトロブタン酸エチル
０℃にて、ＣＨ3ＮＯ2（１５ｍＬ）中、３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（３ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１．５８ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製、３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−ニトロブタン酸エチルを黄色固体として得た（２．２ｇ、６０．５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ．４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−２−オン
８℃にて、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中、３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−ニトロブタン酸エチル（２ｇ、５．７１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（３．２ｇ、５７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で３時間撹拌した。この反応混合物をＨＣｌの１Ｎ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を合わせ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ：メタノール（２０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−２−オンを白色固体として得た（１．３ｇ、８３．０６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｄ．（Ｚ）−４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）ピロリジン−２−オン
０℃にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１．２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．７０３ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で４０分間撹拌した後、（Ｚ）−１，４−ジクロロ−２−ブテン（２．７５ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）−４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）ピロリジン−２−オンを無色のオイルとして得た（０．６ｇ、４５．３３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｅ．（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、（Ｚ）−４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）ピロリジン−２−オン（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９８．５ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（２１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（１０７ｍｇ、５１．８４％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６および８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０−５．７４（ｍ，２Ｈ）、４．０８−４．２４（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．３および９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．２および１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．４および１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１５：（Ｚ）−５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
工程Ａ．（Ｚ）−５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１５３ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−１−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１７２ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（２８４ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）−５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た（５ｍｇ、２％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６−８．２８（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７−５．８２（ｍ，１Ｈ）、５．６５−５．７０（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．２５（ｍ，４Ｈ）、３．９６−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．９２−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．２．６１−２．６６（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６：（Ｚ）−４−（１−（４−（３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
工程Ａ．３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９４６ｍｇ、２．７０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ヘキサン中ＢｕＬｉの溶液（１．２９ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で１時間撹拌した。０℃でこの混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．７０２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温で４時間撹拌した。この反応混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（３６８ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．０［Ｍ−５６＋Ｈ］+。
工程Ｂ．４−（３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
−２０℃にて、ジクロロメタン（４ｍＬ）中、３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、４−（３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（２５８ｍｇ、９７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ．（Ｚ）−４−（１−（４−（３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中、４−（３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（（Ｚ）−４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２６０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１６２ｍｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）−４−（１−（４−（３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（１４ｍｇ、４％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８−５．６５（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７：（Ｚ）−４−（３−（４−（５−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
工程Ａ．（Ｚ）−４−（３−（４−（（２−アミノエチル）アミノ）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ジクロロメタン（８ｍＬ）中、２−（（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）アミノ）エチルカルバミン酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｚ）−４−（３−（４−（（２−アミノエチル）アミノ）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（４００ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ．（Ｚ）−４−（３−（４−（１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ピリジン（５ｍＬ）中、（Ｚ）−４−（３−（４−（（２−アミノエチル）アミノ）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および硫酸ジアミド（１４１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製し、（Ｚ）−４−（３−（４−（１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（６０ｍｇ、１７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ．（Ｚ）−４−（３−（４−（５−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
トルエン（３ｍＬ）中、（Ｚ）−４−（３−（４−（１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−クロロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１０ｍｇ）、およびキサントホス（２０ｍｇ）の混合物を９５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）−４−（３−（４−（５−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（９ｍｇ、１１％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）８．１２−８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５および２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｓ，Ｊ＝９．０および２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６−５．８０（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８：（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
工程Ａ．（Ｚ）−４−（３−（４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｚ）−４−（３−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１９１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（３５９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｚ）−４−（３−（４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（６００ｍｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ．（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、（Ｚ）−４−（３−（４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（５５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃一晩撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（８２ｍｇ、１３％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、５．７６（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）；ＮＯＥＳＹ：４．９０ｐｐｍ（２Ｈ）と８．１７および７．８９ｐｐｍ（イミダゾールの２つのＣＨ）の間には相関がある；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９：（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
工程Ａ．（Ｚ）−４−（３−（４−アジド−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
乾燥ＤＭＦ（３５ｍＬ）中、アジ化ナトリウム（５０５ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−４−（３−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（１．００ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分（１０ ｍｎ）間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｚ）−４−（３−（４−アジド−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを黄橙色オイルとして得た（７９０ｍｇ、７８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５，１１［Ｍ＋ＴＦＡ］+。
工程Ｂ．（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ガラス管内で、トルエン（１ｍＬ）中、新しく合成された（Ｚ）−４−（３−（４−アジド−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルアセチレン（３１μＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（５０μｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌し、ヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。このガラス管を密閉し、一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、シリカに吸着させ、溶媒を減圧下で除去した。吸着した残渣を、溶離溶媒としてヘプタン：酢酸エチル（酢酸エチル中０％から８０％へ）の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを無色の樹脂として得た（５７ｍｇ、４２％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−．７．８５（ｍ，５Ｈ）、５．８２（ｍ，２Ｈ）、５．２８（ｄ，２Ｈ）、４．２６（ｄ，２Ｈ）、１，５０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４，４８［（Ｍ＋Ｈ］+
実施例２０：（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
工程Ａ．（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ガラス管内で、トルエン（１ｍＬ）中、新しく合成された（Ｚ）−４−（３−（４−アジド−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の混合物に、３，４ジクロロフェニルアセチレン（４９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（５０μｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌し、この混合物にヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。このガラス管を密閉し、一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルに吸着させ、溶媒を減圧下で除去した。吸着された残渣を、溶離溶媒としてヘプタン：酢酸エチル（酢酸エチル中０％から１００％へ）の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色泡沫として得た（９２ｍｇ、５９％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｍ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０−．７．８６（２ｄ，２Ｈ）、５．８２（ｍ，２Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、１，５０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６３［（Ｍ＋Ｈ］+
実施例２１：（（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
工程Ａ．（（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ガラス管内で、トルエン（１ｍＬ）中、新しく合成された（Ｚ）−４−（３−（４−アジド−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の混合物に、１−フルオロ−２−メチルフェニルアセチレン（３８μＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（５０μＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌し、この混合物にヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。このガラス管を密閉し、一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、シリカに吸着させ、溶媒を減圧下で除去した。吸着された残渣を、溶離溶媒としてヘプタン：酢酸エチル（酢酸エチル中０％から８０％へ）の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（８６ｍｇ、５５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．７７（３ｍ，３Ｈ）、５．８２（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１，５０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．１［（Ｍ＋Ｈ］+
実施例２２：（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
工程Ａ．２−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル
窒素下、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、エチニルトリメチルシラン（２５６μＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５３０μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（Ｐｈ3）2（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色残渣を得た。残渣を、溶離溶媒としてヘプタン：酢酸エチル（酢酸エチル中０％から２５％へ）の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（２−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリルを無色のオイルとして得た（３００ｍｇ、９０％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、０．２６（ｓ，９Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：イオン化なし、ＥＳＩシグナルなし。
工程Ｂ．４−エチニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
メタノール（２５ｍＬ）中、２−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（１．３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（１．１８ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を室温で３時間撹拌した。溶媒を中等度の減圧下で除去し（予想される生成物は揮発性である）、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）、次いで、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、４−エチニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得（８８０ｍｇ、９３％）、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：イオン化なし、ＥＳＩシグナルなし。
工程Ｃ．（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ガラス管内で、トルエン（５ｍＬ）中、新しく合成された（Ｚ）−４−（３−（４−アジド−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、４−エチニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（１８０μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌し、この混合物にヨウ化銅（２０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。このガラス管を密閉し、一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、シリカに吸着させ、溶媒を減圧下で除去した。吸着された残渣を、溶離溶媒としてヘプタン：酢酸エチル（酢酸エチル中３０％から７５％へ）の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）−４−（３−（４−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色泡沫として得た（２４６ｍｇ、４１％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．０４−８．３９（ｍ，６Ｈ）、５．８３−５．８５（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、１，５１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８［（Ｍ＋Ｈ］+
本発明による化合物の薬理学的研究
抗増殖活性の測定
１．完全培地中でのＬＮＣａＰに対する抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性を、下記の実験手順を適用することにより、完全培地中のＬＮＣａＰに対して測定する：
ＬＮＣａＰ細胞型（ＡＴＣＣ、１７４０）は前立腺癌起源である。この株はアンドロゲン受容体を発現し、ホルモン依存性である。
ＬＮＣａＰ株の維持は、完全培養培地：ＲＰＭＩ、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび０．０１Ｍ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、４０％Ｄ−グルコース上で行う。
プレートへの播種：ＬＮＣａＰ株を、ポリ−Ｄ−リジンでコートされた９６ウェルプレート（Ｂｉｏｃｏａｔ、Ｃｏｓｔａｒ）中の９０μｌの完全培地に２０，０００細胞／ウェルで播種する。
細胞の処理：播種２４時間後、これらの細胞を、培養培地で希釈した１０μｌ／ウェルの化合物で処理する。使用濃度は、次の通りである：１ｎＭ／１０／３０／１００／３００／１０００／３０００／１０，０００ｎＭ。細胞を３７℃、５％ＣＯ2で１４４時間インキュベートする。
読み取り：６日間のインキュベーションの後、細胞増殖をＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏｗ（ＣＴＧ）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイで決定した。
結果：実験は二反復で行い、最良の化合物を２回試験する。細胞増殖を５０％阻害する濃度値（ＩＣ50）を計算する。
前述の実施例１〜２２の化合物は全て、培養ＬＮＣａＰ細胞に対して５０００ｎＭ以下のＩＣ50を有する。
これらのうち、次の実施例の化合物は、培養ＬＮＣａＰ細胞に対して１５００ｎＭ未満のＩＣ50を有する：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１１、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２１および２２。
次の実施例の化合物は、培養ＬＮＣａＰ細胞に対して５００ｎＭ未満のＩＣ50を有する：１、２、４、５、６および８。
２．完全培地中でのＤＵ１４５に対する抗増殖活性
ＤＵ１４５は、アンドロゲン受容体を発現しない前立腺癌細胞株である。これをアンドロゲン受容体発現細胞に対する本化合物の選択性を評価するために使用する。本化合物の活性はないものと予想される。
ＤＵ１４５株（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−８１）の細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコートされた９６ウェルプレート（Ｂｉｏｃｏａｔ、Ｃｏｓｔａｒ）中の９０μｌの完全培地に８００細胞／ウェルで播種する。
細胞の処理：播種２４時間後、細胞を、培養培地で希釈した１０μｌ／ウェルの化合物で処理する。使用濃度は、次の通りである：１ｎＭ／１０／３０／１００／３００／１０００／３０００／１０，０００ｎＭ。細胞を３７℃、５％ＣＯ2で１４４時間インキュベートする。
読み取り：６日間のインキュベーションの後、細胞増殖をＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏｗ（ＣＴＧ）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイで決定した。
結果：実験は二反復で行い、最良の化合物を２回試験する。細胞増殖を５０％阻害する濃度値（ＩＣ50）を計算する。
次の実施例の化合物はＤＵ１４５細胞に対して測定可能なＩＣ50を持たず、抗増殖効果がないことを意味した：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７。
３．完全培地中でのＶＣａＰに対する抗増殖活性
ＶＣａＰ株（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−２８７６）の細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコートされた９６ウェルプレート（Ｂｉｏｃｏａｔ、Ｃｏｓｔａｒ）中の９０μｌの完全培地に２００００細胞／ウェルで播種する。
細胞の処理：播種２４時間後、細胞を、培養培地で希釈した１０μｌ／ウェルの化合物で処理する。使用濃度は、次の通りである：１ｎＭ／１０／３０／１００／３００／１０００／３０００／１０，０００ｎＭ。細胞を３７℃、５％ＣＯ2で１４４時間インキュベートする。
読み取り：９日間のインキュベーションの後、細胞増殖をＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏｗ（ＣＴＧ）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイで決定した。
結果：実験は二反復で行い、最良の化合物を２回試験する。細胞増殖を５０％阻害する濃度値（ＩＣ50）を計算する。
前述の実施例１、３、４、５、６、１０、１１、１２、１３、１４、１５および１６の化合物は、培養ＶＣａＰ細胞に対して５０００ｎＭ以下のＩＣ50を有する。
これらのうち、次の実施例の化合物は、培養ＶＣａＰ細胞に対して１５００ｎＭ未満のＩＣ50を有する：１、４、５、６、１１、１５および１６。
実施例５の化合物は、培養ＶＣａＰ細胞に対して５００ｎＭ未満のＩＣ50を有する。
アンドロゲン受容体のタンパク質発現の測定
ＬＮＣａＰ株の細胞を、１０ｃｍペトリ皿当たり２５０万の割合で播種し、８ｍｌ ＲＰＭＩ−１６４０中で４日間維持する。インキュベーション４日後、４ｍｌの培地をペトリ皿から除去し、５ｍｌの新鮮培地を注意深く加えた。完全培地で１０倍希釈した３×１０−６Ｍ〜１０−８Ｍ濃度の１ｍｌの化合物。細胞をこれらの化合物でさらに３日間処理した。全細胞タンパク質を核抽出キットにより抽出し、ブラッドフォードタンパク質アッセイによって定量した。次に、ＬＮＣａＰ細胞中のＡＲレベルに対する化合物の効果をＡＲ ＥＬＩＳＡキットにより測定した。実施例のＩＣ50を以下に示す。
Figure 0006258508
前述の実施例１、２、４、５、６、８、９、１０、１１、１４および１５の化合物は、培養ＬＮＣａＰ細胞のＡＲ破壊に対して５０００ｎＭ以下のＩＣ50を有する。
これらのうち、次の実施例の化合物は、培養ＬＮＣａＰ細胞のＡＲ破壊に対して１５００ｎＭ未満のＩＣ50を有する：１、２、４、５、６、８、９、１１、１４および１５。
実施例５の化合物は、培養ＬＮＣａＰ細胞のＡＲ破壊に対して５００ｎＭ未満のＩＣ50を有する：１、２、４、５、６、８、１１および１５。
溶解度の評価：
試験化合物をＤＭＳＯ中１００ｍＭの保存溶液として調製した。これらの保存溶液を二反復で、１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中、１００μＭの対象濃度となるように希釈し、ＤＭＳＯの終濃度を０．１％とした。これらの溶液を室温で１時間、１０００ｒｐｍで振盪した後、１２００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行い、不溶粒子を沈降させた。上清を新しい試験管に移し、次のようにサンプルをさらに調製した：
・無希釈：９５μＬのＡＣＮ含有内部標準（ＩＳ）に対して５μＬの上清。
・１：１０希釈：９０μＬ Ｋ−バッファーに１０μＬの上清、混合した後に５μＬの１：１０希釈サンプルを９５μＬ ＡＣＮ含有ＩＳに移す。
・１：１００希釈：９９０μＬ Ｋ−バッファーに１０μＬの上清、混合した後、５μＬの１：１００希釈サンプルを９５μＬのＡＣＮ含有ＩＳに移す。
サンプル（無希釈、１：１０希釈、および１：１００希釈）を標品とともにＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
実施例の溶解度を以下に示す。
Figure 0006258508

Claims (19)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩。
    Figure 0006258508
     （ここで、
    Ｒ1は−ＣＮ、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル又は−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)シクロアルキルであり；
    Ｒ2は−ＣＦ3又はハロゲン原子であり；
    Ｒ3は(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、又は２個のＲ3が一緒になって(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルを形成し；
    ＸはＣＨ又はＮであり；
    Ｙ1は炭素原子、スルホニル又はカルボニル基であり、この炭素原子は随意に１個以上の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｙ2は炭素原子又は窒素原子であり、この炭素は随意に−ＯＨ基で置換されていてもよく；
    Ｙ3は炭素原子又は窒素原子であり、この炭素原子及び窒素原子は随意に１個以上の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｙ4は炭素原子、窒素原子又はカルボニル基であり、この炭素原子及び窒素原子は随意に１個以上の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ4はＨ、アルキル、ハロゲン、−ＣＮ又は−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基であり；
    Ｒ5はＨ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基又はハロゲン原子であり；
    Figure 0006258508
     はそれぞれ独立して単結合又は二重結合である。）
  2. Ｒ1が−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1が−ＣＮ基である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ2が−ＣＦ3である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. ＸがＣＨである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ3が(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ 3 がメチル基である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ4が−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ5が−ＣＦ3基である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｙ1が炭素原子である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｙ3が炭素原子である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  12. Ｙ2が炭素原子である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. 以下のものである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物：
    （Ｚ）−４−（３−（４−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
    （Ｚ）−４−（１−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
    （Ｚ）−５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
    （Ｚ）−５−（４，４−ジメチル−３−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
    （Ｚ）−５−（３−（４−（４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
    （Ｚ）−４−（３−（４−（３，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
    （Ｚ）−４−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
    （Ｚ）−３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
    （Ｚ）−４−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
    （Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
    （Ｚ）−４−（３−（４−（３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
    （Ｚ）−４−（１−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）ピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
    （Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
    （Ｚ）−４−（３−（４−（４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
    （Ｚ）−５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
    （Ｚ）−４−（１−（４−（３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
    （Ｚ）−４−（３−（４−（５−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
    （Ｚ）−４−（３−（４−（５−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    （Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    （Ｚ）−４−（３−（４−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    （Ｚ）−４−（３−（４−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；若しくは
    （Ｚ）−４−（３−（４−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    又はこの化合物の製薬上許容できる塩。
  14. 以下のものである、請求項１３に記載の化合物：
    （Ｚ）−５−（３−（４−（４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル；
    （Ｚ）−４−（３−（４−（３，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    （Ｚ）−５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
    又はそれらの製薬上許容できる塩。
  15. 活性成分としての請求項１〜１４のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を製薬上許容できる担体との組合せとして含有する製薬組成物。
  16. 請求項１〜１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物から成る、癌を処置するための医薬。
  17. 前記癌がホルモン依存性の癌である、請求項１６に記載の医薬。
  18. 前記癌がアンドロゲン受容体を発現する癌である、請求項１６に記載の医薬。
  19. 前記癌が乳癌又は前立腺癌である、請求項１６〜１８のいずれかに記載の医薬。
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