JP6227963B2 - モンテルカストジプロピルアミン塩の結晶を製造する方法 - Google Patents
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Description
また、前記モンテルカストジプロピルアミン塩は、不純物として、モンテルカストメチルスチレン体を含むものであることが好ましく、さらに、前記溶液調製工程において、モンテルカスト遊離酸とジプロピルアミンとを前記混合物中で反応させて粗モンテルカストジプロピルアミン塩の溶液を得ることが好ましい。
まず、本発明で使用する、粗モンテルカストジプロピルアミン塩及び酢酸ブチル/炭化水素の混合物について説明する。
本発明に使用される粗モンテルカストジプロピルアミン塩は、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができ、具体的には、例えば、特許文献1および2に記載された方法、すなわち、モンテルカスト遊離酸にジプロピルアミンを作用させる方法によって製造することができる。
本発明に使用される酢酸ブチル、または、酢酸ブチルと炭素数5〜8の炭化水素の混合物であって、酢酸ブチルと炭素数5〜8の炭化水素の容積の合計を100としたときの酢酸ブチルの容積比率が40以上である混合物(酢酸ブチル/炭化水素の混合物)において、酢酸ブチルおよび炭素数5〜8の炭化水素は特に制限されず、市販の試薬や工業品を用いることができ、当該炭素数5〜8の炭化水素としては、具体的には、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられ、ヘキサン、ヘプタンを用いることが好ましい。これらの溶媒は、一種類だけを用いてもよく、複数種類を適宜混合してもよい。当該混合物において、酢酸ブチルの容積比率は40以上であり、得られる結晶の純度を考慮すると50以上であることが好ましく、65以上であることが特に好ましい。酢酸ブチルの容積比率が40より小さくなると、前記モンテルカストジプロピルアミン塩がきれいに結晶化せず、反応容器や撹拌翼にモンテルカストジプロピルアミン塩の固体が付着して、回収が困難になるため、純度や収率が低下するおそれがある。また、本発明において、酢酸ブチルと炭化水素を混合する順序や方法は特に制限されず、酢酸ブチルと炭化水素とを予め混合したものを使用してもよいし、本発明の各工程において、酢酸ブチルと炭化水素を順次添加して混合してもよく、この際の混合順序も特に制限されるものではない。
本発明の溶液調製工程は、粗モンテルカストジプロピルアミン塩が前記酢酸ブチル/炭化水素の混合物に溶解した溶液を得る工程である。
当該溶液調製工程は、特に制限されるものではなく、粗モンテルカストジプロピルアミン塩の前記酢酸ブチル/炭化水素の混合物による溶液が得られれば良い。具体的には、粗モンテルカストジプロピルアミン塩と前記酢酸ブチル/炭化水素の混合物とを混合する方法が挙げられ、この際、粗モンテルカストジプロピルアミン塩、酢酸ブチルおよび炭化水素を混合する順序や方法は特に制限されるものではないが、モンテルカストジプロピルアミン塩の溶解性を考慮すると、粗モンテルカストジプロピルアミンと酢酸ブチルを予め混合し、得られた混合液に炭化水素を加えることが好ましい。
本発明の結晶化工程は、前記溶液調製工程で得られた溶液から、モンテルカストジプロピルアミン塩の結晶を析出させる工程である。
当該結晶化工程では、操作性、回収率、得られる結晶の物性を考慮すると、前記溶液調整工程で得られた溶液の温度を−20℃以上40℃以下とすることが好ましく、−15℃以上30℃以下とすることがより好ましく、−10℃以上10℃以下とすることが特に好ましい。反応液の温度が40℃を越えると、モンテルカストジプロピルアミン塩の結晶が析出しないおそれがあり、−20℃より低くしても、それ以上回収率が高くならないので、合理的ではない。さらに、回収率や反応の効率を考慮すると、当該温度にて、1時間以上20時間以下保持することが好ましい。特に好ましいのは、−10℃以上10℃以下で1時間以上保持する態様であり、収率良く、モンテルカストジプロピルアミン塩の結晶を得ることができる。
また、本実施例において、モンテルカストジプロピルアミン塩の純度および不純物量は、下記に従って測定した。モンテルカストジプロピルアミン塩の含液率は、下記に従って算出した。
装置:高速液体クロマトグラフ装置(Waters Corporation製)
検出器:紫外吸光光度検出器(Waters Corporation製)
測定波長:238nm
カラム:ZORBAX SB−PHENYL、内径4.6mm、長さ50mm(Agilent Technologies, Inc.製)
カラム温度:30℃ 一定温度
サンプル温度:25℃ 一定温度
移動相A:蒸留水/トリフルオロ酢酸=1000/1.5
移動相B:アセトニトリル/トリフルオロ酢酸=1000/1.5
移動相の送液:移動相Aおよび移動相Bの混合比を表1のように変えて濃度勾配制御する。
流速:1.2ml/分
測定時間:45分
上記条件において、モンテルカストジプロピルアミン塩は約7.7分、モンテルカストメチルスチレン体は約13.9分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、モンテルカストジプロピルアミン塩の純度およびモンテルカストメチルスチレン体の含有率は、上記条件で測定される全ピークの面積値の合計に対する各化合物のピークの面積値の割合である。
モンテルカストジプロピルアミン塩の含液率は、モンテルカストジプロピルアミン塩の乾燥前の湿体の重量と、乾燥後の乾燥体の重量から、下記の計算式により算出した。
1−(((1(R)−(3−(2(E)−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸メチルエステル6.6gにテトラヒドロフラン15ml及びメタノール50mlを加えて撹拌混合した液に、10%水酸化ナトリウム水溶液10.3gを加え、5時間撹拌した。得られた反応液に、トルエン30mlを加えて有機層を分離し、分離した有機層に0.5M酒石酸10.3gを加えてpHを4に調製し、溶媒を留去して有機層の液量を15mlとしてから、5℃で一晩撹拌した。析出した固体を濾取し、トルエン5mlで2回洗浄し、減圧乾燥することによって、モンテルカスト遊離酸の粗体4.2gを得た(収率66%)。
窒素雰囲気下で、モンテルカスト遊離酸の粗体5.0g(純度92.7%、モンテルカストメチルスチレン体含有量3.69%)に酢酸ブチル45mlを加えて撹拌混合した液に、ジプロピルアミン0.86gを酢酸ブチル5mlに溶解させた溶液を滴下した。固体が全て溶解したことを確認した後、モンテルカストジプロピルアミン塩の種結晶5.0mgを加え、3時間撹拌し、4℃に冷却し、同温で16時間撹拌し、−10℃に冷却し、同温で2時間撹拌した。析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、酢酸ブチル5ml及びヘプタン10mlで洗浄し、減圧乾燥して、モンテルカストジプロピルアミン塩の結晶3.0g(純度99.7%、モンテルカストメチルスチレン体含有率0.19%、含液率35%)を得た(収率71%)。
窒素雰囲気下で、モンテルカスト遊離酸の粗体15.0g(純度95.4%、モンテルカストメチルスチレン体含有量0.91%)に、酢酸ブチル135mlを加えて撹拌混合した液に、ジプロピルアミン2.6gを酢酸ブチル15mlに溶解させた溶液を滴下した。固体が全て溶解したことを確認した後、モンテルカストジプロピルアミン塩の種結晶15.0mgを加え、3時間撹拌し、4℃に冷却し、同温で16時間撹拌し、−10℃に冷却し、同温で2時間撹拌した。析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、酢酸ブチル15ml及びヘプタン30mlで洗浄し、減圧乾燥して、モンテルカストジプロピルアミン塩の結晶13.1g(純度99.6%、モンテルカストメチルスチレン体含有率0.07%、含液率33%)を得た(収率74%)。
窒素雰囲気下で、モンテルカスト遊離酸の粗体15.0g(純度95.4%、モンテルカストメチルスチレン体含有量0.91%)に、酢酸ブチル135mlを加えて撹拌混合した液に、ジプロピルアミン2.6gを酢酸ブチル15mlに溶解させた溶液を滴下した。固体が全て溶解したことを確認した後、ヘプタン75mlを滴下し、続いてモンテルカストジプロピルアミン塩の種結晶15.0mgを加え、3時間撹拌した。この反応液を4℃に冷却し、同温で16時間撹拌し、−10℃に冷却し、同温で2時間撹拌した。析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、酢酸ブチル15ml及びヘプタン30mlで洗浄し、減圧乾燥して、モンテルカストジプロピルアミン塩の結晶14.6g(純度99.5%、モンテルカストメチルスチレン体含有率0.08%、含液率37%)を得た(収率83%)。
実施例3において、ヘプタンの使用量を75mlから150mlに変更した以外は同様の操作を行い、モンテルカストジプロピルアミン塩の結晶15.4g(純度99.0%、モンテルカストメチルスチレン体含有率0.16%、含液率40%)を得た(収率87%)。
窒素雰囲気下で、モンテルカスト遊離酸の粗体15.0g(純度95.4%、モンテルカストメチルスチレン体含有量0.91%)に、酢酸ブチル135mlを加えて撹拌混合した液に、ジプロピルアミン2.6gを酢酸ブチル15mlに溶解させた溶液を滴下した。固体が全て溶解したことを確認した後、ヘプタン18.75mlを加え、次いでモンテルカストジプロピルアミン塩の種結晶75.0mgを加え、2時間撹拌した。この反応液にヘプタン18.75mlを加えて2時間攪拌した後、さらにヘプタン18.75mlを加えて2時間攪拌し、次いでさらにヘプタン18.75mlを加えて2時間攪拌した(添加したヘプタンの合計量75ml)。得られた反応液を4℃に冷却し、同温で20時間撹拌し、−10℃に冷却し、同温で4時間撹拌した。析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、酢酸ブチル15ml及びヘプタン30mlで洗浄し、減圧乾燥して、モンテルカストジプロピルアミン塩の結晶15.3g(純度99.6%、モンテルカストメチルスチレン体含有率0.07%、含液率17%)を得た(収率87%)。
窒素雰囲気下で、モンテルカスト遊離酸の粗体15.0g(純度95.4%、モンテルカストメチルスチレン体含有量0.91%)に、酢酸ブチル135mlを加えて撹拌混合した液に、ジプロピルアミン2.6gを酢酸ブチル15mlに溶解させた溶液を滴下した。固体が全て溶解したことを確認した後、ヘプタン30mlを加え、次いでモンテルカストジプロピルアミン塩の種結晶75.0mgを加え、2時間撹拌した。この反応液にヘプタン30mlを加えて2時間攪拌した後、さらにヘプタン30mlを加えて2時間攪拌し、さらにヘプタン30mlを加えて2時間攪拌し、次いでさらにヘプタン30mlを加えて2時間攪拌した(添加したヘプタンの合計量150ml)。得られた反応液を4℃に冷却し、同温で16時間撹拌し、−10℃に冷却し、同温で2時間撹拌した。析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、酢酸ブチル15ml及びヘプタン30mlで洗浄し、減圧乾燥して、モンテルカストジプロピルアミン塩の結晶15.4g(純度99.5%、モンテルカストメチルスチレン体含有率0.09%、含液率12%)を得た(収率87%)。
窒素雰囲気下で、モンテルカスト遊離酸の粗体5.0g(純度95.4%、モンテルカストメチルスチレン体含有量0.91%)に、酢酸エチル45mlを加えて撹拌混合した液に、ジプロピルアミン0.86gを酢酸エチル5mlに溶解させた溶液を滴下した。固体が全て溶解したことを確認した後、モンテルカストジプロピルアミン塩の種結晶5.0mgを加え、3時間撹拌し、4℃に冷却し、同温で16時間撹拌し、−10℃に冷却し、同温で2時間撹拌した。析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、酢酸エチル5ml及びヘプタン10mlで洗浄し、減圧乾燥して、モンテルカストジプロピルアミン塩の結晶2.5g(純度99.7%、モンテルカストメチルスチレン体含有率0.03%)を得た(収率42%)。
窒素雰囲気下で、モンテルカスト遊離酸の粗体5.0g(純度95.4%、モンテルカストメチルスチレン体含有量0.91%)に、酢酸エチル45mlを加えて撹拌混合した液に、ジプロピルアミン0.86gを酢酸エチル5mlに溶解させた溶液を滴下した。固体が全て溶解したことを確認した後、ヘキサン25mlを滴下し、続いてモンテルカストジプロピルアミン塩の種結晶5.0mgを加え3時間撹拌した。この反応液を4℃に冷却し、同温で16時間撹拌し、−10℃に冷却し、同温で2時間撹拌した。析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、酢酸エチル5ml及びヘキサン10mlで洗浄し、減圧乾燥して、モンテルカストジプロピルアミン塩の結晶2.9g(純度99.3%、モンテルカストメチルスチレン体含有率0.04%)を得た(収率50%)。
実施例1の操作において、酢酸ブチルを酢酸イソプロピルに変更した以外は同様の操作を行い、モンテルカストジプロピルアミン塩の結晶4.8g(純度97.6%、モンテルカストメチルスチレン体含有率0.75%)を得た(収率82%)。
実施例1の操作において、酢酸ブチルをトルエンに変更した以外は同様の操作を行い、モンテルカストジプロピルアミン塩の結晶5.0g(純度95.5%、モンテルカストメチルスチレン体含有率2.51%)を得た(収率85%)。
窒素雰囲気下で、モンテルカスト遊離酸の粗体5.0g(純度95.4%、モンテルカストメチルスチレン体含有量0.91%)に、酢酸ブチル45mlを加えて撹拌混合した液に、ジプロピルアミン0.86gを酢酸ブチル5mlに溶解させた溶液を滴下した。固体が全て溶解したことを確認した後、ヘプタン100mlを滴下し、3時間撹拌した。この反応液を4℃に冷却し、同温で16時間撹拌し、−10℃に冷却し、同温で2時間撹拌した。析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、酢酸ブチル5ml及びヘプタン10mlで洗浄し、減圧乾燥して、モンテルカストジプロピルアミン塩の結晶1.2g(純度98.1%、モンテルカストメチルスチレン体含有率0.91%)を得た(収率20%)。
実施例1で得られたモンテルカストジプロピルアミン塩の結晶1.0gにトルエン10ml及び水5mlを加えて撹拌混合した液に、酢酸0.10gを加え、30分間撹拌した後、水層を除去して得られた有機層を4℃に冷却し、析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、減圧乾燥して、モンテルカスト遊離酸の結晶を得た。得られたモンテルカスト遊離酸の結晶にメタノール10mlを加えて撹拌混合した液に、水酸化ナトリウム0.05gを加え、1時間撹拌した後、溶媒を留去し、析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、減圧乾燥して、モンテルカストナトリウム0.7g(純度99.9%、モンテルカストメチルスチレン体含有率0.02%)を得た(収率80%)。
比較例3で得られたモンテルカストジプロピルアミン塩の結晶について、参考例1と同様の操作を行い、モンテルカストナトリウム(純度99.7%、モンテルカストメチルスチレン体含有率0.13%)を得た。
Claims (5)
- 粗1−(((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸ジプロピルアミン塩の溶液を得る溶液調製工程、当該粗1−(((1(R)−(3−(2(E)−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸ジプロピルアミン塩の溶液から1−(((1(R)−(3−(2(E)−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸ジプロピルアミン塩の結晶を得る結晶化工程を含む、1−(((1(R)−(3−(2(E)−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸ジプロピルアミン塩の結晶の製造方法において、
前記粗1−(((1(R)−(3−(2(E)−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸ジプロピルアミン塩の溶液をなす溶媒が、酢酸ブチルまたは酢酸ブチルと炭素数5〜8の炭化水素の混合物であって、酢酸ブチルと炭素数5〜8の炭化水素の容積の合計を100としたときの酢酸ブチルの容積比率が40以上である混合物であることを特徴とする方法。 - 前記粗1−(((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸ジプロピルアミン塩が、不純物として、1−(((1(R)−(3−(2(E)−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−プロペニル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸を含むものである請求項1に記載の方法。
- 前記溶液調製工程において、1−(((1(R)−(3−(2(E)−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸とジプロピルアミンとを、前記酢酸ブチルまたは酢酸ブチルと炭素数5〜8の炭化水素の混合物であって、酢酸ブチルと炭素数5〜8の炭化水素の容積の合計を100としたときの酢酸ブチルの容積比率が40以上である混合物中で反応させて、粗1−(((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸ジプロピルアミン塩の溶液を得る請求項1または2に記載の方法
- 前記溶液調製工程において、前記粗1−(((1(R)−(3−(2(E)−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸ジプロピルアミン塩の溶液をなす溶媒が酢酸ブチルであり、前記結晶化工程において、前記粗1−(((1(R)−(3−(2(E)−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸ジプロピルアミン塩の溶液に、当該溶液100mlに対して20ml以上150ml以下の量の炭素数5〜8の炭化水素を、1時間あたりの平均添加量及び実添加量が当該炭化水素の量の2分の1以下となるように加えて、1−(((1(R)−(3−(2(E)−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸ジプロピルアミン塩の結晶を得る請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記炭素数5〜8の炭化水素が、ヘキサン、ヘプタンより選ばれる少なくとも1種である請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
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